PT2089374E - Procedimento para a síntese de n-[3-[(2-metóxifenilo) sulfanilo]-2-metilopropilo]-3,4-dihidro-2h-1,5- benzoxatiepino-3-amina - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE N-[3-[(2-METÓXI-FENILO)SULFANILO]-2-METILOPROPILO]-3,4-DIHIDRO-2H-1,5-BENZOXATIEPINO-3-AMINA" A presente invenção diz respeito a um novo procedimento para a preparação de um derivado de fórmula (1)
das suas formas salinas e das suas formas hidratadas com ácidos minerais ou com ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, bem como as suas formas tautoméricas, os seus enantiómeros, as misturas de enantiómeros e os seus estereoisómeros puros ou numa mistura racémica ou não. 0 novo procedimento é aplicado de preferência ao composto (1), no qual o átomo de carbono estereogénico do fragmento 3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepina é da configuração absoluta (R) e o átomo de carbono estereogénico da cadeia propilo é de configuração absoluta (S) . Os descritores (R) e (S), utilizados para a especificar a configuração absoluta dos átomos estereogénicos contidos na molécula de fórmula (1), são definidos de tal forma a que a regra da prioridade de Cahn-Ingold-Prelog (E. L. Eliel e S. H. Wilen, Estereoquimica de compostos orgânicos, John Wiley and Sons, Inc., capitulo 5, 104-12, 1994).
De um modo particularmente vantajoso para a realização da invenção, o estereoisómero do composto (1) escolhido é: 2 (3R)—N—{(2S)—3—[(2-Metóxi-fenilo)sulfanilo]-2-metilopropilo}-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepino-3-amina ; as suas formas salinas e as suas formas hidratadas com ácidos minerais ou ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com a presente invenção, um estereoisómero é considerado como puro se ele estiver associado a menos de 1% de um outro estereoisómero ou de uma mistura de outros estereoisómeros (i.e., excesso diastereoisomérico >98%, a actualidade química 2003, 11/12, 10-4). O composto de fórmula (1), é descrito no pedido de patente WO 02/081464, onde é reivindicada a sua utilidade para o tratamento da dor angustiante estável, da dor angustiante instável, da insuficiência cardíaca, do síndrome do QT prolongado de origem congénita, do enfarte do miocárdio e dos problemas de ritmo cardíaco.
De acordo com a presente invenção, o composto de fórmula (1) é obtido por aminação entre o composto da fórmula (2) e o aldeído de fórmula (5), de acordo com o esquema seguinte:
Esquema I !
! i )—hsií >v g! V' 'v:::· 'cr ' · yV r λ . t**. r γ V ‘-'"ff-·'·;.
De todas as formas, esta reacção de aminação redutora causa problemas por razões de instabilidade química e estereoquímica do aldeído de fórmula (5) . Adicionalmente, por causa da natureza de certos reagentes utilizados bem como da natureza de certos sub-produtos formados, esta sequência de reacção é dificilmente realizável no plano industrial. 3
No procedimento de síntese descrito no pedido de patente WO 05/103027, o composto de fórmula (1) é preparado de acordo com o esquema II através da redução da amida de fórmula (6), quimicamente e esteroquimicamente estável. A vantaqem deste procedimento reside essencialmente na sua robustez, ser realizável a nível industrial e portanto eventualmente utilizável para a produção de grandes quantidades de composto (1), contrariamente ao procedimento ilustrado em WO 02/081464.
Esquema II :l $ V-S. v'"\ x ,a, qSv ji ή m
Ti k 4
Apesar disso, ainda que este procedimento possa ser realizável a nível industrial, ele acarreta dois grandes inconvenientes que o limitam, ou que complicam consideravelmente a sua utilização: A última etapa do procedimento de WO 05/103027 utiliza a reducção de uma amida funcional numa amina correspondente através da utilização de um complexo de borano (BH3.THF) a quente. Nas condições experimentais requeridas para efectuar a dita reacção de redução, a hidratação de boro (BH3) pode resultar em diborano B2H6, tóxico, extremamente inflamável e explosivo (INRS, FT n° 188, 1987). Tendo em conta os riscos potenciais de intoxicação, de incêndio e de explosão, devido à formação eventual de B2H6, medidas severas de prevenção e de protecção devem ser colocadas em prática assim que a manipulação do complexo BH3.THF tenha lugar, o qual complica consideravelmente a exploração do processo.
Adicionalmente é reconhecido que a redução da amida (6) na amina (1) por intermédio de agentes redutores que não um 4 complexo de borano (i. e., não possam gerar b2h6) não é satisfatória.
Um outro factor limitante deriva do facto de no procedimento descrito em WO 05/103027 intervir como matéria primordial, na sintese do composto intermediário (6), o metil-(R)-3-hidróxi-2-metilo-propanoato [72657-23-9], o qual é dificilmente acessível à escala industrial. A optimização de um procedimento de sintese realizável à escala industrial sem os inconvenientes descritos anteriormente é portanto necessária para a preparação de medicamentos úteis no tratamento de dor angustiante estável, da dor angustiante instável, da insuficiência cardíaca, do síndrome do QT prolongado de origem congénita, do enfarte do miocárdio e dos problemas de ritmo cardíaco. O objecto da presente invenção é portanto um novo procedimento para a síntese do composto (1) sem as limitações descritas acima.
Assim, o procedimento da invenção, contrariamente àquele ilustrado em WO 05/103027, já não recorre à utilização de um agente redutor do tipo complexo de borano para a redução de uma função amida. A segurança do novo procedimento torna-se assim consideravelmente aumentada.
Uma outra melhoria importante do procedimento da presente invenção está ao nível da utilização de um derivado de tipo (S)-3-halogeno-2-metilo-propanoato como matéria primordial, o qual é mais acessível à escala industrial que o metil (R)-3-hidróxi-2-metilo-propanoato utilizado no procedimento descrito em WO 05/103027. O procedimento da presente invenção, quando comparado com o procedimento descrito no pedido de patente WO 05/103027, 5 apresenta assim vantagens vincadas ao nível da segurança de exploração e ao nível económico.
Um primeiro aspecto da presente invenção diz respeito portanto à melhoria do procedimento de síntese do composto de fórmula (1)
Este composto é obtido através da condensação dos compostos de fórmula (2) e (3)
nos quais o radical R representa um grupo metilo ou, de preferência, um grupo 4-metilofenil, de acordo com o esquema III.
Esquema III
0 estereoisómero preferido dos compostos de fórmula (1), (2) e (3) é, em todos os casos, aquele em que os átomos de carbono esterogénicos do fragmento 3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepina e da cadeia são de configuração absoluta (R) e (S), respectivamente. 6
De acordo com o novo procedimento da presente invenção, a amina (2) reage termicamente, de preferência entre 100-200°C, com um derivado de fórmula (3), de preferência tosilato, em presença de uma base, por exemplo uma base azotada não nucleofilica como por exemplo diisopropiloetilamina ou trietilamina, num solvente inerte como tolueno ou xileno. A substituição do grupo tosilato por uma amina primária é uma reacção bem conhecida em química orgânica, por exemplo Organic Process Research & Development 2005 9(3), 314. De qualquer modo, de forma consistente, a reacção da amina (2) com o tosilato (3) decorre de forma notoriamente eficaz. Com efeito, no decurso da referida reacção não foi observada a formação do produto resultante da dialquilação da amina (2) pelo tosilato (3), nem de produtos secundários provenientes da eliminação do ácido ρ-toluenosulfónico a partir de (3). Adicionalmente, nas condições da reacção não foi observada uma racemização substancial, tanto ao nível dos intermediários (2) e (3) como ao nível do produto formado (1). Por isso o produto de fórmula (1) é obtido com um rendimento e uma pureza estereoquímica satisfatórias. Do ponto de vista técnico, a execução da reacção e o tratamento da mistura de reacção são fáceis de realizar. O procedimento da presente invenção é portanto particularmente adaptado à produção de uma grande quantidade do composto de fórmula (1).
Um segundo aspecto da presente invenção consiste num procedimento de síntese do novo intermediário de fórmula (3) 7 rso2o
(3)
de acordo com o esquema IV
Esquema IV 0 — (4) 3-(2-metóxi-fenilosulfonilo)2- no qual o composto (4; metilopropanol
I
O
HO (4) é tratado por intermédio de cloreto de metanosulfonilo ou de cloreto de paratoluenosulfonilo, em presença de uma base orgânica ou mineral, como por exemplo piridina, trietilamina, carbonato de potássio ou óxido de potássio anidrico, para se obter o composto de fórmula (3). Assim, a função álcool de 3-(metóxi-fenilo)sulfanilo-2- metilopropanol de fórmula (4) é activada, de preferência sob a forma de tosilato, para se obter o novo composto de fórmula (3). 0 enantiómero preferido dos compostos de fórmula (3) é aquele em que o átomo de carbono estereogénico é de configuração absoluta (S). 0 composto de fórmula (3) é em seguida condensado com a amina (2) para se obter o composto (1) (esquema III).
Um outro aspecto da presente invenção concerne o composto intermediário de fórmula geral (3)
(3) no qual o radical R é um grupo metilo ou preferencialmente 4-metilofenilo.
Mais particularmente, a presente invenção concerne o composto intermediário de fórmula geral (3) como descrito anteriormente, no qual o átomo de carbono estereogénico da cadeia propilo é de configuração absoluta (S).
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem a limitarem de qualquer forma.
Exemplo 1: (S)-3-(2-metóxi-fenilo)sulfanilo-2-metilopropa- nol, 4-metilobenzenosulfonato (3)
Num tricol sob atmosfera inerte são adicionados lOmL de cloreto de metileno, 2g (9,4 mmoles) de (S)-3-(2-metóxi-fenilosulfanilo)-2-metilopropanol, 2g (10,5 mmoles) de cloreto de paratoluenosulfonilo, 115mg (0,94 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina e l,2g (12,1 mmoles) de trietilamina são, em seguida, adicionados gota a gota. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, são adicionados lOmL de água desmineralizada. O pH é ajustado a 6,5 pela adição de ácido clorídrico 2N. As fases são separadas e seguidamente a fase orgânica é lavada com lOmL de água desmineralizada. A fase orgânica é concentrada a pressão reduzida. O óleo 9 amarelo obtido (3,2g) é capturado através de uma mistura de cloreto de metileno (4,8mL) e 19,2mL de éter isopropilico. 0 precipitado obtido é filtrado e seguidamente lavado duas vezes com lOmL de éter isopropilico e seco a 40°C sob pressão reduzida. 0 produto do titulo (3) é obtido sob a forma de um pó branco 2,6g (75%).
Rf = 0,56 (heptano / AcOEt : 60/40 ; silicio Merck 254).
Pf = 86-87°C. XH RMN (CDCI3) δ : 1,03 (d, 3H, J=7,0 Hz) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,43 (s, 3H) ; 2,71 (dd, 1H, J=6,8 Hz, J=13,0 Hz) ; 2,89 (dd, 1H, J=6,7 Hz, J=13,0 Hz) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,01 (d, 2H, J=5,6 Hz) ; 6,84 (d, 1H, J=7,6 Hz) ; 6,88 (dd, 1H, J=7,l
Hz, J=7,6 Hz) ; 7,10 (d, 1H, J=7,6 Hz) ; 7,18 (dd, 1H, J=7,1 Hz, J=7,6 Hz) ; 7,32 (d, 2H, J=8,l Hz) ; 7,77 (d, 2H, J=8,1 Hz) . 13C RMN (CDCI3) δ : 16,26 ; 21,62 ; 32,95 ; 35,14 ; 55, 73 ; 73,37 ; 110,60 ; 121,02 ; 123,63 ; 127,62 ; 127,88 (2C) ; 129,81 (2 C) ; 130,21 ; 132,88 ; 144,70 ; 157, 64. HPLC, coluna quiralcel OD (250 x 4, 6 mm), eluente (hexano/etanol/dietilamina : 97/3/0,1), 1 mL/min, Tr (S) = 21,02 min ; Tr (R) = 19,77 min. Pureza quiral (isómero S) determinada a partir da área sob a curva (99%) . MS (APCI+) m/z : 367 (M+H), 195 (M-TsO).
Exemplo 2 : (3R)-N-{(2S)-3-[(2-metóxi-fenilo)sulfanilo]-2- metilopropilo}-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepino-3-amina
(D
Num tricol sob uma atmosfera inerte são introduzidos 6,5g (35,9 mmoles) de (R)-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepino-3-amina e llg (30 mmoles) de (S)-3-(2-metóxi-fenilo-sulfanilo)-2-metilopropilo 4-metilobenzenosulfonato em 33mL de tolueno. 6g (60 mmoles) de trietilamina são adicionados à mistura de reacção e esta é aquecida sob agitação a 105°C durante 24h. Após arrefecer até à temperatura ambiente são 10 adicionados 33 mL de tolueno. A fase orgânica é lavada duas vezes com 66 mL de água desmineralizada e seguidamente descolorada por agitação durante uma hora em presença de 2g de Noir CXV. Após a concentração sobre pressão reduzida é realizada uma captura com 33mL de etanol a 100. O produto do titulo é obtido sob a forma de um óleo amarelo (8,85g ; 79%) .
Rf = 0,53 (heptano / AcOEt : 60/40 ; silício Merck 254) 8,85g (23,5 mmoles) de composto (1) são adicionados a 53mL de uma mistura de etanol a 100 / metilo-ter-butilo-éter (2/4 v/v) . Uma solução de ácido bromohídrico a 62% (3g ; 23,5 mmoles) é vertida lentamente sobre a solução de amina à temperatura ambiente e após duas de agitação à temperatura ambiente o sólido obtido é filtrado e lavado 3 vezes em 15mL de metilo-ter-butilo-éter. Uma secagem durante 12 horas a 50°C fornece 7,3g (68%) do composto (1) bromohidratado.
Pf = 129-131°C ; RMN (DMSO- d6) ? 1.12 (d, 3H) , 2. 19 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H) , 3. .05 (lm , 1H), 3.12 (dd, 1H) , , 3 .23 (lm, r 1H), , 3.32 (m, 2H) , 3. .82 (s, 3H), 3.90 (ls, 1H), 4. 39 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H) , 6 .98 (m, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 7. 23 (m, 3H) , 7.40 (dd, 1H), 8.88 (ls, 2H intermutáveis) ; HPLC, coluna quiralcel OJ (250 x 4, 6 mm), eluente (metanol / etanol / dietilamina : 50/50 0,1) 1 mL/min, Tr (R,S) = 24,37 min ; Tr (R,R) = 16,80 min ; Tr (S,S) = 19,79 min ; Tr (S,R) = 15,05 min). Pureza quiral (isómero R,S) determinada pela percentagem de área sob a curva (98%).
Lisboa, 27 de Outubro de 2010
Claims (7)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Procedimento para a preparação de N-[3-[(2-metóxifenilo)sulfanilo]-2-metilopropilo]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepino-3-amina de fórmula geral (1):
(D caracterizada por ser obtida a partir da condensação dos intermediários de fórmula (2) e (3)
(2) (3) na qual o radical R é um grupo metilo ou, de preferência, um grupo 4-metilofenilo.
2. Procedimento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os intermediários de fórmula (3), nos quais R é um grupo metilo ou de preferência, um grupo 4-metilofenilo
(3) 2 serem preparados pela reacção de 3-[(2-metóxi-fenilo)sulfanilo]-2-metilopropanol
com um cloreto de sulfonilo apropriado, para se obter o composto de fórmula (3).
3. Procedimento para a preparação de N-[3-[(2-metóxi-fenilo)sulfanilo]-2-metilopropilo]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepino-3-amina de fórmula geral (1), de acordo com as reivindicações 1 a 2, caracterizado por o composto de fórmula (1) ser de configuração absoluta (R) ao nivel do átomo de carbono estereogénico do fragmento de 3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepina e de configuração absoluta (S) ao nivel do átomo de carbono esterogénico da cadeia propilo.
4. Procedimento de preparação de N-[3-[(2-metóxi-fenilo)sulfanilo]-2-metilopropilo]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepino-3-amina de fórmula geral (1), de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizados por o átomo de carbono estereogénico do intermediário de fórmula geral (3) utilizado ser de configuração absoluta (S).
5. Intermediários de fórmula (3) nos quais o radical de fórmula R é um grupo metilo, ou, de preferência, um grupo 4-metilofenilo.
6. Utilização dos intermediários de fórmula (3) para a preparação dos compostos de fórmula (1).
7. Intermediários de fórmula geral ( 3), de acordo com a reivindicação 5 nos quais o átomo de carbono estereogénico da cadeia propilo é de configuração absoluta (S). Lisboa, 27 de Outubro de 2010
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