JPH02304066A

JPH02304066A - ４―ヒドロキシ―６―ポリフルオロアルキルピリミジンの製造方法

Info

Publication number: JPH02304066A
Application number: JP10436490A
Authority: JP
Inventors: Lester Stephen Dr Mills; レスター　シュテフェン　ミルス; Felix Previdoli; フェリックス　プレヴィドリ
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 1989-04-24
Filing date: 1990-04-19
Publication date: 1990-12-17
Also published as: CA2014533A1; EP0395977A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式で示される４−ヒトＩ］キシ−６−ボリフルオ「］アル
キルピリミジンの製造方法、および新規なピリミジンで
必る４−ヒドロキシ−６−ベンタフルオロエヂルピリミ
ジンに関する。

４−ビトロキシ−６−トリフルオロメチルピリミジンは
、トリフルオロメチルピリミジンおよびトリフルオロメ
チルプリンを製造するだめの、重要な中間体である。　
４−ヒドロキシ−６−ペンタフルオロエチルピリミジン
は、文献では知られていないが、ペンタフル３口丁デル
ピリミジンの製造の際の重要な中間体となる。。

トリノルオロアセト酢酸エチルエステルを原料とする、
４−ビトロキシー２−メルカプ１〜−−６−トリフルオ
ロメチルピリミジンから４−ヒト１１キシー６−トリフ
ルオロメチルピリミジンを製造覆る方法が報告されティ
る（Ｊ、△ｍ、　Ｃｈｅｍ、　３　ｏｃ、　。

Ｖｏｌ、８０．１９５８，５７４．４〜５７５２：）。

この方法は、ヂΔ尿素と１〜リフルオロアセ１〜酢酸エ
チルエステルから４−ヒドロキシ−２−メルカプ１〜−
６−トリフルオロメチルピリミジンを合成し、次いで水
素とラネーニッケルの存在下で目的生成物を得るもので
ある。　この二段階方法では、収率がトリフルオロアセ
ト酢酸エチルエステル基準で４８．４％に過ぎない。

この方法の欠点は、中間体である４−ヒドロキシ−２〜
メルカプｉ〜−６−トリフルオロメチルピリミジンから
８１−１基を脱離させな（ブればならず、得られた生成
物を精製する必要がある点におる。

本発明の課題は、収率および純度が高く、ペンタフルオ
ロエチルピリミジンの製造の際に新規な中間体として使
用できる、４−ヒドロキシ−６−ポリフルオロアルキル
ピリミジンを経済的に製造する方法を提供することにお
る。

この課題は、請求項１に記載の方法により達成される。

すなわち、一般式〔式中、Ｒはトリフルオロメチル基またはペンタフルオ
ｌ］エチル基をあられす〕で示される４−ヒドロキシ−６−ポリフルオロアルキル
ピリミジンを製造するには、一般式（２）％式％（２〔式中、Ｒは前記の意味をもち、Ｒ１は炭素数１〜４の
低級アルキル基をあられす。〕で示されるポリフルオロアルキルカルボニル酢酸低級ア
ルキルエステルと、一般式（３）〔式中、Ｘは酢酸塩ま
たは塩酸塩をあられす。〕のホルムアミジン塩とを混合
して、アルカリアルコラードの存在下または炭酸アンモ
ニウムもしくはアルカリ金属炭酸塩の存在下に反応させ
る。

一般式（２）のポリフルオロアルキルカルボニル酢酸低
級アルキルエステルとしては、ポリフルオロアルキルカ
ルボニル酢酸−メチル、−エチル、−プロピルおよび一
ブチルの各エステルが用いられ、とくに４．４，５，５
．５−ペンタフルオロ−３−オキソペンタン酸エチルエ
ステルまたはトリフルオロアセト酢酸エチルエステルが
用いられる。

ホルムアミジン塩としては、ホルム、アミジン酢酸塩ま
たはホルムアミジン塩酸塩、好ましくはホルムアミジン
酢酸塩が用いられる。

゛アルカリアルコラードとしては、ナトリウムおよびカ
リウムのアルコラードが、好ましくはナトリウムメチラ
ートが用いられる。□ アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウムおよび炭
酸カリウム、好ましくは炭酸ナトリウムが用いられる。

ポリフルオロカルボニル酢酸低級アルキルエステルは、
１．０〜２．０当量のホルムアミジン塩と反応させる。

　とくに、４．４．．５．５．５−ペンタフルオロ−３
−オキソペンタン酸エチルエステルを、１．０〜１．５
当量、好ましくは１゜４〜１．５当量のホルムアミジン
塩と反応させる。

トリフルオロアセト酢酸エチルエステルは、１゜３〜２
．０当量、好まし、くは１．４〜１．５当量のホルムア
ミジン塩と反応させる。

溶媒としては、低沸点の脂肪族アルコール、または低沸
点の脂肪族アルコールと芳香族炭化水素との混合物を用
いる。　脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタ
ノール、プロパツールまたはブタノールが例示される。

　芳香族炭化水素としては、トルエン、ベンゼンおよび
キシレン、好ましくはトルエンを用いる。　４，４，５
，５゜５−ペンタフルオロ−３−オキソペンタン酸エチ
ルエステルの場合には、メタノールとトルエンの混合溶
媒中で反応を行なうのが好ましい。

４．４．５．５．５−ペンタフルオロ−３−オキソペン
タン酸エチルエステルの反応は、４０℃−〇　− ないし還流温度の範囲、好ましくは還流温度において、
攪拌しながら１〜２４時間、好ましくは２〜５時間の反
応時間で行なう。

次い・で、ｐＨ値を３〜５、好ましくは３，５〜４゜５
に調整する。

トリフルオロアセト酢酸エチルエステルの反応は、メタ
ノール中で行なうことが好ましい。

この場・合には、反応温度４０〜６５℃、好ましくは６
０〜６５℃で攪拌しながら、５〜２４時間、好ましくは
５．５時間反応させる。

次いで、ｌ）Ｈ値を２．０〜４．Ｏ１好ましくは２゜５
〜３．５に調整する。

酸と、しては、非酸化性の鉱酸、たとえば塩酸、硫酸お
よびリン酸、好ま、シフは塩酸を用いることができる。

　　。

通常の操作方法に従って、融点１６０〜１６２℃の４−
ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリミジンが得ら
れる。　本発明の方法によって得られる生成物は、従来
の方法によるものにくらべて高い純度を示す。

＝　１０− 実施例１４−ヒドロキシ−６−ペンタフル第１１エチルピリミジ
ン５．２９の４．４，５，５．５−ペンタフルオロ−３−
フ１キソペンタン酸エチルエステル（０゜０２０モル＞
、２．３９のホルムアミジン酢酸塩（０，０２２モル）
、１．２７のす１〜リウムメヂラ−１〜（０，０２２モ
ル）、メタノール（２，８７）と、トルエン（５０ｇ＞
とを混合した１、　この反応混合物を還流して、メタノ
ール、水おＪ、びトルエンの一部を冷却器ａ３よび水分
離器を用いて２時間で分留した。　さらに、１．２ｙ　
（０，０２２モル）のナトリウムメチラー１〜とメタノ
ール（２，１）を添加し、２時間２０分後に反応混合物
を室温に冷却し、水で稀釈し、１０％ＨＣρでｐＨ４，
５に調整した。　水層を酢酸エチルで抽出する一方、有
機層を分離し、乾燥後（Ｎａ２Ｓ０４）、濃縮した。

粗生成物を、球充填管蒸留装置で蒸留することにより精
製した。

＝　１１− その結果、２．５７の淡黄色の結晶生成物を得た。　こ
の収量は、４．４−．５，５．５−ペンタフルオロ−３
−Δキソペンタン酸エチルエステル基準で、収率４８％
に相当する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣβ　、　３００ＨＨ２）　：δ６．
９１　（１Ｈ，ｓ＞。

８．４２　（１１−１，５）１３．２２　（１Ｈ，ｂｓ）実施例２４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン４３５．０ｑ　（２，３モル〉のトリフルオロアセト酢
酸エチルエステル、３５９．Ｏ，ｇ　（３，４５モル〉
のホルムアミジン酢酸塩、３０４ｙ　（２゜８３モル）
の炭酸ナトリウムおよびメタノール８００Ｊの反応混合
物を攪拌しながら、６０℃に加熱した。　反応時間５．
５時間ののち室温に冷却し、６８９ｙ　（６，９モル）
の濃塩酸で叩＋１３．Ｑに調整した。　メタノールの一
部を真空分留し、残りに水３００ｄを加えた。　５〜１
０’Ｃに冷却俊、粗生成物を濾別して２０（Ｍの冷水で
洗浄してから、温度６０’Ｃ１圧）Ｊｌ　３３３２．２
Ｐａ　で乾燥した。

その結果、３２１．’Ｈ？の白色結晶生成物を得た。　
これは１〜リノルオロアセト酢酸エチルエステル基準で
、収率８５％に相当する。

融点：１６４〜１６５℃ １ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００旧ｌ）：δ６．
８９　（ｓ、１Ｈ）。

８、４０　（ｓ、　１１−１）　。

１３、１８　（ｂｓ、　１１−１＞ＭＳ：Ｍ　　１６４ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’３４１７．３３４８，３２８６
゜３１６５．３１２０．３０８２，３０４８゜３００１
．２９３２．２８９２．２７０７゜２６８４．２６５７
，１８２３，１６８７゜１６１８．１５５８，１４８２
，１４．３８゜１３４８．１２７５，１２０５

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒはトリフルオロメチル基またはペンタフルオ
ロエチル基をあらわす〕で示される４−ヒドロキシ−６−ポリフルオロアルキル
ピリミジンを製造する方法において、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２）〔式中、Ｒは前記と同じ意味をもち、Ｒ＿１は炭素数１
〜４の低級アルキル基をあらわす。〕で示されるポリフ
ルオロアルキルカルボニル酢酸低級アルキルエステルと
、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（３）〔式中、Ｘは酢酸塩または塩酸塩をあらわす。〕で示さ
れるホルムアミジン塩とを、アルカリアルコラードの存
在下または炭酸アンモニウムもしくはアルカリ金属炭酸
塩の存在下に混合し、目的生成物とすることを特徴とす
る製造方法。
（２）反応を低沸点の脂肪族アルコールまたは低沸点の
脂肪族アルコールと芳香族炭化水素との混合液中で行な
う請求項１の製造方法。
（３）低沸点の脂肪族アルコールとしてメタノールを、
芳香族炭化水素としてトルエンを用いて実施する請求項
１または２の製造方法。
（４）アルカリアルコラードとしてナトリウムエチラー
トを、アルカリ金属炭酸塩として炭酸ナトリウムを用い
て実施する請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
（５）反応を４０℃ないし還流温度の範囲で行なう請求
項１ないし４のいずれかの製造方法。
（６）反応を、１．０〜２．０当量のホルムアミジン塩
を使用して行なう請求項１ないし５のいずれかの製造方
法。
（７）ポリフルオロアルキルカルボニル酢酸低級アルキ
ルエステルとして４，４，５，５，５−ペンタフルオロ
−３−オキソペンタン酸エチルエステルを用い、これを
１．０〜１．５当量のホルムアミジン塩と、メタノール
とトルエンの混合溶媒に溶解したアルカリメチラートの
存在下、４０℃ないし還流温度の範囲において反応させ
る請求項１ないし６のいずれかの製造方法。
（８）ポリフルオロアルキルカルボニル酢酸低級アルキ
ルエステルとしてトリフルオロアセト酢酸エチルエステ
ルを用い、これを１．３〜２．０当量のホルムアミジン
と、メタノールに溶解したアルカリ金属炭酸塩の存在下
、４０〜６５℃の温度において反応させる請求項１ない
し６のいずれかの製造方法。
（９）請求項１ないし６および８のいずれかの方法によ
り製造された４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル
ピリミジン。
（１０）４−ヒドロキシ−６−ペンタフルオロエチルピ
リミジン。
（１１）トルフルオロメチルピリミジンおよびトリフル
オロメチルプリンの製造に４−ヒドロキシ−６−トリフ
ルオロメチルピリミジンを使用する方法。
（１２）ペンタフルオロエチルピリミジンの製造に４−
ヒドロキシ−６−ペンタフルオロエチルピリミジンを使
用する方法。