CN114031487B - 一种2-芳基苯乙酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑芳基苯乙酮类化合物的合成方法，属于有机合成领域。采用韦伯酰胺类、苯甲酸甲酯类化合物和甲苯类化合物反应合成2‑芳基苯乙酮类化合物。本发明合成方法原料价格便宜，操作步骤简单，反应条件温和，无过渡金属催化，丰富了反应底物的适用性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种2-芳基苯乙酮类化合物的的合成方法。
背景技术
2-芳基苯乙酮类化合物是一类重要的医药和香料中间体，在药物化学和有机合成等领域有着广泛的应用。例如，已上市的三苯氧胺、大豆苷元和奥卡西平都含有2-芳基苯乙酮基。尽管2-芳基苯乙酮类化合物已经有多种合成方法，但仍需要更有效的合成方法。
当前合成2-芳基苯乙酮类化合物的合成方法主要有以下几种：
第一种是需要提前制备有机金属试剂(RLi，RMgBr)，再与韦伯酰胺可以形成稳定的四面体中间体，防止了酮羰基的形成和亲核试剂的过度加成。具体路线如下
第二种是以卤代芳烃原料，经过渡金属催化与苯乙酮进行α-芳基化反应生成目标产物 (Hamann，B.C.；Hartwig，J.F.Palladium-Catalyzed Direct α-Arylation ofKetones.Rate Acceleration by Sterically Hindered Chelating Ligands and ReductiveElimination From a Transition Metal Enolate Complex.J.Am.Chem.Soc.1997，119，12382-12383)
对于以上两种方法分析可知，这两种方法要么需要提前制备金属试剂(格式试剂，锂试剂)，要么是需要使用过渡金属催化剂。因此，我们需要开发一种无过度金属，在温和条件下，一锅法合成2-芳基苯乙酮类化合物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成方法简单、反应条件温和、经济、绿色环保、适用性广泛或适于规模化生产2-芳基苯乙酮类化合物。
实现上述目的的技术方案如下：
一种2-芳基苯乙酮类化合物的合成方法，式1所示的N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺类、苯甲酸甲酯类化合物和式2所示的甲苯类化合物，布朗斯特碱，铯盐添加剂，有机溶剂，反应选择性合成式3所示的2-芳基苯乙酮类化合物。
其中，生成2-芳基苯乙酮类化合物中的R1选自氢、卤素基；R2选自氢、卤素基。
优选的，R1为氢，R2为氢或卤素基。
更加优选的，R1为氢，R2为氢。
优选的，合成的2-芳基苯乙酮类化合物为如下结构中的一种。
优选的，生成2-芳基苯乙酮类化合物的反应中，式1所示的苯甲酸甲酯类化合物、铯盐添加剂、布朗斯特碱的摩尔比为：1∶(1～3)∶(2～5)，式1所示的N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺类化合物、铯盐添加剂、布朗斯特碱的摩尔比为：1∶(1～3)∶(2～5)，式1所示的苯甲酸甲酯类化合物、N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺类化合物与式2所示的甲苯类化合物摩尔比为：1∶(50～60)。
优选的，布朗斯特碱为双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基氨基锂)、双(三甲基硅烷基)氨基钾。
更加优选的，布朗斯特碱为双(三甲基硅基)氨基锂。
优选的，所述的反应在有机溶剂中，以难以进行化学反应的气体保护进行反应。
优选的，所述的难以进行化学反应的气体为氩气或氮气；有机溶剂为异丙醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、甲苯中的任一种或多种。
优选的式1所示化合物与有机溶剂的体积比为：1∶(20～50)，优选的式1所示化合物与有机溶剂的体积比为：1∶40。
优选的，铯盐添加剂分别为硫酸铯和氟化铯。
优选的，所述反应温度为110℃～40℃。
采用本发明的技术方案至少可以达到如下有益效果之一：
本发明直接通过甲苯去质子一锅法合成2-芳基苯乙酮类化合物，不需要制备格式试剂或是苄基金属试剂，也不需要使用过度金属催化剂。
本发明实验操作步骤简单，无需极端的升温或降温，反应条件温和，丰富了反应的底物的适用性。
本发明方法同时大量的筛选了反应条件，确定了最优反应条件，进一步提高反应收率。
本发明所采用的的原料价格便宜，容易获得，反应易于操作和控制。
附图说明
图1A、2A、3A分别为实施例1～3产物的核磁共振氢谱图，1B、2B、3B分别为实施例 1～3产物的核磁共振碳谱图
具体实施方式
为了便于本领域技术人员理解，下面结合实施例对本发明的构思做进一步的说明。同时，说明书中所涉及的各种原料，均购自市场，二(三甲基硅基)氨基锂(Aldrich，97％)，二(三甲基硅基)氨基钾(Aldrich，95％)，硫酸铯和氟化铯(安耐吉，99％)，其他药品等购自Sigma-Aldrich， Acros，Alfa Aesar或者J&K.，核磁共振谱仪型号为布鲁克400兆。
实施例1
在手套箱内氩气气氛下放入装有搅拌磁子的烘干微波管，加入LiN(SiMe3)2(50.2mg，0.30 mmol)，Cs2SO4(54.3mg，0.15mmol)和干燥甲苯(0.6mL)。然后用盖子密封，从手套箱中取出。反应液在油浴加热到110摄氏度，搅拌4h。冷却到室温后，相应的苯甲酸甲酯(0.10mmol) 通过注射器加入到反应液中，然后加热到50摄氏度搅拌4h。密封微波管冷却到室温，开盖，然后加入3滴水淬灭反应。反应液过滤一下，并通过减压旋蒸浓缩，然后通过硅胶柱进行纯化。(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，即可得二苯乙酮(17.6mg，90％yield)，产物为白色固体。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图1A和图1B，谱图数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3) δ：8.05(d，J＝7.4，2H)，7.63-7.55(m，1H)，7.49(dd，J＝8.4，6.9，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.30(d， J＝10.2，3H)，4.32(s，2H).13C{1H}NMR(101MHz，CDCl3)δ：197.6，136.6，134.5，133.2，129.5， 128.69，128.66，128.63，126.9，45.5ppm.
变换实施例1中的两种原料，设计如下3组实验实施例，其中第1组实验即为实施例1，对应的产物的核磁共振谱图为图1。其余2-3各组产物的核磁共振谱图的序号对应相应的实施例的序号。
表中列出了1-3各实施例中R1、R2以及对应的产物的结构式，最后一列列出了各实施例的产物的产率，并标示出了各实施例的具体实施条件，各实施例实施条件的具体含义如表格下方所示。
以下为2-3各个实施例产物的1H和13C的核磁共振谱图(NMR)图谱数据结果。
实施例2
在手套箱内氩气气氛下放入装有搅拌磁子的烘干微波管，加入LiN(SiMe3)2(50.2mg，0.30 mmol)，CsF(30.4mg，0.2mmol)和干燥甲苯(0.6mL)。然后用盖子密封，从手套箱中取出。反应液在油浴加热到110摄氏度，搅拌4h。冷却到室温后，相应的酰胺(0.10mmol)通过注射器加入到反应液中，然后加热到50摄氏度搅拌4h。密封微波管冷却到室温，开盖，然后加入3滴水淬灭反应。反应液过滤一下，并通过减压旋蒸浓缩，然后通过硅胶柱进行纯化。(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，即可得2-(4-溴苯基)苯乙酮(17.6mg，58％yield)，产物为黄色固体。产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图2A和图2B，谱图数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ： 7.87-7.84(m，2H)，7.60-7.57(m，2H)，7.38-7.27(m，3H)，7.29-7.25(m，1H)，7.23(s，2H)， 4.24(s，2H).13C{1H}NMR(101MHz，CDCl3)δ：196.7，135.3，134.2，132.1，130.3，129.5，128.9， 128.5，127.2，45.6ppm.
实施例3
手套箱内氩气气氛下放入装有搅拌磁子的烘干微波管，加入LiN(SiMe3)2(50.2mg，0.30 mmol)，CsF(30.4mg，0.2mmol)和干燥的2-MeTHF(0.5mL)。然后用盖子密封，从手套箱中取出。反应液在油浴加热到110摄氏度，搅拌4h。冷却到室温后，相应的N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.10mmol)和2，3，4，5，6-五氟甲苯通过注射器加入到反应液中，然后加热到50摄氏度搅拌4h。密封微波管冷却到室温，开盖，然后加入3滴水淬灭反应。反应液过滤，并通过减压旋蒸浓缩，然后通过硅胶柱进行纯化。(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，即可得到2-(五氟苯基)苯乙酮(24.9mg，87％)，产物为白色固体，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图3A和3B，谱图数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.08-7.99(m，2H)，7.69-7.59(m，1H)，7.56-7.49(m， 2H)，4.40(s，2H).13C{1H}NMR(101MHz，CDCl3)δ：192.9，146.6(m)，144.4(m)，141.8(m)， 139.0(m)，136.3(m)，135.7，133.9，128.9，128.3，108.5(m)，32.6ppm.
Claims (8)
1.一种2-芳基苯乙酮类化合物的合成方法，其特征在于：式1所示的N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺类、苯甲酸甲酯类化合物和式2所示的甲苯类化合物在布朗斯特碱和铯盐添加剂的存在下，与有机溶剂混合进行反应选择性合成式3所示的2-芳基苯乙酮类化合物；所述布朗斯特碱为双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠和双(三甲基硅烷基)氨基钾；所述的铯盐添加剂分别为氟化铯和硫酸铯；
所述的R1选自氢，卤素基，R2选自氢、卤素基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的R1选自氢，R2选自氢。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，合成的2-芳基苯乙酮类化合物为如下结构中的一种：
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，生成2-芳基苯乙酮类化合物的反应中，式1所示的苯甲酸甲酯类化合物、铯盐添加剂、布朗斯特碱的摩尔比为：1∶(1～3)∶(2～5)，式1所示的N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺类化合物、铯盐添加剂、布朗斯特碱的摩尔比为：1∶(1～3)∶(2～5)，式1所示的苯甲酸甲酯类化合物、N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺类化合物与式2所示的甲苯类化合物摩尔比为：1∶(50～60)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的反应在有机溶剂中，以氮气或氩气保护进行反应。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为异丙醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或甲苯。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式1所示化合物与有机溶剂的体积比为：1∶(20～50)。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为110℃～40℃。
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