JP2810747B2 - ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピリジン誘導体の製造方法Info
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- JP2810747B2 JP2810747B2 JP2000898A JP89890A JP2810747B2 JP 2810747 B2 JP2810747 B2 JP 2810747B2 JP 2000898 A JP2000898 A JP 2000898A JP 89890 A JP89890 A JP 89890A JP 2810747 B2 JP2810747 B2 JP 2810747B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、十二指腸潰瘍、胃潰瘍ならびに胃の酸性に
よって生じ、悪化するその他の症状の治療に有用なある
種のヒスタミンH2−拮抗薬の製造に関する。
よって生じ、悪化するその他の症状の治療に有用なある
種のヒスタミンH2−拮抗薬の製造に関する。
［従来の技術］ 特公平１−41150号には本発明の最終目的物と製造法
が記載されている。
が記載されている。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は特公平１−41150号のヒスタミンH2−拮抗薬
の製造方法を提供し、反応副生成物の無い最終目的物を
得ることを目的としている。
の製造方法を提供し、反応副生成物の無い最終目的物を
得ることを目的としている。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、特公平１−41150号に記載されているH
2拮抗剤の製造に際し、反応副生成物の一つである3,4−
ビス（４−（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−
２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミノ）−３−シク
ロブテン1,2−ジオンを生成を押さえるため、以下の反
応式に示す製造方法を検討した。
2拮抗剤の製造に際し、反応副生成物の一つである3,4−
ビス（４−（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−
２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミノ）−３−シク
ロブテン1,2−ジオンを生成を押さえるため、以下の反
応式に示す製造方法を検討した。
出発原料の１つであるジメチルスクアリン酸は、スク
アリン酸をジアゾメタンまたはヨウ化メチル−硝酸銀で
ジメチルエステル化して得られるが、これらの方法は操
作上またはコストの面からも大量の製造方法として適当
でない。また、ジアルキルスクアリン酸が皮膚に対し刺
激性を有することから、ジアルキルスクアリン酸を反応
操作上で取り出すことのない所謂１ポット反応で製造す
ることが好ましい。この為炭素数２〜５、より好ましく
は炭素数３〜５の低級ジアルキルスクアリン酸を経由し
て１ポット反応を行ない、３−アミノ−４−低級アルキ
ルオキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオンを高収率で
安全な操作で得ることができる。
アリン酸をジアゾメタンまたはヨウ化メチル−硝酸銀で
ジメチルエステル化して得られるが、これらの方法は操
作上またはコストの面からも大量の製造方法として適当
でない。また、ジアルキルスクアリン酸が皮膚に対し刺
激性を有することから、ジアルキルスクアリン酸を反応
操作上で取り出すことのない所謂１ポット反応で製造す
ることが好ましい。この為炭素数２〜５、より好ましく
は炭素数３〜５の低級ジアルキルスクアリン酸を経由し
て１ポット反応を行ない、３−アミノ−４−低級アルキ
ルオキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオンを高収率で
安全な操作で得ることができる。
本製造方法によれば、反応副生成物例えば3,4−ビス
（４−（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−
オキシ）−シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブ
テン−1,2−ジオンはほとんど生成しないばかりか、極
めて高純度の最終目的物を得ることを見出し本発明を完
成した。
（４−（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−
オキシ）−シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブ
テン−1,2−ジオンはほとんど生成しないばかりか、極
めて高純度の最終目的物を得ることを見出し本発明を完
成した。
本発明は、一般式 （式中、Ｒは炭素数２〜５のアルキル基を示す。）で表
わされる化合物と２−（４−アミノ−シス−２−ブテニ
ルオキシ）−４−（１−ピペリジノメチル）ピリジンを
反応させることを特徴とする３−アミノ−４−（４−
（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ）シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブテン−
1,2−ジオンの製造方法である。
わされる化合物と２−（４−アミノ−シス−２−ブテニ
ルオキシ）−４−（１−ピペリジノメチル）ピリジンを
反応させることを特徴とする３−アミノ−４−（４−
（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ）シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブテン−
1,2−ジオンの製造方法である。
本発明の製造方法を以下説明する。
まず、原料の３−アミノ−４−低級アルキルオキシ−
３−シクロブテン−1,2−ジオンを得るには、スクアリ
ン酸を炭素数２〜５の低級アルコールとベンゼンまたは
トルエン中にて、硫酸，パラトルエンスルホン酸などの
酸触媒の存在あるいは不存在下に加熱還流して、3,4−
ジアルキルオキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオンと
する。冷却後、単離することなく溶媒を留去し、有機溶
媒（エーテル，イソプロピルエーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン等のエーテル類、メタノール，エタノ
ール，イソプロパノール,n−プロパノール,n−ブタノー
ル,t−ブタノール,n−ペンチルアルコール等のアルコー
ル類、石油エーテル,n−ヘキサン,n−ペンタン，ベンゼ
ン，トルエン，キシレン等の炭化水素類、アセトン、酢
酸エチル等の溶媒を単独または数種を適度に混合して用
いることができる。）を加え、アンモニアまたはアンモ
ニア水と反応温度−20℃〜室温、好ましくは−10〜５℃
において反応させることによって一般式（１）の３−ア
ミノ−４−アルキルオキシ−３−シクロブテン−1,2−
ジオンを得る。
３−シクロブテン−1,2−ジオンを得るには、スクアリ
ン酸を炭素数２〜５の低級アルコールとベンゼンまたは
トルエン中にて、硫酸，パラトルエンスルホン酸などの
酸触媒の存在あるいは不存在下に加熱還流して、3,4−
ジアルキルオキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオンと
する。冷却後、単離することなく溶媒を留去し、有機溶
媒（エーテル，イソプロピルエーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン等のエーテル類、メタノール，エタノ
ール，イソプロパノール,n−プロパノール,n−ブタノー
ル,t−ブタノール,n−ペンチルアルコール等のアルコー
ル類、石油エーテル,n−ヘキサン,n−ペンタン，ベンゼ
ン，トルエン，キシレン等の炭化水素類、アセトン、酢
酸エチル等の溶媒を単独または数種を適度に混合して用
いることができる。）を加え、アンモニアまたはアンモ
ニア水と反応温度−20℃〜室温、好ましくは−10〜５℃
において反応させることによって一般式（１）の３−ア
ミノ−４−アルキルオキシ−３−シクロブテン−1,2−
ジオンを得る。
この原料化合物と２−（４−アミノ−シス−２−ブテ
ニルオキシ）−４−（１−ピペリジノメチル）ピリジン
を反応させ、最終目的物である３−アミノ−４−（４−
（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ）シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブテン−
1,2−ジオンを得ることができる。この工程においては
メタノール，エタノール，イソプロパノール,n−プロパ
ノール，等のアルコール類、エーテル，イソプロピルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン，トルエン，キシレン、クロロホルム、ジ
クロロメタン等の溶媒を用い、０℃〜溶媒の沸点、好ま
しくは室温〜50℃において反応させることができる。
ニルオキシ）−４−（１−ピペリジノメチル）ピリジン
を反応させ、最終目的物である３−アミノ−４−（４−
（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ）シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブテン−
1,2−ジオンを得ることができる。この工程においては
メタノール，エタノール，イソプロパノール,n−プロパ
ノール，等のアルコール類、エーテル，イソプロピルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン，トルエン，キシレン、クロロホルム、ジ
クロロメタン等の溶媒を用い、０℃〜溶媒の沸点、好ま
しくは室温〜50℃において反応させることができる。
［発明の効果］ 本発明を用いることにより、高収率且つ高品質で本発
明の最終目的物の製造を行なうことができる。
明の最終目的物の製造を行なうことができる。
［実施例］ 以下、実施例、試験例および参考例を挙げ本発明を具
体的に示す。
体的に示す。
参考例１ （１）3,4−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−1,2−ジ
オン11.4gをｎ−ペンチルアルコール33mlトルエン99ml
の混合溶媒に懸濁し、濃硫酸0.1gを加えて、加熱下に脱
水しつつ、４時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残渣にｎ−ヘキサン120mlおよびエタノール25ml
を加え、氷冷撹拌下、アンモニアガスを10分間通し、同
温にて1.5時間反応せしめた。反応終了後、析出した結
晶を濾取し、ｎ−ヘキサン−エタノール（13:5）の混合
溶媒にて洗浄し、16.7gの粗結晶を得た。これをアセト
ン−ｎ−ヘキサンより再結晶して３−アミノ−４−ｎ−
ペンチルオキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオン16.2g
（収率88.5％）を得た。
オン11.4gをｎ−ペンチルアルコール33mlトルエン99ml
の混合溶媒に懸濁し、濃硫酸0.1gを加えて、加熱下に脱
水しつつ、４時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残渣にｎ−ヘキサン120mlおよびエタノール25ml
を加え、氷冷撹拌下、アンモニアガスを10分間通し、同
温にて1.5時間反応せしめた。反応終了後、析出した結
晶を濾取し、ｎ−ヘキサン−エタノール（13:5）の混合
溶媒にて洗浄し、16.7gの粗結晶を得た。これをアセト
ン−ｎ−ヘキサンより再結晶して３−アミノ−４−ｎ−
ペンチルオキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオン16.2g
（収率88.5％）を得た。
無色鱗片状結晶 m.p.151〜152℃ 実施例１ ３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノメチ
ル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミ
ノ−３−シクロブテン−1,2−ジオンの製造 ２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキシ）−４
−（１−ピペリジノメチル）ピリジン7.5gのエタノール
3ml溶液に３−アミノ−４−ｎ−ペンチルオキシ−３−
シクロブテン−1,2−ジオン5.25gのエタノール150ml溶
液を加え、室温にて14時間撹拌した。析出した結晶を濾
取し、90％エタノールより再結晶し、標記化合物9.06g
を得た。
ル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミ
ノ−３−シクロブテン−1,2−ジオンの製造 ２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキシ）−４
−（１−ピペリジノメチル）ピリジン7.5gのエタノール
3ml溶液に３−アミノ−４−ｎ−ペンチルオキシ−３−
シクロブテン−1,2−ジオン5.25gのエタノール150ml溶
液を加え、室温にて14時間撹拌した。析出した結晶を濾
取し、90％エタノールより再結晶し、標記化合物9.06g
を得た。
無色結晶状粉末 m.p.224〜227℃（分解） 実施例２ ３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノメチ
ル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミ
ノ−３−シクロブテン−1,2−ジオンの製造 ２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキシ）−４
−（１−ピペリジノメチル）ピリジン15.0gのエタノー
ル60ml溶液に参考例１と同様の方法で製造した３−アミ
ノ−４−ｎ−プロポキシ−３−シクロブテン−1,2−ジ
オン9.36gのエタノール150ml溶液を加え、室温にて16時
間撹拌した。析出した結晶を濾取し、クロロホルム−メ
タノールより再結晶し、標記化合物16.9gを得た。
ル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミ
ノ−３−シクロブテン−1,2−ジオンの製造 ２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキシ）−４
−（１−ピペリジノメチル）ピリジン15.0gのエタノー
ル60ml溶液に参考例１と同様の方法で製造した３−アミ
ノ−４−ｎ−プロポキシ−３−シクロブテン−1,2−ジ
オン9.36gのエタノール150ml溶液を加え、室温にて16時
間撹拌した。析出した結晶を濾取し、クロロホルム−メ
タノールより再結晶し、標記化合物16.9gを得た。
無色結晶状粉末 m.p.224〜227℃（分解） 実施例３ ３−アミノ−４（４−（４−（１−ピペリジノメチル）
ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミノ−
３−シクロブテン−1,2−ジオンの製造 ２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキシ）−４
−（１−ピペリジノメチル）ピリジン7.5gのエタノール
30ml溶液に参考例１と同様の方法で製造した３−アミノ
−４−エチルオキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオン
（m.p.135〜138℃，文献値m.p.133〜138℃いずれも分
解）4.05gのエタノール150ml溶液を加え、室温にて14時
間撹拌した。析出した結晶を濾取し、90％エタノールよ
り再結晶し、標記化合物6.98gを得た。
ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミノ−
３−シクロブテン−1,2−ジオンの製造 ２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキシ）−４
−（１−ピペリジノメチル）ピリジン7.5gのエタノール
30ml溶液に参考例１と同様の方法で製造した３−アミノ
−４−エチルオキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオン
（m.p.135〜138℃，文献値m.p.133〜138℃いずれも分
解）4.05gのエタノール150ml溶液を加え、室温にて14時
間撹拌した。析出した結晶を濾取し、90％エタノールよ
り再結晶し、標記化合物6.98gを得た。
黄白色結晶状粉末 m.p.224〜227℃（分解） 参考例１ ３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノメチ
ル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミ
ノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオンの製造（特公平
１−41150号の類似製造法による） 3,4−ジ−ｎ−ペンチルオキシ−３−シクロブテン−
1,2−ジオン24.2gをエタノール500mlに溶解した。氷冷
撹拌下に、２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキ
シ）−４−（１−ピペリジノメチル）ピリジン23.8gの
エタノール（50ml）溶液を滴下した。30分撹拌した後、
TLCにて原料の3,4−ジ−ｎ−ペンチルオキシ−３−シク
ロブテン−1,2−ジオンが消失するまで２−（４−アミ
ノ−シス−２−ブテニルオキシ）−４−（１−ピペリジ
ノメチル）ピリジンを1gずつ２回加えた。次にアンモニ
アの10％エタノール溶液50mlを加え室温下、８時間撹拌
した。析出した結晶を濾取し、90％エタノールから再結
晶し、24.6gの標記化合物を得た。
ル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミ
ノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオンの製造（特公平
１−41150号の類似製造法による） 3,4−ジ−ｎ−ペンチルオキシ−３−シクロブテン−
1,2−ジオン24.2gをエタノール500mlに溶解した。氷冷
撹拌下に、２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキ
シ）−４−（１−ピペリジノメチル）ピリジン23.8gの
エタノール（50ml）溶液を滴下した。30分撹拌した後、
TLCにて原料の3,4−ジ−ｎ−ペンチルオキシ−３−シク
ロブテン−1,2−ジオンが消失するまで２−（４−アミ
ノ−シス−２−ブテニルオキシ）−４−（１−ピペリジ
ノメチル）ピリジンを1gずつ２回加えた。次にアンモニ
アの10％エタノール溶液50mlを加え室温下、８時間撹拌
した。析出した結晶を濾取し、90％エタノールから再結
晶し、24.6gの標記化合物を得た。
黄白色結晶状粉末 m.p.223〜228℃（分解） 試験例１ 実施例１及び参考例１にて得た３−アミノ−４−（４
−（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ）−シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブテン
−1,2−ジオンの純度測定を高速液体クロマトグラフに
て行なった。
−（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ）−シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブテン
−1,2−ジオンの純度測定を高速液体クロマトグラフに
て行なった。
（測定条件） 検出器;UV検出器,280nm 移動相；メノール：水：ラウリル硫酸ナトリウム：リ
ン酸（60:40:0.1:0.1） カラム;TSKGel LS410 4×150mm カラム温度;50℃ 流量；毎分1ml （結果） 結果を表１に示す。
ン酸（60:40:0.1:0.1） カラム;TSKGel LS410 4×150mm カラム温度;50℃ 流量；毎分1ml （結果） 結果を表１に示す。
A;3−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノメ
チル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルア
ミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオン（最終目的化
合物） B;3,4−ビス（４−（４−（１−ピペリジノメチル）
ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミノ）
−３−シクロブテン−1,2−ジオン（反応副生成物；ビ
ス体）
チル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルア
ミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオン（最終目的化
合物） B;3,4−ビス（４−（４−（１−ピペリジノメチル）
ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミノ）
−３−シクロブテン−1,2−ジオン（反応副生成物；ビ
ス体）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 平３−206068（ＪＰ，Ａ) 特公 平１−41150（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/64 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは炭素数２〜５のアルキル基を示す。）で表
わされる化合物と２−（４−アミノ−シス−２−ブテニ
ルオキシ）−４−（１−ピペリジノメチル）ピリジンを
反応させることを特徴とする３−アミノ−４−（４−
（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキ
シ）シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブテン−
1,2−ジオンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000898A JP2810747B2 (ja) | 1990-01-06 | 1990-01-06 | ピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000898A JP2810747B2 (ja) | 1990-01-06 | 1990-01-06 | ピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03206077A JPH03206077A (ja) | 1991-09-09 |
| JP2810747B2 true JP2810747B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=11486506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000898A Expired - Lifetime JP2810747B2 (ja) | 1990-01-06 | 1990-01-06 | ピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2810747B2 (ja) |
-
1990
- 1990-01-06 JP JP2000898A patent/JP2810747B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03206077A (ja) | 1991-09-09 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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