JP4105482B2 - トリハロ置換芳香族化合物の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、芳香環上の連続した1,2,3位にハロゲン原子を有するトリハロ置換芳香族化合物の製造法に関する。就中、芳香環上の連続した1,2,3位にそれぞれ相異なるハロゲン原子を有するトリハロ置換芳香族化合物の製造法に関する。
これらの化合物は、例えば医薬品などの機能性分子の合成に極めて有用である。
【0002】
【従来の技術】
芳香環の1,2,3位に連続して異なるハロゲン原子を持つ芳香族化合物は、近年の芳香族メタル化の化学を利用すれば非常に高度に官能基化された芳香族化合物の合成の重要中間体になる可能性がある。しかしながら、これらの化合物の合成法はこれまでのところ未だ知られていない。近年の機能性分子のデザイン・合成には、1,2,3位に異なる置換基を有する化合物群が多数存在する。それ故、1,2,3位に連続して異なるハロゲン原子を持つ芳香族化合物とその製造法の開発が切望されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記した如き現状に鑑みなされたもので、芳香環上の連続した1,2,3位にハロゲン原子を有する芳香族化合物、就中、芳香環上の連続した1,2,3位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物の簡便な製造法と、それによって得られる芳香環上の連続した1,2,3位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明は、芳香環上のm−位にそれぞれハロゲン原子を有する芳香族化合物に亜鉛アート錯体を作用させて選択的メタル化を行ない、次いでこれにハロゲン化剤を作用させることを特徴とする芳香環上の連続した1,2,3位にハロゲン原子を有するトリハロ置換芳香族化合物の製造法に関する。
【0005】
また、本発明は、芳香環上の連続した1,2,3位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物に関する。
【0006】
即ち、本発明者は、化学選択的メタル化剤としての亜鉛アート錯体に着目し、トリアルキル亜鉛アート錯体の配位子の一つを嵩高い塩基であるテトラメチルピペリジド(TMP)としたTMP−ジンケート(t−Bu2Zn(TMP)Li)を開発した。そして、このものをメタ2ハロベンゼンに対して作用させると、位置選択的なオルト配向性亜鉛化反応が進行し、次いでこれにハロゲン化剤を作用させることにより芳香環上の連続した1,2,3位にハロゲン原子(全て異なるハロゲン原子である場合を含む)を有する芳香族化合物が容易に合成し得ることを見出し、本発明を完成するに到った。
【0007】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる、芳香環上のm−位にそれぞれハロゲン原子を有する芳香族化合物としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、インドール環、ピリジン環、キノリン環等を有する化合物が挙げられる。
また、芳香環上のm−位に存在するハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素の何れであっても良い。
【0008】
本発明で用いられる亜鉛アート錯体としては、例えば3配位亜鉛アート錯体が挙げられ、配位子の一つに嵩高い塩基を有する3配位亜鉛アート錯体が特に好ましく、より好ましい具体例としては、例えば、配位子の一つにテトラメチルピペリジド(TMP)を有する3配位亜鉛アート錯体(以下、TMP−ジンケートと呼ぶ。)が挙げられる。
より好ましい3配位亜鉛アート錯体(TMP−ジンケート)を一般式で表すと、例えば以下の如くなる。
【化4】
(式中、R1,R2はそれぞれ独立してアルキル基を表す。)
【0009】
上記一般式[1]において、R1,R2で表されるアルキル基としては、例えば、炭素数が1〜20、好ましくは1〜10、より好ましくは1〜6の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられるが、R1,R2の少なくともどちらか一方は嵩高いアルキル基であることが望ましい。
【0010】
より好ましいTMP−ジンケートの具体例としては、例えばt−Bu2Zn(TMP)Li等、嵩高いアルキル基を有するTMP−ジンケートが挙げられる。
【0011】
本発明で用いられるTMP−ジンケート、例えば、t−Bu2Zn(TMP)Liは、例えば下記の如くして容易に調製し得る。
即ち、例えば、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下、無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル等のエーテル系溶媒中に、2,2,6,6−テトラメチルピペリジンを加え、これに−50℃以下、好ましくは−78℃前後の温度にてn−ブチルリチウムを滴下し、0℃で30分間程度撹拌する。
別に、上記と同じ溶媒(異なる溶媒でも良いが)、例えばテトラヒドロフランに塩化亜鉛を加え、これに−50℃以下、好ましくは−78℃前後の温度にてt-ブチルリチウムを滴下し、得られた懸濁液を上記Li−TMP溶液に−50℃以下、好ましくは−78℃前後の温度で加えて、0℃で30分間程度撹拌すれば目的とするt−Bu2Zn(TMP)Liが容易に得られる。
【0012】
本発明の製造法において用いられるハロゲン化剤としては、例えば、ヨウ素、塩素、臭素、ジヨードエタン、ジブロモエタン、各種フッ素化剤(FClO3,CF3OF,CH3CO2F,XeF2等)等が挙げられるが、勿論これらに限定されるものではない。
【0013】
本発明に係る反応は、芳香族化合物に亜鉛アート錯体を作用させて選択的メタル化を行なう工程と、次いでこれにハロゲン化剤を作用させる工程とからなるが、何れの工程も、通常、例えば、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下、無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル等のエーテル系溶媒中で反応が行われる。
反応温度は、最初のメタル化工程が、芳香族化合物と亜鉛アート錯体との接触時が通常−50℃以下、好ましくは−78℃前後で、その後は通常−50℃〜50℃の間の適当な温度(化合物によって自ずから異なる)で数時間乃至数十時間撹拌を行えば良く、ハロゲン化剤を作用させる工程は、ハロゲン化剤の種類によっても自ずから異なるが、通常は、室温乃至その前後の適当な温度で数分乃至数時間撹拌を行うことで足りる。反応後は、反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を完全に終了させた後、常法に従い適当な抽出溶媒(例えばクロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等)による抽出、硫酸マグネシウム等による脱水乾燥、溶媒留去、シリカゲルカラム等による精製等の後処理操作を行うことにより、目的とする芳香環上の連続した1,2,3位にハロゲン原子を有する芳香族化合物が容易に且つ高収率で得られる。
【0014】
本発明の方法によれば、芳香環上の連続した1,2,3位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物も容易に且つ高収率で得られる。
本発明の方法により得られる芳香環上の連続した1,2,3位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物の具体例としては、例えば、下式[2]
【化5】
で示される化合物や、
下式[3]
【化6】
で示される化合物等が挙げられる。
これらの化合物は何れも医薬品或いは医薬品中間体等を始めとした種々の機能性分子の原料、中間体として有用である。
【0015】
【実施例】
以下、参考例、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら参考例、実施例により何ら限定されるものではない。
【0016】
参考例1 t−Bu2Zn(TMP)Li(t−ブチルTMP−ジンケート)の調製
アルゴン雰囲気下、30mLナスフラスコに無水テトラヒドロフラン(THF)5mL、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン0.36mL(2.2ミリモル)を加え、これに−78℃でn−ブチルリチウム0.8mL(2.0ミリモル)を滴下し、0℃で30分間撹拌した。別に、20mLナスフラスコにTHF5mL、塩化亜鉛4.4mL(2.2ミリモル)を加え、これに−78℃でt−ブチルリチウム3.02mL(4.4ミリモル)を滴下した。この懸濁液を先に用意したLi−TMP溶液中に−78℃で加え、0℃で30分間撹拌し、t−Bu2Zn(TMP)Li(2.0ミリモル)のTHF溶液を得た。
【0017】
実施例1 2−ブロモ−6−クロロヨードベンゼンの合成
参考例1に記載の方法でt−Bu2Zn(TMP)LiのTHF溶液を調製した後、この溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃にてm−ブロモクロロベンゼン191.5mg(1.00ミリモル)を加え、−30℃で24時間撹拌した。 次いでこれにヨウ素1776.0mg(7.00ミリモル)のTHF溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液各10mLを加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し、2−ブロモ−6−クロロヨードベンゼン244.4mgを得た。収率:77%。
得られた化合物の融点、各種スペクトルデータ、元素分析等の値は以下の通りである。
【0018】
mp 78.9-79.0℃ (エタノールより再結晶, 無色プリズム)。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm) 7.51 (1H, dt, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.9, 1.1 Hz)。
MS m/z: 316 (M+)。HRMS Calcd for C6H3 79Br35ClI: 315.8151。 Found: 315.8141。
元素分析 Calcd for C6H3BrClI : C, 22.71; H, 0.95。 Found: C, 22.96; H, 1.21。
IR(KBr, cm−1) 1183 (Ar-Cl), 755 (C-H)。
【0019】
実施例2 2−ブロモ−6−フルオロヨードベンゼンの合成
実施例1において、m−ブロモクロロベンゼンの代わりにm−フルオロクロロベンゼンを用いた以外は実施例1と全く同様にして反応及び後処理を行ない、2−ブロモ−6−フルオロヨードベンゼンを93%の収率で得た。
得られた化合物の性状及び各種スペクトルデータ等の値は以下の通りである。
【0020】
無色油状化合物。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.44 (1H, dt, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.24- 7.18 (1H, m), 6.99-6.97 (1H, m)。
MS m/z: 300 (M+)。HRMS Calcd for C6H3 79BrFI: 299.8446。Found: 299. 8481。
IR(KBr, cm−1) 1248 (Ar-F), 864 (C-H)。
【0021】
実施例3 2,6−ジブロモヨードベンゼンの合成
実施例1において、m−ブロモクロロベンゼンの代わりにm−ジブロモベンゼンを用いた以外は実施例1と全く同様にして反応及び後処理を行ない、2,6−ジブロモヨードベンゼンを60%の収率で得た。
得られた化合物の融点、各種スペクトルデータ、元素分析等の値は以下の通りである。
【0022】
mp 100.0-100.5℃ (エタノールより再結晶, 無色プリズム)。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.9 Hz)。
[cf. lit. (Organometallics, 15(11), 1996, 2582 ) 1H−NMR (300 MHz, CDCl3) 7.54(d, 2H), 7.05 (t, 1H)。]
MS m/z: 360 (M+)。HRMS Calcd for C6H3 79Br2I: 359.7646。 Fo und: 359.7657。
元素分析 Calcd for C6H3Br2I : C, 19.92; H, 0.56。 Found: C, 19. 83; H, 0.72。
【0023】
なお、本反応においては、異性体である2,4−ジブロモヨードベンゼン(無色油状化合物)が30%の収率で副生した。
【0024】
【発明の効果】
本発明は、芳香環上の連続した1,2,3位にハロゲン原子を有する芳香族化合物の製造法を提供するものであり、本発明の方法によれば、これまで合成が困難と考えられていた、芳香環上の連続した1,2,3位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物群の合成も可能となる。従って、本発明の方法を利用することによりこれまで合成不可能とされてきた、医薬品或いは医薬品中間体等を始めとした種々の機能性分子の合成が可能となることが期待できる。
Claims (9)
- 芳香環上のm−位にそれぞれハロゲン原子を有する芳香族化合物に亜鉛アート錯体を作用させて選択的メタル化を行ない、次いでこれにハロゲン化剤を作用させることを特徴とする芳香環上の連続した1,2,3位にハロゲン原子を有するトリハロ置換芳香族化合物の製造法であって、
芳香族化合物がベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、インドール環、ピリジン環又はキノリン環を有する化合物である、製造法。 - 亜鉛アート錯体が3配位亜鉛アート錯体である請求項1に記載の製造法。
- 亜鉛アート錯体が、配位子の一つに嵩高い塩基を有する3配位亜鉛アート錯体錯体である請求項1又は2に記載の製造法。
- 亜鉛アート錯体が、配位子の一つにテトラメチルピペリジド(TMP)を有する3配位亜鉛アート錯体(TMP−ジンケート)である請求項3に記載の製造法。
- 一般式[1]において、R1,R2の少なくともどちらか一方は嵩高いアルキル基である請求項5に記載の製造法。
- 一般式[1]において、R1,R2が共にt−ブチル基である亜鉛アート錯体を用いる請求項6に記載の製造法。
- ハロゲン化剤が、ヨウ素、塩素、臭素、ジヨードエタン、ジブロモエタン又は各種フッ素化剤である請求項1〜7の何れかに記載の製造法。
- 芳香環上の連続した1,2,3位に存在するハロゲン原子が全て異なるものである請求項1〜8の何れかに記載の製造法。
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