TWI397527B - 合成ｎ-〔３-〔（２-甲氧苯基）硫烷基〕-２-甲基丙基〕-３，４-二氫-２ｈ-１，５-苯並噻庚因-３-胺之方法 - Google Patents

合成ｎ-〔３-〔（２-甲氧苯基）硫烷基〕-２-甲基丙基〕-３，４-二氫-２ｈ-１，５-苯並噻庚因-３-胺之方法 Download PDF

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Description

合成N-[3-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯並 噻庚因-3-胺之方法
本發明係關於一種用於製備式(1)化合物之新方法、 其與醫藥上可接受之無機酸或有機酸之加成鹽及這些加成鹽之水合物以及其互變易構形式、鏡像異構物、鏡像異構物混合物及純立體異構物或不論是否為消旋之立體異構物混合物。
該新方法較佳係應用在化合物(1)，其中3,4-二氫-2H-1,5-苯并噻庚因片段之立體碳原子係呈絕對組態(R)且丙基鏈之立體碳原子係呈絕對組態(S)。用於明確說明式(1)分子中所含立體原子之絕對組態之描述符號(R)及(S)係如Cahn-Ingold-Prelog優先法則(E.L.Eliel及S.H.Wilen Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons,Inc，第5章，104-12,1994)所定義般。
在本發明一特佳具體表現中，化合物(1)之所選立體 異構物係：(3R)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并噻庚因-3-胺；其與醫藥上可接受之無機酸或有機酸之加成鹽及這些加成鹽之水合物。在本發明中，若立體異構物係結合低於1%另一種立體異構物或其他立體異構物之混合物(即非鏡像異構過量值98%，1' Actualité Chimique 2003,11/12,10-4)，將其視為是純的。
式(1)化合物係描述於專利申請案WO 02/081464中，該申請案主張其係適用於治療穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心力衰竭、先天性QT節段延長症候群、心肌梗塞及心律不整疾病。
在該申請案中，式(1)化合物係根據下列流程I藉由式(2)化合物與式(5)之醛間進行還原胺化而獲得：
流程I
但是，此還原胺化反應因式(5)之醛的化學及立體化學不安定性而有問題。而且，因為部分所用試劑之性質以及部分所形成副產物之性質，使此程序不易 以工業規模進行。
在申請案WO 05/103027中所述之合成方法中，式(1)化合物係根據流程II藉由還原化學及立體化學安定之式(6)之醯胺所製得。不像WO 02/081464中所示方法，此方法之優勢本質上係在於下列事實：其係健全的、可以工業規模進行並因此可用於大量製造式(1)化合物。
流程II
但是，雖然該方法可以工業規模進行，但其具有兩項主要限制或明顯複雜化其開發應用之缺點：
˙WO 05/103027方法之最終步驟包括藉由呈熱狀態之硼烷複合物(BH3 .THF)將醯胺官能度還原成對應胺。氫化硼(BH3 )在引發該還原反應所需之合成條件下產生二硼烷B2 H6 ，其具毒性、極大可燃性及爆炸性(INRS,FT No.188,1987)。因為由於可能形成B2 H6 之毒性作用、著火及爆炸之潛在危險性，因此操作BH3 .THF複合物時，應適當設置嚴格預防及保護措施，因而明顯複雜化該方法之開發應用。但已發現藉由異於硼烷複合物之還原劑(即不會產生B2 H6 )無法令人滿意地 將醯胺(6)還原成胺(1)。
˙另一項限制因素係源自下列事實：在WO 05/103027所描述的方法中，中間化合物(6)之合成包括使用不易以工業規模獲得之(R)-3-羥基-2-甲基-丙酸甲酯[72657-23-9]作為起始物。
因此需要一種可以工業方式進行但不具上文所述缺點之較佳合成方法以製備適用於治療穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心力衰竭、先天性QT節段延長症候群、心肌梗塞及心律不整疾病之藥劑。
本發明因此係關於一種用於合成化合物(1)之新方法，其不具上文所述之限制。
不像WO 05/103027中所示方法般，本發明方法因此不再包括醯胺官能度之還原反應，其中該還原反應需使用硼烷錯合物型之還原劑。因此明顯提高新方法之安全性。
本發明方法之另一項主要改良係在於下列事實：使用(S)-3-鹵基-2-甲基丙醇型之化合物作為起始物，其係比WO 05/103027所述方法中所用之(R)-3-羥基-2-甲基-丙酸甲酯可更容易地以大規模方式獲得。
因此，鑑於開發應用之安全性及經濟因素，本發明方法相較於專利申請案WO 05/103027所述方法更具市場優勢。
本發明第一態樣因此關於式(1)化合物之合成方法的改良。
此化合物係藉由式(2)及(3)化合物之縮合反應所獲得， 其中基團R代表甲基或根據流程III，較佳係代表4-甲苯基。
流程III
式(1)、(2)及(3)等化合物之較佳立體異構物在所有情況下係其中3,4-二氫-2H-1,5-苯并噻庚因片段 之立體碳原子及鏈3-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基丙基之立體碳原子分別呈絕對組態(R)及(S)。
根據本發明新方法，胺(2)與式(3)化合物(較佳係甲苯磺酸酯)在加熱下(較佳係從100至200℃)並在鹼(例如，非親核性含氮鹼如二異丙基乙基胺或三乙基胺)的存在下惰性溶劑(如甲苯或二甲苯)中反應。
以一級胺置換甲苯磺酸酯基係有機化學中，例如Organic Process Research & Development 2005,9(3),314中為人熟知的反應。但已發現胺(2)與甲苯磺酸酯(3)之反應係以未預期方式非常有效地進行。事實上，在該反應期間，無觀察到甲苯磺酸酯(3)二烷基化胺(2)所產生之產物或源自於(3)消去對-甲苯磺酸之二次產物的形成。此外，在反應條件下，不論中間物(2)及(3)或所形成產物(1)，皆無實質消旋化存在。此後以令人滿意之產率及令人滿意的立體化學純度獲得式(1)產物。基於技術觀點，進行反應混合物之反應及處理可簡單地完成。本發明方法因此係特別適合用於大量製造式(1)化合物。
本發明第二態樣包括一種根據流程IV合成式(3)新中間物之方法，
流程IV
其中式(4)化合物：3-(2-甲氧苯基硫烷基)-2-甲基丙醇
係在有機或無機鹼(如(例如)吡啶、三乙基胺、碳酸 鉀或磨碎之無水氫氧化鉀)的存在下經甲烷磺醯氯或對-甲苯磺醯氯處理而產生式(3)化合物。因此活化較佳呈甲苯磺酸酯形式之式(4)之3-(甲氧苯基)硫烷基-2-甲基丙醇的醇官能度，而產生式(3)之新化合物。式(3)化合物之較佳鏡像異構物係立體碳原子係呈絕對組態(S)者。
式(3)化合物接著與胺(2)縮合而產生化合物(1)(流程III)。
本發明另一態樣係關於通式(3)之中間物化合物， 其中基團R係甲基或較佳係4-甲苯基。
更特別地，本發明係關於如上文所述之通式(3)之中間物化合物，其中丙基鏈之立體碳原子係呈絕對組態(S)。
下列實例說明本發明，但無限制其範圍。
 實例1 ：(S)-3-(2-甲氧苯基)硫烷基-2-甲基丙基醇4-甲基苯磺酸酯(3)
將10毫升二氯甲烷、2克(9.4毫莫耳)(S)-3-(2-甲氧苯基硫烷基)-2-甲基丙基醇、2克(10.5毫莫耳)對-甲苯磺醯氯及115毫克(0.94毫莫耳)4-二甲基胺基吡啶在惰性氛圍下導入三頸瓶中，然後逐滴加入1.2克(12.1毫莫耳)三乙基胺。在週遭溫度下攪拌2小時後，加入10毫升去礦物質水。加入2N氫氯酸將pH調整至6.5。分離各相，然後以10毫升去礦物質水清洗有機相。在較低壓力下濃縮有機相。將所得黃色油(3.2克)溶於二氯甲烷(4.8毫升)與19.2毫升異丙基醚之混合物中。過濾所得沉澱物，然後以10 毫升異丙基醚清洗兩次並在40及較低壓力下乾燥。標題產物(3)係以2.6克白色粉末形式(75%)獲得。
Rf=0.56(庚烷/AcOEt：60/40；Merck 254矽石)
m.p.=86-87℃
1 H NMR(CDCl3 )δ：1.03(d,3H,J=7.0 Hz)；2.02(m,1H)；2.43(s,3H)；2.71(dd,1H,J=6.8 Hz,J=13.0 Hz)；2.89(dd,1H,J=6.7 Hz,J=13.0 Hz)；3.87(s,3H)；4.01(d,2H,J=5.6 Hz)；6.84(d,1H,J=7.6 Hz)；6.88(dd,1H,J=7.1 Hz,J=7.6 Hz)；7.10(d,1H,J=7.6Hz)；7.18(dd,1H,J=7.1 Hz,J=7.6 Hz)；7.32(d,2H,J=8.1 Hz)；7.77(d,2H,J=8.1 Hz)。
13 C NMR(CDCl3 )δ：16.26；21.62；32.95；35.14；55.73；73.37；110.60；121.02；123.63；127.62；127.88(2C)；129.81(2C)；130.21；132.88；144.70；157.64。
HPLC，Chiralcel OD管柱(250x4.5釐米)，溶離液(己烷/乙醇/二乙基胺：97/3/0.1)，1毫升/分鐘，Rt(S)=21.02分鐘；Rt(R)=19.77分鐘。掌性純度(S異構物)係利用曲線下之面積所測得(99%)。
MS(APCI+)m/z：367(M+H),195(M-Tso)。
實例2 ：(3R)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3,4-二氫-2H-1,5-苯并噻庚因-3-胺(1)
將溶於33毫升甲苯中之6.5克(35.9毫莫耳)(R)-3,4- 二氫-2H-1,5-苯并噻庚因-3-胺及11克(30毫莫耳)(S)-3-(2-甲氧苯基硫烷基)-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯在惰性氛圍下導入三頸瓶中。加入6克(60毫莫耳)三乙基胺，然後隨攪拌將反應混合物在105℃下加熱24小時。回到週遭溫度後，加入33毫升甲苯。以66毫升去礦物質水清洗有機相兩次，然後藉在2克碳黑CXV的存在下攪拌1小時的方式脫色。在較低壓力下濃縮後，與33毫升100%乙醇進行共沸蒸餾。獲得呈黃色油形式之標題產物(8.85克；79%)。
Rf=0.53(庚烷/AcOEt：60/40；Merck 254矽石)
將8.85克(23.5毫莫耳)化合物(1)導入53毫升100%乙醇/甲基第三丁基醚(2/4體積/體積)之混合物中。在週遭溫度下，將62%氫溴酸溶液(3克；23.5毫莫耳)緩慢倒入胺溶液中，然後在週遭溫度下攪拌2小時後，過濾所得固體並以15毫升甲基第三丁基醚清洗3次。在50℃下乾燥12小時產生7.3克(68%)之化合物(1)溴化氫
m.p.=129-131℃；1 H NMR(DMSO-d6 )δ：1.12(d,3H)；2.19(m,1H)；2.82(dd,1H)；3.05(1m,1H)；3.12(dd,1H)；3.23(1m,1H)；3.32(m,2H)；3.82(s,3H)；3.90(1s,1H)；4.39(dd,1H)；4.52(dd,1H)；6.98(m,2H)；7.07(m,2H),7.23(m,3H),7.40(dd,1H),8.88(1s，可交換2H)； HPLC，Chiralcel OJ管柱(250x4.6釐米)，溶離液(甲醇/乙醇/二乙基胺：50/50/0.1)，1毫升/分鐘，Rt(R,S)=24.37分鐘；Rt(R,R)=16.80分鐘；Rt(S,S)=19.79分鐘；Rt(S,R)=15.05分鐘。掌性純度(R,S異構物)係藉由曲線下之面積百分比所測得(98%)。

Claims (7)

  1. 一種用於製備通式(1)之N-[3-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并噻庚因-3-胺之方法， 特徵在於其利用式(2)及(3)中間物之縮合反應， 其中基團R係甲基或4-甲苯基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，特徵在於R為甲基或4-甲苯基之式(3)中間物 係利用3-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-2-甲基丙醇 與適當磺醯氯反應而產生式(3)化合物所製得。
  3. 根據申請專利範圍第1項之製備通式(1)之N-[3-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并噻庚因-3-胺之方法，特徵在於該化合物(1)的3,4-二氫-2H-1,5-苯并庚因片段之立體碳原子係呈絕對組態(R)且丙基鏈之立體碳原子係呈絕對組態(S)。
  4. 根據申請專利範圍第1項之製備通式(1)之N-[3-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并噻庚因-3-胺之方法，特徵在於通式(3)所用中間物之立體碳原子係呈絕對組態(S)。
  5. 一種式(3)之新中間物，其中該基團R係甲基或4-甲苯基
  6. 一種根據申請專利範圍第5項之式(3)中間物在製備N-[3-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-2-甲基丙基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并噻庚因-3-胺之用途。
  7. 根據申請專利範圍第5項之通式(3)之新中間物，其中該丙基鏈之立體碳原子係呈絕對組態(S)。
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