JP2002525345A

JP2002525345A - ６，６−ジアルコキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステルの製造方法

Info

Publication number: JP2002525345A
Application number: JP2000572180A
Authority: JP
Inventors: シュレアー，ヨーゼフ
Original assignee: ロンザアーゲー
Priority date: 1998-09-25
Filing date: 1999-09-23
Publication date: 2002-08-13
Also published as: EP1115689A1; CN1320112A; CA2345134A1; SK4202001A3; PL346899A1; AU6087299A; HUP0103515A2; HUP0103515A3; CN1209339C; ATE259774T1; EP1115689B1; WO2000018718A1; CZ20011044A3

Abstract

(57)【要約】この発明は、一般式（Ｉ）の６，６−ジアルコキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステルの製造方法に関する。この方法においては、アセト酢酸アルキルエステルのジアニオンがアルデヒドと反応する。一般式（Ｉ）の６，６−ジアルコキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステルは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を製造するための、重要な合成用ビルディングブロックである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、一般式（Ｉ）の６，６−ジアルコキシ−５−ヒドロキシ−３−オキ
ソヘキサン酸エステルを製造する方法に関する。

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なるものであって、Ｃ_１−６アルキル基
である。）

【０００４】上記の化合物は、種々のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を製造するための
、重要な合成用ビルディングブロックである（ＷＯ−Ａ９２／１０５０３）。

【０００５】

【従来の技術】

ＷＯ−Ａ９２／１０５０３によれば、これらの化合物は、酢酸エステルをγ−
ジアルコキシ−β−ヒドロキシエステルと反応させることにより得られる。しか
し、この合成法には、後者の出発物質が入手しにくいこと、それゆえ高価である
こと、という不利益がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】

本発明の目的は、上記の合成用ビルディングブロックに至る、より簡単で、費
用対効果がより高い合成ルートを開発することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】

この目的は、本発明の請求項１の方法により達成される。

【０００８】本発明に従う方法は、一般式（II）のアセト酢酸アルキルを、

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ^１は上記した意義を有する。）塩基の存在下に、式（III）のアルデヒド

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ^２は上記した意義を有する。）と反応させることを特徴とする。

【００１３】この明細書で、「Ｃ_１−６アルキル基」の語は、直鎖の、または分岐鎖の、炭
素原子１〜６個のアルキル基、すなわちメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert.-ブチル、ペンチルおよびその異性体、
ならびにヘキシルおよびその異性体を意味する。好ましいのは、上に名を挙げた
中のＣ_１−４アルキル基である。

【００１４】本発明の製造方法の有利な点は、一般式（II）のアセト酢酸エステルが工業的
に入手できることである。

【００１５】一般式（II）のアセト酢酸エステルは、ジケテンを適切なアルコールと反応さ
せることにより、得ることができる。一般式（II）のアセト酢酸エステルは、ジ
ケテンから出発して、その場で（in situ）製造することもできる。一般式（II
）のアセト酢酸エステルのうち好ましいものは、メチルエステル、エチルエステ
ル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソ
ブチルエステルおよびtert.-ブチルエステルであり、とくに好ましいものはtert
.-ブチルエステルである。

【００１６】一般式（III）のアルデヒドは、一般に市場で入手可能である。式（III）のア
ルデヒドのうちで好ましいものは、グリオキザール−１，１−ジメチルアセター
ルである。

【００１７】本発明の製造方法は、有機溶媒中で、実質的に水の存在しない状態で実施する
のが有利である。適切な溶媒は、エーテル類たとえばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテル、tert.-ブチルメチルエーテルなど、芳香族化合物た
とえばベンゼンまたはトルエン、または炭化水素類たとえばヘキサンであり、こ
れらの溶媒の混合物も使用できる。

【００１８】反応温度は、一般に、−８０℃から１３０℃の範囲、好ましくは−４０℃から
２０℃の範囲から選択する。

【００１９】一般式（II）のアセト酢酸アルキルのジアニオンを形成することを目的として
、塩基を使用する。原理的に、このジアニオン形成は、直接強い塩基たとえばブ
チルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウムまたはナトリウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、またはリチウムヘキサメチルジシラザンを使用し
て行なうことができる。

【００２０】一般には、しかし、二段階方式を採用する。はじめは、一般式（II）のアセト
酢酸アルキルがもつ−ＣＨ_２−官能基の脱プロトン化を、相対的に弱い、かつコ
スト的に有利な塩基を用いて行ない、ジアニオンの形成を、第二の段階ではじめ
て、上記した強い塩基を用いて行なう。相対的に弱い塩基の適切なものは、金属
水素化物、たとえばアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物であ
り、好ましいのはナトリウムハイドライドである。しかし、第二アミン（好まし
くはピロリジン）であって、アセト酢酸エステルとアニオン相当物としてエンア
ミンを形成するものも使用できる。後者の場合、ジアニオンは対応するエンアミ
ンのアニオンと理解される。

【００２１】所望する６，６−ジアルコキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸エス
テルは、当業者によく知られた手法で、たとえば反応混合物を中性化し、続いて
適当な溶媒を用いて抽出することにより、取得することができる。

【００２２】

【実施例】

［実施例１］６，６−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−tert.-ブチル
ヘキサノエートの製造まず、０．８８ｇ（２２mmol）のナトリウムハイドライド（ミネラルオイル中
５５〜６０％）を５０mlのテトラヒドロフランに入れたものを、０℃において、
容量２５０mlの丸底フラスコに装入した。続いて、注射器を使用して、３．１６
ｇ（２０mmol）のアセト酢酸tert.-ブチルを、上記のナトリウムハイドライド分
散液に、５〜１０分の時間を費やして加えた（水素ガスの発生）。撹拌を５分間
継続し、１３．１mlのｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）を、０℃におい
て、約１０分間にわたって、滴下して加えた。撹拌を約１時間継続し、それから
、５．７ｇ（２２mmol）のグリオキザール−１，１−ジメチルアセタール溶液を
、反応混合物に、５分間かけて滴下して加えた。さらに撹拌を、０℃で３時間継
続した。０℃において、５mlの濃ＨＣｌを注ぐことにより、反応を停止させた（
＞ｐＨ８）。混合物を３０mlの水で希釈し、各回５０mlのジエチルエーテルで２
回、抽出した。有機層を濃縮して得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィ
ーで精製した。このようにして、所望の化合物を、わずかに粘い、うす黄色の油
状物として単離した。（収率：１１％）

【００２３】^１Ｈ−ＮＭＲ（400MHz, CDCl_３）：１．４７（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｄｄ，１Ｈ）２．７５（ｂｒｄ．ｓ，１Ｈ）２．８２（ｄｄ，１Ｈ）３．４１（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｍ，１Ｈ）４．２５（ｄ，１Ｈ）

【００２４】［実施例２］６，６−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−tert.-ブチル
ヘキサノエートの製造まず、６．６ｇ（１６５mmol）のナトリウムハイドライド（ミネラルオイル中
５５〜６０％）を４００mlのテトラヒドロフランに入れたものを、０℃において
、容量１０００mlの二重ジャケット付きフラスコに装入した。続いて、滴下ロー
トを使用して、２３．７５ｇ（１５０mmol）のアセト酢酸tert.-ブチルを、上記
のナトリウムハイドライド分散液に、１５分の時間を費やして加えた（水素ガス
の発生）。撹拌を６０分間継続したのち、０℃において、１００mlのｎ−ＢｕＬ
ｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、１６０mmol）を、反応混合物に、約４０分間にわ
たって、滴下して加えた。撹拌を約２５分間継続し、それから、３４．７ｇ（１
５０mmol）のグリオキザール−１，１−ジメチルアセタール溶液（ＴＢＭＥ中の
濃度４５％の溶液）を、反応混合物に、３０分間かけて滴下して加えた。さらに
撹拌を、０℃で２０分間、２０℃で１時間継続した。０℃において、３７mlの濃
ＨＣｌおよび２５０mlの水を注いで、反応を停止させた（＞ｐＨ８）。混合物を
、各回２５０mlのジエチルエーテルで２回、抽出した。有機層を濃縮して得られ
た粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして、所望の
化合物を純粋な形で取得した。（収量：１７．３ｇ、収率：４４％）

【００２５】［実施例３］３−Ｎ−ピロリジノ−tert.-ブチル−ブト−２−エノエートの製造アセト酢酸tert.-ブチル（７．９１ｇ、５０mmol）のトルエン５０ml中の溶液
を、３．７５ｇのピロリジン（５２．５mmol）と混合し、水分離器上で１．５時
間還流させた。この時間で、理論量の水が分離された。反応混合物を濃縮するこ
とにより、エンアミンが実質上定量的な収率で得られた。

【００２６】^１Ｈ−ＮＭＲ（400MHz, CDCl_３）：１．４６（ｓ，９Ｈ）１．９１（ｍ，４Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｂｒｄ．ｓ，４Ｈ）４．４１（ｓ，１Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）の６，６−ジアルコキシ−５−ヒドロキシ−３−オ
キソヘキサン酸エステルを製造する方法であって、【化１】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なるものであって、Ｃ_１−６アルキル基
である。）一般式（II）のアセト酢酸アルキルを、【化２】（式中、Ｒ^１は上記した意義を有する。）塩基の存在下に、式（III）のアルデヒド【化３】（式中、Ｒ^２は上記した意義を有する。）と反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】反応を、有機溶媒中で、実質的に水の存在しない状態で実施
することを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】反応を、−８０℃から１３０℃の温度において実施すること
を特徴とする請求項１または２の製造方法。
【請求項４】一般式（II）のアセト酢酸アルキルのジアニオンを形成する
ことができる塩基を使用して行なう請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
【請求項５】当初は一般式（II）のアセト酢酸アルキルがもつ−ＣＨ_２−
官能基の脱プロトン化を、相対的に弱い塩基を用いるか、またはエンアミン形成
により形成された対応するアニオン相当物を用いて行ない、ジアニオンの形成は
相対的に強い塩基を使用して行なうことを特徴とする請求項４の製造方法。