CN111825593B - 3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑氨基吡咯‑2‑甲酰胺类化合物的合成方法；该方法包括以下步骤：1)冰浴条件下，以氨气或烷基胺R1NH2和氯乙酰胺为原料，水为溶剂，制备化合物
Figure DDA0002639293080000011
2)冰浴条件下，以化合物
Figure DDA0002639293080000012
和化合物
Figure DDA0002639293080000013
为原料，在溶剂中在醋酸钠作用下反应，制备化合物
Figure DDA0002639293080000014
3)以化合物

Description

3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体的说，涉及一种3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法。
背景技术
3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物为磷酸二酯酶Ⅴ型(PDE5)抑制剂-吡咯并嘧啶酮类化合物合成过程中重要的医药合成中间体，美国专利US2003/0171361中公开了其合成路线，具体如下式所示：
Figure BDA0002639293070000011
上述合成路线中以氯乙酸乙酯为原料，由于酯基比较活泼，酯基和乙胺中的胺基容易发生胺酯交换反应，因此该步骤存在反应条件难控制、副反应多的问题，进而导致整个合成路线收率低，成本较高。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法；该方法以氯乙酰胺为原料，减少了酯交换和酯的水解副反应，副反应少，后处理简单，收率高，适合大规模生产。
本发明的技术方案具体介绍如下。
本发明提供一种3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)冰浴条件下，以氨气或烷基胺R1NH2和氯乙酰胺为原料，水为溶剂，制备化合物
Figure BDA0002639293070000012
其中：R1为H，C1～C3烷基，或者为一个或多个氟元素取代的C1～C3烷基，或者为C3～C6环烷基；
2)冰浴条件下，以化合物
Figure BDA0002639293070000021
和化合物
Figure BDA0002639293070000022
为原料，在溶剂中在醋酸钠作用下反应，制备化合物
Figure BDA0002639293070000023
其中：R2为H，C1～C6烷基，或者为一个或多个氟元素取代的C1～C6烷基，或者为C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基；化合物
Figure BDA0002639293070000024
化合物
Figure BDA0002639293070000025
和醋酸钠的摩尔比为1：(0.8～1.1)：1；
3)以化合物
Figure BDA0002639293070000026
为原料，在溶剂中，在碱作用下发生关环反应，得到目标化合物
Figure BDA0002639293070000027
本发明中，步骤1)中，氨气或烷基胺R1NH2和氯乙酰胺的摩尔比为3:2～2:2；反应时间为6～10h。
本发明中，步骤1)中，反应结束后的后处理方法如下：先减压蒸馏除去反应液中的水得到浓缩液，再向体系中加入甲醇，与水共沸，尽量除去反应液中的水，得粗品；粗品再加入乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到
Figure BDA0002639293070000028
本发明中，步骤2)中，溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；反应时间为6～12h。
本发明中，步骤2)中，反应结束后，后处理方法如下：反应液减压蒸馏除掉多余的溶剂，得粗品；向粗品中加入萃取试剂和水搅拌，加入碱调节调整pH值在8～10，分离有机相；水相用萃取试剂再萃取多次，合并有机相，萃取试剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚中任一种；有机相用饱和食盐水除掉多余的水，再干燥有机相，过滤，减压蒸馏得
Figure BDA0002639293070000029
本发明中，步骤3)中，溶剂为甲醇时，碱为甲醇钠；溶剂为乙醇时，碱为乙醇钠；
本发明中，步骤3)中，化合物
Figure BDA00026392930700000210
和碱的摩尔比为1:1～1:3。
本发明中，步骤3)中，关环反应温度为50～70℃，反应时间为1～6h。
本发明中，步骤3)中，反应结束后，后处理方法如下：滴加乙酸淬灭反应，减压蒸馏除掉反应液中多余的溶剂，得粗品；向粗品中加入适量的萃取试剂和水，搅拌，分离有机相，水相用萃取试剂萃取，合并有机相，用水溶液洗有机相；用饱和食盐水除掉有机相中多余的水，再干燥有机相，过滤，减压蒸馏得粗品化合物，萃取试剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚中任一种；最后用适量的二氯甲烷，叔丁基甲醚和正己烷重结晶得目标化合物
Figure BDA0002639293070000031
和现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明以氯乙酰胺为原料，通过三步反应合成目标产物，合成路线短；
(2)反应条件温和，反应温度低于100℃，反应能耗低，节能环保；
(3)本发明的三步反应中采用的溶剂为水或者醇类溶剂，绿色经济，污染少；
(4)以氯乙酰胺为原料，性质稳定，副反应少，避免了现有技术中酯交换和酯的水解副反应；
(5)后处理方法简单，不需要柱层析操作，通过简单的减压蒸馏、萃取和重结晶操作即可以获得目标化合物；
(6)反应收率高，成本低，适合于规模化工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细介绍。
实施例中，提供的一种3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成路线如下式所示：
Figure BDA0002639293070000032
其中：R1为H，C1～C3烷基，或者为一个或多个氟元素取代的C1～C3烷基，或者为C3～C6环烷基；R2为H，C1～C6烷基，或者为一个或多个氟元素取代的C1～C6烷基，或者为C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基。
实施例1
Figure BDA0002639293070000041
1)原料1(乙胺)(57.8g,1.28mol,1.2eq)加入适量的水中(1000mL,1.28mol/L),冰水浴，搅拌，使反应液温度保持在5℃以下，用药匙慢慢将原料2(100g，1.07mol,1eq)加入上述反应液中，保持反应液温度在5℃以下。原料2加完后，保持冰水浴，使反应液慢慢升到室温(25℃左右)，反应搅拌过夜。展开剂(CH2Cl2/MeOH＝10/1)跑板，显示反应完成。在尽量低温下，将反应液减压蒸馏除掉多余的水，浓缩的最后，可以加适量的甲醇，与水共沸，尽量除掉反应液中的水，得粗品。粗品再加入适量的乙酸乙酯(500mL)，打浆，过滤，干燥得化合物4(140g,95％)。(D20):1.00(3H,t,J＝7Hz,CH3),2.51(2H,q,J＝7Hz,CH2CH3),3.23(2H,s,CH2CO)
2)原料3(93.5g,0.84mol,1eq)和中间体4(140g,1.01mol,1.2eq)加入适量的甲醇中(1000mL),冰水浴，搅拌，使反应液温度保持在5℃以下，用药匙慢慢将乙酸钠(82.9g,1.01mol,1.2eq)加入上述反应液中，保持反应液温度在5℃以下。乙酸钠加完后，保持冰水浴，使反应液慢慢升到室温(25℃左右)，反应搅拌过夜。展开剂(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)跑板，显示反应完成。在尽量低温下，将反应液减压蒸馏除掉多余的甲醇，得粗品。粗品再加入适量的乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)，搅拌，加入适量0.5mol/L的氢氧化钠水溶液，调整pH值在9左右，分离有机相，水相用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和盐水除掉有机相中多余的水，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸馏得化合物5(150g,91.5％)。
3)中间体5(150g,0.77mol,1eq)加入适量的无水乙醇中(700mL)，冰水浴，搅拌，使反应液温度保持在5℃以下，用药匙慢慢将乙醇钠(110g,1.62mol,2.1eq)加入上述反应液中，保持反应液温度在5℃以下。乙醇钠加完后，撤掉冰水浴，使反应液加热到60℃左右，保持1～4小时左右。展开剂(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)跑板，显示反应完成。将反应液冷却到室温，滴加乙酸(115g,1.93mol,2.5eq)淬灭反应使得反应液呈中性，在尽量低温下，将反应液减压蒸馏除掉多余的乙醇，得粗品。粗品再加入适量的二氯甲烷(500mL)和水(300mL)，搅拌，分离有机相，水相用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合并有机相，用适量0.5mol/L的碳酸氢钠水溶液(300mL)洗有机相，再用饱和盐水(300mL)除掉有机相中多余的水，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸馏得粗品化合物，再用适量的二氯甲烷，叔丁基甲醚和正己烷(125mL/170mL/677mL)重结晶得化合物6(135g,90％)；mp108.5-110℃，(ether/hexanes)；IR(neat)3366,3183(NH),1628(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)：δ0.96(t,J＝7.5Hz,3H,CH2CH2CH3),1.33(t,J＝7.2Hz,3H,NCH2CH3),1.49-1.62(m,2H,CH2CH2CH3),2.32(t,J＝7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),3.10(br s,2H,NH2),4.28(q,J＝7.2Hz,2H,NCH2CH3),6.38(br s,2H,CONH2),6.46(s,1H,H-2):MS(FAB)m/z196(MH+).。
实施例2
Figure BDA0002639293070000051
1)原料7(甲胺)(40g,1.28mol,1.2eq)加入适量的水中(1000mL,1.28mol/L),冰水浴，搅拌，使反应液温度保持在5℃以下，用药匙慢慢将原料2(100g，1.07mol,1eq)加入上述反应液中，保持反应液温度在5℃以下。原料2加完后，保持冰水浴，使反应液慢慢升到室温(25℃左右)，反应搅拌过夜。展开剂(CH2Cl2/MeOH＝10/1)跑板，显示反应完成。在尽量低温下，将反应液减压蒸馏除掉多余的水，浓缩的最后，可以加适量的甲醇，与水共沸，尽量除掉反应液中的水，得粗品。粗品再加入适量的乙酸乙酯(500mL)，打浆，过滤，干燥得化合物8(93.3g,70％)。1H NMR(CDCl3/TMS)：2.41(3H,s,CH3),3.20(2H,s,CH2),6.2(1H,br s,CONH),7.0(1H,br s,CONH)
2)原料9(76.9g,0.62mol,1eq)和中间体8(93.3g,0.75mol,1.2eq)加入适量的甲醇中(1000mL)，冰水浴，搅拌，使反应液温度保持在5℃以下，用药匙慢慢将乙酸钠(61.6g,0.75mol,1.2eq)加入上述反应液中，保持反应液温度在5℃以下。乙酸钠加完后，保持冰水浴，使反应液慢慢升到室温(25℃左右)，反应搅拌过夜。展开剂(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)跑板，显示反应完成。在尽量低温下，将反应液减压蒸馏除掉多余的甲醇，得粗品。粗品再加入适量的乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)，搅拌，加入适量0.5mol/L的氢氧化钠水溶液，调整pH值在9左右，分离有机相，水相用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和盐水除掉有机相中多余的水，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸馏得化合物10(105g,87.6％)。
3)中间体10(105g,0.54mol,1eq)加入适量的无水乙醇中(500mL)，冰水浴，搅拌，使反应液温度保持在5℃以下，用药匙慢慢将乙醇钠(77.6g,1.14mol,2.1eq)加入上述反应液中，保持反应液温度在5℃以下。乙醇钠加完后，撤掉冰水浴，使反应液加热到60℃左右，保持1～4小时左右。展开剂(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)跑板，显示反应完成。将反应液冷却到室温，滴加乙酸(81.6g,1.36mol,2.5eq)淬灭反应使得反应液呈中性，在尽量低温下，将反应液减压蒸馏除掉多余的乙醇，得粗品。粗品再加入适量的二氯甲烷(500mL)和水(300mL)，搅拌，分离有机相，水相用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合并有机相，用适量0.5mol/L的碳酸氢钠水溶液(300mL)洗有机相，再用饱和盐水(300mL)除掉有机相中多余的水，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸馏得粗品化合物，再用适量的二氯甲烷，叔丁基甲醚和正己烷(100mL/136mL/540mL)重结晶得化合物11(95g,90.5％)mp135-137℃.；IR(neat)3348,3150(NH),1655(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3/TMS)：δ0.11-0.16(m,2H,c-C3H5),0.48-0.54(m,2H,c-C3H5),0.83-0.97(m,1H,c-C3H5),2.30(d,J＝6.3Hz,2H,CHCH2),3.20(br s,2H,NH2)3.84(s,3H,NCH3),6.34(br s,2H,CONH2),6.47(s,1H)；MS(FAB)m/z 193(M+).。

Claims (9)

1.一种3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）冰浴条件下，以烷基胺R1NH2和氯乙酰胺为原料，水为溶剂，制备化合物 ；其中：R1为H，C1~C3烷基，或者为一个或多个氟原子取代的C1~C3烷基，或者为C3~C6环烷基；
2）冰浴条件下，以化合物和化合物为原料，在溶剂中，在醋酸钠作用下反应，制备化合物；其中：R2 为H，C1~C6烷基，或者为一个或多个氟原子取代的C1~ C6烷基，或者为C3~C6环烷基取代的C1~C6烷基；化合物、化合物和醋酸钠的摩尔比为1：（0.8~1.1）：1；
3）以化合物为原料，在溶剂中，在碱作用下发生关环反应，得到目标化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中，烷基胺R1NH2和氯乙酰胺的摩尔比为3:2~2:2；反应时间为6~12h。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中，反应结束后，后处理步骤如下：先减压蒸馏除去反应液中的水得到浓缩液，再向体系中加入甲醇，与水共沸，尽量除去反应液中的水，得粗品；粗品再加入乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；反应时间为6~12h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，反应结束后，后处理方法如下：反应液减压蒸馏除掉多余的溶剂，得粗品；向粗品中加入萃取试剂和水搅拌，加入碱调节体系的pH值在8 ~10，分离有机相；水相用萃取试剂再萃取多次，合并有机相，萃取试剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚中任一种；有机相用饱和食盐水除掉多余的水，再干燥有机相，过滤，减压蒸馏得。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中，溶剂为甲醇时，碱为甲醇钠；溶剂为乙醇时，碱为乙醇钠。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中，化合物和碱的摩尔比为1:1~1:3。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中，关环反应温度为50~70℃，反应时间为1~6h。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中，反应结束后，后处理方法如下：滴加乙酸淬灭反应，减压蒸馏除掉反应液中多余的溶剂，得粗品；向粗品中加入适量的萃取试剂和水，搅拌，分离有机相，水相用萃取试剂萃取，合并有机相，用水溶液洗有机相；用饱和食盐水除掉有机相中多余的水，再干燥有机相，过滤，减压蒸馏得粗品化合物，萃取试剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚中任一种；最后用适量的二氯甲烷，叔丁基甲醚和正己烷重结晶得目标化合物。
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