KR20090082463A

KR20090082463A - Ｎ-[3-[(2-메톡시페닐)설파닐]-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-2ｈ-1,5-벤즈옥사티에핀-3-아민 제조 방법

Info

Publication number: KR20090082463A
Application number: KR1020097011670A
Authority: KR
Inventors: 베르나르 바쉐; 이브 브뤼넬; 쟝-루이 모렐
Original assignee: 피에르 파브르 메디카먼트
Priority date: 2006-11-08
Filing date: 2007-11-06
Publication date: 2009-07-30
Also published as: HK1131970A1; DE602007008284D1; IL198528A; FR2908132B1; PL2089374T3; RU2009121560A; JP2010509296A; US7982054B2; RU2414464C2; MA30800B1; ZA200902732B; RU2414464C9; NZ576442A; EP2089374A2; AU2007330711A1; WO2008068403A3; CA2668951A1; US20090318709A1; TW200835688A; NO20091980L

Abstract

본 발명은 N-[3-[(2-메톡시페닐)설파닐]-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤즈옥사티에핀-3-아민을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.

N-[3-[(2-메톡시페닐)설파닐]-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤즈옥사티에핀-3-아민, 제조 방법

Description

Ｎ-[3-[(2-메톡시페닐)설파닐]-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-2Ｈ-1,5-벤즈옥사티에핀-3-아민 제조 방법{METHOD FOR THE SYNTHESIS OF N-[3-[(2-METHOXYPHENYL)SULFANYL]-2-METHYLPROPYL]-3,4-DIHYDRO-2H-1,5-BENZOXATHIEPIN-3-AMINE}

본 발명은 식 (1) 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 부가염 및 이들 부가염의 수화물, 및 그 토토머, 에난티오머, 에난티오머와 순수 입체이성체 혼합물 또는 라세미체이든 아니든 혼합물 형태의 입체이성체들의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

이러한 새로운 방법은 특히 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤즈옥사티에핀 단편의 부재탄소원자가 절대배열(R)이고 프로필 사슬의 부재탄소원자가 절대배열(S)인 화합물(1)에 바람직하게 적용된다. 식(1) 분자에 포함된 부재원자의 절대배열을 특정하기 위해 사용되는 기술자 (R) 및 (S)는 칸-인골드-프레로그 우선법칙에 따라 정의된 바와 같다(Cahn-Ingold-Prelog priority rule; E.L. Eliel and S.H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., chap. 5, 104-12, 1994).

본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 선택된 입체이성체 화합물(1)은:

(3R)-N-{(2S)-3-[(2-메톡시페닐)설파닐]-2-메틸프로필}-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤즈옥사티에핀-3-아민; 그 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 부가염 및 이들 부가염의 수화물이다. 본 발명에서, 입체이성체가 1% 이하의 다른 입체이성체 또는 다른 입체이성체 혼합물(즉, 98% 이상의 부분입체이성질체, l'actualit chimique 2003, 11/12, 10-4)과 회합된 경우에는 순수한 입체이성체로 간주된다.

식(1)의 화합물은 국제특허출원 WO 02/081464호에 개시되어 있으며, 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장이상, 선천적인 긴 QT 증후군, 심근경색 및 심장박동이상에 유용한 것으로 개시되어 있다.

상기 출원에서 식(1) 화합물은 하기 반응도 I에 따라 식(2) 화합물 및 식(5)의 알데하이드간의 환원성 아민화에 의해 수득된다:

반응도 1

그러나 이 환원성 아민화 반응은 식(5)의 알데하이드의 화학적 및 입체화학 적 불안정성 때문에 문제가 있다. 또한, 사용되는 일부 시약의 성질과 형성되는 일부 하위산물의 성질때문에, 상기 과정은 산업적 수준에서 시행되기 어렵다.

출원 WO　05/103027호에 기술되어 있는 합성 과정에서, 식(1) 화합물은 화학적으로 입체화학적으로 안정한 식(6)의 아미드의 환원에 의해 반응도 II에 따라 제조되었다. 이 과정의 이점은 본질적으로 강하다는 사실에 있으며, 산업적 수준에서 수행될 수 있고 따라서 WO 02/081464호에 기술된 방법과 달리, 다량의 화합물(1)의 제조가 가능하다.

반응도 II

그러나 상기방법 또한 산업적 수준에서 수행될 수 있지만, 그 이용을 제한하거나 상당히 복잡하게 하는 두개의 중요한 단점이 있다:

- WO 05/103027호 개시 방법의 최종 단계는 뜨거운 상태의 보란 복합체(BH₃.THF)에 의해 아미드 기능기를 상응하는 아민으로 환원하는 단계를 포함한다. 상기 환원 반응을 일으키는데 요구되는 합성 조건하에서, 붕소수소화물(BH₃)은 디보란(B₂H₆)을 생성할 수 있으며, 이는 독성이고, 매우 인화성이며 폭발성을 갖는다(INRS, FT No. 188, 1987). 이상과 같은 B₂H₆형성에 기인하는 독성, 화재 및 폭발 위험성 때문에, BH₃THF 복합체를 다룰때는 엄격한 예방 및 방어 수단이 있어야 하며, 상기 과정을 이용하기 어렵게 한다.

더구나, 보란 복합체가 아닌 다른 환원제(즉 B₂H₆를 생성하지 않는 환원제)를 사용하여 아미드(6)를 아민(1)으로 환원하는 것은 그다지 만족스럽지 않음이 확인되었다.

- WO 05/103027호에 기재된 방법의 다른 문제점은, 중간체 화합물(6)의 합성은 산업적 수준에서 수득하기 어려운, 메틸 (R)-3-하이드록시-2-메틸-프로파노에이트[72657-23-9]를 출발물질로서 사용하여야 한다는 점이다.

따라서 전술한 어려움없이 산업적으로 수행가능한 합성 방법은 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장이상, 선천적으로 긴 QT 증후군, 심근경색 및 심장리듬이상 치료에 사용될 수 있는 의약품의 제조에 필요하다.

본 발명의 제1측면은 식 (1) 화합물 제조방법의 개선에 관한 것이다.

상기 화합물은 반응도 III에 따라 식(2) 및 (3) 화합물의 응축에 의해 수득된다.

상기 식에서, 라디칼 R은 메틸기 또는 바람직하게 4-메틸페닐기이다.

반응도 III

식(1), (2) 및 (3) 화합물의 바람직한 입체이성체는, 모든 경우에서, 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤즈옥사티에핀 단편 및 사슬의 부재탄소가 각각 절대배열(R) 및 (S)인 화합물이다.

새로운 본 발명의 방법에 따라, 상기 아민(2)은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 용매내 염기, 예를 들면 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 비-친핵성 질소-함유 염기와 같은 염기의 존재하에서 열, 바람직하게 100 내지 200℃에서 식(3)의 화합물 바람직하게 토실레이트와 반응한다.

제1급 아민에 의한 토실레이트기의 치환은 유기화학분야의 공지 반응이며, 예를 들면 Organic Process Research & development 2005, 9(3), 314에 개시된 바와 같다. 그러나, 상기 아민(2)과 토실레이트(3)의 반응은 전혀 예기치않게 현저하게 효과적인 것이 밝혀졌다. 실제, 상기 반응 중에 상기 토실레이트(3)에 의한 아민(2)의 디알킬화에 의해 생성되는 산물도, (3)에서 p-톨루엔설폰산의 제거에서 유래되는 2차 산물도 형성되지 않음이 관찰되었다. 또한, 반응 조건하에서, 중간체(2) 및 (3)의 측면에서도, 형성되는 산물(1)의 측면에서도, 실질적인 라세미화가 없었다. 따라서 식(1)의 산물은 만족스러운 수율 및 입체화학적 순도로 수득된다. 반응 혼합물의 가공 및 반응 수행은 기술적 측면에서 간단하게 달성된다. 따라서 본 발명의 방법은 식(1) 화합물을 다량 제조하는데 매우 적합하다.

본 발명의 두번째 측면은 반응도 IV에 따라 식(3)의 새로운 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다.

반응도 IV

상기식에서, 식 (4) 화합물 3-(2-메톡시페닐설포닐)-2-메틸프로판올은 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 포타슘 카보네이트 또는 그라운드 무수 포타슘 하이드록사이드와 같은 유기 또는 무기염기의 존재하에, 메탄설포닐 클로라이드 또는 파라톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 식(3) 화합물을 산출한다.

식(4)의 3-(메톡시페닐)설파닐-2-메틸프로판올의 알콜기가 바람직하게 토실레이트 형태로 활성화되어 새로운 식(3) 화합물을 생성한다. 식(3) 화합물의 바람직한 에난티오머는 부재탄소가 절대배열(S)인 것이다.

식(3) 화합물은 후속하여 아민(2)과 응축되어 화합물(1)을 산출한다(반응도 III).

본 발명의 다른 측면은 일반식(3)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서 라디칼 R은 메틸 또는 바람직하게는 4-메틸페닐기이다.

특히 본 발명은 프로필 사슬의 부재탄소가 절대배열 (S)인 전술한 일반식(3)의 중간체 화합물에 관한 것이다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다.

실시예　1　:　(S)-3-(2-메톡시페닐)설파닐-2-메틸프로판올 4-메틸벤젠설포네이트(3)

10　ml의 메틸렌클로라이드, 2　g (9.4 mmol)의 (S)-3-(2-메톡시페닐설파닐)-2-메틸프로판올, 2　g (10.5 mmol)의 파라-톨루엔설포닐 클로라이드와 115　mg (0.94 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 불활성 대기하에서 3구 플라스크에 도입하고, 1.2 g (12.1 mmol)의 트리에틸아민을 적가하였다. 실온에서 2시간 교반하고, 10　ml의 탈염수를 첨가하였다. pH는 2N 염산을 가하여 6.5로 맞추었다. 상이 분리되고, 유기상을 10　ml의 탈염수로 세척하였다. 감압하에서 유기상을 농축하였다. 수득된 황색 오일(3.2　g)을 메틸렌클로라이드(4.8　ml) 및 19.2　ml의 이소프로필에테르 혼합물에 취하였다. 얻어진 침전을 여과하고 10　ml의 이소프로필에테르로 2회 세척한 후, 감압하에서 40℃에서 건조하였다. 표제 산물(3)을 백색 분말 형태로 2.6 g (75%) 수득하였다.

Rf = 0.56 (헵탄 / AcOEt　: 60/40　; 머크 254 실리카)

m.p. = 86-87℃

¹H NMR (CDCl₃) δ : 1.03 (d, 3H, J=7.0 Hz)　; 2.02 (m, 1H)　; 2.43 (s, 3H)　; 2.71 (dd, 1H, J=6.8 Hz, J=13.0 Hz)　; 2.89 (dd, 1H, J=6.7 Hz, J=13.0 Hz)　; 3.87 (s, 3H)　; 4.01 (d, 2H, J=5.6 Hz)　; 6.84 (d, 1H, J=7.6 Hz)　; 6.88 (dd, 1H, J=7.1　Hz, J=7.6 Hz)　; 7.10 (d, 1H, J=7.6 Hz)　; 7.18 (dd, 1H, J=7.1 Hz, J=7.6 Hz)　; 7.32 (d, 2H, J=8.1 Hz)　; 7.77 (d, 2H, J=8.1 Hz).

¹³C NMR (CDCl₃) δ : 16.26 ; 21.62 ; 32.95 ; 35.14 ; 55.73 ; 73.37 ; 110.60 ; 121.02 ; 123.63 ; 127.62 ; 127.88 (2C) ; 129.81 (2C) ; 130.21 ; 132.88 ; 144.70 ; 157.64.

HPLC, chiralcel OD 칼럼 (250 x 4.6 mm), 용출액 (헥산/에탄올/디에틸아민: 97/3/0.1), 1 ml/분, Rt (S) = 21.02 분　; Rt (R) = 19.77 분. 부재 순도 (S 이성체)는 커브하 면적을 사용하여 결정하였다(99%).

MS (APCI+)　m/z　: 367 (M+H), 195 (M-TsO).

실시예 2　: (3R)-N-{(2S)-3-[(2-메톡시페닐)설파닐]-2-메틸프로필}-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤즈옥사티에핀-3-아민　(1)

33　ml 톨루엔내 6.5　g (35.9 mmol)의 (R)-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤즈옥사티에핀-3-아민과 11　g (30 mmol)의 (S)-3-(2-메톡시페닐-설파닐)-2-메틸프로필 4-메틸벤젠-설포네이트를 불활성 대기하에서 3구 플라스크에 도입하였다. 6　g (60 mmol)의 트리에틸아민을 가하고 반응 혼합물을 교반하면서 105℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 된 후 33　ml의 톨루엔을 가하였다. 유기상을 66　ml의 탈염수로 2회 세척하고 2　g의 블랙 CXV 존재하에 1시간 동안 교반하여 탈색하였다. 감압 하 농축하고, 33　ml의 에탄올 100으로 증발시켰다. 표제 산물은 황색 오일 형태로 수득되었다 (8.85　g; 79%).

Rf = 0.53 (헵탄 / AcOEt　: 60/40; 머크 254 실리카)

8.85 g (23.5 mmol)의 화합물 (1)을 53　ml의 에탄올 100 / 메틸 터트-부틸 에테르 (2/4 v/v)혼합물에 가하였다. 하이드로브롬산 62% 용액(3　g; 23.5　mmol)을 천천히 실온에서 아민 용액에 붓고, 이후 실온에서 2시간 동안 교반후, 수득된 고체를 여과하고, 15　ml의 메틸 터트-부틸 에테르로 3회 세척하였다. 12 시간동안 50℃에서 건조하여 화합물(1)의 하이드로브로마이드 7.3 g (68%)을 수득하였다.

m.p. = 129-131℃　;

¹H NMR (DMSO-d₆) ? 1.12 (d, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.05 (lm, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.23 (lm, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.90 (ls, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 8.88 (ls, exchangeable 2H);

HPLC, chiralcel OJ 칼럼 (250 x 4.6 mm), 용출액 (메탄올　/ 에탄올 / 디에틸아민　: 50/50 0.1) 1 ml/분, Rt (R,S) = 24.37 분　; Rt (R,R) = 16.80 분　; Rt (S,S) = 19.79 min　; Rt (S,R) = 15.05 min). 부재 순도 (R, S 이성체)는 커브하 면적을 사용하여 결정하였다(98%).

Claims

일반식(1)의 N-[3-[(2-메톡시페닐)설파닐]-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤즈옥사티에핀-3-아민의 제조방법으로서,

하기 식(2) 및 식(3)의 중간체를 응축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

(상기 식에서, 라디칼 R은 메틸기 또는 바람직하게 4-메틸페닐기이다)
제1항에 있어서,

상기 라디칼 R이 메틸기 또는 바람직하게 4-메틸페닐기인 식(3)의 중간체는,

3-(2-메톡시페닐설파닐)-2-메틸프로판올을 설포닐 클로라이드와 반응하여 수 득하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 식(1) 화합물이 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤즈옥사티에핀 단편의 부재탄소가 절대배열(R)이고 프로필 사슬의 부재탄소가 절대배열(S)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(3)에 사용된 중간체의 부 재탄소가 절대배열(S)인 것을 특징으로 하는 방법.
라디칼 R이 메틸기 또는 바람직하게 4-메틸페닐기인 식(3)의 신규 중간체.
식(3)의 중간체를 식(1)의 화합물 제조에 사용하는 용도.
제5항에 있어서, 상기 프로필 사슬의 부재탄소가 부재탄소가 절대배열(S)인 것을 특징으로 하는, 식(3)의 신규 중간체.