JPH08151354A - アミノアセトアミド誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規抗生物質の製造中間体として有用なアミ
ノアセトアミド誘導体の新規な製造方法を提供する。 【構成】 一般式IIIのアミノアセトアミド誘導体の次
のいずれかの製造方法。 (1) ２級アミンと２−ハロゲン化アセトアミドを水、低
級アルコール、芳香族溶媒または酢酸エステルからの１
種以上の溶媒の存在／不在下で反応させる。 (2) Ｎ−ベンジリデンアミン誘導体と硫酸ジメチルまた
は硫酸ジエチルを反応させて２級アミンとし、これと２
−ハロゲン化アセトアミドを反応させる。 (3) １級アミンとベンズアルデヒドを反応させてＮ−ベ
ンジリデンアミン誘導体とし、これと硫酸ジメチルまた
は硫酸ジエチルを反応させて２級アミンとし、これと２
−ハロゲン化アセトアミドを反応させる。 ［Ｒ^１はメチル基またはエチル基を、Ｒ^２は／分枝状の
Ｃ２〜６の低級アルキル基、シクロアルキル基または無
置換もしくは置換されてもよい一般式

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規抗生物質の製造用
の中間体として有用な、２−アミノアセトアミド誘導体
(III) の新規な製造法に関する。この場合、新規抗生物
質は例えば特開平1-308287号公報などに記載されてい
る。

【０００２】

【従来の技術】従来２−アミノアセトアミド誘導体(II
I) のうちの或る種のものは、例えばFR-5423 号公報（F
R-1467942号公報）に記載されているように、２級アミ
ンと２−クロロアセトアミドを非プロトン性極性溶媒(a
protic solvent) 中で反応させるか、あるいは特開平1-
308287号公報の実施例１に記載されているように、２級
アミンとホルマリンおよびシアン化ナトリウムを反応さ
せた後、塩酸次いで硫酸と処理して得られることが知ら
れている。

【０００３】

【本発明が解決しようとする問題点】FR-5423 号公報
（FR-1467942号公報）に記載されている方法は、反応時
間が１〜４時間程度と短い点ではよい方法であるが、反
応温度条件がジメチルホルムアミド（沸点;153℃）ある
いはジオキサン（沸点;100-102℃）溶媒中での加熱還流
であり、低沸点のアミンでは反応中に揮発して原料が有
効利用できない、熱分解による副生成物が多い、さらに
はアミンの置換基がn-プロピル基あるいはイソアミル基
以外の場合では収率が低い（53〜83％）など、多くの問
題点を有していた。

【０００４】さらに、一般に市販されている２級アミン
の中で、異なるアルキル基を有する非対象アミンは非常
に少なく、FR-5423 号公報（FR-1467942号公報）に記載
されている方法では、非対称２−アミノアセトアミド誘
導体を製造することは難しかった。

【０００５】また特開平1-308287号公報の実施例１に記
載されている方法では、毒物であるシアン化ナトリウム
を利用する点において、作業安全性上の不安があった。

【０００６】このように、FR-5423 号公報（FR-1467942
号公報）に記載されている方法では、経済性、製品純
度、応用性等の点において多くの問題があり、また特開
平1-308287号公報の実施例１に記載されている方法で
は、作業安全性上の不安があり、これらに代わる工業的
に優れた２−アミノアセトアミド誘導体の製造法が望ま
れていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記従来２−アミノアセトアミド誘導体製造法の問題点の
改善を目指して鋭意研究を重ねてきた。その結果、次の
いずれかの方法により所期の目的を達成して、２−アミ
ノアセトアミド誘導体を工業的に製造できることを見い
出し本発明を完成した。

【０００８】(1) ２級アミン(I) と２−ハロゲン化アセ
トアミド(II)を、水、低級アルコール、芳香族溶媒また
は酢酸エステルから選ばれた１種以上の溶媒の存在又は
不在の下で反応させる。 (2) Ｎ−ベンジリデンアミン誘導体(IV)またはその塩と
硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルを反応させて２級アミ
ン(I) とし、次いでこの２級アミンと２−ハロゲン化ア
セトアミド(II)を反応させる。 (3) １級アミン(V) とベンズアルデヒドを反応させてＮ
−ベンジリデンアミン誘導体(IV)またはその塩とし、次
いでこれと硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルを反応させ
て２級アミン(I) とし、さらにこの２級アミンと２−ハ
ロゲン化アセトアミド(II)を反応させる。

【０００９】すなわち、本発明にかかる製造法を化学反
応式で表せば以下の通りである。

【００１０】

【化７】

【００１１】従って本発明の目的は、特開平1-308287号
公報等に記載された新規抗生物質の製造用中間体として
有用な、２−アミノアセトアミド誘導体(III) の工業的
に優れた製造方法を提供することにある。

【００１２】ここで、本発明にかかる２級アミン(I)
は、下記一般式で表される。

【化８】

【００１３】式中、Ｒ¹ はメチル基またはエチル基を示
し、そしてＲ² は直鎖もしくは分枝状の炭素数２〜６の
低級アルキル基、シクロアルキル基または無置換もしく
は置換されていてもよい下記一般式で表される基（式中
n は、０または１〜２の整数を意味する。）を示す。

【００１４】

【化９】

【００１５】２級アミン(I) としてさらに具体的には、
例えば以下の化合物を挙げることができるが、これらに
限定されない。 (1) メチルエチルアミン (2) メチル・n-プロピルアミン (3) メチル・i-プロピルアミン (4) メチル・n-ブチルアミン (5) メチル・i-ブチルアミン (6) メチル・n-アミルアミン (7) メチル・i-アミルアミン｛ CH₃NH[CH₂CH₂CH(C
H₃)₂]｝ (8) メチル・sec-アミルアミン｛ CH₃NH[CH(CH₃)CH₂CH₂
CH₃]｝ (9) メチルシクロプロピルアミン (10)メチルシクロブチルアミン (11)メチルシクロペンチルアミン (12)メチルシクロへキシルアミン (13)Ｎ−メチルアニリン (14)Ｎ−メチルベンジルアミン (15)Ｎ−メチルフェネチルアミン (16)ジエチルアミン (17)エチル・n-プロピルアミン (18)エチル・i-プロピルアミン (19)エチル・n-ブチルアミン (20)エチル・i-ブチルアミン (21)エチル・n-アミルアミン (22)エチル・i-アミルアミン (23)エチル・sec-アミルアミン (24)エチルシクロプロピルアミン (25)エチルシクロブチルアミン (26)エチルシクロペンチルアミン (27)エチルシクロへキシルアミン (28)Ｎ−エチルアニリン (29)Ｎ−エチルベンジルアミン (30)Ｎ−エチルフェネチルアミン

【００１６】次に、本発明にかかる２−ハロゲン化アセ
トアミド(II)は、下記一般式で表される。

【００１７】

【化１０】

【００１８】式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。２−
ハロゲン化アセトアミド(II)としてさらに具体的には、
例えば以下の化合物を挙げることができる。 (1) ２−クロロアセトアミド (2) ２−ブロモアセトアミド (3) ２−ヨードアセトアミド

【００１９】次に、本発明にかかる２−アミノアセトア
ミド誘導体(III) は、下記一般式で表される。

【００２０】

【化１１】

【００２１】式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有
する。２−アミノアセトアミド誘導体(III) としてさら
に具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができ
るが、これらに限定されない。 (1) ２−メチルエチルアミノアセトアミド（N-メチル-N
- エチルグリシンアミド） (2) ２−メチル・n-プロピルアミノアセトアミド (3) ２−メチル・i-プロピルアミノアセトアミド (4) ２−メチル・n-ブチルアミノアセトアミド (5) ２−メチル・i-ブチルアミノアセトアミド (6) ２−メチル・n-アミルアミノアセトアミド (7) ２−メチル・i-アミルアミノアセトアミド (8) ２−メチル・sec-アミルアミノアセトアミド (9) ２−メチルシクロプロピルアミノアセトアミド (10)２−メチルシクロブチルアミノアセトアミド (11)２−メチルシクロペンチルアミノアセトアミド (12)２−メチルシクロへキシルアミノアセトアミド (13)２−メチルフェニルアミノアセトアミド (14)２−メチルベンジルアミノアセトアミド (15)２−メチルフェネチルアミノアセトアミド (16)２−ジエチルアミノアセトアミド（N,N-ジエチルグ
リシンアミド） (17)２−エチル・n-プロピルアミノアセトアミド (18)２−エチル・i-プロピルアミノアセトアミド (19)２−エチル・n-ブチルアミノアセトアミド (20)２−エチル・i-ブチルアミノアセトアミド (21)２−エチル・n-アミルアミノアセトアミド (22)２−エチル・i-アミルアミノアセトアミド (23)２−エチル・sec-アミルアミノアセトアミド (24)２−エチルシクロプロピルアミノアセトアミド (25)２−エチルシクロブチルアミノアセトアミド (26)２−エチルシクロペンチルアミノアセトアミド (27)２−エチルシクロへキシルアミノアセトアミド (28)２−エチルフェニルアミノアセトアミド (29)２−エチルベンジルアミノアセトアミド (30)２−エチルフェネチルアミノアセトアミド

【００２２】次に、本発明にかかるＮ−ベンジリデンア
ミン誘導体(IV)は、下記一般式で表される。

【００２３】

【化１２】

【００２４】式中、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。
またＮ−ベンジリデンアミン誘導体(IV)は塩を形成する
場合もあるが、本発明においては遊離体でも塩でもよく
限定されない。さらに塩を形成する場合には、対イオン
を構成する酸の種類も限定されないが、具体的には例え
ば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、過塩
素酸、リン酸等の無機酸の付加塩、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸等のスルホン酸の付加塩、クロロ酢酸、フルオロ
酢酸等の有機酸の付加塩などを挙げることができる。Ｎ
−ベンジリデンアミン誘導体(IV)としてさらに具体的に
は、例えば以下の化合物を挙げることができるが、これ
らに限定されない。 (1) Ｎ−ベンジリデンエチルアミン (2) Ｎ−ベンジリデン・n-プロピルアミン (3) Ｎ−ベンジリデン・i-プロピルアミン (4) Ｎ−ベンジリデン・n-ブチルアミン (5) Ｎ−ベンジリデン・i-ブチルアミン (6) Ｎ−ベンジリデン・n-アミルアミン (7) Ｎ−ベンジリデン・i-アミルアミン (8) Ｎ−ベンジリデン・sec-アミルアミン (9) Ｎ−ベンジリデンシクロプロピルアミン (10)Ｎ−ベンジリデンシクロブチルアミン (11)Ｎ−ベンジリデンシクロペンチルアミン (12)Ｎ−ベンジリデンシクロへキシルアミン (13)Ｎ−ベンジリデンアニリン (14)Ｎ−ベンジリデンベンジルアミン (15)Ｎ−ベンジリデンフェネチルアミン

【００２５】次に、本発明にかかる１級アミン(V) は、
下記一般式で表される。

【００２６】

【化１３】

【００２７】式中、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。
１級アミン(V) としてさらに具体的には、例えば以下の
化合物を挙げることができるが、これらに限定されな
い。 (1) エチルアミン (2) n-プロピルアミン (3) i-プロピルアミン (4) n-ブチルアミン (5) i-ブチルアミン (6) n-アミルアミン (7) i-アミルアミン (8) sec-アミルアミン (9) シクロプロピルアミン (10)シクロブチルアミン (11)シクロペンチルアミン (12)シクロへキシルアミン (13)アニリン (14)ベンジルアミン (15)フェネチルアミン

【００２８】さらに本発明にかかる低級アルコールと
は、通常溶媒として利用される炭素数６以下のアルコー
ルであれば限定されないが、具体的には、例えば以下の
化合物を挙げることができる。 (1) メタノール (2) エタノール (3) n-プロパノール (4) i-プロパノール (5) n-ブタノール (6) i-ブタノール (7) t-ブタノール (8) ペンタノール (9) ヘキサノール これらの中でも、メタノールまたはエタノールがより好
ましい。

【００２９】次に本発明にかかる芳香族溶媒とは、通常
溶媒として利用される芳香族系溶媒であれば限定されな
いが、具体的には、例えば以下の化合物を挙げることが
できる。 (1) ベンゼン (2) クロロベンゼン (3) ブロモベンゼン (4) ニトロベンゼン (5) アニソール (6) トルエン (7) キシレン (8) エチルベンゼン (9) テトラヒドロナフタレン これらの中でも、トルエンまたはキシレンがより好まし
い。

【００３０】最後に、本発明にかかる酢酸エステルと
は、通常溶媒として利用される酢酸エステルであれば限
定されないが、具体的には、例えば以下の化合物を挙げ
ることができる。 (1) 酢酸メチル (2) 酢酸エチル (3) 酢酸n-プロピル (4) 酢酸i-プロピル (5) 酢酸n-ブチル (6) 酢酸i-ブチル (7) 酢酸t-ブチル (8) 酢酸n-アミル (9) 酢酸i-アミル［CH₃COOCH₂CH₂CH(CH₃)₂］ (10)酢酸sec-アミル［CH₃COOCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃］ (11)酢酸t-アミル［CH₃COOC(CH₃)₂CH₂CH₃ ］ (12)酢酸2,2-ジメチルプロピル［CH₃COOCH₂C(CH₃)₃］ (13)酢酸2-メチルブチル［CH₃COOCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃］ これらの中でも、酢酸メチルまたは酢酸エチルがより好
ましい。

【００３１】次に、本発明にかかる製法について、以下
に詳しく述べる。本発明は、次のいずれかの方法により
実施することができる。（前記化学反応式［化7]参
照。） (1) ２級アミン(I) と２−ハロゲン化アセトアミド(II)
を、水、低級アルコール、芳香族溶媒または酢酸エステ
ルから選ばれた１種以上の溶媒の存在又は不在の下で反
応させる。 (2) Ｎ−ベンジリデンアミン誘導体(IV)またはその塩と
硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルを反応させて２級アミ
ン(I) とし、次いでこの２級アミンと２−ハロゲン化ア
セトアミド(II)を反応させる。 (3) １級アミン(V) とベンズアルデヒドを反応させてＮ
−ベンジリデンアミン誘導体(IV)またはその塩とし、次
いでこれと硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルを反応させ
て２級アミン(I) とし、さらにこの２級アミンと２−ハ
ロゲン化アセトアミド(II)を反応させる。

【００３２】工程１ 本工程は、１級アミン(V) とベンズアルデヒドを反応さ
せて、Ｎ−ベンジリデンアミン誘導体(IV)を製造する工
程である。この反応は有機合成における通常のシッフ塩
基の製造法に従って合成することができる。しかし本発
明にかかる原料の１級アミン(V) には低沸点のものもあ
るので、冷却下、１級アミン(V) にベンズアルデヒド
を、内温を20℃以下に保ちながら滴下することが好まし
い。ベンズアルデヒドの使用量は限定されないが、通常
は１級アミン(V) に対して0.６〜２当量を、より好まし
くは0.７〜1.５当量を、さらに好ましくは0.８〜１当量
を使用する。

【００３３】本工程においては溶媒の使用も可能である
が、無溶媒でもよい。使用する場合には、１級アミン
(V) あるいはベンズアルデヒドに不活性なものであれば
限定されないが、具体的には例えば以下の溶媒を挙げる
ことができる。

【００３４】水、メタノール、エタノール、n-プロパノ
ール、i-プロパノール、アセトン、2-ブタノン（メチル
エチルケトン）、3-ペンタノン（ジエチルケトン）、3-
ヘキサノン（エチルプロピルケトン）、4-ヘプタノン
（ジプロピルケトン）、2,4-ジメチル-3- ペンタノン
（ジイソプロピルケトン）、アセトニトリル、ニトロメ
タン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、エ
チルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテ
ル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸
エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、1,4-ジオキサン、1,
3-ジオキソラン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド(HMPA)、ヘキサメチルホスホラストリアミド(HMPT)、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、ピリジ
ン、ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、シクロヘ
キサン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,
2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-ト
リクロロエタン、トリクレン、1,1,1,2-テトラクロロエ
タン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、1-クロロプロパ
ン、2-クロロプロパン、1,1-ジクロロプロパン、1,2-ジ
クロロプロパン、1,3-ジクロロプロパン、2,2-ジクロロ
プロパン。

【００３５】また溶媒の使用量も限定されないが、通常
はベンズアルデヒドの1gに対して約0.５〜100ml を、好
ましくは約0.７〜50mlを、さらに好ましくは約１〜20ml
を用いる。なお溶媒は上記溶媒単独でも、さらに他の溶
媒を加えた混合物を用いてもいずれでもよい。

【００３６】反応時間は、反応温度、ベンズアルデヒド
あるいは溶媒の使用量などによって異なるが、通常は、
ベンズアルデヒドの滴下終了後、10分〜６時間程度で終
了する。また生成したＮ−ベンジリデンアミン誘導体(I
V)は、そのままでも次工程には十分な純度を有するが、
高純度品が必要な場合には、中和して遊離体とした後シ
リカゲルクロマトグラフィー、HPLC、蒸留、再結晶等の
常法によりさらに精製することもできる。

【００３７】工程２ 本工程は、Ｎ−ベンジリデンアミン誘導体(IV)と硫酸ジ
メチルまたは硫酸ジエチルを反応させて、２級アミン
(I) を製造する工程である。この反応は、一般的にはシ
ンセシス(Snynthesis) (1980),（４），303-5.に記載さ
れた方法に従って実施することができる。ただし本発明
においては、Ｎ−ベンジリデンアミン誘導体(IV)を溶媒
に溶解して行うことが好ましく、また硫酸ジメチルまた
は硫酸ジエチルを内温60℃以下で徐々に滴下することが
より好ましい。さらにシンセシスに記載されているよう
に、新しく蒸留した硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルを
用いずとも収率は低下せず、無水ベンゼンを用いる必要
もない。加えて生成した４級アンモニウム塩または硫酸
ジメチルあるいは硫酸ジエチルの加水分解も水を加える
だけでよく、シンセシスに記載されているように硫酸を
加える必要もない。

【００３８】本反応に利用する溶媒は、Ｎ−ベンジリデ
ンアミン誘導体(IV)、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチル
に対して不活性なものであれば限定されないが、具体的
には例えば以下の溶媒を挙げることができる。

【００３９】アセトニトリル、ニトロメタン、テトラヒ
ドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、エチルエーテル、
イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、1,4-ジオキサ
ン、1,3-ジオキソラン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン、アニソール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オク
タン、ノナン、デカン、シクロヘキサン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、
1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、ト
リクレン、1,1,1,2-テトラクロロエタン、1,1,2,2-テト
ラクロロエタン、1-クロロプロパン、2-クロロプロパ
ン、1,1-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロプロパン、1,
3-ジクロロプロパン、2,2-ジクロロプロパン。これらの
中でも、水に難溶性の溶媒がより好ましく、ベンゼン、
トルエンまたはキシレンがさらに好ましい。

【００４０】また溶媒の使用量も限定されないが、通常
はＮ−ベンジリデンアミン誘導体(IV)の1gに対して約0.
５〜100ml を、好ましくは約0.７〜50mlを、さらに好ま
しくは約１〜20mlを用いる。なお溶媒は上記溶媒単独で
も、さらに他の溶媒を加えた混合物を用いてもいずれで
もよい。

【００４１】硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルの使用量
も限定されないが、通常はＮ−ベンジリデンアミン誘導
体(IV)に対して0.７〜３当量を、より好ましくは0.８〜
２当量を、さらに好ましくは0.９〜1.５当量を使用す
る。

【００４２】本反応は発熱反応であるため、冷却下に行
うか、硫酸ジメチルあるいは硫酸ジエチルを徐々に滴下
しながら反応温度をコントロールすることが好ましい。
ただし内温が低過ぎると反応が遅くなるので、内温が０
〜60℃の範囲で実施することが望ましい。

【００４３】反応時間は、反応温度、溶媒の使用量、硫
酸ジメチルあるいは硫酸ジエチルの使用量などによって
異なるが、通常は硫酸ジメチルあるいは硫酸ジエチルの
添加終了後10分〜６時間程度で終了する。

【００４４】なお、遊離の２級アミン(I) は、さらに塩
基と処理することにより得られる。生成した２級アミン
(I) は、シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、蒸留、
再結晶等の常法により精製することができる。

【００４５】工程３ 本工程は、２級アミン(I) と２−ハロゲン化アセトアミ
ド(II)を、水、低級アルコール、芳香族溶媒または酢酸
エステルから選ばれた１種以上の溶媒中で反応させて、
２−アミノアセトアミド誘導体(III) を製造する工程で
ある。

【００４６】本反応は発熱反応であるため、２級アミン
(I) を溶媒に溶解し、冷却下、２−ハロゲン化アセトア
ミド(II)を徐々に加えることが好ましい。この際に内温
を20℃以下に保つことが、急激な反応や副生成物を抑制
する上でより望ましい。

【００４７】また、溶媒の使用量は限定されないが、通
常は２級アミン(I) の濃度（重量%)が１〜80％であり、
より好ましくは５〜70％であり、さらに好ましくは10〜
60％である。

【００４８】本反応においては、上記溶媒１種以上のほ
かに、さらに他の溶媒を加えることもできる。利用する
場合には、２級アミン(I) または２−ハロゲン化アセト
アミド(II)に対して不活性な溶媒であれば限定されな
い。具体的には例えば以下の溶媒を挙げることができ
る。

【００４９】ニトロメタン、テトラヒドロフラン、1,2-
ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、ブチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソ
ラン、ギ酸メチル、ギ酸エチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、アセト
ン、２−ブタノン（メチルエチルケトン）、３−ペンタ
ノン（ジエチルケトン）、３−ヘキサノン（エチルプロ
ピルケトン）、４−ヘプタノン（ジプロピルケトン）、
２，４−ジメチル−３−ペンタノン（ジイソプロピルケ
トン）、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ペン
タノール、t-アミルアルコール、ホルムアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
ホスホルアミド(HMPA)、ヘキサメチルホスホラストリア
ミド(HMPT)、ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、
シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、
1,1,2-トリクロロエタン、トリクレン、1,1,1,2-テトラ
クロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、1-クロロ
プロパン、2-クロロプロパン、1,1-ジクロロプロパン、
1,2-ジクロロプロパン、1,3-ジクロロプロパン、2,2-ジ
クロロプロパン。

【００５０】さらに、２−ハロゲン化アセトアミド(II)
の使用量も限定されないが、通常は２級アミン(I) に対
して0.１〜２当量を、より好ましくは0.２〜1.５当量
を、さらに好ましくは0.３〜１当量を使用する。

【００５１】なお本反応においては、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、N,N-ジメチルアニリン等の３級有機塩基、またはピ
リジン、キノリン等の芳香族塩基を加えて、２級アミン
(I) をさらに有効利用することもできる。

【００５２】反応時間は、反応温度、２−ハロゲン化ア
セトアミド(II)あるいは溶媒の使用量などによって異な
るが、通常は２−ハロゲン化アセトアミド(II)の添加終
了後30分〜12時間程度で終了する。

【００５３】なお、遊離の２−アミノアセトアミド誘導
体(III) は、さらに塩基と処理することにより得られ
る。生成した２−アミノアセトアミド誘導体(III) は、
シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、蒸留、再結晶等
の常法により精製することができる。

【００５４】最後に、本発明にかかる２−アミノアセト
アミド誘導体(III) を製造中間体として用い、新規抗生
物質を製造するには、例えば特開平1-308287号公報に記
載された実施例等に従って行うことができる。

【００５５】次に本発明を具体的に説明するため以下に
実施例および比較例を掲げるが、本発明がこれらに限定
されないことは言うまでもない。

【実施例】実施例１ メチルエチルアミンの合成

【００５６】

【化１４】

【００５７】70% エチルアミン水溶液 100g(1.553mol)
に、ベンズアルデヒド 150g(1.415mol) を内温15-20 ℃
に保ちながら徐々に滴下した。そのまま２時間攪拌を続
けた後、水層を分液し、有機層にトルエン 38gを加え、
減圧下に共沸脱水した(15mmHg,60℃) 。続いてここに、
ジメチル硫酸 214g(1.698mol) を内温40-50 ℃に保ちな
がら徐々に滴下した。そのまま２時間攪拌を続けた後、
冷却下、水 141g を内温20℃に保ちながら徐々に加え、
そのまま１時間攪拌を続けた。油層を分液して取り除
き、水層をトルエン(47g×2)で洗浄した。さらにここに
水 71gを加えてクライゼン塔を付けたフラスコに移し、
常圧にてベンズアルデヒドを水蒸気蒸留で除いた。50%-
水酸化ナトリウム水溶液 328g を冷却し、攪拌下、ここ
に蒸留残査を25℃を保ちながら徐々に加えた。次に水層
をクライゼンフラスコに移して常圧蒸留し、無色液体の
標題化合物 75gを得た。（エチルアミンからの収率；8
1.7% 、HPLC純度；99% ）

【００５８】沸点； 36-37 ℃ 比重； d=0.69 屈折率； n_D ²⁰=1.37

【００５９】実施例２ ２−メチルエチルアミノアセト
アミドの合成（溶媒；水）

【００６０】

【化１５】

【００６１】50%-メチルエチルアミン水溶液 60g(0.508
mol)中に、２−クロロアセトアミド19.8g(0.212mol)を
３時間かけて徐々に加え、その後室温でさらに５時間攪
拌した。反応液からクロロホルム(30ml ×4)で抽出し、
食塩水で洗浄した後、減圧濃縮し、得られた残査を乾燥
して標題化合物の白色粗結晶 22.85g を得た。（２−ク
ロロアセトアミドからの収率；92.9％、HPLC純度；96.9
％）

【００６２】HPLC条件； 固定相：Inertsil ODS-2, 4.
6 φ×150mm 、移動相：0.5%-KH₂PO₄+0.2M-NaClO₄ 、流
速：1.0ml/分、検出器：UV 210nm 以下、各実施例同様にして純度測定した。

【００６３】上記粗結晶にクロロホルム(12g) を加え、
50℃にて溶解した。あらかじめヘプタン(66g) を氷冷し
ておき、氷冷下攪拌しながら、ここに標題化合物の粗結
晶クロロホルム溶液を徐々に滴下した。そのまま２時間
攪拌を続け、析出した結晶を濾取・乾燥して、標題化合
物の白色結晶 21.3gを得た。（２−クロロアセトアミド
からの収率；86.4% ）

【００６４】融点； 72.5-73.8 ℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.05(3H,t,J=7.1H
z)、2.28(3H,s)、2.49(2H,q,J=7.1Hz)、3.00(2H,s)、6.15(1
H,br)、7.10(1H,br). MS(m/z,M⁺ ) ： 116

【００６５】実施例３ ２−メチルエチルアミノアセト
アミドの合成（溶媒；酢酸エチル） 50%-メチルエチルアミン・酢酸エチル溶液 60g(0.508mo
l)中に、２−クロロアセトアミド 19.8g(0.212mol)を３
時間かけて徐々に加え、その後室温でさらに１２時間攪
拌した。反応液を約半量に濃縮してクロロホルム(120m
l) を加え、水、次いで食塩水で洗浄した後、減圧濃縮
し、得られた残査を乾燥して標題化合物の淡桃色粗結晶
19.90g を得た。（２−クロロアセトアミドからの収
率；80.9% 、HPLC純度；97.7% ） 実施例２と同様にしてクロロホルム−ヘプタンから精製
し、標題化合物の白色結晶 17.11g を得た。（２−クロ
ロアセトアミドからの収率；69.6% ） 融点； 72.0-73.5 ℃

【００６６】実施例４ ２−メチルエチルアミノアセト
アミドの合成（溶媒；トルエン） 50%-メチルエチルアミン・トルエン溶液 60g(0.508mol)
中に、２−クロロアセトアミド 19.8g(0.212mol)を３時
間かけて徐々に加え、その後トルエン(10ml)を追加し、
室温でさらに１２時間攪拌した。反応液を約半量に濃縮
してクロロホルム(120ml) を加え、水、次いで食塩水で
洗浄した後、減圧濃縮し、得られた残査を乾燥して標題
化合物の淡黄色粗結晶 18.65g を得た。（２−クロロア
セトアミドからの収率；75.8% 、HPLC純度；98.4% ） 実施例２と同様にしてクロロホルム−ヘプタンから精製
し、標題化合物の白色結晶 16.8gを得た。（２−クロロ
アセトアミドからの収率；68.3% ） 融点； 72.2-73.8 ℃

【００６７】実施例５ ２−メチルエチルアミノアセト
アミドの合成（溶媒；メタノール） 50%-メチルエチルアミン・メタノール溶液 60g(0.508mo
l)中に、２−クロロアセトアミド 19.8g(0.212mol)を３
時間かけて徐々に加え、その後室温でさらに１２時間攪
拌した。反応液を約半量に濃縮してクロロホルム(120m
l) を加え、水、次いで食塩水で洗浄した後、減圧濃縮
し、得られた残査を乾燥して、標題化合物の淡黄色粗結
晶 17.98g を得た。（２−クロロアセトアミドからの収
率；73.1%、HPLC純度；95.6% ）

【００６８】上記粗結晶をビグロー(3cm) 付クライゼン
フラスコに移して真空蒸留し、沸点92-95 ℃(0.5mmHg)
の留分 15.8gを得た。（２−クロロアセトアミドからの
収率；64.2% ） 融点； 72.4-73.8 ℃

【００６９】実施例６ ２−メチルベンジルアミノアセ
トアミドの合成（溶媒；水）

【００７０】

【化１６】

【００７１】N-メチルベンジルアミン 80g(0.66mol) を
水(80ml)に懸濁し、ここに２−クロロアセトアミド 25.
7g(0.28mol) を、内温20〜30℃に保ちながら２時間かけ
て徐々に加えた。その後室温でさらに１２時間攪拌し
た。反応液からクロロホルム(100ml×2)で抽出し、食塩
水で洗浄した後、減圧濃縮して結晶性残査を得た。得ら
れた残査をイソプロピルエーテル／アセトン(5:1) 混合
液から再結晶して、標題化合物の白色結晶 44.3gを得
た。（２−クロロアセトアミドからの収率；90.5%、HPL
C純度；97.5% ）

【００７２】融点； 99.3-100.5℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.31(3H,s)、3.05(2
H,s)、3.60(2H,s)、5.64(1H,br)、6.98(1H,br)、7.24-7.36
(5H,m). MS(m/z,M⁺ ) ： 178

【００７３】実施例７ ２−メチルベンジルアミノアセ
トアミドの合成（溶媒；水） N-メチルベンジルアミン 80g(0.66mol) を水(80ml)に懸
濁し、ここに２−クロロアセトアミド 25.7g(0.28mol)
を、内温75〜85℃に保ちながら２時間かけて徐々に加え
た。水(80ml)を加え、室温でさらに１２時間攪拌した。
反応液からクロロホルム(100ml×2)で抽出し、食塩水で
洗浄した後、減圧濃縮して結晶性残査を得た。得られた
残査をイソプロピルエーテル／アセトン(5:1) 混合液か
ら再結晶して、標題化合物の白色結晶 37.2gを得た。
（２−クロロアセトアミドからの収率；76.0% 、HPLC純
度；97% ）

【００７４】実施例８ ２−メチル・n-ブチルアミノア
セトアミドの合成（溶媒；水）

【００７５】

【化１７】

【００７６】N-メチル・n-ブチルアミン 95.1g(1.09mo
l) を水(95ml)に混和し、ここに２−クロロアセトアミ
ド 42.5g(0.45mol) を、内温20〜30℃に保ちながら２時
間かけて徐々に加えた。その後室温でさらに１２時間攪
拌した。反応液からクロロホルム(100ml×4)で抽出し、
食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して結晶性残査を得た。
得られた残査をイソプロピルエーテルから再結晶して、
標題化合物の白色結晶 53.8gを得た。(2−クロロアセト
アミドからの収率；82.1% 、HPLC純度；100%）

【００７７】融点； 72.3-73.5 ℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.93(3H,t,J=7.2H
z)、1.30-1.39(2H,m)、1.41-1.49(2H,m)、2.30(3H,s)、2.41
(2H,t,J=7.3Hz)、2.99(2H,s)、5.92(1H,br)、7.12(1H,br). MS(m/z,M⁺ ) ： 144

【００７８】実施例９ ２−メチルシクロへキシルアミ
ノアセトアミドの合成（溶媒；水）

【００７９】

【化１８】

【００８０】N-メチルシクロへキシルアミン 123.5g(1.
09mol)を水(125ml) に懸濁し、ここに２−クロロアセト
アミド 42.5g(0.45mol) を、内温20〜30℃に保ちながら
２時間かけて徐々に加えた。その後室温でさらに１２時
間攪拌した。反応液からクロロホルム(100ml×2)で抽出
し、食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して結晶性残査を得
た。得られた残査をイソプロピルエーテルから再結晶し
て、標題化合物の白色結晶 62.4gを得た。（２−クロロ
アセトアミドからの収率；81.5％、HPLC純度；98.8% ）

【００８１】融点； 84.9-85.5 ℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.04-1.30(5H,m)、1.
59-1.83(5H,m)、2.30(3H,s)、2.32-2.41(1H,m)、3.04(2H,
s)、5.78(1H,br)、7.20(1H,br). MS(m/z,M⁺ ) ： 170

【００８２】実施例１０ ２−エチルベンジルアミノア
セトアミドの合成（溶媒；水）

【００８３】

【化１９】

【００８４】N-エチルベンジルアミン 145.0g(1.08mol)
を水(145ml) に懸濁し、ここに２−クロロアセトアミド
42.1g(0.45mol) を、内温20〜30℃に保ちながら２時間
かけて徐々に加えた。水(50ml)を加え、室温でさらに１
時間攪拌した。反応液からクロロホルム(100ml×2)で抽
出し、食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して結晶性残査を
得た。得られた残査をイソプロピルエーテル／アセトン
(2:1) 混合液から再結晶して、標題化合物の白色結晶 6
3.3gを得た。（２−クロロアセトアミドからの収率；7
3.5% 、HPLC純度；99.8% ）

【００８５】融点； 85.5-86.4 ℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.11(3H,t,J=7.1H
z)、2.60(2H,q,J=7.2Hz)、3.09(2H,s)、3.63(2H,s)、5.39(1
H,br)、7.12(1H,br)、7.27-7.40(5H,m). MS(m/z,M⁺ ) ： 192

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小岩 淳 茨城県鹿島郡波崎町土合本町５−9809− 159 (72)発明者 小倉 敏正 静岡県磐田郡豊田町下本郷235−５ (72)発明者 高葉 元茂 静岡県小笠郡菊川町青葉台１−19−１ (72)発明者 内山 学 静岡県小笠郡大東町国安2746

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式で表される２級アミン(I) 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はメチル基またはエチル基を示し、そして
   Ｒ² は直鎖もしくは分枝状の炭素数２〜６の低級アルキ
   ル基、シクロアルキル基または無置換もしくは置換され
   ていてもよい下記一般式で表される基 【化２】 （式中 nは、０または１〜２の整数を意味する。）を示
   す。］と、下記一般式で表される２−ハロゲン化アセト
   アミド(II) 【化３】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。］を水、低級ア
   ルコール、芳香族溶媒または酢酸エステルから選ばれた
   １種以上の溶媒の存在又は不在の下で反応させることを
   特徴とする下記一般式で表される２−アミノアセトアミ
   ド誘導体(III) 【化４】 ［式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同様の意味を有する。］
   の製造法。
2. 【請求項２】 下記一般式で表されるＮ−ベンジリデン
   アミン誘導体(IV) 【化５】 ［式中、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。］又はその
   塩と、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルを反応させて２
   級アミン(I) とし、次いでこの２級アミンと２−ハロゲ
   ン化アセトアミド(II)を反応させることを特徴とする２
   −アミノアセトアミド誘導体(III) の製造法。
3. 【請求項３】 下記一般式で表される１級アミン(V) 【化６】 ［式中、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。］と、ベン
   ズアルデヒドを反応させてＮ−ベンジリデンアミン誘導
   体(IV)またはその塩とし、次いでこれと硫酸ジメチルま
   たは硫酸ジエチルを反応させて２級アミン(I) とし、さ
   らにこの２級アミンを２−ハロゲン化アセトアミド(II)
   と反応させることを特徴とする２−アミノアセトアミド
   誘導体(III) の製造法。
4. 【請求項４】 ２級アミン(I) と２−ハロゲン化アセト
   アミド(II)を反応させる際に、水、低級アルコール、芳
   香族溶媒または酢酸エステルから選ばれた１種以上の溶
   媒を用いることを特徴とする請求項２又は３記載の２−
   アミノアセトアミド誘導体(III) の製造法。
5. 【請求項５】 低級アルコールがメタノールまたはエタ
   ノールであり、芳香族溶媒がトルエンまたはキシレンで
   あり、酢酸エステルが酢酸メチルまたは酢酸エチルであ
   る請求項１または４記載の２−アミノアセトアミド誘導
   体(III) の製造法。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ がメチル基であり、そしてＲ² がエ
   チル基である請求項１ないし５のいずれかに記載の２−
   アミノアセトアミド誘導体(III) の製造法。
7. 【請求項７】 ２−メチルベンジルアミノアセトアミ
   ド。
8. 【請求項８】 ２−メチル・ｎブチルアミノアセトアミ
   ド。
9. 【請求項９】 ２−メチルシクロヘキシルアミノアセト
   アミド。
10. 【請求項１０】２−エチルベンジルアミノアセトアミ
    ド。