JPH07233164A - ピロカルピン誘導体の製造方法 - Google Patents

ピロカルピン誘導体の製造方法

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JPH07233164A
JPH07233164A JP6242710A JP24271094A JPH07233164A JP H07233164 A JPH07233164 A JP H07233164A JP 6242710 A JP6242710 A JP 6242710A JP 24271094 A JP24271094 A JP 24271094A JP H07233164 A JPH07233164 A JP H07233164A
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JP
Japan
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ester
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alkyl
derivative
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JP6242710A
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English (en)
Inventor
Eberhard Reimann
ライマン エバーハルト
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 容易に入手できる出発物質から高収率で、か
つ副生成物を生ずることなくピロカルピン誘導体を製造
する方法を提供する。 【構成】 式ＩＩ 【化１】 ［Ｒ1 はＣ1 −Ｃ6 のアルキル、シクロヘキサン環ある
いは置換されることもあるベンジル基である］の５−フ
ォルミル−イミダゾール誘導体をアルコキシ酢酸エステ
ルと縮合させ、生成した不飽和カルボン酸エステルをア
ルコールに還元し、このアルコールを酸を用いてヒドロ
キシケトンに転換し、これを２位を活性化したカルボン
酸を用いて活性化エステルに転換し、このエステルを強
塩基の作用下にラクトン環に環化し、ついでこれをピロ
カルピン誘導体に転換する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式ＩＩ
【０００２】
【化１８】 ［式中Ｒ1 は１−６個の炭素原子を有する低分子量の直
鎖あるいは枝別れしたアルキル鎖、シクロヘキサン環あ
るいは置換または置換されてないベンジル基である］の
５−フォルミル−イミダゾール誘導体からピロカルピン
誘導体の製造方法に関する。
【０００３】Ｒ1 がメチルである誘導体が特に関心を引
く。この誘導体はピロカルピンの前駆体であり、かつ公
知の方法でピロカルピンに転換できる。
【０００４】
【従来の技術】ピロカルピン、イミダゾールアルカロイ
ドは多種の薬理学的な特性ゆえに多くの研究対象になっ
ている。その優れた薬理学的作用は発汗効果、副交換神
経システムの刺激、縮瞳作用および特に眼科学での利用
である。
【０００５】ラセミ体および光学活性体のピロカルピン
は公知である。これらすべての製法はしかしながら、比
較的多数の合成ステップを要し、低い全収率しか達せら
れないことが特徴である。
【０００６】Ｈ．リンク（Ｌｉｎｋ）およびＫ．ベルナ
ウアー（Ｂｅｒｎａｕｅｒ）の合成（ヘルベチア ケミ
カ アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ）５５，１
０５３（１９７２））では、ラセミ体ピロシニンをピロ
カルピンの前駆体として使用している。使用した出発物
質は５−フォルミル−１−メチルイミダゾールであっ
て、この物には数ステップでサルコシンから容易に到達
出来るのである。リンクおよびベルナウアー法はイミダ
ゾール誘導体を琥珀酸ジエステルからストッブ縮合でモ
ノマレイン酸エステルを調製することからなり、その部
位選択性の還元によってブテノリドを調製し、さらにそ
れから最終ステップにおける触媒還元によってピロシニ
ンを調製するのである。
【０００７】この方法の欠点はストッブ縮合の低い収率
であり、その結果収率は精々最良の場合でも２０％が達
成されるに過ぎない。
【０００８】米国特許５，１８０，８３７には、５−フ
ォルミル−１−メチルイミダゾールからのラセミ体ピロ
シニン誘導体の合成方法が記載されている。イミダゾー
ル誘導体をチオアセタールに転換すること、その脱プロ
トン反応およびγ−クロトノラクトンへのマイケル付加
反応および最終的な脱硫黄反応によって、ピロカルピン
の前駆体としてピロシニン誘導体は入手可能になる。そ
こに記載されている方法の欠点は低い全収率である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は容易に
入手できる出発物質から高収率で、かつ副生成物を生ず
ることなくピロカルピン誘導体を製造する方法を提供す
ることである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この目的は驚くべきこと
にダブルオレフィン化反応およびそれに続く水素添加法
による本発明の方法によって達成された。
【００１１】従って、本発明は式Ｉのピロカルピン誘導
体の製造方法に関し、この方法は ａ）式ＩＩ
【００１２】
【化１９】 ［式中Ｒ1 は水素、１−８個の炭素原子を有するアルキ
ル或は炭素環式基である］の５−フォルミル−イミダゾ
ール誘導体と式ＩＩＩ
【００１３】
【化２０】 ［式中Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ互いに独立であって、
１−６個の炭素原子を有するアルキルあるいはＳｉ（Ｒ
6 ）3 であり、Ｘ1 は式Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4 ）2 、Ｐ（Ｒ
5 ）3 あるいはＳｉ（Ｒ6 ）3 であり、かつＲ4 、Ｒ5
およびＲ6 はそれぞれ互いに独立であって、Ｃ1-6 アル
キルあるいはフェニルである］のアルコキシアセチック
アシッドエステルとを縮合させて、式ＩＶ
【００１４】
【化２１】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は既述の意味を有する］の
不飽和のカルボン酸エステルを生成させ、 ｂ）このカルボン酸エステルを式Ｖ
【００１５】
【化２２】 のアルコールに還元し、 ｃ）このアルコールを酸を使用して式ＶＩ
【００１６】
【化２３】 のヒドロキシケトンに転換し、 ｄ）こうして得られたヒドロキシケトンを２−位を活性
化して、式ＶＩＩ
【００１７】
【化２４】 ［式中Ｘ2 はＸ1 の意味の一を有し、Ｒ7 は１−８個の
炭素原子を有するアルキルあるいは炭素環式基である］
の適当なカルボン酸あるいはその反応性のある誘導体を
使用して式ＶＩＩＩ
【００１８】
【化２５】 ［式中Ｘ1 、Ｘ7 およびＸ2 は既述の意味を有する］の
活性化エステルに転換し、 ｅ）このエステルを強塩基の作用下でラクトン環に環化
して式ＩＸ
【００１９】
【化２６】 のデヒドロピロカルピンを生成させ、この式ＩＸの化合
物を公知の方法によって式Ｉ
【００２０】
【化２７】 のピロカルピン誘導体に転換することを特徴とする。
【００２１】式ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩＩの化合物
は新規であり、かつ同じように本発明の主題でもある。
【００２２】基Ｒ1 ないしＲ7 の一がアルキル基である
ならば、これは直鎖でもあるいは枝別れしていてもよ
い。従って、このアルキルはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、１−あるいは
２−メチルプロピル、ターシャリ−ブチル、１−、２−
あるいは３−メチルブチル、ネオペンチル、１−、２
−、３−あるいは４−メチルペンチル、１−、２−、３
−、４−あるいは５−メチルヘキシル、あるいは２−エ
チルヘキシル（イソオクチル）である。好ましくはメチ
ル、エチル、あるいはイソプロピルであり、特にメチル
あるいはエチルである。
【００２３】Ｒ1 および／またはＲ7 が炭素環式基であ
るならば、これは芳香族、環状脂肪族あるいはあるいは
アラリファチックであってもよい。これらの基は従っ
て、好ましくはフェニル、ベンジル、シクロヘキシル、
１−インダニル、テトラヒドロナフチル、（例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）、ベン
ゾシクロヘプチル（例えば、５−ベンゾシクロヘプチ
ル）９，１０−ジヒドロ−９−アントラセニル、９Ｈ−
フローレン−−９−イル、５−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプチルあるいはジヒドロナフチル（例えば、１，２
−ジヒドロ−ナフチル）である。
【００２４】上記の炭素環式基は各々の場合置換されて
いないかあるいは１−５個の炭素原子を有するアルキ
ル、アルコキシおよびハロゲンから選択された１ないし
６個の置換基で置換されている。
【００２５】Ｒ1 がメチル、エチルあるいはプロピル、
好ましくはメチルである化合物が特に好ましい。Ｒ6 が
１−５個の炭素原子を有する直鎖のアルキル基、好まし
くはエチルである式ＶＩＩＩの化合物が更に好ましい。
【００２６】サルコシンメチルエステルハイドロクロラ
イドおよびジメチルアミノ−２−アザプロプ−２−エン
−１−イリデンジメチルアンモニウムからＥＰ０ ３６
６２５０に記載されているように式ＩＩＩの適当な２−
アルコキシアセチックアシッドエステルを使用して、特
に式
【００２７】
【化２８】 ［式中Ｐ* はＰ（Ｒ5 ）3 あるいはＰ（Ｏ）（ＯＲ4 ）
2 であり、式中Ｒ4 およびＲ5はそれぞれの場合互いに
独立であって，アルキルあるいはアリールである］の燐
オルガニルを使用して、容易に入手できるル式ＩＩの５
−フォルミルイミダゾール誘導体から、式ＩＶの不飽和
エステルを塩基の存在下で合成することができる。従っ
て、例えば、ホウベン−ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ）著、有機化学の方法 第５巻、３８３頁に記載され
ているような方法によってウィッティヒ反応の条件で対
応するイライドに転換後にフォスフォラン［Ｐ* ＝Ｐ
（Ｒ5 ） 3 ］を式ＩＩのアルデヒドのオレフィン化に使
用することができる。また燐酸塩［Ｐ* ＝Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ4 ）2 ］を有機反応第２５巻、第２章。ジョン ワイ
リー社出版、ニューヨークに記載されているような方法
に類似してホルナーエモンズ反応の条件下でアニオンを
生成した後に、あるいはホスフィンオキサイドを例えば
ホウベン−ワイルの有機化学の方法、第１２巻の１、１
６７頁に記載されているような方法で式ＩＩのアルデヒ
ドのオレフィン化に使用することができる。反応中に生
成する燐酸エステルが水溶性であるので、燐酸エステル
を使用することが好ましい。反応性のある燐イライド、
燐酸塩あるいはホスフィンオキサイドアニオン合成に適
した適当な塩基は使用した燐オルガニルの脱プロトン化
能力によって変化し、例えば水酸化ナトリウムあるいは
水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウムあるいは炭酸カリウムのようなアルカリ金属の
炭酸塩、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサ
イド、リチウムエトキサイドあるいはカリウムターシャ
リブトキサイドのようなアルコキサイド、カリウムアミ
ド、ナトリウムアマイドのようなアルカリ金属アマイ
ド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ターシャリ
ブチルリチウムあるいはフェニルリチウムのような有機
金属オルガニル、リチウムジイソプロピルアミドあるい
はナトリウムメチルスルフィニルメチライドのような有
機塩基あるいはナトリウム水素化物、カリウム水素化物
のような水素化物である。
【００２８】反応は不活性溶媒中で行なわれるのが好都
合である。適当な不活性溶媒は好ましくはジエチルエー
テル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒ
ドロフランあるいはジオキサンおよびジメチルフォルム
アミド、ヘキサメチルホスフォラミド、ジメチルアセタ
ミドあるいはＮ−メチルピロリドンのようなアミド、お
よびまたジメチルスルフォキサイドのようなスルフォキ
サイドあるいはスルフォンならびにペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼンあるいはトルエンのよう
な炭化水素である。使用した燐オルガニルの反応性によ
って、反応温度は約−１０℃ないし約１５０℃、好まし
くは２０ないし１００℃間の温度で、１ないし４８時間
との間の反応時間で行なうことが便利である。
【００２９】式ＩＶのエステルを式Ｖのアルコールに還
元するには、リチウムアルミニウム水素化物、ナトリウ
ムアルミニウム水素化物、ナトリウム硼素水素化物、リ
チウム硼素水素化物、ナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウム水素化物、例えばトリブチル錫水
素化物のようなスタンニル水素化物、特にジイソブチル
アルミニウム水素化物が使用される。
【００３０】還元剤の特性によって変動するが、適当な
溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノールのようなアルコー
ル類あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサンあるいは
ジエチルエーテルのようなエーテル類、ペンタン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭
化水素あるいはこれら上記の溶媒の混合物である。反応
温度は使用する金属水素化物および溶媒によって変動す
る。反応は好ましくは０ないし１００℃の温度で行なわ
れ、かつ反応時間は１５分と６時間の間である。式Ｖの
エノールエーテルの加水分解は好ましくは例えば燐酸、
塩酸あるいは硫酸のような鉱酸あるいはＮ−クロロ−琥
珀酸イミドあるいは塩化アンモニウムを使用して行なわ
れる。加水分解は０ないし１００℃の温度でおこる。
【００３１】加水分解中に先ず生ずる式ＶＩａ
【００３２】
【化２９】 の塩を０−１００℃の温度、好ましくは室温でアルコー
ル性の金属アルコキサイド溶液を使用して、式ＶＩのハ
イドロケトンに転換する。適当な金属アルコキサイドは
カリウム或はナトリウムメトキサイドあるいはエトキサ
イドである。
【００３３】式ＶＩのアルコールの、Ｒ7 とＸ2 が上述
の意味を有し、Ｒ7 が好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、特にエチルである式ＶＩＩの
酸、またはその反応性のあるカルボン酸誘導体によるエ
ステル化は例えばホーベン−ワイル著、有機化学の方法
３５９−６８０頁に記載されているような方法に従って
進行する。
【００３４】好ましい方法においては式ＶＩＩＩのエス
テル合成はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
によって実施することも可能である。その反応ではアシ
ル化触媒が好ましくないＮ−アシル尿素の生成を大幅に
抑制し、その結果収率を増加させているので、アシル化
触媒の添加が有利であることが判明している。使用した
アシル化触媒はピリジン類あるいはピリジン誘導体であ
って、好ましくはアミノピリジン類、特に４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）あるいは４−（１−ピロリ
ジニル）ピリジンであり、その量は３−１０モル％であ
る。反応は０−１００℃の温度で、好ましくは使用した
溶媒の沸点範囲内で起る。
【００３５】適した溶媒は特にクロロフォルム、ジクロ
ロメタン、四塩化炭素のような塩素化炭化水素、および
全ての非プロトン性溶媒、好ましくはアセトン、アセト
ニトリル、ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフォ
キサイドおよびジオキサン、テトラヒドロフランあるい
はジメチルエーテルのようなエーテル類である。
【００３６】エステルのラクトン環への環化は式ＶＩＩ
Ｉの活性化したエステルを対応するアニオンに転換する
ことによって実施出来る。そのアニオンは式ＩＶの不飽
和カルボン酸エステルの合成に記載した方法に類似した
方法で合成する。
【００３７】クラウンエーテルを、好ましくは使用した
塩基に対して０．８ないし２．５モル添加することは環
化反応には有利であることが判明した。特にナトリウム
水素化物あるいはカリウム水素化物あるいは炭酸ナトリ
ウムあるいは炭酸カリウムを塩基として使用するときに
は、１８−クラウン−６あるいは１５−クラウン−５の
存在下に穏和な条件で環化は高収率で進行する。
【００３８】環化反応は好ましくは室温あるいは使用し
た溶媒の沸点の範囲内で行なう。式Ｉのピロカルピン誘
導体は式ＩＸのデヒドロピロカルピンの接触水素添加反
応で得られる。触媒水素添加反応は例えば約０℃と２０
０℃との間の温度で、かつ約１−２００バールの圧力
で、メタノール、エタノール、イソプロパノールのよう
なアルコール、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）あるいはジオキサンのようなエーテ
ル、例えばエチルアセテートあるいはメチルアセテート
のようなエステル、酢酸のようなカルボン酸、あるいは
シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン
のような炭化水素などの不活性溶媒中で行なう。適当な
触媒は特に立体選択性水素添加を可能とする触媒であ
る。適当な触媒はラネーニッケル、あるいは白金あるい
はパラジウムのような貴金属が便利であり、これら触媒
はその酸化物、例えば担体上に担持されたＰｔＯ2 、Ｐ
ｄＯの形態で、例えば活性炭、炭酸カルシウムあるいは
炭酸ストロンチウム上に担持されたパラジウムの形態
で、あるいは微粉末の形態で使用することができる。
【００３９】適当なキラル還元剤、例えば１，１’−ビ
ナフチル−２，２’−ジオキシアルミニウム水素化物あ
るいはキラル水素化触媒、好ましくはキラルジフォスフ
ィン類、例えば（６、６’−ジメチルビフェニル−２，
２−ジイル）ビス（ジシクロヘキシルフォスフィン）を
使用するときには、光学活性体であるピロカルピンを合
成することが可能である。
【００４０】
【実施例】以下の実施例は本発明を説明することを目的
としており、発明を制限するものではない。
【００４１】以下の略語を使用する： ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＩＢＡＨ ジイソブチルアルミニウム水素化物 ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド 実施例１ ステップＩ
【００４２】
【化３０】 立体異性混合物（Ａ） 無水のＴＨＦ２５０ｍｌ中にＮａＨ（パラフィンを含有
していない）０．１４モルを懸濁させた懸濁液の攪拌下
に不活性ガス雰囲気中でエチルジエチルフォスフォノエ
トキシアセテート０．１４モルを徐々に滴下し、その混
合物を２０℃で１時間攪拌し、更に無水のＴＨＦ１００
ｍｌに１−メチルイミダゾール−５−アルデヒド０．０
９３モルを溶解した溶液を滴下する。２０℃で１０分間
攪拌した後に、溶媒を真空中で蒸留除去し、残留物を少
量の水に溶解し、その溶液を１規定の塩酸で酸性にし、
数回エーテルで洗浄する。水溶液相を冷却（０−５℃）
しながら、２規定の水酸化ナトリウムでアルカリ性に
し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で数回抽出する。有機溶媒相をＮａ2
ＳＯ4 で乾燥後に、溶媒を真空中で除去する。
【００４３】収率：理論値の９９％、粗生成物はそれ以
降の反応に使用できるほどに純粋である。
【００４４】ステップＩＩ：
【００４５】
【化３１】 立体異性混合物（Ｂ） ４５％のＤＩＢＡＨ溶液（３２８ミリモル）１２２ｍｌ
を不活性気体雰囲気中で攪拌しながら、かつ氷冷下で無
水のＣ6 Ｈ6 ６００ｍｌに上記Ａ１３３ミリモルを溶解
した溶液に添加し、０−５℃で攪拌をさらに３０分継続
し、ＣＨ3 ＯＨ６００ｍｌ、その後にさらに水１００ｍ
ｌを添加する。水酸化物の沈殿を吸引濾過し、数回熱Ｃ
Ｈ3 ＯＨで洗浄する。合体させた濾液をＮａ2 ＳＯ4 で
乾燥した後に、溶媒を真空中で蒸留除去し、残留物をＣ
2 Ｈ5 ＯＨを使用して再結晶させる。
【００４６】収率：理論値の１００％、粗生成物はそれ
以降の反応に使用できるほどに純粋である。ＣＨ3 ＯＨ
／アセトンからの分析用試料の再結晶の結果：融点１２
９℃ ステップＩＩＩ：
【００４７】
【化３２】 １規定の塩酸溶液に上記Ｂ５８ミリモルを溶解させた溶
液を３０−３５℃で１時間攪拌し、同一温度で真空中で
濃縮し、残留塩化水素を真空中でのＣＨＣｌ3との蒸留
で除去する。種晶添加の後に、残留物を２０℃で結晶化
させる（１５時間）。晶出物を吸引濾過し、少量のＣＨ
3 ＯＨで洗浄し、真空中で濾過する。
【００４８】収率：理論値の８６％、融点１９０℃ ステップＩＩＩａ：
【００４９】
【化３３】 当量の８０−９０％のＮａＯＣＨ3 のＣＨ3 ＯＨ溶液を
攪拌しながら、かつ水分を除去しながら、２０℃でＣＨ
3 ＯＨ８０ｍｌに上記Ｃ２１．２４ミリモルを懸濁させ
た懸濁液に滴下する。その間ｐＨは６．５を超えないよ
うにする。溶媒を真空中で最高３０℃で蒸留除去し、残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル Ｃ
ＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ＝１７：３）で精製する。
【００５０】収率：理論値の１００％、粘性のある、オ
レンジ色の油状物質 ステップＩＶ：
【００５１】
【化３４】 触媒量のＤＭＡＰおよびＣＨ2 Ｃｌ2 ８０ｍｌに上記Ｄ
２１．３ミリモルを溶解した溶液を、精製済みのＣＨ2
Ｃｌ2 ４０ｍｌに２−ジエチルフォスホノブチリックア
シッド２６．４４ミリモルを溶解した溶液に添加する。
０−５℃に冷却後に、ＣＨ2 Ｃｌ2 ６０ｍｌにＤＣＣ２
３．５ミリモルを溶解した溶液を滴下し、その混合物を
１時間０−５℃で、更に２０℃で２時間攪拌する。結晶
化したジシクロヘキシルユレアを吸引濾過し、炉液を水
で洗浄し、ＮａＨＣＯ3 溶液で飽和させる。有機溶液相
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した後に、溶媒を真空中で３０℃
で蒸留除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
で精製（シリカゲル エチルアセテート／ＣＨ3 ＯＨ＝
２０：３あるいはＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ＝３０：３）
する。
【００５２】収率：理論値の９５％、粘性のある、オレ
ンジ色の油状物質 ステップＶ（変法ａ）：
【００５３】
【化３５】 無水のトルエン５０ｍｌにＮａＨ８０％と１５−クラウ
ン−５それぞれを５ミリモルを溶解した混合溶液を１０
分間不活性気体中で２０℃で攪拌し、上記Ｅ５ミリモル
を無水アルコール５０ｍｌに溶解した溶液をその後に滴
下する。不活性気体中で更に１５分間攪拌を継続し、そ
の混合物を相分離を検出できるようになるまで少量の水
で加水分解する。有機相を分離した後に水溶液相をＮａ
Ｃｌで飽和し、ＣＨＣｌ3 で数回抽出する。合体した有
機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を真空中で４０℃で
蒸留除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで
精製（シリカゲル エチルアセテート／ＣＨ3 ＯＨ＝２
０：３）する。
【００５４】収率：理論値の５２％、事実上無色の油状
物質 ステップＶ（変法ｂ）：無水のトルエン２５ｍｌに上記
Ｅ０．５４ミリモルを溶解した溶液を不活性気体中で２
０℃で攪拌しながらトルエン２０ｍｌにＫ2 ＣＯ3 ３．
２１ミリモルおよび１８−クラウン−６６．４２ミリモ
ルを溶解した混合溶液に急速に添加する。更に１５分間
攪拌を継続し、相分離を検出できるようになるまで少量
の水を添加し、有機相を分離する。水溶液相をＮａＣｌ
で飽和し、ＣＨＣｌ3 で数回抽出する。合体した有機相
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を真空中で４０℃蒸留除
去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
（シリカゲル エチルアセテート／ＣＨ3 ＯＨ＝２０：
３）する。
【００５５】収率：理論値の５２％ ステップＶＩ：
【００５６】
【化３６】 ＣＨ3 ＯＨ１５．５ｍｌに上記Ｆ１．３６ミリモルを溶
解し、その溶液に５０バール、６０℃でパラジウム２１
０ｍｇ／炭素（１０％）を使用して５時間水素添加す
る。触媒を濾過し、さらに溶媒を３０℃で真空中で蒸留
除去後に、油状の残留物（約２５０ｍｇ）を１規定の塩
酸１０ｍｌで処理し、その混合物を３時間２０℃で攪拌
する。塩酸を真空中で３５−４０℃で蒸留除去し、油状
の残留物少量をＣＨ3 ＯＨに溶解させ、エーテルを滴下
する。沈殿物をＣＨ3 ＯＨ／エーテルから再結晶する。
【００５７】収率：理論値の５２％、融点２１０℃、そ
のＮＭＲスペクトルは（＋）−エナンチオマーＨＣｌの
スペクトルと一致する。
【００５８】
【発明の効果】従って本発明による方法はピロカルピン
およびその誘導体をイミダゾール誘導体から簡単な方法
で、かつ高い収率で、僅かの反応ステップで容易に入手
可能な出発物質から合成することを可能にしかつ、従っ
てピロカルピン合成の分野で顕著な進歩をさせたのであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233:58 307:00）

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）式ＩＩ 【化１】 ［式中Ｒ1 は水素、１−８個の炭素原子を有するアルキ
    ル或は炭素環式基である］の５−フォルミル−イミダゾ
    ール誘導体を式ＩＩＩ 【化２】 ［式中Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ互いに独立であって、
    １−５個の炭素原子を有するアルキルあるいはＳｉ（Ｒ
    6 ）3 であり、Ｘ1 は式Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4 ）2 、Ｐ（Ｒ
    5 ）3 あるいはＳｉ（Ｒ6 ）3 から選択される基であ
    り、かつＲ4 、Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ互いに独立で
    あって、Ｃ 1-6 アルキルあるいはフェニルである］、の
    アルコキシアセチックアシッドエステルと縮合させ、式
    ＩＶ 【化３】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は既述の意味を有する］の
    不飽和のカルボン酸エステルを合成させ、 ｂ）このカルボン酸のエステルを式Ｖ 【化４】 のアルコールに還元し、 ｃ）このアルコールを酸を使用して式ＶＩ 【化５】 のヒドロキシケトンに転換し、 ｄ）こうして得られたヒドロキシケトンを２−位を活性
    化した、式ＶＩＩ 【化６】 ［式中Ｘ2 はＸ1 の意味の一を有し、Ｒ7 は１−８個の
    炭素原子を有するアルキルあるいは炭素環式基である］
    の適当なカルボン酸あるいはその反応性誘導体を使用し
    て式ＶＩＩＩ 【化７】 ［式中Ｘ1 、Ｘ7 およびＸ2 は既述の意味を有する］の
    活性化エステルに転換し、 ｅ）強塩基の作用下にこのエステルをラクトン環に環化
    して式ＩＸ 【化８】 のデヒドロピロカルピン誘導体の生成させ、この式ＩＸ
    の化合物を公知の方法によって式Ｉ 【化９】 のピロカルピン誘導体に転換することに特徴を有する式
    Ｉのピロカルピン誘導体の製造方法。
  2. 【請求項２】 式ＩＶ 【化１０】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は請求項１に示した意味を
    有する］の化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｖ 【化１１】 ［式中Ｒ1 およびＲ3 は請求項１に示した意味を有す
    る］の化合物。
  4. 【請求項４】 式ＶＩ 【化１２】 ［式中Ｒ1 は請求項１に示した意味を有する］の化合
    物。
  5. 【請求項５】 式ＶＩａ 【化１３】 ［式中Ｒ1 は請求項１に示した意味を有し、Ｙ- はハロ
    ゲン、硫酸あるいは燐酸イオンである］の塩。
  6. 【請求項６】 式ＶＩＩＩ 【化１４】 ［式中Ｒ1 、Ｒ7 およびＸ2 は請求項１に示した意味を
    有する］の化合物。
  7. 【請求項７】 式ＶＩ 【化１５】 のヒドロキシケトンを式ＶＩＩ 【化１６】 の酸あるいはその反応性誘導体およびジシクロヘキシル
    カルボジイミドとアシル化触媒の存在下に反応させるこ
    とを特徴とする請求項１による方法。
  8. 【請求項８】 アシル化触媒が４−ジメチルアミノピリ
    ジンあるいは４−（１−ピロリジニル）ピリジンでるこ
    とを特徴とする請求項７による方法。
  9. 【請求項９】 式ＶＩＩＩ 【化１７】 の活性化エステルの環化がクラウンエーテルの存在下で
    起ることを特徴とする請求項１による方法。
  10. 【請求項１０】 使用した塩基あたり、クラウンエーテ
    ル０．８ないし２．５モルを使用することを特徴とする
    請求項１による方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1 がメチル基であることを特徴とす
    る請求項２−６のいずれか１項による方法
  12. 【請求項１２】 Ｒ5 がエチル基であることを特徴とす
    る請求項６あるいは１１による方法。
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DE69417333D1 (de) 1999-04-29
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DE69417333T2 (de) 1999-09-02
CA2133706A1 (en) 1995-04-08
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DE4334135A1 (de) 1995-04-13

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