CN117616014A

CN117616014A - 异恶唑啉羧酸衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN117616014A
Application number: CN202280046306.3A
Authority: CN
Inventors: A·李秦思盖; F·梅美尔; M·J·福特; K·B·哈弗
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2021-06-29
Filing date: 2022-06-24
Publication date: 2024-02-27
Also published as: KR20240027729A; EP4363407A1; IL309652A; WO2023274870A1; TW202316967A

Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的异恶唑啉羧酸衍生物的新方法。

Description

异恶唑啉羧酸衍生物的制备方法

本发明涉及一种制备式(I)的异恶唑啉羧酸衍生物的新方法。

通式(I)的异恶唑啉羧酸衍生物是农用化学活性成分的重要前体(参见WO 2018/228985)。

现有技术描述了多种制备异恶唑啉羧酸衍生物的环化方法，例如TetrahedronLetters,1991,6367—6370；Eur.J.Org.Chem.2008，5446—5460；Bull.Chem.Soc.Jpn.1993,2685。讨论了环加成可能的过渡态。还公开了取决于反应条件的产率和异构体比率。

如果本发明的化合物是通过文献中已知的方法之一获得的，这会导致产率和异构体纯度不足以进行工业规模的合成。

因此，本发明的一个目的是提供一种制备通式(I)的异恶唑啉羧酸衍生物的方法，其适合于工业规模的合成并具有高产率和异构体纯度，从而可以省去费力的纯化方法。

根据本发明，该目的通过制备通式(I)的异恶唑啉羧酸衍生物的方法来实现

其中

X²为氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄氟烷氧基、C₁-C₄烷氧基、氟、氰基，

X³为氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄氟烷氧基、C₁-C₄烷氧基、氟、氯、氰基，

X⁴为氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄氟烷氧基、C₁-C₄烷氧基、氟、氰基，

X⁵为氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄氟烷氧基、C₁-C₄烷氧基、氟、氯、氰基，

X⁶为氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄氟烷氧基、C₁-C₄烷氧基、氟、氰基，

R¹为氢、C₁-C₄烷基，

R²为C₁-C₄烷基，

其特征在于，通式(II)的化合物

其中

X ²至X⁶具有上文给出的定义，

X⁷、X⁸、X¹⁰、X¹¹独立为氢或C₁-C₄烷基，

X⁹为氢、C₁-C₄烷基或N(C₁-C₄烷基)₂，

与式(III)化合物反应

其中

R ¹和R ²具有上文给出的定义，

并且添加能够形成2.0至4.5当量的反应性物质“R³OMgHal”(IV)的试剂组合—基于通式(II)的化合物计，其中

R³是C₂-C₆烷基、未取代的或C₁-C₆烷基取代的苄基，并且

Hal是卤素，

得到通式(I)的化合物。

通式(I)、(II)和(III)化合物中基团的优选定义如下：

X²为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、氰基，

X³为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、氰基,

X⁴为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、氰基，

X⁵为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、氰基，

X⁶为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、氰基，

X⁷、X⁸、X¹⁰、X¹¹独立地为氢、甲基、乙基，

X⁹为氢、甲基、乙基或二甲氨基，

R¹为氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基，

R²为甲基、乙基。

优选地，通式(IV)的化合物通过以下试剂组合之一产生：

-R⁴MgHal和R³OH或

-MgHal₂和R³OM或

-MgHal₂和Mg(OR³)₂，其中

R³是C₂-C₆烷基、苄基、甲基苄基，

Hal为卤素，

M为碱金属，

R⁴为C₁-C₆烷基、芳基、苄基、烯丙基、乙烯基。

或者，通式(IV)的化合物通过以下试剂组合产生：

R⁵MgHal和R⁶R⁷CO，其中

R⁵为C₁-C₆烷基、芳基、苄基，

R⁶、R⁷为氢、C₁-C₆烷基、芳基，以及由此产生的基团定义

R³为R⁵R⁶R⁷C。

通过试剂的替代组合——R⁵MgHal和R⁶R⁷CO制备的通式(IV)化合物的基团的优选定义如下:

R⁵为C₁-C₄烷基、苯基、苄基、对甲苯基，

R⁶、R⁷为氢、C₁-C₄烷基、苯基。

通式(I)、(II)和(III)化合物中基团的特别优选定义如下：

X²为氢，

X³为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、甲氧基、氰基，

X⁴为氟、氢，

X⁵为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、甲氧基、氰基，

X⁶为氢，

X⁷、X⁸、X¹¹独立为氢、甲基、乙基，

X⁹为氢、二甲氨基，

X¹⁰为氢，

R¹为氢、甲基、异丙基、异丁基，

R²为甲基。

更优选地，通式(IV)的化合物通过以下试剂组合之一产生：

-R⁴MgHal和R³OH或

-MgHal₂和R³OM或

-MgHal₂和Mg(OR³)₂，其中

-R³为C₂-C₄烷基，

Hal为溴、氯，

M为碱金属，

R⁴为C₁-C₄烷基、苯基、苄基、对甲苯基、乙烯基。

通式(I)、(II)和(III)的化合物中基团的非常特别优选定义如下：

X²为氢，

X³为氢、氟，

X⁴为氢、氟，

X⁵为氢、氟，

X⁶为氢，

X⁸为氢、甲基、乙基，

X⁷、X¹¹独立为氢、甲基，

X⁹、X¹⁰为氢，

R¹为氢、甲基、异丁基，

R²为甲基。

甚至更优选地，通式(IV)的化合物通过以下试剂组合之一产生：

-R⁴MgHal和R³OH或

-MgHal₂和R³OM或

-MgHal₂和Mg(OR³)₂，其中

R³为异丙基、异丁基，

Hal为溴、氯，

M为钠，

R⁴为甲基、乙基、正丁基、异丙基。

通式(I)、(II)和(III)化合物中基团的最优选定义如下：

X²为氢，

X³为氟，

X⁴为氢，

X⁵为氟，

X⁶为氢，

X⁷、X⁸、X¹¹独立为氢、甲基，

X⁹、X¹⁰为氢，

R¹为氢、甲基，

R²为甲基。

现有技术公开了一些式(I)化合物，

其中基团对应于上文详述的一般、优选、更优选、甚至更优选和最优选的定义，

并且是异构体混合物的形式：

(Ia)和(Ib)之间的异构体比例不同；一般来说，(Ia)是过量的。与现有技术相比，通过优化的反应条件增加了所需的过量。为了实现高非对映体过量，当反应混合物中存在2.0—4.5当量的反应性物质“R³OMgHal”(IV)时是特别有利的。

式(I)的化合物可以在水解后处理后以相应的酯或以羧酸的形式分离。

式(I)化合物可以通过结晶富集实现高达100:0的非对映体比例。

本发明还提供式(Ia)和(Ib)化合物，其混合比为除1:1以外的任何比例:

其中基团对应于上述特别优选、非常特别优选和最优选的定义，不包括3-(3,5-二氟苯基)-5-(1-羟乙基)-4H-异恶唑-5-甲酸甲酯和3-苯基-5-(1-羟乙基)-4H-异恶唑-5-甲酸甲酯。

混合比(Ia):(Ib)优选至少90:1，更优选至少95:5，甚至更优选至少99:1。

如果所使用的反应物是对映体纯的(S)-(III)，则可以制备式(Iaa)和(Iba)的化合物。

本发明还提供式(Iaa)和(Iba)化合物，其混合比为除1:1之外的任何比例：

混合比(Iaa):(Iba)优选至少90:1，更优选至少95:5，甚至更优选至少99:1。

如果使用的反应物是对映体纯的(R)-(III)，则可以制备式(Iab)和(Ibb)的化合物。

本发明还提供式(Iab)和(Ibb)的化合物，其混合比为除1:1之外的任何比例：

混合比(Iab):(Ibb)优选至少90:1，更优选至少95:5，甚至更优选至少99:1。

过程和中间体的阐明

方案1

该目的通过制备式(I)的异恶唑啉羧酸衍生物的方法来实现，其特征在于通式(II)的化合物与式(III)的化合物在添加试剂组合的情况下反应，该试剂组合能够形成基于通式(II)的化合物计，2.0—4.5当量的反应性物质“R³OMgHal”(IV)，以得到通式(I)的化合物(方案1)。

表1显示了各种可能的试剂组合，尽管这种选择并非穷举。

优选基于通式(II)的化合物计，2.8—3.2当量的反应性物质“R³OMgHal”(IV)。

更优选基于通式(II)的化合物计，3当量的反应性物质“R ³OMgHal”(IV)。

环化通常在-25—70℃、优选10—30℃的温度范围内进行。

另外，环化任选地在溶剂或稀释剂或溶剂混合物的存在下进行。溶剂优选甲苯、二甲苯、四氢呋喃(THF)、乙酸异丙酯(i-PrOAc)、乙腈、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基-THF、乙酸乙酯(EtOAc)或其任意比例的混合物。

通式(III)的化合物通过两步法制备，并且是文献已知的。第一步是贝利斯-希尔曼(Baylis-Hillman)反应。相关文献参考是：Drewes,S.E.；Hoole,R.F.A.[SyntheticCommunications,1985,vol.15,12,p.1067-1074]。对于第二步，相关文献参考为：Nascimento et al(2003,10Tetrahedron Asymmetry 14,311-311)。

通式(II)和(III)的化合物也由WO 2018/228985已知。

由式(II)化合物制备式(IIa)化合物由Binenfeld,Zlatko；et al GlasnikHemijskog Drustva Beograd(1966),31(4-6),243-50和Daroszewski,J.；et alPharmazie(1986),41(10),699-702已知。

实施例

通过以下实施例详细说明本发明，但本发明不限于此。

测量方法

产物通过¹H NMR光谱和/或LC-MS(液相色谱-质谱联用)表征。

使用配有流量探头(体积60μl)的Bruker Avance 400测定NMR谱。在个别情况下，NMR谱是用Bruker Avance II 600测量的。

实施例1

首先在24℃和氩气气氛下将2-丙醇(48ml)和四氢呋喃(61ml)加入到1L反应容器中。将混合物冷却至0℃。然后在两小时内添加204ml甲基氯化镁溶液(3M于四氢呋喃溶液)，同时保持反应温度在10—25℃(冰浴冷却)。甲烷逸出，并沉淀出白色固体。气体逸出结束后，将所得悬浮液进一步搅拌并升温至20℃。然后在20℃下，在30分钟内将27.46g3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯添加至反应混合物中。在此过程中，用水浴将反应温度保持在18—22℃。添加后，将反应混合物再搅拌10分钟，然后在20℃下添加240g在甲苯/四氢呋喃/乙酸异丙酯/DBF的溶剂混合物中的3,5-二氟-N-羟基苯甲酰氯(16.3重量％)，在此过程中用冰浴冷却反应容器。添加完成后，通过在室温下将反应混合物添加至在83.85g水中的40.25g HCl(37重量％)来对反应混合物进行后处理。分离出有机相。用甲苯(25ml)冲洗后，蒸馏混合物(最高温度48—58℃，580—160mbar)。

用69.4g NaOH(20重量％，1.7当量)进行水解。将溶液在60℃下搅拌1小时直至结束。

对于后处理，将100ml甲苯、100ml水和3.00g H₂SO₄(20重量％)添加到反应混合物中，并形成两相。分离出有机相，并用50ml甲苯洗涤水相(pH～7)以萃取DBF残余物。将200ml乙酸异丙酯加入到含有产物钠盐的所得水相中，然后在室温和剧烈搅拌下加入65.09gH₂SO₄(20重量％)，这产生水相pH值为1的双相混合物。分离出有机相，并用50ml乙酸异丙酯萃取水相以移除剩余产物。将乙酸异丙酯相合并，并在搅拌的同时在50℃下减压(210—200mbar)蒸馏，得到浓稠但仍可有效搅拌的悬浮液(蒸馏出约150ml乙酸异丙酯后)。然后加入100ml甲苯并在50℃下继续减压(200—150mbar)蒸馏(蒸馏出约100ml乙酸异丙酯/甲苯混合物)。将混合物冷却至室温并静置过夜以完成结晶。然后过滤悬浮液并用另外50ml甲苯在过滤器上洗涤，这产生固体物质，将其在真空干燥箱(40℃，20mbar)中干燥，产生45.54g(98.0％，产率80.6％)产物。产物(5S)-3-(3,5-二氟苯基)-5-[(1S)-1-羟乙基]-4,5-二氢-1,2-恶唑-5-甲酸经HPLC分析，显示其非对映体比率为97.6:2.4。母液显示非对映体比率为(31.3:68.7)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)＝1.12(d，J＝6.5Hz，3H)，3.62(d，J＝17.8，1H)，3.68(d，J＝17.8，1H)，4.10(q，J＝6.4Hz，1H)，5.30(bs，1H)，7.33-7.48(m，3H)，13.24(bs，1H)。

¹⁹F-NMR(376MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)＝-108.7(m，2F)。

实施例2

首先在氮气气氛和20℃的夹套温度下向2升带夹套的容器中加入74.74g镁(3.075当量)的四氢呋喃(1升)溶液。随后，添加2.5ml 2-丙基氯化镁溶液(2M在THF中，0.005当量)并将混合物搅拌10分钟，然后逐滴添加248.00g 2-氯丙烷(99％，3.126当量)。内部温度升至35℃，夹套温度调节至10℃。在2小时内滴加全部2-氯丙烷。通过冷却将内部温度保持在约30—34℃。镁逐渐耗尽。添加结束后，温度逐渐下降，夹套温度逐渐升高至30℃。在29—33℃的内部温度下继续搅拌混合物共计两小时，直到仅存在一些镁片。在夹套温度15℃下滴加185.17g 2-丙醇(3.075当量)。内部温度保持在30—35℃。观察到气体(丙烷)不断逸出。固体逐渐沉淀出来。形成浓稠的、仍可搅拌的悬浮液。经过1小时30分钟的添加后，出现浓稠的灰色悬浮液。将混合物冷却至20℃并添加130.40g(3S)-3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯(1当量)。将混合物再搅拌10分钟，并将夹套温度调节至10℃。然后在18—20℃的内部温度和10℃的夹套温度下在1.5小时内逐滴添加3,5-二氟-N-羟基苯甲酰氯(15.2％，1260.30g)的溶液。添加结束后，将混合物在20℃搅拌1小时。

对于后处理，将反应混合物添加至403克冰和200克HCl溶液(37重量％)中。分离出有机相并在浴温50℃和350mbar下浓缩。将314.40g氢氧化钠溶液(20重量％，1.57当量)添加到所得残余物中，并将混合物在60℃搅拌2小时直至水解结束。在325mbar和浴温60℃下蒸馏出溶剂。将450g水和372g甲苯添加到残余物中。萃取后，分离出甲苯相。用硫酸(500g，20重量％)酸化后，用乙酸异丙酯萃取水相。除去有机相的溶剂(内部温度40—61℃，200mbar)。将所得悬浮液在20℃下过滤并用另外280ml甲苯在过滤器上洗涤，这产生固体物质，将其在空气下干燥。

所得产物为(5S)-3-(3,5-二氟苯基)-5-[(1S)-1-羟乙基]-4,5-二氢-1,2-恶唑-5-甲酸：208.5g(98.1％纯，非对映体比例>99.9:0.1，产率75.4％)。

¹H-NMR(401MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)＝1.11(d，J＝6.5Hz，3H)，3.61(d，J＝17.8，1H)，3.67(d，J＝17.8，1H)，4.10(q，J＝6.4Hz，1H)，5.20(bs，1H)，7.34-7.45(m，3H)，13.28(bs，1H)。

¹⁹F-NMR(376MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)＝-108.7(m，2F)。

实施例10

在氩气气氛和室温下，将6.79g(51.2mmol)(3S)-3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯溶解于650ml二氯甲烷中，并加入异丙醇。将澄清溶液冷却至0℃。随后，缓慢滴加156ml(156mmol)的EtMgBr(1M)的THF溶液(放热)。溶液变混浊。然后，在搅拌(15分钟)的同时缓慢滴加10.00g(52.2mmol)3,5-二氟-N-羟基苯甲酰氯的100ml DCM溶液，并将混合物逐渐加热至室温。混合物变成明显的黄色。乙酸乙酯/正庚烷1:1的TLC显示30分钟后完全转化。

后处理：

将溶液加入到1升2N HCl和饱和氯化钠溶液的1:1混合物中，并用二氯甲烷萃取两次，每次400毫升，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物的LCMS分析显示产物的非对映体比率为86％:14％。

硅胶色谱法(n-hep/EA)

Fr.1m＝600mg(4.0％)亲脂性非对映异构体

¹H NMR(CDCl₃)：1.10(d,3H,CHCH₃),2.3(s br.,1H,OH),3.53(d,1H,CHH异恶唑啉),3.72(d,1H,CHH异恶唑啉),3.84b(s,3H,OCH₃),4.34(q,1H,CHCH₃),6.88(tt,1H,芳族H),7.22(m,2H,芳族H)。

Fr.2m＝7700mg(51.7％)极性非对映异构体

¹H NMR(CDCl₃):1.29(d,3H,CHCH₃),2.10(d,1H,OH),3.57(d,1H,CHH异恶唑啉),3.69(d,1H,CHH异恶唑啉),3.84b(s,3H,OCH₃),4.34(q,1H,CHCH₃),6.88(tt,1H,芳族H),7.18(m,2H,芳族H)。

表1:

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Claims

1.式(I)的异恶唑啉羧酸衍生物的制备方法，

其中

X⁵为氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄氟烷氧基、C₁-C₄烷氧基、氟、氯、氰基,

R¹为氢、C₁-C₄烷基，

R²为C₁-C₄烷基，

其特征在于，通式(II)的化合物

其中

X²—X⁶具有上述给出的定义，

X⁷、X⁸、X¹⁰、X¹¹独立为氢或C₁-C₄烷基，

X⁹为氢、C₁-C₄烷基或N(C₁-C₄烷基)₂，

与式(III)的化合物反应，

其中

R¹和R²具有上述给出的定义，

并且添加能够形成2.0—4.5当量反应性物质“R³OMgHal”(IV)的试剂组合—基于通式(II)的化合物计，其中

R³为C₂-C₆烷基、未取代的或C₁-C₆烷基取代的苄基且

Hal为卤素，

以得到通式(I)的化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中通式(I)、(II)和(III)的化合物中的基团定义如下：

X³为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、氰基，

X⁴为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、氰基,

X⁵为氢、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、氰基,

R¹为氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基，

R²为甲基、乙基。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中通式(I)、(II)和(III)化合物的基团定义如下：

X²为氢，

X⁴为氟、氢，

X⁶为氢，

R¹为氢、甲基、异丙基、异丁基，

R²为甲基。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中通式(I)、(II)和(III)化合物中基团的定义如下：

X²为氢，

X³为氢、氟，

X⁴为氢、氟，

X⁵为氢、氟，

X⁶为氢，

R¹为氢、甲基、异丁基，

R²为甲基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中通式(I)、(II)和(III)化合物中基团的定义如下：

X²为氢，

X³为氟，

X⁴为氢，

X⁵为氟，

X⁶为氢，

R¹为氢、甲基，

R²为甲基。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中通式(IIa)的化合物中的基团定义如下：

X⁷、X⁸、X¹⁰、X¹¹独立为氢、甲基、乙基，

X⁹为氢、甲基、乙基或N(甲基)₂。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中通式(IIa)的化合物中的基团定义如下：

X⁷、X¹¹为氢，

X⁸、X¹⁰独立为氢、甲基、乙基，

X⁹为氢、甲基、乙基、N(甲基)₂。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中通式(IIa)的化合物中的基团定义如下：

X⁸为氢、甲基、乙基，

X⁷、X¹¹独立为氢、甲基，

X⁹、X¹⁰为氢。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中通式(IV)的化合物通过以下试剂组合之一产生：

-R⁴MgHal和R ³OH或

-MgHal₂和R³OM或

-MgHal₂和Mg(OR³)₂，其中

R³为C₂-C₆烷基、苄基、甲基苄基，

Hal为卤素，

M为碱金属，

R⁴为C₁-C₆烷基、芳基、苄基、烯丙基、乙烯基。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中通式(IV)的化合物通过以下试剂组合之一产生：

-R⁴MgHal和R³OH或

-MgHal₂和R³OM或

-MgHal₂和Mg(OR³)₂，其中

-R³为C₂-C₄烷基，

-Hal为溴或氯，

-M为碱金属，

-R⁴为C₁-C₄烷基、苯基、苄基、对甲苯基、乙烯基。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中通式(IV)的化合物通过以下试剂组合之一产生：

-R⁴MgHal和R³OH，或

-MgHal₂和R³OM，或

-MgHal₂和Mg(OR³)₂，其中

R³为异丙基、异丁基，

Hal为溴、氯，

M为钠，

R⁴为甲基、乙基、正丁基、异丙基。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，基于通式(II)的化合物计，使用2.8—3.2当量的反应性物质“R³OMgHal”(IV)。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其特征在于所述溶剂是甲苯、二甲苯、四氢呋喃(THF)、乙酸异丙酯(i-PrOAc)、乙腈、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯(EtOAc)或其任意比例的混合物。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于所述反应在-25℃—70℃下进行。

15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于所述反应在10℃—30℃下进行。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其特征在于通过进一步的结晶步骤来提高非对映体比率。

17.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于通式(IV)的化合物是通过格氏反应生成的，特别是使用以下试剂的组合：

R⁵MgHal和R⁶ R⁷CO，其中

R⁵是C₁-C₆烷基、芳基、苄基，

R⁶、R⁷为氢、C₁-C₆烷基、芳基，以及由此产生的基团定义，

R³为R⁵R⁶R⁷C。

18.除1:1之外的任何混合比的式(Ia)和(Ib)化合物，其中所述基团具有根据权利要求3-5中任一项所述的定义，不包括3-(3,5-二氟苯基)-5-(1-羟乙基)-4H-异恶唑-5-甲酸甲酯和3-苯基-5-(1-羟乙基)-4H-异恶唑-5-甲酸甲酯：

19.除1:1之外的任何混合比的式(Iaa)和(Iba)化合物，其中所述基团具有根据权利要求3-5中任一项所述的定义，不包括3-(3,5-二氟苯基)-5-(1-羟乙基)-4H-异恶唑-5-甲酸甲酯和3-苯基-5-(1-羟乙基)-4H-异恶唑-5-甲酸甲酯：

20.

21.除1:1之外的任何混合比的式(Iab)和(Ibb)化合物，其中所述基团具有根据权利要求3-5中任一项所述的定义，不包括3-(3,5-二氟苯基)-5-(1-羟乙基)-4H-异恶唑-5-甲酸甲酯和3-苯基-5-(1-羟乙基)-4H-异恶唑-5-甲酸甲酯：