JPH08208618A - ４ａ−アリ−ルデカヒドロイソキノリン類の製造法 - Google Patents
４ａ−アリ−ルデカヒドロイソキノリン類の製造法Info
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- JPH08208618A JPH08208618A JP7299408A JP29940895A JPH08208618A JP H08208618 A JPH08208618 A JP H08208618A JP 7299408 A JP7299408 A JP 7299408A JP 29940895 A JP29940895 A JP 29940895A JP H08208618 A JPH08208618 A JP H08208618A
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
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- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明により鎮痛剤、免疫抑制剤等の合成原料
である４ａ−アリ−ル−トランス−６−オキソデカヒド
ロイソキノリン類を収率よく短工程で提供することであ
る。 【解決手段】 【化１】 に示される４ａ−アリ−ルデカヒドロイソキノリン類の
製造法。
である４ａ−アリ−ル−トランス−６−オキソデカヒド
ロイソキノリン類を収率よく短工程で提供することであ
る。 【解決手段】 【化１】 に示される４ａ−アリ−ルデカヒドロイソキノリン類の
製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、４ａ−アリ−ルデ
カヒドロイソキノリン誘導体の製造法に関する。上記４
ａ−アリ−ル−トランス−６−オキソデカヒドロイソキ
ノリン誘導体は、特開平５−１５５８５７号公報に開示
されているように鎮痛剤および／または麻薬性拮抗剤と
して、さらに国際公開ＷＯ９１／１８９０１号公報に開
示されている免疫抑制剤の合成原料として有用である。
カヒドロイソキノリン誘導体の製造法に関する。上記４
ａ−アリ−ル−トランス−６−オキソデカヒドロイソキ
ノリン誘導体は、特開平５−１５５８５７号公報に開示
されているように鎮痛剤および／または麻薬性拮抗剤と
して、さらに国際公開ＷＯ９１／１８９０１号公報に開
示されている免疫抑制剤の合成原料として有用である。
【０００２】
【従来の技術】４ａ−アリ−ル−トランス−デカヒドロ
イソキノリン類の中でも特に６−オキソ体の製造法とし
てＲａｐｏｐｏｒｔ(U.S.Pat.4,189,583, J.Org.Chem.4
2,1485,1977)らの方法、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ(J.Org.Che
m.54,1442,1989) らの方法、およびＪｕｄｄ(J.Med.Che
m.35,48,1992) らの方法が知られている。
イソキノリン類の中でも特に６−オキソ体の製造法とし
てＲａｐｏｐｏｒｔ(U.S.Pat.4,189,583, J.Org.Chem.4
2,1485,1977)らの方法、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ(J.Org.Che
m.54,1442,1989) らの方法、およびＪｕｄｄ(J.Med.Che
m.35,48,1992) らの方法が知られている。
【０００３】また、本発明で利用されている重要段階、
すなわち芳香環の導入工程は、芳香族銅錯体あるいは芳
香族マンガン錯体のエノン化合物(II)への１，４−共役
付加反応であるが、これと近似した反応による４ａ−ア
リ−ル−６−オキソデカヒドロイソキノリン類の製造法
が知られている（J.Org.Chem.39,1118,1974., U.S.Pat.
4,301,290)。すなわち、式(XI)
すなわち芳香環の導入工程は、芳香族銅錯体あるいは芳
香族マンガン錯体のエノン化合物(II)への１，４−共役
付加反応であるが、これと近似した反応による４ａ−ア
リ−ル−６−オキソデカヒドロイソキノリン類の製造法
が知られている（J.Org.Chem.39,1118,1974., U.S.Pat.
4,301,290)。すなわち、式(XI)
【化３２】 の化合物を芳香族銅錯体と反応させ式(XII)
【化３３】 で示される４ａ−アリ−ル−６−オキソデカヒドロイソ
キノリン類を製造する方法である。しかし、その縮環部
の立体化学はシスであり、この方法では本発明者らが目
的とする相当するトランス異性体は得られない。
キノリン類を製造する方法である。しかし、その縮環部
の立体化学はシスであり、この方法では本発明者らが目
的とする相当するトランス異性体は得られない。
【０００４】また一般に４ａ−アリ−ルデカヒドロイソ
キノリン系化合物においては、シス縮環系がトランス縮
環系に比して熱力学的に安定であることが知られてい
る。
キノリン系化合物においては、シス縮環系がトランス縮
環系に比して熱力学的に安定であることが知られてい
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、鎮痛
剤および／または麻薬性拮抗剤として、さらに免疫抑制
剤の合成原料として有用な４ａ−アリ−ル−トランス−
６−オキソデカヒドロイソキノリン類の合成法を提供す
ることである。
剤および／または麻薬性拮抗剤として、さらに免疫抑制
剤の合成原料として有用な４ａ−アリ−ル−トランス−
６−オキソデカヒドロイソキノリン類の合成法を提供す
ることである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは４ａ−アリ
−ル−６−オキソデカヒドロイソキノリン誘導体、特に
そのトランス異性体の製造法について鋭意検討した。そ
の結果チャ−ト１に示すように出発原料の化合物(I) か
ら誘導される化合物(II)に対する、芳香族銅錯体あるい
は芳香族マンガン錯体の１，４−共役付加反応を重要段
階とする４ａ−アリ−ル−トランス−６−オキソデカヒ
ドロイソキノリン類の新規合成ル−トを見出だし本発明
に至った。本発明により従来技術に比べて短工程で４ａ
−アリ−ル−トランス−６−オキソデカヒドロイソキノ
リン類の合成が可能になった。
−ル−６−オキソデカヒドロイソキノリン誘導体、特に
そのトランス異性体の製造法について鋭意検討した。そ
の結果チャ−ト１に示すように出発原料の化合物(I) か
ら誘導される化合物(II)に対する、芳香族銅錯体あるい
は芳香族マンガン錯体の１，４−共役付加反応を重要段
階とする４ａ−アリ−ル−トランス−６−オキソデカヒ
ドロイソキノリン類の新規合成ル−トを見出だし本発明
に至った。本発明により従来技術に比べて短工程で４ａ
−アリ−ル−トランス−６−オキソデカヒドロイソキノ
リン類の合成が可能になった。
【０００７】すなわち本発明は式(I)
【化３４】 （式中Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、アリル基、ベ
ンジル基、フェネチル基あるいは炭素数４〜７のシクロ
アルキルアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜４のアル
キル基あるいはベンジル基である）の化合物を、メチル
ビニルケトンとの反応により式(II)
ンジル基、フェネチル基あるいは炭素数４〜７のシクロ
アルキルアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜４のアル
キル基あるいはベンジル基である）の化合物を、メチル
ビニルケトンとの反応により式(II)
【化３５】 （式中Ｒ１，Ｒ２は前記定義に同じ）で示される化合物
に変換し、さらに式(II)の化合物を式(III)
に変換し、さらに式(II)の化合物を式(III)
【化３６】 （式中Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基ま
たはベンジルオキシ基であり、Ｍはリチウム、塩化マグ
ネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウム
である）の芳香族金属化合物と銅化合物または塩化マン
ガン(II)から調製される芳香族金属錯体と反応させて、
式(IV)
たはベンジルオキシ基であり、Ｍはリチウム、塩化マグ
ネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウム
である）の芳香族金属化合物と銅化合物または塩化マン
ガン(II)から調製される芳香族金属錯体と反応させて、
式(IV)
【化３７】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記定義に同じ）で示される
化合物に変換し、さらに式(IV)の化合物をアルコ−ル類
との反応により式(V)
化合物に変換し、さらに式(IV)の化合物をアルコ−ル類
との反応により式(V)
【化３８】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記定義に同じで、Ｒ４，Ｒ
４´はメチル基、エチル基を示すかまたはＲ４，Ｒ４´
が互いに結合してエチレン、トリメチレンを示す）で示
される化合物に変換し、さらに式(V) の化合物を脱炭酸
反応することで式(VI)
４´はメチル基、エチル基を示すかまたはＲ４，Ｒ４´
が互いに結合してエチレン、トリメチレンを示す）で示
される化合物に変換し、さらに式(V) の化合物を脱炭酸
反応することで式(VI)
【化３９】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物に変換し、さらに式(VI)の化合物を還元
反応で式(VII)
示される化合物に変換し、さらに式(VI)の化合物を還元
反応で式(VII)
【化４０】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物に変換し、さらに式(VII) の化合物を還
元反応で式(VIII)
示される化合物に変換し、さらに式(VII) の化合物を還
元反応で式(VIII)
【化４１】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物に変換し、さらに式(VIII)の化合物を加
水分解し、式(IX)
示される化合物に変換し、さらに式(VIII)の化合物を加
水分解し、式(IX)
【化４２】 （式中Ｒ１，Ｒ３は前記定義に同じ）で示される化合物
を得ることを特徴とする４ａ−アリ−ル−トランス−６
−オキソデカヒドロイソキノリン類の製造法。およびＲ
３が炭素数１〜４のアルコキシ基またはベンジルオキシ
基である式(VIII)の化合物のフェノ−ルエ−テル結合を
開裂させ式(X)
を得ることを特徴とする４ａ−アリ−ル−トランス−６
−オキソデカヒドロイソキノリン類の製造法。およびＲ
３が炭素数１〜４のアルコキシ基またはベンジルオキシ
基である式(VIII)の化合物のフェノ−ルエ−テル結合を
開裂させ式(X)
【化４３】 （式中Ｒ１，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で示され
る化合物に変換し、さらに式(X) の化合物を加水分解
し、式(IX)
る化合物に変換し、さらに式(X) の化合物を加水分解
し、式(IX)
【化４４】 （式中Ｒ１は前記定義に同じで、Ｒ３は水酸基）で示さ
れる化合物を得ることを特徴とする４ａ−アリ−ル−ト
ランス−６−オキソデカヒドロイソキノリン類の製造法
である。
れる化合物を得ることを特徴とする４ａ−アリ−ル−ト
ランス−６−オキソデカヒドロイソキノリン類の製造法
である。
【０００８】
【発明の実施の形態】式(I) 中のＲ１としては、好まし
くはメチル基、エチル基、プロピル基(n-,iso-) 、ブチ
ル基(n-,iso-,sec-,tert-)、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基、アリル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロ
プロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペン
チルメチル基、シクロヘキシルメチル基が挙げられる。
この中では、ベンジル基、シクロプロピルメチル基が特
に好ましい。
くはメチル基、エチル基、プロピル基(n-,iso-) 、ブチ
ル基(n-,iso-,sec-,tert-)、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基、アリル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロ
プロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペン
チルメチル基、シクロヘキシルメチル基が挙げられる。
この中では、ベンジル基、シクロプロピルメチル基が特
に好ましい。
【０００９】Ｒ２としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基が挙げられ、中
でもエチル基が特に好ましい。
プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基が挙げられ、中
でもエチル基が特に好ましい。
【００１０】また式(III) のＲ３としては、水素原子、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基(n-,iso-) 、ブ
トキシ基(n-,iso-,sec-,tert-)、ベンジルオキシ基が挙
げられ、中でも水素原子、メトキシ基が特に好ましい。
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基(n-,iso-) 、ブ
トキシ基(n-,iso-,sec-,tert-)、ベンジルオキシ基が挙
げられ、中でも水素原子、メトキシ基が特に好ましい。
【００１１】式(V) のＲ４，Ｒ４´としてはメチル基、
エチル基、またはＲ４，Ｒ４´互いに結合しエチレン，
トリメチレンを形成するのが好ましく、中でもエチレン
が特に好ましい。
エチル基、またはＲ４，Ｒ４´互いに結合しエチレン，
トリメチレンを形成するのが好ましく、中でもエチレン
が特に好ましい。
【００１２】本発明により得られる４ａ−アリ−ルデカ
ヒドロイソキノリン誘導体は一般に下式に示すように番
号がつけられており、１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリンを基本骨格とし
ている。
ヒドロイソキノリン誘導体は一般に下式に示すように番
号がつけられており、１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリンを基本骨格とし
ている。
【００１３】
【化４５】 本発明では化合物の構造式は光学活性体の一方のみをあ
らわしてあるが、これらの式はｄ体、ｌ体、ｄｌ体をも
包含してあらわすものととして上記命名では絶対配置を
あらわすＲＳ表示の命名は略してある。
らわしてあるが、これらの式はｄ体、ｌ体、ｄｌ体をも
包含してあらわすものととして上記命名では絶対配置を
あらわすＲＳ表示の命名は略してある。
【００１４】本発明を利用した２−アルキル−４ａ−ア
リ−ル−トランス−６−オキソデカヒドロイソキノリン
誘導体の製造法は具体的にはチャ−ト１に示すような工
程に従って実施される。
リ−ル−トランス−６−オキソデカヒドロイソキノリン
誘導体の製造法は具体的にはチャ−ト１に示すような工
程に従って実施される。
【００１５】
【化４６】 最初の工程(A) はＳｃｈｕｌｔｚらの方法(J.Org.Che
m.,50,217,1985) に従って得られる原料(I) をメチルビ
ニルケトンとの反応により２−アルキル−８ａ−カルボ
アルコキシ−１，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，
７，８，８ａ−オクタヒドロイソキノリン誘導体(II)に
変換する工程である。この工程は、さらに原料(I) とメ
チルビニルケトンとの共役付加反応、分子内環化反応、
および脱水反応の各段階に分けられ、前述の報文(J.Or
g.Chem.,50,217,1985) にも各段階の実施が記載されて
いるが、収率は低い。
m.,50,217,1985) に従って得られる原料(I) をメチルビ
ニルケトンとの反応により２−アルキル−８ａ−カルボ
アルコキシ−１，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，
７，８，８ａ−オクタヒドロイソキノリン誘導体(II)に
変換する工程である。この工程は、さらに原料(I) とメ
チルビニルケトンとの共役付加反応、分子内環化反応、
および脱水反応の各段階に分けられ、前述の報文(J.Or
g.Chem.,50,217,1985) にも各段階の実施が記載されて
いるが、収率は低い。
【００１６】本発明者らは、Ｓｃｈｕｌｔｚらが実施し
た工程(A) の低収率の原因が共役付加反応段階によるも
のと考え本段階の反応条件を検討した。その結果、式(I
I)の化合物の単離収率を大幅に改善する反応条件を見出
すことに成功した。その反応条件とは、式(I) の化合物
を無機塩基あるいは金属アルコキシドおよびクラウンエ
−テルの存在下メチルビニルケトンと反応させる方法
（第１法）、あるいはアルコ−ル中で相当する金属アル
コキシドの存在下メチルビニルケトンと反応させる方法
（第２法）、あるいはアルカリ金属のフッ化物の存在下
でメチルビニルケトンと反応させる方法（第３法）であ
り、好ましくは第１法および第３法の方法である。
た工程(A) の低収率の原因が共役付加反応段階によるも
のと考え本段階の反応条件を検討した。その結果、式(I
I)の化合物の単離収率を大幅に改善する反応条件を見出
すことに成功した。その反応条件とは、式(I) の化合物
を無機塩基あるいは金属アルコキシドおよびクラウンエ
−テルの存在下メチルビニルケトンと反応させる方法
（第１法）、あるいはアルコ−ル中で相当する金属アル
コキシドの存在下メチルビニルケトンと反応させる方法
（第２法）、あるいはアルカリ金属のフッ化物の存在下
でメチルビニルケトンと反応させる方法（第３法）であ
り、好ましくは第１法および第３法の方法である。
【００１７】第１法の方法で用いることのできる無機塩
基として、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムが好ましく、中
でも水酸化カリウムが特に好ましい。また塩基として金
属アルコキシドを用いる場合は、カリウムブトキシド(n
-,tert-)、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、
カリウム ｎ−プロポキシド、カリウムベンジルアルコ
キシド、ナトリウムブトキシド(n-,tert-)、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｎ−
プロポキシド、ナトリウムベンジルアルコキシド、リチ
ウムブトキシド(n-,tert-)、リチウムメトキシド、リチ
ウムエトキシド、リチウム ｎ−プロポキシド、リチウ
ムベンジルアルコキシドが使用できるが、好ましくは基
質(I) のエステル部（ＣＯ２Ｒ２）に相当するアルコキ
シドあるいはｔｅｒｔ−ブトキシドであるが、もちろん
これらに限られない。またクラウンエ−テルとしては、
既存の公知のものであればどれでも良いが、用いる塩基
の金属イオン種により適宣選ばれる。さらに塩基とクラ
ウンエ−テルの組み合わせとしては特に限定はされない
が水酸化カリウム／１８−クラウン−６が特に好まし
く、またこれらのモル比は、基質(I) ／塩基／クラウン
エ−テルが１モル／０．０１〜１モル／０．０１〜１モ
ル当量が適当であり、特に１モル／０．１モル／０．１
モル当量が好ましい。メチルビニルケトンの当量は少な
くとも１当量が必要で、特に２〜３当量が好ましい。ま
た、溶媒としては、アルコ−ル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒またはジエチル
エ−テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等
のエ−テル系溶媒が好ましく、特に基質(I) のエステル
部（ＣＯ２Ｒ２）に相当するアルコ−ル（Ｒ２ＯＨ）が
好ましいが、塩基としてｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる
場合はｔｅｒｔ−ブタノ−ルが好ましい。反応温度は、
０〜８０℃が適当で、通常室温で実施される。反応時間
は、５〜７２時間で行われるが、通常１０〜２４時間で
実施される。
基として、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムが好ましく、中
でも水酸化カリウムが特に好ましい。また塩基として金
属アルコキシドを用いる場合は、カリウムブトキシド(n
-,tert-)、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、
カリウム ｎ−プロポキシド、カリウムベンジルアルコ
キシド、ナトリウムブトキシド(n-,tert-)、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｎ−
プロポキシド、ナトリウムベンジルアルコキシド、リチ
ウムブトキシド(n-,tert-)、リチウムメトキシド、リチ
ウムエトキシド、リチウム ｎ−プロポキシド、リチウ
ムベンジルアルコキシドが使用できるが、好ましくは基
質(I) のエステル部（ＣＯ２Ｒ２）に相当するアルコキ
シドあるいはｔｅｒｔ−ブトキシドであるが、もちろん
これらに限られない。またクラウンエ−テルとしては、
既存の公知のものであればどれでも良いが、用いる塩基
の金属イオン種により適宣選ばれる。さらに塩基とクラ
ウンエ−テルの組み合わせとしては特に限定はされない
が水酸化カリウム／１８−クラウン−６が特に好まし
く、またこれらのモル比は、基質(I) ／塩基／クラウン
エ−テルが１モル／０．０１〜１モル／０．０１〜１モ
ル当量が適当であり、特に１モル／０．１モル／０．１
モル当量が好ましい。メチルビニルケトンの当量は少な
くとも１当量が必要で、特に２〜３当量が好ましい。ま
た、溶媒としては、アルコ−ル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒またはジエチル
エ−テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等
のエ−テル系溶媒が好ましく、特に基質(I) のエステル
部（ＣＯ２Ｒ２）に相当するアルコ−ル（Ｒ２ＯＨ）が
好ましいが、塩基としてｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる
場合はｔｅｒｔ−ブタノ−ルが好ましい。反応温度は、
０〜８０℃が適当で、通常室温で実施される。反応時間
は、５〜７２時間で行われるが、通常１０〜２４時間で
実施される。
【００１８】第２法の方法で用いることのできるアルコ
−ルはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ
−ブタノ−ル、あるいはベンジルアルコ−ル等の基質
(I) のエステル部（ＣＯ２Ｒ２）に相当するアルコ−ル
（Ｒ２ＯＨ）であり、アルコキシドとしては、特に限定
されないがナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウム ｎ−プロポキシド、ナトリウム ｎ−
ブトキシド、ナトリウムベンジルアルコキシド、カリウ
ムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−プロ
ポキシド、カリウム ｎ−ブトキシド、カリウムベンジ
ルアルコキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキ
シド、リチウム ｎ−プロポキシド、リチウム ｎ−ブ
トキシド、あるいはリチウムベンジルアルコキシド等で
ある。またアルコキシドのモル比は、基質(I) ／アルコ
キシドが１モル／０．０１〜１モル当量が適当であり、
特に１モル／０．１モル当量が好ましい。メチルビニル
ケトンの当量は少なくとも１当量が必要で、特に２〜３
当量が好ましい。反応温度は、０〜５０℃が適当で、通
常室温で実施される。反応時間は５〜７２時間で行われ
るが、通常５〜２４時間で実施される。
−ルはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ
−ブタノ−ル、あるいはベンジルアルコ−ル等の基質
(I) のエステル部（ＣＯ２Ｒ２）に相当するアルコ−ル
（Ｒ２ＯＨ）であり、アルコキシドとしては、特に限定
されないがナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウム ｎ−プロポキシド、ナトリウム ｎ−
ブトキシド、ナトリウムベンジルアルコキシド、カリウ
ムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−プロ
ポキシド、カリウム ｎ−ブトキシド、カリウムベンジ
ルアルコキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキ
シド、リチウム ｎ−プロポキシド、リチウム ｎ−ブ
トキシド、あるいはリチウムベンジルアルコキシド等で
ある。またアルコキシドのモル比は、基質(I) ／アルコ
キシドが１モル／０．０１〜１モル当量が適当であり、
特に１モル／０．１モル当量が好ましい。メチルビニル
ケトンの当量は少なくとも１当量が必要で、特に２〜３
当量が好ましい。反応温度は、０〜５０℃が適当で、通
常室温で実施される。反応時間は５〜７２時間で行われ
るが、通常５〜２４時間で実施される。
【００１９】第３法の方法で用いることのできるアルカ
リ金属のフッ化物として、フッ化リチウム、フッ化ナト
リウム、フッ化カリウムが好ましく、中でもフッ化カリ
ウムが特に好ましい。また、クラウンエ−テルを反応系
に加えても良い。加える場合、既存の公知のクラウンエ
−テルであればどれでも良く、用いるフッ化物の金属イ
オン種により適宣選ばれ、中でもフッ化カリウム／１８
−クラウン−６が特に好ましい。これらのモル比は、基
質(I) ／アルカリ金属のフッ化物／１８−クラウン−６
が１モル／０．０１〜１モル／０．０１〜１モル当量が
適当であり、特に１モル／０．２モル／０．２モル当量
が好ましい。メチルビニルケトンの当量は少なくとも１
当量が必要で、特に２当量が好ましい。また、溶媒とし
ては、アルコ−ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒またはジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶
媒またはベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等の非極性溶媒が好ましく、特にトル
エンが好ましい。反応温度は０〜８０℃が適当で、通常
室温で実施される。反応時間は５〜１２０時間で行われ
るが、通常１０〜３６時間で実施される。
リ金属のフッ化物として、フッ化リチウム、フッ化ナト
リウム、フッ化カリウムが好ましく、中でもフッ化カリ
ウムが特に好ましい。また、クラウンエ−テルを反応系
に加えても良い。加える場合、既存の公知のクラウンエ
−テルであればどれでも良く、用いるフッ化物の金属イ
オン種により適宣選ばれ、中でもフッ化カリウム／１８
−クラウン−６が特に好ましい。これらのモル比は、基
質(I) ／アルカリ金属のフッ化物／１８−クラウン−６
が１モル／０．０１〜１モル／０．０１〜１モル当量が
適当であり、特に１モル／０．２モル／０．２モル当量
が好ましい。メチルビニルケトンの当量は少なくとも１
当量が必要で、特に２当量が好ましい。また、溶媒とし
ては、アルコ−ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒またはジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶
媒またはベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等の非極性溶媒が好ましく、特にトル
エンが好ましい。反応温度は０〜８０℃が適当で、通常
室温で実施される。反応時間は５〜１２０時間で行われ
るが、通常１０〜３６時間で実施される。
【００２０】上記の３法は工程(A) の内、基質(I) とメ
チルビニルケトンの共役付加反応段階における改良法で
あり、工程(A) を完結するための以後の各段階はそれぞ
れＳｃｈｕｌｔｚらの方法(J.Org.Chem.,50,217,1985)
に従って実施される。つまり共役付加反応段階で得られ
た工程(A) の中間体を無精製のままベンゼン還流下ピロ
リジンと処理後、次いで酢酸／水／酢酸ナトリウム混合
液を加え加熱する操作である。この操作で得られた化合
物(II)の精製法は、特に限定されないが、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−または再結晶法が用いられる。
チルビニルケトンの共役付加反応段階における改良法で
あり、工程(A) を完結するための以後の各段階はそれぞ
れＳｃｈｕｌｔｚらの方法(J.Org.Chem.,50,217,1985)
に従って実施される。つまり共役付加反応段階で得られ
た工程(A) の中間体を無精製のままベンゼン還流下ピロ
リジンと処理後、次いで酢酸／水／酢酸ナトリウム混合
液を加え加熱する操作である。この操作で得られた化合
物(II)の精製法は、特に限定されないが、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−または再結晶法が用いられる。
【００２１】次の工程(B) は、芳香族金属化合物と銅化
合物またはマンガン化合物から調製される芳香族金属錯
体のマイケル付加反応である。すなわち工程(A) で得ら
れた２−アルキル−８ａ−カルボアルコキシ−１，６−
ジオキソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタ
ヒドロイソキノリン誘導体(II)と、芳香族金属化合物(I
II) および銅化合物またはマンガン化合物から調製され
る芳香族金属錯体との１，４−共役付加反応による２−
アルキル−４ａ−アリ−ル−８ａ−カルボアルコキシ−
１，６−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン誘導体(IV)の合
成工程である。
合物またはマンガン化合物から調製される芳香族金属錯
体のマイケル付加反応である。すなわち工程(A) で得ら
れた２−アルキル−８ａ−カルボアルコキシ−１，６−
ジオキソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタ
ヒドロイソキノリン誘導体(II)と、芳香族金属化合物(I
II) および銅化合物またはマンガン化合物から調製され
る芳香族金属錯体との１，４−共役付加反応による２−
アルキル−４ａ−アリ−ル−８ａ−カルボアルコキシ−
１，６−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン誘導体(IV)の合
成工程である。
【００２２】工程(B) において、芳香族金属化合物(II
I) のＲ３が水素原子である場合、銅錯体の調製に当た
っては市販のフェニルリチウム（シクロヘキサン／エ−
テル１．０Ｍ溶液）を、銅化合物を懸濁したエ−テル系
溶媒中に加えて調製する。さらに調製した銅錯体の混合
物に化合物(II)のエ−テル系溶媒の溶液を加えると１，
４−共役付加反応が進行し化合物(IV)（Ｒ３＝Ｈ）が生
成してくる。試薬のモル比としては、基質(II)／フェニ
ルリチウム／銅化合物を１モル／２〜６モル／１〜３モ
ル当量用いるが、好ましくは１モル／４モル／２モル当
量である。用いる銅化合物としては、ヨウ化第一銅、臭
化第一銅・ジメチルスルフィド錯体、シアン化第一銅等
が挙げられ、中でもヨウ化第一銅が好ましい。反応溶媒
としては、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶
媒が用いられ、中でもジエチルエ−テルが好ましいが、
基質の溶解度に応じてジエチルエ−テル／テトラヒドロ
フラン混合溶媒が用いられる。反応温度としては、銅錯
体調製時は−５０〜０℃が好ましく、特に−２０〜０℃
が好ましく、１，４−共役付加反応時は−１０〜３０℃
が好ましいが通常室温で満足すべき結果が得られる。
１，４−共役付加反応の反応促進剤としてクロロトリメ
チルシラン、三フッ化ほう素エ−テル錯体、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド等を単独でまたは混合して用いて
もよく、特にクロロトリメチルシランが好ましい。この
場合、１，４−共役付加反応時の反応温度は−７８℃〜
室温の範囲で徐々に昇温させるのが好ましい。反応促進
剤のモル当量としては２モルから５モル当量が好まし
く、特に３モルから４モル当量が好ましい。反応時間
は、１〜７２時間が用いられ通常２〜２４時間で実施さ
れる。化合物(IV)（Ｒ３＝Ｈ）の単離方法として、特に
限定されないが再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−が用いられ、中でも再結晶が好ましい。
I) のＲ３が水素原子である場合、銅錯体の調製に当た
っては市販のフェニルリチウム（シクロヘキサン／エ−
テル１．０Ｍ溶液）を、銅化合物を懸濁したエ−テル系
溶媒中に加えて調製する。さらに調製した銅錯体の混合
物に化合物(II)のエ−テル系溶媒の溶液を加えると１，
４−共役付加反応が進行し化合物(IV)（Ｒ３＝Ｈ）が生
成してくる。試薬のモル比としては、基質(II)／フェニ
ルリチウム／銅化合物を１モル／２〜６モル／１〜３モ
ル当量用いるが、好ましくは１モル／４モル／２モル当
量である。用いる銅化合物としては、ヨウ化第一銅、臭
化第一銅・ジメチルスルフィド錯体、シアン化第一銅等
が挙げられ、中でもヨウ化第一銅が好ましい。反応溶媒
としては、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶
媒が用いられ、中でもジエチルエ−テルが好ましいが、
基質の溶解度に応じてジエチルエ−テル／テトラヒドロ
フラン混合溶媒が用いられる。反応温度としては、銅錯
体調製時は−５０〜０℃が好ましく、特に−２０〜０℃
が好ましく、１，４−共役付加反応時は−１０〜３０℃
が好ましいが通常室温で満足すべき結果が得られる。
１，４−共役付加反応の反応促進剤としてクロロトリメ
チルシラン、三フッ化ほう素エ−テル錯体、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド等を単独でまたは混合して用いて
もよく、特にクロロトリメチルシランが好ましい。この
場合、１，４−共役付加反応時の反応温度は−７８℃〜
室温の範囲で徐々に昇温させるのが好ましい。反応促進
剤のモル当量としては２モルから５モル当量が好まし
く、特に３モルから４モル当量が好ましい。反応時間
は、１〜７２時間が用いられ通常２〜２４時間で実施さ
れる。化合物(IV)（Ｒ３＝Ｈ）の単離方法として、特に
限定されないが再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−が用いられ、中でも再結晶が好ましい。
【００２３】また、芳香族金属化合物(III) のＲ３が炭
素数１〜４のアルコキシ基またはベンジルオキシ基の場
合、芳香族銅錯体の調製に当たっては、ｍ−アルコキシ
ブロモベンゼンをエ−テル系溶媒中−７８〜０℃、好ま
しくは−７８〜−５０℃でアルキルリチウムと金属ハロ
ゲン交換反応に付し、化合物(III) （Ｒ３：炭素数１〜
４のアルコキシ基またはベンジルオキシ基、Ｍ：リチウ
ム）を調製し、これを銅化合物を懸濁したエ−テル系溶
媒に加えて調製する。このようにして得られた芳香族銅
錯体の混合物に化合物(II)のエ−テル系溶媒の溶液を加
えると１，４−共役付加反応が進行し化合物(IV)
（Ｒ３：炭素数１〜４のアルコキシ基またはベンジルオ
キシ基）が生成してくる。その際、反応促進剤を添加し
てもよい。試薬のモル比としては、基質(I) ／ｍ−アル
コキシブロモベンゼン／アルキルリチウム／銅化合物／
反応促進剤を１モル／２〜６モル／２〜６モル／１〜３
モル／３〜５モル当量用いるが、好ましくは１モル／４
モル／４モル／２モル／４モル当量である。アルキルリ
チウムとしては、好ましくはブチルリチウム(n-,sec-,t
ert-) が用いられるが、中でも好ましくはｔｅｒｔ−ブ
チルリチウムである。特にこの場合 ｔｅｒｔ−ブチル
リチウムはｍ−アルコキシブロモベンゼンに対して２倍
モル用いるのが好ましい。銅化合物としては、ヨウ化第
一銅、臭化第一銅・ジメチルスルフィド錯体、シアン化
第一銅等が挙げられ、中でもヨウ化第一銅が好ましい。
１，４−共役付加反応の反応促進剤としては、三フッ化
ほう素エ−テル錯体、クロロトリメチルシラン等が用い
られるが、中でもクロロトリメチルシランが好ましい。
反応溶媒としては、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエ−
テル系溶媒が用いられ、特に共役付加反応時はジエチル
エ−テルが好ましいが、基質の溶解度に応じてジエチル
エ−テル／テトラヒドロフラン混合溶媒を用いることも
できる。反応温度としては、金属ハロゲン交換反応時は
−７８℃〜室温の範囲で徐々に昇温のが好ましい。錯体
調製時は−５０〜０℃が好ましく、特に−２０〜０℃が
好ましく、１，４−共役付加反応時は−１０〜３０℃が
好ましいが通常室温で満足すべき結果が得られる。反応
時間は３０分〜７２時間が用いられ通常２〜２４時間で
実施される。化合物(IV)（Ｒ３：炭素数１〜４のアルコ
キシ基またはベンジルオキシ基）の単離方法として、特
に限定されないがシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
かまたは再結晶が利用できる。
素数１〜４のアルコキシ基またはベンジルオキシ基の場
合、芳香族銅錯体の調製に当たっては、ｍ−アルコキシ
ブロモベンゼンをエ−テル系溶媒中−７８〜０℃、好ま
しくは−７８〜−５０℃でアルキルリチウムと金属ハロ
ゲン交換反応に付し、化合物(III) （Ｒ３：炭素数１〜
４のアルコキシ基またはベンジルオキシ基、Ｍ：リチウ
ム）を調製し、これを銅化合物を懸濁したエ−テル系溶
媒に加えて調製する。このようにして得られた芳香族銅
錯体の混合物に化合物(II)のエ−テル系溶媒の溶液を加
えると１，４−共役付加反応が進行し化合物(IV)
（Ｒ３：炭素数１〜４のアルコキシ基またはベンジルオ
キシ基）が生成してくる。その際、反応促進剤を添加し
てもよい。試薬のモル比としては、基質(I) ／ｍ−アル
コキシブロモベンゼン／アルキルリチウム／銅化合物／
反応促進剤を１モル／２〜６モル／２〜６モル／１〜３
モル／３〜５モル当量用いるが、好ましくは１モル／４
モル／４モル／２モル／４モル当量である。アルキルリ
チウムとしては、好ましくはブチルリチウム(n-,sec-,t
ert-) が用いられるが、中でも好ましくはｔｅｒｔ−ブ
チルリチウムである。特にこの場合 ｔｅｒｔ−ブチル
リチウムはｍ−アルコキシブロモベンゼンに対して２倍
モル用いるのが好ましい。銅化合物としては、ヨウ化第
一銅、臭化第一銅・ジメチルスルフィド錯体、シアン化
第一銅等が挙げられ、中でもヨウ化第一銅が好ましい。
１，４−共役付加反応の反応促進剤としては、三フッ化
ほう素エ−テル錯体、クロロトリメチルシラン等が用い
られるが、中でもクロロトリメチルシランが好ましい。
反応溶媒としては、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエ−
テル系溶媒が用いられ、特に共役付加反応時はジエチル
エ−テルが好ましいが、基質の溶解度に応じてジエチル
エ−テル／テトラヒドロフラン混合溶媒を用いることも
できる。反応温度としては、金属ハロゲン交換反応時は
−７８℃〜室温の範囲で徐々に昇温のが好ましい。錯体
調製時は−５０〜０℃が好ましく、特に−２０〜０℃が
好ましく、１，４−共役付加反応時は−１０〜３０℃が
好ましいが通常室温で満足すべき結果が得られる。反応
時間は３０分〜７２時間が用いられ通常２〜２４時間で
実施される。化合物(IV)（Ｒ３：炭素数１〜４のアルコ
キシ基またはベンジルオキシ基）の単離方法として、特
に限定されないがシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
かまたは再結晶が利用できる。
【００２４】また、芳香族マンガン錯体の調製に当たっ
ては、クロロベンゼン、ボロモベンゼン、ヨウドベンゼ
ン、ｍ−アルコキシクロロベンゼン、ｍ−アルコキシボ
ロモベンゼン、ｍ−アルコキシヨウドベンゼンをエ−テ
ル系溶媒中室温〜還流条件でマグネシウムとの反応に付
し、化合物(III) （Ｒ３：水素、炭素数１〜４のアルコ
キシ基またはベンジルオキシ基、Ｍ：塩化マグネシウ
ム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウム）を調
製し、これを化合物(II)、マンガン化合物の中でも具体
的には塩化マンガン(II)、塩化リチウム、塩化銅(I) の
エ−テル系溶液に加えると１，４−共役付加反応が進行
し化合物(IV)（Ｒ３：水素、炭素数１〜４のアルコキシ
基またはベンジルオキシ基）が生成してくる。その際、
前記反応促進剤を添加してもよい。試薬のモル比として
は、基質(II)／芳香族ブロミド／マグネシウム／塩化マ
ンガン(II)／塩化リチウム／塩化銅(I) を１モル／１〜
５モル／１〜５モル／０．５〜１．５モル／３〜９モル
／０．１〜１．５モル当量いるが、好ましくは１モル／
２．４モル／２．９モル／１．１モル／６モル／１．１
モル当量である。１，４−共役付加反応の反応促進剤と
しては、クロロトリメチルシランが１〜５当量用いられ
るが、好ましくは３当量である。反応溶媒としては、ジ
エチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶媒が単独また
は混合で用いられるが、特にテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンが好ましい。反応温度としては、−３０〜
３０℃で実施されるが、通常０℃〜室温で満足すべき結
果が得られる。反応時間は、３０分〜７２時間が用いら
れ通常１〜２４時間で実施される。化合物(IV)（Ｒ３：
水素、炭素数１〜４のアルコキシ基またはベンジルオキ
シ基）の単離方法は上記と同様に、特に限定されないが
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−かまたは再結晶が
利用できる。
ては、クロロベンゼン、ボロモベンゼン、ヨウドベンゼ
ン、ｍ−アルコキシクロロベンゼン、ｍ−アルコキシボ
ロモベンゼン、ｍ−アルコキシヨウドベンゼンをエ−テ
ル系溶媒中室温〜還流条件でマグネシウムとの反応に付
し、化合物(III) （Ｒ３：水素、炭素数１〜４のアルコ
キシ基またはベンジルオキシ基、Ｍ：塩化マグネシウ
ム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウム）を調
製し、これを化合物(II)、マンガン化合物の中でも具体
的には塩化マンガン(II)、塩化リチウム、塩化銅(I) の
エ−テル系溶液に加えると１，４−共役付加反応が進行
し化合物(IV)（Ｒ３：水素、炭素数１〜４のアルコキシ
基またはベンジルオキシ基）が生成してくる。その際、
前記反応促進剤を添加してもよい。試薬のモル比として
は、基質(II)／芳香族ブロミド／マグネシウム／塩化マ
ンガン(II)／塩化リチウム／塩化銅(I) を１モル／１〜
５モル／１〜５モル／０．５〜１．５モル／３〜９モル
／０．１〜１．５モル当量いるが、好ましくは１モル／
２．４モル／２．９モル／１．１モル／６モル／１．１
モル当量である。１，４−共役付加反応の反応促進剤と
しては、クロロトリメチルシランが１〜５当量用いられ
るが、好ましくは３当量である。反応溶媒としては、ジ
エチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶媒が単独また
は混合で用いられるが、特にテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンが好ましい。反応温度としては、−３０〜
３０℃で実施されるが、通常０℃〜室温で満足すべき結
果が得られる。反応時間は、３０分〜７２時間が用いら
れ通常１〜２４時間で実施される。化合物(IV)（Ｒ３：
水素、炭素数１〜４のアルコキシ基またはベンジルオキ
シ基）の単離方法は上記と同様に、特に限定されないが
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−かまたは再結晶が
利用できる。
【００２５】次の工程(C) は、化合物(IV)の６位カルボ
ニル基をケタ−ル化反応により保護し化合物(V) に変換
する工程である。ここでＲ４，Ｒ４´は、メチル、エチ
ル等の鎖状アルキル基を示すかまたはＲ４，Ｒ４´が互
いに結合したエチレン、トリメチレンを示す。ケタ−ル
保護基としてはジメチルアセタ−ル、ジエチルアセタ−
ルなどの非環状ケタ−ル、あるいはエチレンケタ−ル、
トリメチレンケタ−ルなどの環状ケタ−ルのいずれでも
よいが、中でもエチレンケタ−ル、トリメチレンケタ−
ルなどの環状ケタ−ルが好ましく、特にエチレンケタ−
ルが望ましい。具体的には、メタノ−ル、エタノ−ル、
エチレングリコ−ル、トリメチレングリコ−ルなどのア
ルコ−ルと共に、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素系溶媒に溶解後、酸触媒を加え、生じる
水を共沸留去しながら加熱攪拌することで得られる。中
でも非環状ケタ−ルの場合には、酸触媒存在下、メタノ
−ル、エタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒中、オルトギ
酸メチル、オルトギ酸エチル、オルト酢酸メチル、オル
ト酢酸エチルなどのオルトエステルを用いて加熱攪拌し
ても得ることができる。これらの場合に用いる酸触媒と
しては通常、塩酸、硫酸、リン酸、などの無機酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、カンファ−スルホン酸などの有機酸が用いられ
るが、中でも塩酸、メタンスルホン酸、カンファ−スル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、特にｐ−
トルエンスルホン酸が望ましい。反応温度としては、２
０〜１５０℃の範囲が考えられるが、中でも６０〜１３
０℃で満足すべき結果が得られる。反応時間は、２〜７
２時間であり、通常２〜５時間で実施される。上記反応
で得られた化合物(V) は、精製せずに次の工程に付して
もよいが、精製する場合はシリカゲルを用いるショ−ト
カラムに付してもよい。
ニル基をケタ−ル化反応により保護し化合物(V) に変換
する工程である。ここでＲ４，Ｒ４´は、メチル、エチ
ル等の鎖状アルキル基を示すかまたはＲ４，Ｒ４´が互
いに結合したエチレン、トリメチレンを示す。ケタ−ル
保護基としてはジメチルアセタ−ル、ジエチルアセタ−
ルなどの非環状ケタ−ル、あるいはエチレンケタ−ル、
トリメチレンケタ−ルなどの環状ケタ−ルのいずれでも
よいが、中でもエチレンケタ−ル、トリメチレンケタ−
ルなどの環状ケタ−ルが好ましく、特にエチレンケタ−
ルが望ましい。具体的には、メタノ−ル、エタノ−ル、
エチレングリコ−ル、トリメチレングリコ−ルなどのア
ルコ−ルと共に、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素系溶媒に溶解後、酸触媒を加え、生じる
水を共沸留去しながら加熱攪拌することで得られる。中
でも非環状ケタ−ルの場合には、酸触媒存在下、メタノ
−ル、エタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒中、オルトギ
酸メチル、オルトギ酸エチル、オルト酢酸メチル、オル
ト酢酸エチルなどのオルトエステルを用いて加熱攪拌し
ても得ることができる。これらの場合に用いる酸触媒と
しては通常、塩酸、硫酸、リン酸、などの無機酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、カンファ−スルホン酸などの有機酸が用いられ
るが、中でも塩酸、メタンスルホン酸、カンファ−スル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、特にｐ−
トルエンスルホン酸が望ましい。反応温度としては、２
０〜１５０℃の範囲が考えられるが、中でも６０〜１３
０℃で満足すべき結果が得られる。反応時間は、２〜７
２時間であり、通常２〜５時間で実施される。上記反応
で得られた化合物(V) は、精製せずに次の工程に付して
もよいが、精製する場合はシリカゲルを用いるショ−ト
カラムに付してもよい。
【００２６】次の工程(D) は、化合物(V) の８ａ位カル
ボアルコキシ基を除去し化合物(VI)に変換する工程であ
る。この変換は文献(P.A.Bartlett,W.J.Johnson, Tetra
hed-oron Lett.,4459,1970) に示される操作法に従って
実施される。すなわち、化合物(V) を金属アルキルメル
カプチドとの反応に付す。用いるアルキルメルカプタン
としてはエチルメルカプタン、ｎ−プロピルメルカプタ
ン、イソプロピルメルカプタン、ｎ−ブチルメルカプタ
ン、イソブチルメルカプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメルカ
プタンなどが挙げられ、好ましくはエチルメルカプタン
であるが、もちろんこれに限られない。塩基としては、
水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシルアミ
ド、水素化カリウム、カリウムヘキサメチルジシルアミ
ド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが用いられ、
特に水素化ナトリウムが望ましいが、これに限られな
い。用いる金属アルキルメルカプチドの当量は、基質に
対して少なくとも等モルから過剰に使用することができ
るが、６モル当量が好ましい。反応溶媒は、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロ
トン性極性溶媒が好ましく、中でもジメチルホルムアミ
ドが望ましい。反応温度は６０〜１２０℃が好ましい
が、通常８０℃で実施される。反応時間は、１〜７２時
間であり、通常４〜１０時間で実施される。
ボアルコキシ基を除去し化合物(VI)に変換する工程であ
る。この変換は文献(P.A.Bartlett,W.J.Johnson, Tetra
hed-oron Lett.,4459,1970) に示される操作法に従って
実施される。すなわち、化合物(V) を金属アルキルメル
カプチドとの反応に付す。用いるアルキルメルカプタン
としてはエチルメルカプタン、ｎ−プロピルメルカプタ
ン、イソプロピルメルカプタン、ｎ−ブチルメルカプタ
ン、イソブチルメルカプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメルカ
プタンなどが挙げられ、好ましくはエチルメルカプタン
であるが、もちろんこれに限られない。塩基としては、
水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシルアミ
ド、水素化カリウム、カリウムヘキサメチルジシルアミ
ド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが用いられ、
特に水素化ナトリウムが望ましいが、これに限られな
い。用いる金属アルキルメルカプチドの当量は、基質に
対して少なくとも等モルから過剰に使用することができ
るが、６モル当量が好ましい。反応溶媒は、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロ
トン性極性溶媒が好ましく、中でもジメチルホルムアミ
ドが望ましい。反応温度は６０〜１２０℃が好ましい
が、通常８０℃で実施される。反応時間は、１〜７２時
間であり、通常４〜１０時間で実施される。
【００２７】次の工程(E) は、化合物(VI)の１位カルボ
ニル基を還元してエナミン体(VII)に変換する工程であ
る。この工程はＲａｐｏｐｏｒｔ(U.S.Pat.4,189,583,
J.Org.Chem.42,1485,1977)らの方法に従って実施され
る。すなわち、還元剤として水素化ジイソブチルアルミ
ニウムを用い、基質(VI)に対して等モル以上、好ましく
は５モル当量用いる。溶媒としてはジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエ−テル系
溶媒が使用でき、中でもテトラヒドロフランが好まし
い。反応温度は０℃〜室温で実施される。ここで得られ
た化合物(VII) は無精製のまま次の工程(F) に付すこと
ができる。
ニル基を還元してエナミン体(VII)に変換する工程であ
る。この工程はＲａｐｏｐｏｒｔ(U.S.Pat.4,189,583,
J.Org.Chem.42,1485,1977)らの方法に従って実施され
る。すなわち、還元剤として水素化ジイソブチルアルミ
ニウムを用い、基質(VI)に対して等モル以上、好ましく
は５モル当量用いる。溶媒としてはジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエ−テル系
溶媒が使用でき、中でもテトラヒドロフランが好まし
い。反応温度は０℃〜室温で実施される。ここで得られ
た化合物(VII) は無精製のまま次の工程(F) に付すこと
ができる。
【００２８】工程(F) はエナミン体(VII) を還元しトラ
ンス−４ａ−アリ−ルデカヒドロイソキノリン体(VIII)
に変換する工程である。この変換法には公知例としてＲ
ａ−ｐｏｐｏｒｔ(U.S.Pat.4,189,583, J.Org.Chem.42,
1485,1977)らの５％ロジウム／アルミナ触媒による接触
水添反応、近似例としてＺｉｍｍｅｒｍａｎ(J.Org.Che
m.,54,1442,1989) らの酸化白金触媒による接触水添反
応、およびＥｖａｎｓ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ(J.Am.Che
m.Soc.,102,5955,1980)らの過塩素酸存在下での水素化
ほう素ナトリウムによるヒドリド還元法が知られてい
る。本発明者らは本変換工程を種々検討の結果、再現性
の良い新たな還元方法を見出した。すなわち、エナミン
体(VII) を酸性条件下、シアノ水素化ほう素ナトリウム
により還元する方法である。シアノ水素化ほう素ナトリ
ウムの使用量としては基質(VII) １モルに対して０．５
〜５モル当量が用いられ、とくに１〜３モル当量が好ま
しい。反応溶媒はメタノ−ル、エタノ−ル、ジメチルホ
ルムアミド等の極性溶媒が好ましく、この中でメタノ−
ルが特に好ましい。また反応の進行には液性を酸性条件
に保つことが好ましく、より具体的には塩酸飽和メタノ
−ルの添加により反応液のｐＨを２〜５、特にｐＨ４付
近に保つのが好ましいが、もちろん用いる酸は塩酸に限
られない。反応温度は−２０℃〜室温で実施され、通常
−１０〜０℃で行われる。
ンス−４ａ−アリ−ルデカヒドロイソキノリン体(VIII)
に変換する工程である。この変換法には公知例としてＲ
ａ−ｐｏｐｏｒｔ(U.S.Pat.4,189,583, J.Org.Chem.42,
1485,1977)らの５％ロジウム／アルミナ触媒による接触
水添反応、近似例としてＺｉｍｍｅｒｍａｎ(J.Org.Che
m.,54,1442,1989) らの酸化白金触媒による接触水添反
応、およびＥｖａｎｓ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ(J.Am.Che
m.Soc.,102,5955,1980)らの過塩素酸存在下での水素化
ほう素ナトリウムによるヒドリド還元法が知られてい
る。本発明者らは本変換工程を種々検討の結果、再現性
の良い新たな還元方法を見出した。すなわち、エナミン
体(VII) を酸性条件下、シアノ水素化ほう素ナトリウム
により還元する方法である。シアノ水素化ほう素ナトリ
ウムの使用量としては基質(VII) １モルに対して０．５
〜５モル当量が用いられ、とくに１〜３モル当量が好ま
しい。反応溶媒はメタノ−ル、エタノ−ル、ジメチルホ
ルムアミド等の極性溶媒が好ましく、この中でメタノ−
ルが特に好ましい。また反応の進行には液性を酸性条件
に保つことが好ましく、より具体的には塩酸飽和メタノ
−ルの添加により反応液のｐＨを２〜５、特にｐＨ４付
近に保つのが好ましいが、もちろん用いる酸は塩酸に限
られない。反応温度は−２０℃〜室温で実施され、通常
−１０〜０℃で行われる。
【００２９】工程(G) は、化合物(VIII)を酸触媒と共に
溶媒に溶解後、アセタ−ル保護基を脱保護して４ａ−ア
リ−ルデカヒドロイソキノリン誘導体(IX)に変換する工
程である。酸触媒としては、硫酸、塩酸、リン酸などの
無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、カンファ−スルホン酸などの有機
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸などの有機カルボン酸
などが挙げられるが、通常は硫酸または塩酸で十分満足
すべき結果が得られる。溶媒としては、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−
ジオキサンなどのエ−テル系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなど
のハロゲン系溶媒などと水との混合溶媒系あるいは上記
の酸触媒を含む酸性水溶液が用いられるが、通常は稀硫
酸水または稀塩酸水で十分満足すべき結果が得られる。
反応温度は、−５０〜１００℃の範囲で実行可能である
が、通常は０〜５０℃の範囲で満足すべき結果が得られ
る。
溶媒に溶解後、アセタ−ル保護基を脱保護して４ａ−ア
リ−ルデカヒドロイソキノリン誘導体(IX)に変換する工
程である。酸触媒としては、硫酸、塩酸、リン酸などの
無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、カンファ−スルホン酸などの有機
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸などの有機カルボン酸
などが挙げられるが、通常は硫酸または塩酸で十分満足
すべき結果が得られる。溶媒としては、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−
ジオキサンなどのエ−テル系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなど
のハロゲン系溶媒などと水との混合溶媒系あるいは上記
の酸触媒を含む酸性水溶液が用いられるが、通常は稀硫
酸水または稀塩酸水で十分満足すべき結果が得られる。
反応温度は、−５０〜１００℃の範囲で実行可能である
が、通常は０〜５０℃の範囲で満足すべき結果が得られ
る。
【００３０】工程(H) は、Ｒ３が炭素数１〜４のアルコ
キシ基またはベンジルオキシ基である化合物(VIII)のフ
ェノ−ルエ−テル結合を開裂させ化合物(X) に変換する
工程である。すなわち化合物(VIII)を溶媒に溶かし、メ
ルカプタンの存在下、塩基と反応させるか、３価のほう
素化合物と反応させることにより行われる。３価のほう
素化合物を用いれば、続く工程(I) を省略することがで
きる。溶媒は、メルカプタンと塩基を用いる時には、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が好
ましく用いられ、中でもジメチルホルムアミドが好まし
い。３価のほう素化合物を使用する時にはジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒が
好ましく、特にジクロロメタンが好ましい。メルカプタ
ンとしては、Ｃ１〜Ｃ１０の鎖状の側鎖を有するものが
挙げられ、通常はプロピルメルカプタンが好ましく用い
られる。塩基としては、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、カリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブト
キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド
等のアルコ−ル類のアルカリ金属塩、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等の水素化物類、ナトリウムアミド
等のアンモニアの金属塩が用いられるが、通常の実行に
はカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて十分満足す
べき結果が得られる。３価のほう素化合物としては三臭
化ほう素、三塩化ほう素などが挙げられ、特に三臭化ほ
う素が好ましい。反応温度はメルカプタンを用いる時は
０〜３００℃の範囲が考えられ、中でも５０〜２００℃
が好ましく、特に８０〜１２０℃が好ましい。３価のほ
う素化合物を使用する場合は、−８０〜５０℃が好まし
く、特に０〜３０℃が好ましい。
キシ基またはベンジルオキシ基である化合物(VIII)のフ
ェノ−ルエ−テル結合を開裂させ化合物(X) に変換する
工程である。すなわち化合物(VIII)を溶媒に溶かし、メ
ルカプタンの存在下、塩基と反応させるか、３価のほう
素化合物と反応させることにより行われる。３価のほう
素化合物を用いれば、続く工程(I) を省略することがで
きる。溶媒は、メルカプタンと塩基を用いる時には、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が好
ましく用いられ、中でもジメチルホルムアミドが好まし
い。３価のほう素化合物を使用する時にはジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒が
好ましく、特にジクロロメタンが好ましい。メルカプタ
ンとしては、Ｃ１〜Ｃ１０の鎖状の側鎖を有するものが
挙げられ、通常はプロピルメルカプタンが好ましく用い
られる。塩基としては、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、カリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブト
キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド
等のアルコ−ル類のアルカリ金属塩、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等の水素化物類、ナトリウムアミド
等のアンモニアの金属塩が用いられるが、通常の実行に
はカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて十分満足す
べき結果が得られる。３価のほう素化合物としては三臭
化ほう素、三塩化ほう素などが挙げられ、特に三臭化ほ
う素が好ましい。反応温度はメルカプタンを用いる時は
０〜３００℃の範囲が考えられ、中でも５０〜２００℃
が好ましく、特に８０〜１２０℃が好ましい。３価のほ
う素化合物を使用する場合は、−８０〜５０℃が好まし
く、特に０〜３０℃が好ましい。
【００３１】次の工程(I) は化合物(X) を酸触媒と共に
溶媒に溶解し、６位のアセタ−ル保護基を脱保護して、
Ｒ３が水酸基である式(IX)で示される化合物に変換する
工程である。この工程は、チャ−ト１の工程(G) と同様
の方法で行うことができる。化合物(IX)の精製は、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−または再結晶、あるい
は薬理学的に許容な塩に変換後、再結晶により行える。
溶媒に溶解し、６位のアセタ−ル保護基を脱保護して、
Ｒ３が水酸基である式(IX)で示される化合物に変換する
工程である。この工程は、チャ−ト１の工程(G) と同様
の方法で行うことができる。化合物(IX)の精製は、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−または再結晶、あるい
は薬理学的に許容な塩に変換後、再結晶により行える。
【００３２】本発明により得られる４ａ−アリ−ル−ト
ランス−６−オキソデカヒドロイソキノリン誘導体は、
特開平５−１５５８５７号公報に開示されているように
鎮痛剤および／または麻薬性拮抗剤として、さらに国際
公開ＷＯ９１／１８９０１号公報に開示されている免疫
抑制剤の合成原料として有用である。
ランス−６−オキソデカヒドロイソキノリン誘導体は、
特開平５−１５５８５７号公報に開示されているように
鎮痛剤および／または麻薬性拮抗剤として、さらに国際
公開ＷＯ９１／１８９０１号公報に開示されている免疫
抑制剤の合成原料として有用である。
【００３３】
【実施例】以下、本発明を参考例、実施例により具体的
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。
【００３４】（参考例１）３−（ベンジルアミノ）プロピオン酸エチル １
【化４７】 ベンジルアミン13.9g(129.84mmol) のエタノ−ル30ml溶
液にアクリル酸エチル10g(99.88mmol)を50℃下１時間か
けてゆっくり攪拌下滴下した。滴下終了後、混合物を１
時間80℃で加熱した。反応終了後、反応溶液を室温に冷
却し溶媒を減圧濃縮し、残留油状物を得た。これを減圧
下蒸留すると過剰のベンジルアミンが最初のフラクショ
ンとして(50 〜60℃, 0.75mmHg) で回収され、次いで標
題化合物が129 〜133 ℃(0.75mmHg)で無色油状物として
得られた。
液にアクリル酸エチル10g(99.88mmol)を50℃下１時間か
けてゆっくり攪拌下滴下した。滴下終了後、混合物を１
時間80℃で加熱した。反応終了後、反応溶液を室温に冷
却し溶媒を減圧濃縮し、残留油状物を得た。これを減圧
下蒸留すると過剰のベンジルアミンが最初のフラクショ
ンとして(50 〜60℃, 0.75mmHg) で回収され、次いで標
題化合物が129 〜133 ℃(0.75mmHg)で無色油状物として
得られた。
【００３５】収量 17.4g 収率 84.2％ bp.129〜133 ℃(0.75mmHg) IR（液膜法） νmax cm-1:1734. NMR(90 MHz, CDCl3) δ: 1.26(3H, t, J=7.0 Hz), 1.70(1H, br s), 2.53(2
H, t, J=5.8 Hz), 2.91(2H, t, J=5.8 Hz), 3.82(2H,
s), 4.16(2H, q, J=7.0 Hz), 7.31 (5H, s). Mass(EI) m/z: 207(M+ )
H, t, J=5.8 Hz), 2.91(2H, t, J=5.8 Hz), 3.82(2H,
s), 4.16(2H, q, J=7.0 Hz), 7.31 (5H, s). Mass(EI) m/z: 207(M+ )
【００３６】（参考例２）３−｛（Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ｝プロピオ
ン酸エチル ２
ン酸エチル ２
【化４８】 参考例１と同様の操作によりシクロプロピルメチルアミ
ン5g(70.3mmol), アクリル酸エチル6.12g(61.13mmol),
エタノ−ル25mlから標題化合物を無色油状物として得
た。
ン5g(70.3mmol), アクリル酸エチル6.12g(61.13mmol),
エタノ−ル25mlから標題化合物を無色油状物として得
た。
【００３７】収量 9.39g 収率 90％ bp.68.5 〜70℃(0.75mmHg) IR（液膜法） νmax cm-1:3500, 1736. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:0.08 〜0.20(2H, m), 0.40 〜0.60(2H, m), 0.96(1
H, m), 1.27(3H, t, J=7.0 Hz), 2.46(2H, t, J=5.0 H
z), 2.53(2H, t, J=5.0 Hz), 2.92(2H, t, J=6.3 Hz),
3.61(1H, s), 4.17(2H, q, J=7.0 Hz). Mass(EI) m/z:171(M + )
H, m), 1.27(3H, t, J=7.0 Hz), 2.46(2H, t, J=5.0 H
z), 2.53(2H, t, J=5.0 Hz), 2.92(2H, t, J=6.3 Hz),
3.61(1H, s), 4.17(2H, q, J=7.0 Hz). Mass(EI) m/z:171(M + )
【００３８】（参考例３）３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−カルボエトキシアセトアミ
ド）プロピオン酸エチル３
ド）プロピオン酸エチル３
【化４９】 ３−（ベンジルアミノ）プロピオン酸エチル１2.07g(10
mmol) およびマロン酸モノエチル1.39g(10.5mmol) の酢
酸エチル40ml溶液に氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.17g(10.5mmol) の酢酸エチル10ml溶液を攪拌下滴
下した。次いで反応混合物を室温下１２時間攪拌した。
反応の結果生じる尿素誘導体の沈殿物を３Ｇ４ガラスフ
ィルタ−を用いて吸引濾去し、母液を減圧濃縮し残留物
を得た。これをさらに酢酸エチル／ヘキサン １：２
に混合し、生じる沈殿物を同様に処理し標題化合物を無
色油状物として得た。
mmol) およびマロン酸モノエチル1.39g(10.5mmol) の酢
酸エチル40ml溶液に氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.17g(10.5mmol) の酢酸エチル10ml溶液を攪拌下滴
下した。次いで反応混合物を室温下１２時間攪拌した。
反応の結果生じる尿素誘導体の沈殿物を３Ｇ４ガラスフ
ィルタ−を用いて吸引濾去し、母液を減圧濃縮し残留物
を得た。これをさらに酢酸エチル／ヘキサン １：２
に混合し、生じる沈殿物を同様に処理し標題化合物を無
色油状物として得た。
【００３９】収量 3.26g 収率 100 ％ IR（液膜法） νmax cm-1:1738,1653. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:1.17 〜1.39(6H, m), 2.46 〜2.73(2H, m), 3.37 〜
3.74(2H, m), 3.44 and 3.65(2H, each s), 4.00〜4.30
(4H, m), 4.61 and 4.65(2H, each s), 7.20〜7.40(5H,
m). Mass(EI) m/z:321(M + )
3.74(2H, m), 3.44 and 3.65(2H, each s), 4.00〜4.30
(4H, m), 4.61 and 4.65(2H, each s), 7.20〜7.40(5H,
m). Mass(EI) m/z:321(M + )
【００４０】（参考例４）３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−カルボメトキシ
アセトアミド）プロピオン酸エチル ４
アセトアミド）プロピオン酸エチル ４
【化５０】 ３−｛（シクロプロピルメチル）アミノ｝プロピオン酸
エチル２5g(29mmol)およびトリエチルアミン10ml(71.9m
mol)のジクロロメタン100ml 溶液に０℃下メチルマロニ
ルクロリド5.95g(43.6mmol) を滴下し、６時間室温で攪
拌した。反応終了後、反応溶液を１Ｎ−塩酸、１Ｎ−水
酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸水素ナトリ
ウムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧濃縮して得られた油
状物9.96g をシリカゲル200gを用いるクロマト（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル 3:1〜2:1v/v）に付し、標題化合
物を無色油状物として得た。
エチル２5g(29mmol)およびトリエチルアミン10ml(71.9m
mol)のジクロロメタン100ml 溶液に０℃下メチルマロニ
ルクロリド5.95g(43.6mmol) を滴下し、６時間室温で攪
拌した。反応終了後、反応溶液を１Ｎ−塩酸、１Ｎ−水
酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸水素ナトリ
ウムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧濃縮して得られた油
状物9.96g をシリカゲル200gを用いるクロマト（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル 3:1〜2:1v/v）に付し、標題化合
物を無色油状物として得た。
【００４１】収量 6.58g 収率 84％ IR（液膜法） νmax cm-1:1734,1653. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:0.141〜0.35(2H, m), 0.42.〜0.67(2H, m), 0.94(1
H, m), 1.25(3H, t, J=6.3 Hz), 2.63(0.7H, t, J=6.3
Hz), 2.66(1.3H, t, J=6.3 Hz), 3.24(2H, t,J=6.3 H
z), 3.47(1.3H, s), 3.57(0.7H, s), 3.69(1.3H, d, J=
7.3 Hz), 4.12(1.3H, q, J=6.3 Hz), 4.16(0.7H, q, J=
6.3 Hz), 6.74(0.7H, d, J=5.5 Hz), 6.75(3H, s). Mass(EI) m/z:271( M+ )
H, m), 1.25(3H, t, J=6.3 Hz), 2.63(0.7H, t, J=6.3
Hz), 2.66(1.3H, t, J=6.3 Hz), 3.24(2H, t,J=6.3 H
z), 3.47(1.3H, s), 3.57(0.7H, s), 3.69(1.3H, d, J=
7.3 Hz), 4.12(1.3H, q, J=6.3 Hz), 4.16(0.7H, q, J=
6.3 Hz), 6.74(0.7H, d, J=5.5 Hz), 6.75(3H, s). Mass(EI) m/z:271( M+ )
【００４２】（参考例５）３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−カルボエトキシ
アセトアミド）プロピオン酸エチル ５
アセトアミド）プロピオン酸エチル ５
【化５１】 操作１ 参考例３と同様の操作により、３−｛（シクロプロピル
メチル）アミノ｝プロピオン酸エチル２2.71g(15.85mmo
l)，マロン酸モノエチル2.09g(15.81mmol)，ジシクロヘ
キシルカルボジイミド3.27g(15.85mmol)から標題化合物
を無色油状物として得た。
メチル）アミノ｝プロピオン酸エチル２2.71g(15.85mmo
l)，マロン酸モノエチル2.09g(15.81mmol)，ジシクロヘ
キシルカルボジイミド3.27g(15.85mmol)から標題化合物
を無色油状物として得た。
【００４３】操作２ ３−｛（シクロプロピルメチル）アミノ｝プロピオン酸
エチル２4.5g(26.31mmol) およびマロン酸モノエチル3.
66g(27.7mmol) をジクロロメタン35mlに溶解し、これに
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩5.04g(26.31mmol)のジクロロメタン35
ml溶液を室温で滴下した。３時間後、反応混合物を酢酸
エチルに注ぎ、これを１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、標題化合物を無色油
状物として得た。
エチル２4.5g(26.31mmol) およびマロン酸モノエチル3.
66g(27.7mmol) をジクロロメタン35mlに溶解し、これに
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩5.04g(26.31mmol)のジクロロメタン35
ml溶液を室温で滴下した。３時間後、反応混合物を酢酸
エチルに注ぎ、これを１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、標題化合物を無色油
状物として得た。
【００４４】収量 操作１ 4.29g (95%), 操作２ 7.48g
(99.8%) IR（液膜法） νmax cm-1:1738,1649. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:0.20 〜0.37(2H, m), 0.42 〜0.67(2H, m), 1.02(1
H, m), 1.29(6H, t, J=6.0 Hz), 2.48 〜2.75(2H, m),
3.18 〜3.35(2H, m), 3.47(1.2H, s), 3.54(0.8H, s),
3.60 〜3.78(2H, m), 4.16(1.6H, q, J=6.0 Hz), 4.21
(2.4H, q, J=6.0 Hz). Mass(EI) m/z:285( M+ )
(99.8%) IR（液膜法） νmax cm-1:1738,1649. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:0.20 〜0.37(2H, m), 0.42 〜0.67(2H, m), 1.02(1
H, m), 1.29(6H, t, J=6.0 Hz), 2.48 〜2.75(2H, m),
3.18 〜3.35(2H, m), 3.47(1.2H, s), 3.54(0.8H, s),
3.60 〜3.78(2H, m), 4.16(1.6H, q, J=6.0 Hz), 4.21
(2.4H, q, J=6.0 Hz). Mass(EI) m/z:285( M+ )
【００４５】（参考例６）１−ベンジル−３−カルボエトキシ−２，４−ピペリジ
ンジオン ６
ンジオン ６
【化５２】 無水エタノ−ル10mlに金属ナトリウム280mg(12.15mmol)
を溶解し、これに３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−カルボエト
キシアセトアミド）プロピオン酸エチルル３3.25g(10.1
3mmol)の無水ベンゼン溶液を氷冷攪拌下アルゴン気流中
にて滴下した。滴下終了後、混合物を室温で１．５時間
攪拌すると環化生成物のナトリウム塩が沈殿した。減圧
濃縮後得られる残留物を水に溶解しエ−テルで洗浄し
た。水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。
さらに有機層を飽和食塩水で３回以上洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥後、有機溶媒を減圧濃縮すると十分に純粋
な標題化合物が無色油状物として得られた。
を溶解し、これに３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−カルボエト
キシアセトアミド）プロピオン酸エチルル３3.25g(10.1
3mmol)の無水ベンゼン溶液を氷冷攪拌下アルゴン気流中
にて滴下した。滴下終了後、混合物を室温で１．５時間
攪拌すると環化生成物のナトリウム塩が沈殿した。減圧
濃縮後得られる残留物を水に溶解しエ−テルで洗浄し
た。水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。
さらに有機層を飽和食塩水で３回以上洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥後、有機溶媒を減圧濃縮すると十分に純粋
な標題化合物が無色油状物として得られた。
【００４６】収量 2.73g 収率 99.3％ IR（液膜法） νmax cm-1:1729, 1657, 1599. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.57(2H, t, J=6.7 Hz),
3.33(2H, t, J=6.7 Hz), 4.41(2H, t, J=7.2 Hz), 4.64
(2H, s), 7.29(5H, s), 14.05(1H, s). Mass(EI) m/z:275( M+ )
3.33(2H, t, J=6.7 Hz), 4.41(2H, t, J=7.2 Hz), 4.64
(2H, s), 7.29(5H, s), 14.05(1H, s). Mass(EI) m/z:275( M+ )
【００４７】（参考例７）３−カルボメトキシ−１−シクロプロピルメチル−２，
４−ピペリジンジオン７
４−ピペリジンジオン７
【化５３】 金属ナトリウム298mg(12.96mmol)を無水メタノ−ルに溶
解し、これに３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−カ
ルボメトキシアセトアミド）プロピオン酸エチル４2.93
g(10.81mmol)の無水ベンゼン溶液50mlを０℃で滴下し、
２時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸留すると環化生成
物のナトリウム塩が2.89g 得られた。この粗固形物を水
に溶解し、エ−テルで洗浄後、水層を濃塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で５回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧蒸留す
ると標題化合物が無色油状物として得られた。
解し、これに３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−カ
ルボメトキシアセトアミド）プロピオン酸エチル４2.93
g(10.81mmol)の無水ベンゼン溶液50mlを０℃で滴下し、
２時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸留すると環化生成
物のナトリウム塩が2.89g 得られた。この粗固形物を水
に溶解し、エ−テルで洗浄後、水層を濃塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で５回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧蒸留す
ると標題化合物が無色油状物として得られた。
【００４８】収量 2.37g 収率 97.3％ IR（液膜法） νmax cm-1:3452, 1729, 1647, 1601. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:0.17 〜0.35(2H, m), 0.40 〜0.62(2H, m), 1.00(1
H, m), 2.69(2H, t, J=6.3 Hz), 3.34(2H, d, J=6.8 H
z), 3.40(0.5H, br s), 3.50(2H, t, J=6.3 Hz), 3.91
(3H, s), 13.8(0.5H, br s). Mass(EI) m/z:225( M+ )
H, m), 2.69(2H, t, J=6.3 Hz), 3.34(2H, d, J=6.8 H
z), 3.40(0.5H, br s), 3.50(2H, t, J=6.3 Hz), 3.91
(3H, s), 13.8(0.5H, br s). Mass(EI) m/z:225( M+ )
【００４９】（参考例８）３−カルボエトキシ−１−シクロプロピルメチル−２，
４−ピペリジンジオン８
４−ピペリジンジオン８
【化５４】 参考例６と同様にして金属ナトリウム305mg(13.26mmo
l)，無水エタノ−ル10ml，３−（Ｎ−シクロプロピルメ
チル−Ｎ−カルボエトキシアセトアミド）プロピオン酸
エチル５3.15g(11.05mmol)および無水ベンゼン50mlから
標題化合物を無色油状物として得た。
l)，無水エタノ−ル10ml，３−（Ｎ−シクロプロピルメ
チル−Ｎ−カルボエトキシアセトアミド）プロピオン酸
エチル５3.15g(11.05mmol)および無水ベンゼン50mlから
標題化合物を無色油状物として得た。
【００５０】収量 2.59g 収率 98％ IR（液膜法） νmax cm-1:1729, 1653. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:0.17 〜0.36(2H, m), 0.40 〜0.62(2H, m), 1.02(1
H, m), 1.40(3H, t, J=7.3 Hz), 2.67(2H, t, J=6.8 H
z), 3.34(2H, d, J=6.8 Hz), 3.50(2H, t, J=6.8 Hz),
3.60(0.3H, s), 4.38(2H, d, J=7.3 Hz), 14.0(0.7H,
s). Mass(EI) m/z:239( M+ )
H, m), 1.40(3H, t, J=7.3 Hz), 2.67(2H, t, J=6.8 H
z), 3.34(2H, d, J=6.8 Hz), 3.50(2H, t, J=6.8 Hz),
3.60(0.3H, s), 4.38(2H, d, J=7.3 Hz), 14.0(0.7H,
s). Mass(EI) m/z:239( M+ )
【００５１】（実施例１）２−ベンジル−８ａ−カルボエトキシ−１，６−ジオキ
ソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ
イソキノリン ９
ソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ
イソキノリン ９
【化５５】 １−ベンジル−３−カルボエトキシ−２，４−ピペリジ
ンジオン６8.73g(31.75mmol)を無水ベンゼン30mlと無水
ｔｅｒｔ−ブタノ−ル15mlに溶解し、これにポタシウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド428mg(3.81mmol) をアルゴン気
流下加え、混合物を２時間かけて７０℃に加熱した。混
合物を再び室温に戻した後、これにメチルビニルケトン
4.44ml(53.97mmol) を滴下し、ゆっくり８０℃に加熱し
５時間攪拌した。反応終了後室温に冷却しエ−テル／酢
酸エチル ９：１ 及び飽和塩化アンモニウム水の混合
溶液に注ぎ抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧濃縮すると粗油
状物9.64g を黄色油状物として得た。
ンジオン６8.73g(31.75mmol)を無水ベンゼン30mlと無水
ｔｅｒｔ−ブタノ−ル15mlに溶解し、これにポタシウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド428mg(3.81mmol) をアルゴン気
流下加え、混合物を２時間かけて７０℃に加熱した。混
合物を再び室温に戻した後、これにメチルビニルケトン
4.44ml(53.97mmol) を滴下し、ゆっくり８０℃に加熱し
５時間攪拌した。反応終了後室温に冷却しエ−テル／酢
酸エチル ９：１ 及び飽和塩化アンモニウム水の混合
溶液に注ぎ抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧濃縮すると粗油
状物9.64g を黄色油状物として得た。
【００５２】上記の粗油状物の無水ベンゼン38ml溶液に
ピロリジン4ml(47.62mmol)を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
の装置を用いて４時間１００℃で加熱した。さらに反応
溶液を冷却後、酢酸／水／酢酸ナトリウム ２：２：１
の混合物 15ml を加え１００℃で３時間加熱した。反
応溶液は、水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を
１Ｎ−塩酸溶液（×４）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、さらに飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥
した。有機溶媒を減圧濃縮し褐色の粗油状物5.8gを得
た。これをシリカゲル80g を用いるクロマト（ヘキサン
／酢酸エチル３：２）に付し標題化合物を固形物として
得た。
ピロリジン4ml(47.62mmol)を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
の装置を用いて４時間１００℃で加熱した。さらに反応
溶液を冷却後、酢酸／水／酢酸ナトリウム ２：２：１
の混合物 15ml を加え１００℃で３時間加熱した。反
応溶液は、水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を
１Ｎ−塩酸溶液（×４）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、さらに飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥
した。有機溶媒を減圧濃縮し褐色の粗油状物5.8gを得
た。これをシリカゲル80g を用いるクロマト（ヘキサン
／酢酸エチル３：２）に付し標題化合物を固形物として
得た。
【００５３】収量 3.9g 収率 50％ mp. 72〜74℃（エ−テル） IR（液膜法） νmax cm-1:1734, 1680, 1653, 1600. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:1.29(3H, t, J=7.0 Hz), 3.28〜3.47(2H, m), 4.26
(2H, q, J=7.0 Hz), 4.34(1H, d, J=14.5 Hz), 4.97(1
H, d, J=14.5 Hz), 5.98(1H, br s), 7.30(5H,s). Mass(EI) m/z:327( M+ )
(2H, q, J=7.0 Hz), 4.34(1H, d, J=14.5 Hz), 4.97(1
H, d, J=14.5 Hz), 5.98(1H, br s), 7.30(5H,s). Mass(EI) m/z:327( M+ )
【００５４】（実施例２）８ａ−カルボメトキシ−２−シクロプロピルメチル−
１，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ
−オクタヒドロイソキノリン １０
１，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ
−オクタヒドロイソキノリン １０
【化５６】 操作１ 水素化ナトリウム5ml(0.125mmol)のベンゼン懸濁液0.8m
l に１−シクロプロピルメチル−３−カルボメトキシ−
２，４−ピペリジンジオン７ 300mg (1.3mmol) のベン
ゼン0.5ml 溶液を加え室温で２時間撹拌した後、メチル
ビニルケトン0.1ml(1.2mmol)のベンゼン0.4ml 溶液を加
え４２℃で２２時間撹拌した。さらにメチルビニルケト
ン0.1ml(1.2mmol)を加え、さらに２０時間後 0.05ml(0.
6mmol)を加え、４時間撹拌した。反応溶液を室温に戻
し、蒸留水およびベンゼンを加え抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮すると粗
油状物381mg が得られた。
l に１−シクロプロピルメチル−３−カルボメトキシ−
２，４−ピペリジンジオン７ 300mg (1.3mmol) のベン
ゼン0.5ml 溶液を加え室温で２時間撹拌した後、メチル
ビニルケトン0.1ml(1.2mmol)のベンゼン0.4ml 溶液を加
え４２℃で２２時間撹拌した。さらにメチルビニルケト
ン0.1ml(1.2mmol)を加え、さらに２０時間後 0.05ml(0.
6mmol)を加え、４時間撹拌した。反応溶液を室温に戻
し、蒸留水およびベンゼンを加え抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮すると粗
油状物381mg が得られた。
【００５５】本油状物をベンゼン1.2ml に溶解し、ピロ
リジン0.22ml(2.6mmol) を加えＤ−ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
の装置を用いて１９時間加熱還流し、生じる水を共沸除
去した。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸／水／
酢酸ナトリウム(2:2:1)1mlを加え１．５時間加熱した。
反応終了後、ジクロロメタンおよび蒸留水を加え抽出し
た。得られた有機層を１Ｎ−塩酸、１Ｎ−炭酸ナトリウ
ム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過後、溶媒を留去して得られる粗油状物310mg
をシリカゲル10g(クロロホルム) を用いるカラムクラマ
トに付すと標題化合物が無色固形物として得られた。
リジン0.22ml(2.6mmol) を加えＤ−ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
の装置を用いて１９時間加熱還流し、生じる水を共沸除
去した。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸／水／
酢酸ナトリウム(2:2:1)1mlを加え１．５時間加熱した。
反応終了後、ジクロロメタンおよび蒸留水を加え抽出し
た。得られた有機層を１Ｎ−塩酸、１Ｎ−炭酸ナトリウ
ム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過後、溶媒を留去して得られる粗油状物310mg
をシリカゲル10g(クロロホルム) を用いるカラムクラマ
トに付すと標題化合物が無色固形物として得られた。
【００５６】操作２ 化合物７4g(17.78mmol) のメタノ−ル20ml溶液にナトリ
ウムメトキシド115mg(2.13mmol) 次いでメチルビニルケ
トン3.65ml(44.45mmol) を加え室温で１０時間攪拌し
た。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水を加え、得ら
れた混合物をエ−テル／酢酸エチル(9:1 v/v) ／飽和塩
化アンモニウム水の混合溶液に注ぎ抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過後溶媒を減圧留去すると粗油状物が得られた。
ウムメトキシド115mg(2.13mmol) 次いでメチルビニルケ
トン3.65ml(44.45mmol) を加え室温で１０時間攪拌し
た。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水を加え、得ら
れた混合物をエ−テル／酢酸エチル(9:1 v/v) ／飽和塩
化アンモニウム水の混合溶液に注ぎ抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過後溶媒を減圧留去すると粗油状物が得られた。
【００５７】本油状物をベンゼン25mlに溶解し、ピロリ
ジン3.71ml(44.45mmol) を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋの
装置を用いて１９時間加熱還流し生じる水を共沸除去し
た。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸／水／酢酸
ナトリウム(2:2:1 v/v/v)20ml で１．５時間加熱処理し
た。反応終了後、酢酸エチルを加え、得られた有機層を
１Ｎ−塩酸、１Ｎ−炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を
留去して得られる粗油状物をシリカゲル17g(ヘキサン／
酢酸エチル 3:4〜1:2 v/v)を用いるカラムクロマトに付
すと標題化合物が無色固形物として得られた。本品はエ
−テル中で再結晶した。
ジン3.71ml(44.45mmol) を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋの
装置を用いて１９時間加熱還流し生じる水を共沸除去し
た。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸／水／酢酸
ナトリウム(2:2:1 v/v/v)20ml で１．５時間加熱処理し
た。反応終了後、酢酸エチルを加え、得られた有機層を
１Ｎ−塩酸、１Ｎ−炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を
留去して得られる粗油状物をシリカゲル17g(ヘキサン／
酢酸エチル 3:4〜1:2 v/v)を用いるカラムクロマトに付
すと標題化合物が無色固形物として得られた。本品はエ
−テル中で再結晶した。
【００５８】操作３ 化合物７ 300mg(1.3mmol) のメタノ−ル1ml 溶液に１Ｎ
−水酸化カリウム・メタノ−ル溶液0.13ml(0.13mmol)お
よび18-crown-6 34mg(0.13mmol) を加え、室温で１０分
撹拌後、メチルビニルケトンを間欠的（0.1ml(1.2mmo
l), 0.1ml(1.2mmol), 0.05ml(0.6mmol) ）に加え２２時
間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、これをジクロロメ
タンおよび飽和塩化カリウム水で抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると粗油
状物653mg が得られた。
−水酸化カリウム・メタノ−ル溶液0.13ml(0.13mmol)お
よび18-crown-6 34mg(0.13mmol) を加え、室温で１０分
撹拌後、メチルビニルケトンを間欠的（0.1ml(1.2mmo
l), 0.1ml(1.2mmol), 0.05ml(0.6mmol) ）に加え２２時
間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、これをジクロロメ
タンおよび飽和塩化カリウム水で抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると粗油
状物653mg が得られた。
【００５９】本油状物をベンゼン10mlに溶解し、ピロリ
ジン 0.2ml(2.24mmol)を加えＤｅ−ａｎ−Ｓｔａｒｋの
装置を用いて６時間加熱還流し、生じる水を共沸除去し
た。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸／水／酢酸
ナトリウム(2:2:1)5mlを加え３時間加熱した。反応終了
後、ジクロロメタンおよび蒸留水を加え抽出した。得ら
れた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒
を留去して得られる粗油状物634mg をシリカゲル18g(酢
酸エチル／ヘキサン 1:1〜2:1 v/v)を用いるカラムクロ
マトに付すと標題化合物が無色固形物として得られた。
ジン 0.2ml(2.24mmol)を加えＤｅ−ａｎ−Ｓｔａｒｋの
装置を用いて６時間加熱還流し、生じる水を共沸除去し
た。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸／水／酢酸
ナトリウム(2:2:1)5mlを加え３時間加熱した。反応終了
後、ジクロロメタンおよび蒸留水を加え抽出した。得ら
れた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒
を留去して得られる粗油状物634mg をシリカゲル18g(酢
酸エチル／ヘキサン 1:1〜2:1 v/v)を用いるカラムクロ
マトに付すと標題化合物が無色固形物として得られた。
【００６０】収量 操作１ 151mg (42%) ，操作２ 3.
55gg (72%)，操作３ 342 mg(95%) mp. 95.5〜96.5℃（エ−テル） IR（液膜法） νmax cm-1:1744, 1680, 1657, 1628. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:0.22 〜0.38(2H, m), 0.42 〜0.65(2H, m), 1.00(1
H, m), 1.89 〜3.60(10H, m), 3.78(3H, s), 5.98(1H,
br s). Mass(EI) m/z:277( M+ ) 元素分析値 Ｃ15Ｈ19ＮＯ4 として 計算値 Ｃ, 64.97; Ｈ, 6.91; Ｎ, 5.05 実測値 Ｃ, 64.93; Ｈ, 6.91; Ｎ, 5.11
55gg (72%)，操作３ 342 mg(95%) mp. 95.5〜96.5℃（エ−テル） IR（液膜法） νmax cm-1:1744, 1680, 1657, 1628. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:0.22 〜0.38(2H, m), 0.42 〜0.65(2H, m), 1.00(1
H, m), 1.89 〜3.60(10H, m), 3.78(3H, s), 5.98(1H,
br s). Mass(EI) m/z:277( M+ ) 元素分析値 Ｃ15Ｈ19ＮＯ4 として 計算値 Ｃ, 64.97; Ｈ, 6.91; Ｎ, 5.05 実測値 Ｃ, 64.93; Ｈ, 6.91; Ｎ, 5.11
【００６１】（実施例３）８ａ−カルボエトキシ−２−シクロプロピルメチル−
１，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ
−オクタヒドロイソキノリン １１
１，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ
−オクタヒドロイソキノリン １１
【化５７】 操作１ １−シクロプロピルメチル−３−カルボエトキシ−２，
４−ピペリジンジオン８6.25g(26.15mmol)のエタノ−ル
30ml 溶液にナトリウムエトキシド 213mg(3.14mmol)、
次いでメチルビニルケトン4.84ml(58.84mmol) を加え室
温で７．５時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモ
ニウム水を加え、得られた混合物をエ−テル／酢酸エチ
ル(9:1 v/v) ／飽和塩化アンモニウム水の混合溶液に注
ぎ抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を減
圧濃縮すると粗油状物が得られた。
４−ピペリジンジオン８6.25g(26.15mmol)のエタノ−ル
30ml 溶液にナトリウムエトキシド 213mg(3.14mmol)、
次いでメチルビニルケトン4.84ml(58.84mmol) を加え室
温で７．５時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモ
ニウム水を加え、得られた混合物をエ−テル／酢酸エチ
ル(9:1 v/v) ／飽和塩化アンモニウム水の混合溶液に注
ぎ抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を減
圧濃縮すると粗油状物が得られた。
【００６２】本油状物をベンゼン 80ml に溶解し、ピロ
リジン 5.46ml(65.38mmol)を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
の装置を用いて１６時間加熱還流し生じる水を共沸除去
した。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸／水／酢
酸ナトリウム(2:2:1 v/v/v)65ml で１時間加熱処理し
た。反応終了後、酢酸エチルを加え、得られた有機層を
１Ｎ−塩酸、１Ｎ−炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留
去して得られる粗油状物をシリカゲル 200g(ヘキサン／
酢酸エチル 1:1, 3:4 v/v ) を用いるカラムクロマトに
付すと標題化合物が無色固形物として得られた。
リジン 5.46ml(65.38mmol)を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
の装置を用いて１６時間加熱還流し生じる水を共沸除去
した。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸／水／酢
酸ナトリウム(2:2:1 v/v/v)65ml で１時間加熱処理し
た。反応終了後、酢酸エチルを加え、得られた有機層を
１Ｎ−塩酸、１Ｎ−炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留
去して得られる粗油状物をシリカゲル 200g(ヘキサン／
酢酸エチル 1:1, 3:4 v/v ) を用いるカラムクロマトに
付すと標題化合物が無色固形物として得られた。
【００６３】操作２ １−シクロプロピルメチル−３−カルボエトキシ−２，
４−ピペリジンジオン８200mg(0.84mmol) 、１８−クラ
ウン−６ 45mg(0.17mmol) 、およびフッ化カリウム9.8m
g(0.17mmol) をトルエン 2mlに溶解し、これにメチルビ
ニルケトン0.14ml(1.68mmol)を滴下後、室温で８時間吐
撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水を加
え、得られた混合物をエ−テル／酢酸エチル(9:1 v/v)
／飽和塩化アンモニウム水の混合溶液に注ぎ抽出した。
有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧濃縮すると粗
油状物が得られた。
４−ピペリジンジオン８200mg(0.84mmol) 、１８−クラ
ウン−６ 45mg(0.17mmol) 、およびフッ化カリウム9.8m
g(0.17mmol) をトルエン 2mlに溶解し、これにメチルビ
ニルケトン0.14ml(1.68mmol)を滴下後、室温で８時間吐
撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水を加
え、得られた混合物をエ−テル／酢酸エチル(9:1 v/v)
／飽和塩化アンモニウム水の混合溶液に注ぎ抽出した。
有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧濃縮すると粗
油状物が得られた。
【００６４】本油状物をベンゼン 10ml に溶解し、ピロ
リジン 0.18ml(2.1mmol)を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋの
装置を用いて１６時間加熱還流し生じる水を共沸除去し
た。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸／水／酢酸
ナトリウム(2:2:1 v/v/v)0.25ml で１時間加熱処理し
た。反応終了後、酢酸エチルを加え、得られた有機層を
１Ｎ−塩酸、１Ｎ−炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留
去して得られる粗油状物をシリカゲル 7g(ヘキサン／酢
酸エチル 1:1, 3:4 v/v ) を用いるカラムクロマトに付
すと標題化合物が無色固形物として得られた。
リジン 0.18ml(2.1mmol)を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋの
装置を用いて１６時間加熱還流し生じる水を共沸除去し
た。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸／水／酢酸
ナトリウム(2:2:1 v/v/v)0.25ml で１時間加熱処理し
た。反応終了後、酢酸エチルを加え、得られた有機層を
１Ｎ−塩酸、１Ｎ−炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留
去して得られる粗油状物をシリカゲル 7g(ヘキサン／酢
酸エチル 1:1, 3:4 v/v ) を用いるカラムクロマトに付
すと標題化合物が無色固形物として得られた。
【００６５】 収量 操作１ 5.34g (70％) 操作２ 208mg (85%) mp.50 〜52℃（エ−テル） IR（液膜法） νmax cm-1:1740, 1680, 1653, 1628. NMR(90 MHz, CDCl3) δ:0.19 〜0.38(2H, m), 0.42 〜0.65(2H, m), 1.01(1
H, m), 1.30(3H, t, J=7.5Hz), 1.91〜3.65(10H, m),
4.25(2H, q, J=7.5Hz), 6.00(1H, br s). Mass(EI) m/z:291( M+ ） 元素分析値 Ｃ16Ｈ21ＮＯ4 として 計算値 Ｃ, 65.96; Ｈ, 7.27; Ｎ, 4.81 実測値 Ｃ, 65.83; Ｈ, 7.11; Ｎ, 4.88
H, m), 1.30(3H, t, J=7.5Hz), 1.91〜3.65(10H, m),
4.25(2H, q, J=7.5Hz), 6.00(1H, br s). Mass(EI) m/z:291( M+ ） 元素分析値 Ｃ16Ｈ21ＮＯ4 として 計算値 Ｃ, 65.96; Ｈ, 7.27; Ｎ, 4.81 実測値 Ｃ, 65.83; Ｈ, 7.11; Ｎ, 4.88
【００６６】（実施例４）２−ベンジル−８ａ−カルボエトキシ−４ａ−フェニル
−シス−１，６−ジオキソデカヒドロイソキノリン １
２
−シス−１，６−ジオキソデカヒドロイソキノリン １
２
【化５８】 ヨウ化銅(I)1.17g(6.12mmol)のエ−テル懸濁液10mlにア
ルゴン気流下市販のフェニルリチウム（シクロヘキサン
／エ−テル 1.0M 溶液）12.3ml(12.23mmol) を０℃下滴
下し、１時間攪拌した。本混合物に実施例１で得られた
２−ベンジル−８ａ−カルボエトキシ−１，６−ジオキ
ソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ
イソキノリン９ 1g(3.06mmol) のエ−テル溶液40mlを滴
下し、さらに０℃で１時間、室温で１時間攪拌した。反
応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液40mlで
希釈し３０分激しく攪拌した。これを酢酸エチルで抽出
した。水層は、飽和アンモニア水80mlで塩基性とし酢酸
エチルで抽出した。有機層は、飽和アンモニア水及び飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下濃縮すると残留物1.19g が得られた。これはエ
−テル／ヘキサン中で再結晶でき標題化合物が淡黄色固
形物521mg(42%)として得られた。また同様にして得られ
た残留物1.19g をシリカゲル３５ｇを用いるクロマト
（ヘキサン／酢酸エチル 2:1 及び 1:2v/v ）で精製す
ると標題化合物631mg(51%)が白色固体として得られた。
ルゴン気流下市販のフェニルリチウム（シクロヘキサン
／エ−テル 1.0M 溶液）12.3ml(12.23mmol) を０℃下滴
下し、１時間攪拌した。本混合物に実施例１で得られた
２−ベンジル−８ａ−カルボエトキシ−１，６−ジオキ
ソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ
イソキノリン９ 1g(3.06mmol) のエ−テル溶液40mlを滴
下し、さらに０℃で１時間、室温で１時間攪拌した。反
応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液40mlで
希釈し３０分激しく攪拌した。これを酢酸エチルで抽出
した。水層は、飽和アンモニア水80mlで塩基性とし酢酸
エチルで抽出した。有機層は、飽和アンモニア水及び飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下濃縮すると残留物1.19g が得られた。これはエ
−テル／ヘキサン中で再結晶でき標題化合物が淡黄色固
形物521mg(42%)として得られた。また同様にして得られ
た残留物1.19g をシリカゲル３５ｇを用いるクロマト
（ヘキサン／酢酸エチル 2:1 及び 1:2v/v ）で精製す
ると標題化合物631mg(51%)が白色固体として得られた。
【００６７】収量 521 (42 ％) （再結晶），631mg (5
1 ％) （クロマト） mp. 132 〜135 ℃（エ−テル／ヘキサン） IR（KBr ） νmax cm-1:1729, 1630. NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.01(3H, t, J=7.2Hz), 1.61(1H, dd, J=5.2 and 1
3.7 Hz), 2.20(1H, dt,J=4.3 and 14.1 Hz), 2.40(1H,
dt, J=5.8 and 14.1 Hz), 2.52(1H, dm, J=16.5 Hz),
2.60(1H, d, J=16.2 Hz), 2.70(1H, dd, J=1.5 and 16.
2 Hz), 2.78(1H, ddd, J=2.4, 5.8 and 14.1 Hz), 3.34
(1H, ddd, J=7.0, 13.4 and 13.7Hz), 3.45(1H, dt, J=
5.2 and 13.4 Hz), 3.59(1H, dd, J=7.0 and 13.4 Hz),
3.87(1H, dq, J=7.2 and 10.5 Hz), 4.02(1H, dq, J=7.
2 and 10.5 Hz), 4.54(1H, d, J=14.7 Hz), 4.94(1H,
d, J=14.7 Hz), 7.21(2H, d, J=7.0 Hz), 7.22 〜7.33
(6H, m), 7.36(2H, d, J=2.7 Hz). Mass(EI) m/z:405( M+ ) 元素分析値 Ｃ25Ｈ27ＮＯ4 として 計算値 Ｃ,74.05; Ｈ,6.71; Ｎ,3.4
5 実測値 Ｃ,74.06; Ｈ,6.70; Ｎ,3.6
2
1 ％) （クロマト） mp. 132 〜135 ℃（エ−テル／ヘキサン） IR（KBr ） νmax cm-1:1729, 1630. NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.01(3H, t, J=7.2Hz), 1.61(1H, dd, J=5.2 and 1
3.7 Hz), 2.20(1H, dt,J=4.3 and 14.1 Hz), 2.40(1H,
dt, J=5.8 and 14.1 Hz), 2.52(1H, dm, J=16.5 Hz),
2.60(1H, d, J=16.2 Hz), 2.70(1H, dd, J=1.5 and 16.
2 Hz), 2.78(1H, ddd, J=2.4, 5.8 and 14.1 Hz), 3.34
(1H, ddd, J=7.0, 13.4 and 13.7Hz), 3.45(1H, dt, J=
5.2 and 13.4 Hz), 3.59(1H, dd, J=7.0 and 13.4 Hz),
3.87(1H, dq, J=7.2 and 10.5 Hz), 4.02(1H, dq, J=7.
2 and 10.5 Hz), 4.54(1H, d, J=14.7 Hz), 4.94(1H,
d, J=14.7 Hz), 7.21(2H, d, J=7.0 Hz), 7.22 〜7.33
(6H, m), 7.36(2H, d, J=2.7 Hz). Mass(EI) m/z:405( M+ ) 元素分析値 Ｃ25Ｈ27ＮＯ4 として 計算値 Ｃ,74.05; Ｈ,6.71; Ｎ,3.4
5 実測値 Ｃ,74.06; Ｈ,6.70; Ｎ,3.6
2
【００６８】（実施例５）８ａ−カルボメトキシ−２−シクロプロピルメチル−４
ａ−フェニル−シス−１，６−ジオキソデカヒドロイソ
キノリン １３
ａ−フェニル−シス−１，６−ジオキソデカヒドロイソ
キノリン １３
【化５９】 ヨウ化銅(I)138mg(0.72mmol)のエ−テル懸濁液2ml に−
２０℃でアルゴン気流下フェニルリチウム（シクロヘキ
サン／エ−テル 1.0M 溶液）1.52ml(1.44mmol)を滴下
し、３０分攪拌した。反応混合物を−７５℃に冷却し、
クロロトリメチルシラン0.18ml(1.44mmol)、次いで実施
例２で得られた８ａ−カルボメトキシ−２−シクロプロ
ピルメチル−１，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，
７，８，８ａ−オクタヒドロイソキノリン１０100mg(0.
36mmol) のＴＨＦ3ml/エ−テル1.5ml 溶液を滴下した。
反応温度を徐々に室温まで昇温し２時間攪拌した。反応
混合物を１Ｎ−塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した．濾過後、溶媒を減
圧留去すると粗油状物が得られた。これをシリカゲル10
g （ヘキサン／酢酸エチル 4:3）を用いるカラムクロマ
トに付し、さらにエ−テル／ヘキサンで再結晶すると標
題化合物が白色固形物として得られた。
２０℃でアルゴン気流下フェニルリチウム（シクロヘキ
サン／エ−テル 1.0M 溶液）1.52ml(1.44mmol)を滴下
し、３０分攪拌した。反応混合物を−７５℃に冷却し、
クロロトリメチルシラン0.18ml(1.44mmol)、次いで実施
例２で得られた８ａ−カルボメトキシ−２−シクロプロ
ピルメチル−１，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，
７，８，８ａ−オクタヒドロイソキノリン１０100mg(0.
36mmol) のＴＨＦ3ml/エ−テル1.5ml 溶液を滴下した。
反応温度を徐々に室温まで昇温し２時間攪拌した。反応
混合物を１Ｎ−塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した．濾過後、溶媒を減
圧留去すると粗油状物が得られた。これをシリカゲル10
g （ヘキサン／酢酸エチル 4:3）を用いるカラムクロマ
トに付し、さらにエ−テル／ヘキサンで再結晶すると標
題化合物が白色固形物として得られた。
【００６９】収量 40mg 収率 30％ mp. 76〜80℃（エ−テル／ヘキサン） IR（液膜法） νmax cm-1:1742, 1717, 1636, 1502, 1446. NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.30(1H, m), 0.34(1H, m), 0.51 〜0.62(2H, m),
1.09(1H, m), 1.68(1H,dm), 2.14(1H, dt, J=3.4 and 1
4.2 Hz), 2.36(1H, dt, J=5.9 and 14.2 Hz),2.50(1H,
dm), 2.71(1H, ddd, J=3.4 5.9 and 13.9 Hz), 2.76(2
H, br s), 3.23(1H, dd, J=6.8 and 14.2 Hz), 3.37(1
H, dt, J=9.3 and 14.2 Hz), 3.47(3H, s), 3.63(1H, d
d, J=6.8 and 13.9 Hz), 3.69〜3.74(2H, m), 7.20 〜
7.34(5H, m). HRMS Ｃ21Ｈ25ＮＯ4 として 計算値 355.1784 実測値 355.1783
1.09(1H, m), 1.68(1H,dm), 2.14(1H, dt, J=3.4 and 1
4.2 Hz), 2.36(1H, dt, J=5.9 and 14.2 Hz),2.50(1H,
dm), 2.71(1H, ddd, J=3.4 5.9 and 13.9 Hz), 2.76(2
H, br s), 3.23(1H, dd, J=6.8 and 14.2 Hz), 3.37(1
H, dt, J=9.3 and 14.2 Hz), 3.47(3H, s), 3.63(1H, d
d, J=6.8 and 13.9 Hz), 3.69〜3.74(2H, m), 7.20 〜
7.34(5H, m). HRMS Ｃ21Ｈ25ＮＯ4 として 計算値 355.1784 実測値 355.1783
【００７０】（実施例６）２−ベンジル−８ａ−カルボエトキシ−４ａ−（ｍ−メ
トキシフェニル）−シス−１，６−ジオキソデカヒドロ
イソキノリン １４
トキシフェニル）−シス−１，６−ジオキソデカヒドロ
イソキノリン １４
【化６０】 ｍ−ブロモアニソ−ル115mg(0.61mmol) のＴＨＦ1.5ml
溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン1.3M溶液）
0.94ml(1.2mmol) を−７０℃でアルゴン気流下滴下し
た。得られた白濁を−２５℃まで昇温し、真空ポンプを
用いて減圧下ＴＨＦを留去した。得られた残渣に−２０
℃でエ−テル1ml を加え室温に戻した。この赤色溶液を
ヨウ化銅(I) 58.3mg(0.31mmol)のエ−テル懸濁液1ml に
０℃で滴下し１０分攪拌後、実施例１で得られた２−ベ
ンジル−８ａ−カルボエトキシ−１，６−ジオキソ−
１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロイソ
キノリン９50mg(0.15mmol)のエ−テル3ml 溶液を滴下し
た。０℃〜室温で３０分反応させた後、飽和塩化アンモ
ニウム水、次いで２８％アンモニア水で処理し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水およ
び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得られた。これを
シリカゲル10g （ヘキサン／酢酸エチル 2:1, 4:3 ）を
用いるクロマトに付し、さらにエ−テル／ヘキサン（
1:1）で再結晶すると標題化合物が白色固形物として得
られた。
溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン1.3M溶液）
0.94ml(1.2mmol) を−７０℃でアルゴン気流下滴下し
た。得られた白濁を−２５℃まで昇温し、真空ポンプを
用いて減圧下ＴＨＦを留去した。得られた残渣に−２０
℃でエ−テル1ml を加え室温に戻した。この赤色溶液を
ヨウ化銅(I) 58.3mg(0.31mmol)のエ−テル懸濁液1ml に
０℃で滴下し１０分攪拌後、実施例１で得られた２−ベ
ンジル−８ａ−カルボエトキシ−１，６−ジオキソ−
１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロイソ
キノリン９50mg(0.15mmol)のエ−テル3ml 溶液を滴下し
た。０℃〜室温で３０分反応させた後、飽和塩化アンモ
ニウム水、次いで２８％アンモニア水で処理し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水およ
び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得られた。これを
シリカゲル10g （ヘキサン／酢酸エチル 2:1, 4:3 ）を
用いるクロマトに付し、さらにエ−テル／ヘキサン（
1:1）で再結晶すると標題化合物が白色固形物として得
られた。
【００７１】収量 27mg 収率 40％ mp. 76〜80℃（エ−テル／ヘキサン） IR（液膜法） νmax cm-1:1738, 1715, 1642, 1607, 1584. NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.04(3H, t, J=7.9 Hz), 1.60(1H, dd, J=5.4 and 1
3.7 Hz), 2.21(1H, dt, J=5.4 and 14.9 Hz), 2.39(1H,
dt, J=5.4 and 14.9 Hz), 2.52(1H, dm), 2.62(1H, d,
J=16.1 Hz), 2.68(1H, dd, J=1.5 and 16.1 Hz), 2.78
(1H, ddd,J=2.4 5.4 and 13.9 Hz), 3.31(1H, ddd, J=
6.8 11.7 and 13.7 Hz), 3.44(1H, dt, J=5.4 and 11.7
Hz), 3.58(1H, dd, J=6.8 and 13.7 Hz), 3.76(3H,
s), 3.93(1H, dq, J=7.3 and 10.7 Hz), 4.04(1H, dq,
J=7.3 and 10.7 Hz), 4.54(1H, d, J=14.7 Hz), 4.94(1
H, d, J=14.7 Hz), 6.75〜6.83(3H, m), 7.21(1H, t, J
=7.8 Hz), 7.28〜7.40(5H, m). HRMS Ｃ26Ｈ29ＮＯ5 として 計算値 435.2046 実測値 435.2025
3.7 Hz), 2.21(1H, dt, J=5.4 and 14.9 Hz), 2.39(1H,
dt, J=5.4 and 14.9 Hz), 2.52(1H, dm), 2.62(1H, d,
J=16.1 Hz), 2.68(1H, dd, J=1.5 and 16.1 Hz), 2.78
(1H, ddd,J=2.4 5.4 and 13.9 Hz), 3.31(1H, ddd, J=
6.8 11.7 and 13.7 Hz), 3.44(1H, dt, J=5.4 and 11.7
Hz), 3.58(1H, dd, J=6.8 and 13.7 Hz), 3.76(3H,
s), 3.93(1H, dq, J=7.3 and 10.7 Hz), 4.04(1H, dq,
J=7.3 and 10.7 Hz), 4.54(1H, d, J=14.7 Hz), 4.94(1
H, d, J=14.7 Hz), 6.75〜6.83(3H, m), 7.21(1H, t, J
=7.8 Hz), 7.28〜7.40(5H, m). HRMS Ｃ26Ｈ29ＮＯ5 として 計算値 435.2046 実測値 435.2025
【００７２】（実施例７）８ａ−カルボエトキシ−２−シクロプロピルメチル−４
ａ−（ｍ−メトキシフェニル）−シス−１，６−ジオキ
ソデカヒドロイソキノリン １５
ａ−（ｍ−メトキシフェニル）−シス−１，６−ジオキ
ソデカヒドロイソキノリン １５
【化６１】 操作１ ｍ−ブロモアニソ−ル0.7ml(5.5mmol)のＴＨＦ15ml溶液
にｔｅｒｔ−ブチルリチウム・ペンタン溶液 (1.55M)7.
1ml(11.0mmol) を−７０℃でアルゴン気流下滴下した。
得られた白濁液を−２５℃まで昇温し、真空ポンプを用
いて減圧下ＴＨＦを留去した。得られた残渣に−２０℃
でエ−テル10mlを加え室温し戻した。この赤色溶液をヨ
ウ化銅(I)524mg(2.75mmol)のエ−テル懸濁液15mlに０℃
で滴下し１０分撹拌後、実施例３で得られた８ａ−カル
ボエトキシ−２−シクロプロピルメチル−１，６−ジオ
キソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒド
ロイソキノリン１１400mg(1.38mmol) のエ−テル10ml溶
液を滴下した。０℃〜室温で１時間反応さた後、飽和塩
化アンモニウム水、次いで２８％アンモニア水で処理
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得
られた。これをシリカゲル41g （ヘキサン／酢酸エチル
3:2）を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物が無
色油状物として得られた。
にｔｅｒｔ−ブチルリチウム・ペンタン溶液 (1.55M)7.
1ml(11.0mmol) を−７０℃でアルゴン気流下滴下した。
得られた白濁液を−２５℃まで昇温し、真空ポンプを用
いて減圧下ＴＨＦを留去した。得られた残渣に−２０℃
でエ−テル10mlを加え室温し戻した。この赤色溶液をヨ
ウ化銅(I)524mg(2.75mmol)のエ−テル懸濁液15mlに０℃
で滴下し１０分撹拌後、実施例３で得られた８ａ−カル
ボエトキシ−２−シクロプロピルメチル−１，６−ジオ
キソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒド
ロイソキノリン１１400mg(1.38mmol) のエ−テル10ml溶
液を滴下した。０℃〜室温で１時間反応さた後、飽和塩
化アンモニウム水、次いで２８％アンモニア水で処理
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得
られた。これをシリカゲル41g （ヘキサン／酢酸エチル
3:2）を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物が無
色油状物として得られた。
【００７３】操作２ ｍ−ブロモアニソ−ル1.03g(5.5mmol)のジエチルエ−テ
ル15mlにｔｅｒｔ−ブチルリチウム・ペンタン溶液 (1.
53M)7.2ml(11.0mmol) を−７８℃でアルゴン気流下滴下
した。得られた白濁液を０℃まで昇温し、これをヨウ化
銅(I)526mg(2.76mmol)のエ−テル懸濁液15mlに０℃で滴
下し１０分撹拌後、実施例３で得られた８ａ−カルボエ
トキシ−２−シクロプロピルメチル−１，６−ジオキソ
−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロイ
ソキノリン１１400mg(1.38mmol)のエ−テル10ml溶液を
滴下した。０℃〜室温で２時間反応さた後、飽和塩化ア
ンモニウム水、次いで２８％アンモニア水で処理し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水
および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得られた。
これをシリカゲル40g （ヘキサン／酢酸エチル 3:2）を
用いるカラムクロマトに付すと標題化合物が無色油状物
として得られた。
ル15mlにｔｅｒｔ−ブチルリチウム・ペンタン溶液 (1.
53M)7.2ml(11.0mmol) を−７８℃でアルゴン気流下滴下
した。得られた白濁液を０℃まで昇温し、これをヨウ化
銅(I)526mg(2.76mmol)のエ−テル懸濁液15mlに０℃で滴
下し１０分撹拌後、実施例３で得られた８ａ−カルボエ
トキシ−２−シクロプロピルメチル−１，６−ジオキソ
−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロイ
ソキノリン１１400mg(1.38mmol)のエ−テル10ml溶液を
滴下した。０℃〜室温で２時間反応さた後、飽和塩化ア
ンモニウム水、次いで２８％アンモニア水で処理し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水
および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得られた。
これをシリカゲル40g （ヘキサン／酢酸エチル 3:2）を
用いるカラムクロマトに付すと標題化合物が無色油状物
として得られた。
【００７４】操作３ マグネシウム97mg(4mmol) のＴＨＦ 1ml混合液に還流条
件下、ｍ−ブロモアニソ−ル0.41ml(3.3mmol) を滴下
し、マグネシウムを溶解させた。別に塩化マンガン(II)
190mg(1.51mmol) 、塩化リチウム348mg(8.21mmol) 、塩
化銅(I)149mg(1.51mmol)、および実施例３で得られた８
ａ−カルボエトキシ−２−シクロプロピルメチル−１，
６−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オ
クタヒドロイソキノリン１１400mg(1.38mmol) のＴＨＦ
2ml 混合溶液を調製し、これに上記のm-アニシルマグネ
シウムブロミドＴＨＦ溶液を撹拌下０℃で滴下した。反
応液を室温まで昇温し、２時間反応させた。反応液を再
び氷冷し、１Ｎ−塩酸10mlを加え酢酸エチルで抽出し
た。さらに酢酸エチル層を２８％アンモニア水／飽和塩
化アンモニウム水(1:1 v/v) 、飽和炭酸水素ナトリウム
水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得られ
た。これをシリカゲル40g （ヘキサン／酢酸エチル 3:
2）を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物が無色
油状物として得られた。
件下、ｍ−ブロモアニソ−ル0.41ml(3.3mmol) を滴下
し、マグネシウムを溶解させた。別に塩化マンガン(II)
190mg(1.51mmol) 、塩化リチウム348mg(8.21mmol) 、塩
化銅(I)149mg(1.51mmol)、および実施例３で得られた８
ａ−カルボエトキシ−２−シクロプロピルメチル−１，
６−ジオキソ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オ
クタヒドロイソキノリン１１400mg(1.38mmol) のＴＨＦ
2ml 混合溶液を調製し、これに上記のm-アニシルマグネ
シウムブロミドＴＨＦ溶液を撹拌下０℃で滴下した。反
応液を室温まで昇温し、２時間反応させた。反応液を再
び氷冷し、１Ｎ−塩酸10mlを加え酢酸エチルで抽出し
た。さらに酢酸エチル層を２８％アンモニア水／飽和塩
化アンモニウム水(1:1 v/v) 、飽和炭酸水素ナトリウム
水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過後、溶媒を留去すると粗油状物が得られ
た。これをシリカゲル40g （ヘキサン／酢酸エチル 3:
2）を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物が無色
油状物として得られた。
【００７５】操作４ 操作３と同様の反応系に、トリメチルシリルクロリド0.
52ml(4.1mmol) を加えた後、操作３と同様のm-アニシル
マグネシウムブロミドＴＨＦ溶液を撹拌下０℃で滴下し
た。反応液を室温まで昇温し、１時間反応させた。さら
に操作３と同様の後処理および精製操作を行い標題化合
物を無色油状物として得た。
52ml(4.1mmol) を加えた後、操作３と同様のm-アニシル
マグネシウムブロミドＴＨＦ溶液を撹拌下０℃で滴下し
た。反応液を室温まで昇温し、１時間反応させた。さら
に操作３と同様の後処理および精製操作を行い標題化合
物を無色油状物として得た。
【００７６】操作５ 操作３のm-アニシルマグネシウムブロミド溶液調製およ
び１，４−共役付加反応をＴＨＦ溶媒に代えて、ジメト
キシメタンを用いて行った。さらに操作３と同様の後処
理および精製操作を行い標題化合物を無色油状物として
得た。
び１，４−共役付加反応をＴＨＦ溶媒に代えて、ジメト
キシメタンを用いて行った。さらに操作３と同様の後処
理および精製操作を行い標題化合物を無色油状物として
得た。
【００７７】操作１ 収量 274mg (50 ％) 操作２
収量 219mg (40 ％) 操作３ 収量 192mg (35 ％) 操作４ 収量 219mg
(40 ％) 操作５ 収量 164mg (30 ％) IR（液膜法） νmax cm-1:2964, 1738, 1715, 1634, 1607, 1584, 149
3, 1448. NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.26 〜0.38(2H, m), 0.51 〜0.62(2H, m), 1.04 an
d 1.26(3H, each t,each J=7.3 Hz), 1.18(1H, m), 1.6
8(2H, dd, J=4.4 and 13.2 Hz), 2.18(1H,dt, J=4.4 an
d 13.7 Hz), 2.36(1H, dt, J=5.9 and 14.2 Hz), 2.48
(1H, br d, J=15.6 Hz), 2.74(2H, s), 3.29(1H, dd, J
=6.8 and 13.7 Hz), 3.36(1H, m), 3.54(1H, dd, J=7.3
and 13.7 Hz), 3.63〜3.76(2H, m), 3.77(3H, s), 3.8
9, 3.91, 3.99, and 4.02(2H, each q, each J=7.3 H
z), 6.80 〜6.82(3H, m), 7.22(1H, t, J=7.3 Hz). HRMS Ｃ23Ｈ29ＮＯ5 として 計算値 399.2046 実測値 399.2033
収量 219mg (40 ％) 操作３ 収量 192mg (35 ％) 操作４ 収量 219mg
(40 ％) 操作５ 収量 164mg (30 ％) IR（液膜法） νmax cm-1:2964, 1738, 1715, 1634, 1607, 1584, 149
3, 1448. NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.26 〜0.38(2H, m), 0.51 〜0.62(2H, m), 1.04 an
d 1.26(3H, each t,each J=7.3 Hz), 1.18(1H, m), 1.6
8(2H, dd, J=4.4 and 13.2 Hz), 2.18(1H,dt, J=4.4 an
d 13.7 Hz), 2.36(1H, dt, J=5.9 and 14.2 Hz), 2.48
(1H, br d, J=15.6 Hz), 2.74(2H, s), 3.29(1H, dd, J
=6.8 and 13.7 Hz), 3.36(1H, m), 3.54(1H, dd, J=7.3
and 13.7 Hz), 3.63〜3.76(2H, m), 3.77(3H, s), 3.8
9, 3.91, 3.99, and 4.02(2H, each q, each J=7.3 H
z), 6.80 〜6.82(3H, m), 7.22(1H, t, J=7.3 Hz). HRMS Ｃ23Ｈ29ＮＯ5 として 計算値 399.2046 実測値 399.2033
【００７８】（実施例８）２−ベンジル−８ａ−カルボエトキシ−６，６−エチレ
ンジオキシ−４ａ−フェニル−シス−１−オキソデカヒ
ドロイソキノリン １６
ンジオキシ−４ａ−フェニル−シス−１−オキソデカヒ
ドロイソキノリン １６
【化６２】 実施例４で得られた２−ベンジル−８ａ−カルボエトキ
シ−４ａ−フェニル−シス−１，６−ジオキソデカヒド
ロイソキノリン１２117mg(0.29mmol) 、エチレングリコ
−ル52μl(0.86mmol) 、そしてｐ−トルエンスルホン酸
11mg(0.06mmol) のベンゼン 4ml溶液をＤｅａｎ−Ｓｔ
ａｒｋの装置を用いて２時間１１０℃に加熱した。反応
終了後酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮し得られた残留物をシリカゲル8g（ヘ
キサン／酢酸エチル 1:1）を用いるカラムクロマトに付
すと標題化合物が無色油状物として得られた。
シ−４ａ−フェニル−シス−１，６−ジオキソデカヒド
ロイソキノリン１２117mg(0.29mmol) 、エチレングリコ
−ル52μl(0.86mmol) 、そしてｐ−トルエンスルホン酸
11mg(0.06mmol) のベンゼン 4ml溶液をＤｅａｎ−Ｓｔ
ａｒｋの装置を用いて２時間１１０℃に加熱した。反応
終了後酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮し得られた残留物をシリカゲル8g（ヘ
キサン／酢酸エチル 1:1）を用いるカラムクロマトに付
すと標題化合物が無色油状物として得られた。
【００７９】収量 104mg 収率 80％ mp. 76〜80℃（エ−テル／ヘキサン） IR（液膜法） νmax cm-1:1725, 1638, 1499, 1448. NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.03(3H, t, J=7.3 Hz), 1.64(1H, m), 1.83(1H,
m), 2.20(2H, d, J=2.9Hz), 2.49(1H, m), 2.65(2H,
m), 3.24(1H, m), 3.38(1H, m), 3.82 〜3.99(6H, m),
4.45(1H, d, J=14.7 Hz), 4.87(1H, d, J=14.7 Hz), 7.
16 〜7.36(8H,m), 7.54(2H, d, J=7.8 Hz). Mass(EI) m/z:449( M+ )
m), 2.20(2H, d, J=2.9Hz), 2.49(1H, m), 2.65(2H,
m), 3.24(1H, m), 3.38(1H, m), 3.82 〜3.99(6H, m),
4.45(1H, d, J=14.7 Hz), 4.87(1H, d, J=14.7 Hz), 7.
16 〜7.36(8H,m), 7.54(2H, d, J=7.8 Hz). Mass(EI) m/z:449( M+ )
【００８０】（実施例９）８ａ−カルボエトキシ−２−シクロプロピルメチル−
６，６−エチレンジオキシ−４ａ−（ｍ−メトキシフェ
ニル）−シス−１−オキソデカヒドロイソキノリン １
７
６，６−エチレンジオキシ−４ａ−（ｍ−メトキシフェ
ニル）−シス−１−オキソデカヒドロイソキノリン １
７
【化６３】 実施例８と同様にして、実施例７で得られた８ａ−カル
ボエトキシ−２−シクロプロピルメチル−４ａ−（ｍ−
メトキシフェニル）−シス−１，６−ジオキソデカヒド
ロイソキノリン１５(90mg)、エチレングリコ−ル(0.07m
l)、および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸から標題化
合物を無色油状物として得た。
ボエトキシ−２−シクロプロピルメチル−４ａ−（ｍ−
メトキシフェニル）−シス−１，６−ジオキソデカヒド
ロイソキノリン１５(90mg)、エチレングリコ−ル(0.07m
l)、および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸から標題化
合物を無色油状物として得た。
【００８１】収量 72mg 収率 72％ IR（液膜法） νmax cm-1:2938, 1730, 1636, 1584, 1495. NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.21 〜0.36(2H, m), 0.46 〜0.59(2H, m), 0.96 an
d 1.05(3H, each t,each J=7.3 Hz), 1.06(1H, m), 1.5
6(1H, m), 1.81(1H, m), 2.11(1H, m), 2.21(2H, s),
2.43(1H, m), 2.60(1H, m), 2.77(1H, m), 3.28〜3.42
(2H, m),3.43(1H, m), 3.58(1H, m), 3.78 and 3.79(3
H, each s), 3.86 〜4.02(6H, m), 6.74(1H, dd, J=2.0
and 7.8 Hz), 7.07(1H, dd, J=2.0 and 7.8 Hz), 7.17
(1H, t, J=7.8 Hz), 7.32(1H, t, J=2.0 Hz). HRMS Ｃ25Ｈ33ＮＯ6 として 計算値 443.2308 実測値 443.2330
d 1.05(3H, each t,each J=7.3 Hz), 1.06(1H, m), 1.5
6(1H, m), 1.81(1H, m), 2.11(1H, m), 2.21(2H, s),
2.43(1H, m), 2.60(1H, m), 2.77(1H, m), 3.28〜3.42
(2H, m),3.43(1H, m), 3.58(1H, m), 3.78 and 3.79(3
H, each s), 3.86 〜4.02(6H, m), 6.74(1H, dd, J=2.0
and 7.8 Hz), 7.07(1H, dd, J=2.0 and 7.8 Hz), 7.17
(1H, t, J=7.8 Hz), 7.32(1H, t, J=2.0 Hz). HRMS Ｃ25Ｈ33ＮＯ6 として 計算値 443.2308 実測値 443.2330
【００８２】（実施例１０）２−ベンジル−６，６−エチレンジオキシ−４ａ−フェ
ニル−１−オキソデカヒドロイソキノリン １８
ニル−１−オキソデカヒドロイソキノリン １８
【化６４】 水素化ナトリウム170mg(4.25mmol) のジメチルホルムア
ミド 7ml懸濁液にエタンチオ−ル0.58ml(7.79mmol)をア
ルゴン気流下滴下した。水素ガスの発生が止まった後、
実施例８で得られた２−ベンジル−８ａ−カルボエトキ
シ−６，６−エチレンジオキシ−４ａ−フェニル−シス
−１−オキソデカヒドロイソキノリン１６318mg(0.71mm
ol) のジメチルホルムアミド5ml の溶液を加え、攪拌下
６時間８０℃に加熱した。反応終了後、溶媒を５０℃以
下で減圧下濃縮し得られる残留物を酢酸エチルで希釈
し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られる
残留物をシリカゲル12g （ヘキサン／酢酸エチル 2:1,
1:1, 1:2）を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物
がトランス／シス異性体の混合物として得られた（トラ
ンス／シス ８：１）。本混合物は無色固体でありエ−
テル／ヘキサンを用いて再結晶したところ純粋なトラン
ス異性体が得られた。
ミド 7ml懸濁液にエタンチオ−ル0.58ml(7.79mmol)をア
ルゴン気流下滴下した。水素ガスの発生が止まった後、
実施例８で得られた２−ベンジル−８ａ−カルボエトキ
シ−６，６−エチレンジオキシ−４ａ−フェニル−シス
−１−オキソデカヒドロイソキノリン１６318mg(0.71mm
ol) のジメチルホルムアミド5ml の溶液を加え、攪拌下
６時間８０℃に加熱した。反応終了後、溶媒を５０℃以
下で減圧下濃縮し得られる残留物を酢酸エチルで希釈
し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られる
残留物をシリカゲル12g （ヘキサン／酢酸エチル 2:1,
1:1, 1:2）を用いるカラムクロマトに付すと標題化合物
がトランス／シス異性体の混合物として得られた（トラ
ンス／シス ８：１）。本混合物は無色固体でありエ−
テル／ヘキサンを用いて再結晶したところ純粋なトラン
ス異性体が得られた。
【００８３】収量 245mg 収率 95.2％ トランス異性体 mp. 148 〜150 ℃（エ−テル／ヘキサン） IR（KBr ） νmax cm-1:1634, 1495, 1452. NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.68(2H, d, J=13.2 Hz), 1.84 〜1.97(3H, m), 2.1
0(1H, m), 2.40 〜2.61(4H, m), 2.99(1H, m), 3.49(1
H, dt, J=6.8 and 8.3 Hz), 3.61(1H, ddd,J=5.4 6.8 a
nd 8.3 Hz), 3.79(1H, dd, J=6.8 and 14.2 Hz), 3.85
(1H, m), 4.24(1H, d, J=14.7Hz), 4.71(1H, d, J=14.7
Hz), 7.12 〜7.32(10H, m). Mass(EI) m/z:377( M+ ) 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＮＯ3 として 計算値 Ｃ,76.37; Ｈ,7.21; Ｎ,3.7
1 実測値 Ｃ,76.24; Ｈ,7.27; Ｎ,3.6
4 シス異性体 NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.55 〜1.70(2H, m), 1.80 〜2.10(5H, m), 2.36 〜
2.55(3H, m), 2.82(1H, m), 2.94(1H, m), 3.90 〜3.94
(2H, m), 3.97 〜4.04(2H, m), 4.29(1H, d,J=14.7 H
z), 4.58(1H, d, J=14.7 Hz), 7.00(2H, m), 7.15 〜7.
34(8H, m).
0(1H, m), 2.40 〜2.61(4H, m), 2.99(1H, m), 3.49(1
H, dt, J=6.8 and 8.3 Hz), 3.61(1H, ddd,J=5.4 6.8 a
nd 8.3 Hz), 3.79(1H, dd, J=6.8 and 14.2 Hz), 3.85
(1H, m), 4.24(1H, d, J=14.7Hz), 4.71(1H, d, J=14.7
Hz), 7.12 〜7.32(10H, m). Mass(EI) m/z:377( M+ ) 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＮＯ3 として 計算値 Ｃ,76.37; Ｈ,7.21; Ｎ,3.7
1 実測値 Ｃ,76.24; Ｈ,7.27; Ｎ,3.6
4 シス異性体 NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.55 〜1.70(2H, m), 1.80 〜2.10(5H, m), 2.36 〜
2.55(3H, m), 2.82(1H, m), 2.94(1H, m), 3.90 〜3.94
(2H, m), 3.97 〜4.04(2H, m), 4.29(1H, d,J=14.7 H
z), 4.58(1H, d, J=14.7 Hz), 7.00(2H, m), 7.15 〜7.
34(8H, m).
【００８４】（実施例１１）２−シクロプロピルメチル−６，６−エチレンジオキシ
−４ａ−（ｍ−メトキシフェニル）−１−オキソデカヒ
ドロイソキノリン １９
−４ａ−（ｍ−メトキシフェニル）−１−オキソデカヒ
ドロイソキノリン １９
【化６５】 実施例１０と同様に水素化ナトリウム(22.6mg)、エタン
チオ−ル(0.08ml)、実施例９で得られた８ａ−カルボエ
トキシ−２−シクロプロピルメチル−６，６−エチレン
ジオキシ−４ａ−（ｍ−メトキシフェニル）−シス−１
−オキソデカヒドロイソキノリン１７(50mg)から標題化
合物がトランス／シス異性体混合物（8:1) (無色油状
物) として得られた。
チオ−ル(0.08ml)、実施例９で得られた８ａ−カルボエ
トキシ−２−シクロプロピルメチル−６，６−エチレン
ジオキシ−４ａ−（ｍ−メトキシフェニル）−シス−１
−オキソデカヒドロイソキノリン１７(50mg)から標題化
合物がトランス／シス異性体混合物（8:1) (無色油状
物) として得られた。
【００８５】収量 40mg 収率 95% IR（液膜法） νmax cm-1:2956, 1634, 1584, 1491, 1452, 1435. NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.11(1H, m), 0.21(1H, m), 0.30 〜0.46(2H, m),
0.84(1H, m), 1.64(1H,m), 1.84(1H, m), 1.97 〜2.03
(2H, m), 2.10(1H, dq, J=3.9 and 13.2 Hz),2.36(1H,
dd, J=3.2 and 12.5 Hz), 2.51(1H, d, J=2.4 Hz), 2.5
5(1H, d, J=2.4 Hz), 2.70(1H, m), 2.99(1H, dd, J=6.
8 and 13.7 Hz), 3.11(1H, m), 3.32(2H, dd, J=6.8 an
d 13.7 Hz), 3.55(1H, t, J=6.8 Hz), 3.65 (1H, m),
3.77(3H, s, trans-ＯＭｅ), 3.81(1H, m), 3.87(1H,
m), 4.00(0.37H, s, cis-ＯＭｅ), 6.72(1H, dd, J=2.4
and 8.3 Hz), 6.80(1H, t, J=2.4 Hz), 6.82(1H, d, J
=8.3 Hz), 7.18(1H, t, J=8.3 Hz). Mass(EI) m/z:371( M+ )
0.84(1H, m), 1.64(1H,m), 1.84(1H, m), 1.97 〜2.03
(2H, m), 2.10(1H, dq, J=3.9 and 13.2 Hz),2.36(1H,
dd, J=3.2 and 12.5 Hz), 2.51(1H, d, J=2.4 Hz), 2.5
5(1H, d, J=2.4 Hz), 2.70(1H, m), 2.99(1H, dd, J=6.
8 and 13.7 Hz), 3.11(1H, m), 3.32(2H, dd, J=6.8 an
d 13.7 Hz), 3.55(1H, t, J=6.8 Hz), 3.65 (1H, m),
3.77(3H, s, trans-ＯＭｅ), 3.81(1H, m), 3.87(1H,
m), 4.00(0.37H, s, cis-ＯＭｅ), 6.72(1H, dd, J=2.4
and 8.3 Hz), 6.80(1H, t, J=2.4 Hz), 6.82(1H, d, J
=8.3 Hz), 7.18(1H, t, J=8.3 Hz). Mass(EI) m/z:371( M+ )
【００８６】（参考例９）２−ベンジル−６，６−エチレンジオキシ−４ａ−フェ
ニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリン ２０
ニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリン ２０
【化６６】 実施例１０で得られた２−ベンジル−６，６−エチレン
ジオキシ−４ａ−フェニル−１−オキソデカヒドロイソ
キノリン１８52mg(0.14mmol)のテトラヒドロフラン1.5m
l 溶液にアルゴン気流下攪拌下、水素化ジイソブチルア
ルミニウム・ヘキサン0.9M溶液0.81ml(0.73mmol)を０℃
にて滴下した。反応溶液を室温下３０分攪拌した後、メ
タノ−ル3ml を注意して加え、さらに２０分攪拌した。
反応溶媒を減圧下濃縮し得られる残留物を３Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液10mlとクロロホルム20mlの混合溶液に
加え抽出した。水層はクロロホルムでさらに２回抽出し
た。有機層は飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮し標題化合物42.5mg(85.3%) を粗油状物
として得た。
ジオキシ−４ａ−フェニル−１−オキソデカヒドロイソ
キノリン１８52mg(0.14mmol)のテトラヒドロフラン1.5m
l 溶液にアルゴン気流下攪拌下、水素化ジイソブチルア
ルミニウム・ヘキサン0.9M溶液0.81ml(0.73mmol)を０℃
にて滴下した。反応溶液を室温下３０分攪拌した後、メ
タノ−ル3ml を注意して加え、さらに２０分攪拌した。
反応溶媒を減圧下濃縮し得られる残留物を３Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液10mlとクロロホルム20mlの混合溶液に
加え抽出した。水層はクロロホルムでさらに２回抽出し
た。有機層は飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮し標題化合物42.5mg(85.3%) を粗油状物
として得た。
【００８７】IR（液膜法） νmax cm-1:1659, 1493, 1448
【００８８】（参考例１０）２−シクロプロピルメチル−６，６−エチレンジオキシ
−４ａ−（ｍ−メトキシフェニル）−２，３，４，４
ａ，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン２１
−４ａ−（ｍ−メトキシフェニル）−２，３，４，４
ａ，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン２１
【化６７】 実施例１１で得られた２−シクロプロピルメチル−６，
６−エチレンジオキシ−４ａ−（ｍ−メトキシフェニ
ル）−１−オキソデカヒドロイソキノリン１９13mg(0.0
35mmol) のテトラヒドロフラン 0.5ml溶液にアルゴン気
流下で、水素化ジイソブチルアルミニウム・ヘキサン溶
液(0.9M)0.2ml(0.2mmol)を０℃にて滴下した。反応溶液
を１５分攪拌した後、室温まで昇温しさらに３０分攪拌
した。反応混合物にメタノ−ル 3mlを加え、さらに１５
分攪拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し得られる残留物を
３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液 4mlとクロロホルム 10m
l の混合溶液に加え抽出した。水層はクロロホルムでさ
らに２回抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮し標題化合物を淡黄色の
粗油状物として得た。
６−エチレンジオキシ−４ａ−（ｍ−メトキシフェニ
ル）−１−オキソデカヒドロイソキノリン１９13mg(0.0
35mmol) のテトラヒドロフラン 0.5ml溶液にアルゴン気
流下で、水素化ジイソブチルアルミニウム・ヘキサン溶
液(0.9M)0.2ml(0.2mmol)を０℃にて滴下した。反応溶液
を１５分攪拌した後、室温まで昇温しさらに３０分攪拌
した。反応混合物にメタノ−ル 3mlを加え、さらに１５
分攪拌した。反応溶媒を減圧下濃縮し得られる残留物を
３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液 4mlとクロロホルム 10m
l の混合溶液に加え抽出した。水層はクロロホルムでさ
らに２回抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮し標題化合物を淡黄色の
粗油状物として得た。
【００８９】IR（液膜法） νmax cm-1:2930, 1659, 1605, 1582, 1487. NMR(90MHz, CDCl3) δ:0.02 〜0.17(2H, m), 0.39 〜0.60(2H, m), 0.91(1
H, m), 1.51〜2.80(12H, m), 3.55〜3.94(4H, m), 3.80
(3H, s), 4.09(1H, br s), 6.70(1H, m), 6.92 〜7.32
(3H, m). Mass(EI) m/z:355( M+ )
H, m), 1.51〜2.80(12H, m), 3.55〜3.94(4H, m), 3.80
(3H, s), 4.09(1H, br s), 6.70(1H, m), 6.92 〜7.32
(3H, m). Mass(EI) m/z:355( M+ )
【００９０】（実施例１２）２−ベンジル−６，６−エチレンジオキシ−４ａ−フェ
ニル−トランス−デカヒドロイソキノリン ２２
ニル−トランス−デカヒドロイソキノリン ２２
【化６８】 参考例９のエナミン中間体２０をメタノ−ル2ml に溶解
し、水素化シアノホウ素ナトリウム26mg(0.41mmol)を−
１０℃下加え、これに攪拌下塩酸飽和メタノ−ル溶液を
２滴滴下しｐＨを約４に保ち、３０分攪拌した。反応溶
液を減圧下濃縮し得られる残留物をクロロホルムに溶解
し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し得られる
残留物をシリカゲル5gを用いるクロマト（クロロホルム
／メタノ−ル 60/1）に付し標題化合物を無色油状物と
して得た。
し、水素化シアノホウ素ナトリウム26mg(0.41mmol)を−
１０℃下加え、これに攪拌下塩酸飽和メタノ−ル溶液を
２滴滴下しｐＨを約４に保ち、３０分攪拌した。反応溶
液を減圧下濃縮し得られる残留物をクロロホルムに溶解
し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し得られる
残留物をシリカゲル5gを用いるクロマト（クロロホルム
／メタノ−ル 60/1）に付し標題化合物を無色油状物と
して得た。
【００９１】 収量 37mg 参考例９からの全収率 74.3％ IR（液膜法） νmax cm-1:1497, 1448. NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.57 〜1.64(2H, m), 1.69 〜1.80(4H, m), 1.98 〜
2.07(2H, m), 2.27(1H, dq, J=4.9 and 13.2 Hz), 2.39
(1H, dd, J=2.4 and 13.7 Hz), 2.54(1H, m), 2.75〜2.
88(2H, m), 3.30(1H, dd, J=7.3 and 15.1 Hz), 3.40〜
3.50(1H, m), 3.52(1H, m), 3.73(1H, dd, J=7.3 and 1
4.2 Hz), 3.81(1H, dt, J=4.9 and 7.3 Hz), 7.13(1H,
t, J=7.3 Hz), 7.24 〜7.32(7H, m), 7.41(2H, d, J=
7.3 Hz). Mass(EI) m/z:363( M+ )
2.07(2H, m), 2.27(1H, dq, J=4.9 and 13.2 Hz), 2.39
(1H, dd, J=2.4 and 13.7 Hz), 2.54(1H, m), 2.75〜2.
88(2H, m), 3.30(1H, dd, J=7.3 and 15.1 Hz), 3.40〜
3.50(1H, m), 3.52(1H, m), 3.73(1H, dd, J=7.3 and 1
4.2 Hz), 3.81(1H, dt, J=4.9 and 7.3 Hz), 7.13(1H,
t, J=7.3 Hz), 7.24 〜7.32(7H, m), 7.41(2H, d, J=
7.3 Hz). Mass(EI) m/z:363( M+ )
【００９２】（実施例１３）２−シクロプロピルメチル−６，６−エチレンジオキシ
−４ａ−（ｍ−メトキシフェニル）−トランス−デカヒ
ドロイソキノリン ２３
−４ａ−（ｍ−メトキシフェニル）−トランス−デカヒ
ドロイソキノリン ２３
【化６９】 参考例１０のエナミン中間体２１をメタノ−ル0.5ml に
溶解し、水素化シアノホウ素ナトリウム6.6mg(0.105mmo
l)を０℃下加え、これに攪拌下塩酸飽和メタノ−ル溶液
を３滴を滴下しｐＨを約３〜４に保ち、１５分攪拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮し得られる残留物をクロロホ
ルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去
し得られる残留物をシリカゲル4gを用いるクロマト（ク
ロロホルム／メタノ−ル 10/1）に付し標題化合物を無
色油状物として得た。
溶解し、水素化シアノホウ素ナトリウム6.6mg(0.105mmo
l)を０℃下加え、これに攪拌下塩酸飽和メタノ−ル溶液
を３滴を滴下しｐＨを約３〜４に保ち、１５分攪拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮し得られる残留物をクロロホ
ルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去
し得られる残留物をシリカゲル4gを用いるクロマト（ク
ロロホルム／メタノ−ル 10/1）に付し標題化合物を無
色油状物として得た。
【００９３】 収量 10mg 参考例１０からの全収率 80％ IR（液膜法） νmax cm-1:2934, 1607, 1582, 1491, 1458. NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.02 〜0.11(2H, m), 0.43 〜0.52(2H, m), 0.78 〜
0.88(1H, m), 1.56(1H, d, J=13.7 Hz), 1.63 〜1.73(1
H, m), 1.73 〜1.83(4H, m), 1.98 〜2.08(2H, m), 2.1
7(1H, dd, J=6.6 and 12.5 Hz), 2.23〜2.36(2H, m),
2.39(1H, dd, J=2.2 and 13.5 Hz), 2.71〜2.76(1H,
m), 2.79(1H, dd, J=12.0 and 12.0Hz), 2.95(1H, br d
d, J=3.4 and 11.2 Hz), 3.36(1H, ddd, J=7.3, 7.3 an
d7.8 Hz), 3.57(1H, ddd, J=5.4, 6.8 and 7.8 Hz), 3.
75(1H, ddd, J= 6.8, 7.3 and 7.3 Hz), 3.80(3H, s),
3.82(1H, ddd, J=5.4, 7.3 and 7.3 Hz), 6.66(1H, dd,
J=2.2 and 8.1 Hz), 6.97(1H, br s), 7.02(1H, br d,
J=8.1 Hz),7.19(1H, dd, J=8.1 and 8.1 Hz). HRMS Ｃ22Ｈ31ＮＯ3 として 計算値 357.2304 実測値 357.2302
0.88(1H, m), 1.56(1H, d, J=13.7 Hz), 1.63 〜1.73(1
H, m), 1.73 〜1.83(4H, m), 1.98 〜2.08(2H, m), 2.1
7(1H, dd, J=6.6 and 12.5 Hz), 2.23〜2.36(2H, m),
2.39(1H, dd, J=2.2 and 13.5 Hz), 2.71〜2.76(1H,
m), 2.79(1H, dd, J=12.0 and 12.0Hz), 2.95(1H, br d
d, J=3.4 and 11.2 Hz), 3.36(1H, ddd, J=7.3, 7.3 an
d7.8 Hz), 3.57(1H, ddd, J=5.4, 6.8 and 7.8 Hz), 3.
75(1H, ddd, J= 6.8, 7.3 and 7.3 Hz), 3.80(3H, s),
3.82(1H, ddd, J=5.4, 7.3 and 7.3 Hz), 6.66(1H, dd,
J=2.2 and 8.1 Hz), 6.97(1H, br s), 7.02(1H, br d,
J=8.1 Hz),7.19(1H, dd, J=8.1 and 8.1 Hz). HRMS Ｃ22Ｈ31ＮＯ3 として 計算値 357.2304 実測値 357.2302
【００９４】（参考例１１）２−ベンジル−４ａ−フェニル−トランス−６−オキソ
デカヒドロイソキノリン ２４
デカヒドロイソキノリン ２４
【化７０】 実施例１２で得られた２−ベンジル−６，６−エチレン
ジオキシ−４ａ−フェニル−トランス−デカヒドロイソ
キノリン２２57mg(0.16mmol)を１Ｎ−硫酸水溶液4.5ml
に溶解し、２５℃で２４時間攪拌した。反応溶液を５％
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、クロロホルムで
３回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し十分に純粋な
標題化合物を油状物として得た。
ジオキシ−４ａ−フェニル−トランス−デカヒドロイソ
キノリン２２57mg(0.16mmol)を１Ｎ−硫酸水溶液4.5ml
に溶解し、２５℃で２４時間攪拌した。反応溶液を５％
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、クロロホルムで
３回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し十分に純粋な
標題化合物を油状物として得た。
【００９５】収量 51mg 収率 100 ％ IR（液膜法） νmax cm-1:1713. NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.89 〜2.00(3H, m), 2.03(1H, m), 2.23〜2.56(5H,
m), 2.63(1H, m), 2.72(1H, t, J=11.5 Hz), 2.87(1H,
dd, J=3.4 and 11.5 Hz), 2.95(1H, dd, J=1.5 and 1
3.7 Hz), 3.53(2H, s), 7.17(1H, t, J=7.3 Hz), 7.27
〜7.34(7H, m), 7.41(2H, d, J=7.3 Hz). Mass(EI) m/z:319( M+ )
m), 2.63(1H, m), 2.72(1H, t, J=11.5 Hz), 2.87(1H,
dd, J=3.4 and 11.5 Hz), 2.95(1H, dd, J=1.5 and 1
3.7 Hz), 3.53(2H, s), 7.17(1H, t, J=7.3 Hz), 7.27
〜7.34(7H, m), 7.41(2H, d, J=7.3 Hz). Mass(EI) m/z:319( M+ )
【００９６】（参考例１２）２−シクロプロピルメチル−４ａ−（ｍ−メトキシフェ
ニル）−トランス−６−オキソデカヒドロイソキノリン
２５
ニル）−トランス−６−オキソデカヒドロイソキノリン
２５
【化７１】 参考例１１と同様にして、実施例１３で得られた２−シ
クロプロピルメチル−６，６−エチレンジオキシ−４ａ
−（ｍ−メトキシフェニル）−トランス−デカヒドロイ
ソキノリン２３10mg(0.028mmol) および１Ｎ−硫酸水溶
液1ml から標題化合物が得られた。
クロプロピルメチル−６，６−エチレンジオキシ−４ａ
−（ｍ−メトキシフェニル）−トランス−デカヒドロイ
ソキノリン２３10mg(0.028mmol) および１Ｎ−硫酸水溶
液1ml から標題化合物が得られた。
【００９７】収量 7.5mg 収率 85.6％ IR（液膜法） νmax cm-1:2934, 1717, 1605, 1582. NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.05 〜0.11(2H, m), 0.47 〜0.53(2H, m), 0.89(1
H, m), 1.90〜2.07(4H,m), 2.19〜2.44(6H, m), 2.56(1
H, m), 2.74(1H, t, J=11.7 Hz), 2.84(1H, dd, J=1.5
and 14.2 Hz), 2.91(1H, m), 3.11(1H, br dd), 3.71(3
H, s), 6.65(1H, m), 6.87 〜6.92(2H, m), 7.15(1H,
t, J=8.3 Hz). HRMS Ｃ20Ｈ27ＮＯ2 として 計算値 313.2042 実測値 313.2061
H, m), 1.90〜2.07(4H,m), 2.19〜2.44(6H, m), 2.56(1
H, m), 2.74(1H, t, J=11.7 Hz), 2.84(1H, dd, J=1.5
and 14.2 Hz), 2.91(1H, m), 3.11(1H, br dd), 3.71(3
H, s), 6.65(1H, m), 6.87 〜6.92(2H, m), 7.15(1H,
t, J=8.3 Hz). HRMS Ｃ20Ｈ27ＮＯ2 として 計算値 313.2042 実測値 313.2061
【００９８】（実施例１４）２−シクロプロピルメチル−６，６−エチレンジオキシ
−４ａ−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−トランス−デカ
ヒドロイソキノリン ２６
−４ａ−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−トランス−デカ
ヒドロイソキノリン ２６
【化７２】 アルゴン気流下、実施例１３で得られた２−シクロプロ
ピルメチル−６，６−エチレンジオキシ−４ａ−（ｍ−
メトキシフェニル）−トランス−デカヒドロイソキノリ
ン２３916mg(2.56mmol) を無水ジメチルホルムアミド20
mlに溶解し、１−プロパンチオ−ル1.16ml(12.8mmol)、
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド865mg(7.71mmol) を加
えて１５０℃で７時間攪拌した。室温まで冷却した後、
減圧下溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
25mlを加えてクロロホルム／エタノ−ル(3:1) 混合液25
mlで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮すると標題化合物792mg(90%)が粗結晶として得
られた。メタノ−ルより再結晶を行うと針状晶が得られ
た。
ピルメチル−６，６−エチレンジオキシ−４ａ−（ｍ−
メトキシフェニル）−トランス−デカヒドロイソキノリ
ン２３916mg(2.56mmol) を無水ジメチルホルムアミド20
mlに溶解し、１−プロパンチオ−ル1.16ml(12.8mmol)、
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド865mg(7.71mmol) を加
えて１５０℃で７時間攪拌した。室温まで冷却した後、
減圧下溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
25mlを加えてクロロホルム／エタノ−ル(3:1) 混合液25
mlで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮すると標題化合物792mg(90%)が粗結晶として得
られた。メタノ−ルより再結晶を行うと針状晶が得られ
た。
【００９９】収量 547mg 収率 62％ mp. 197.5 〜199.0 ℃（メタノ−ル） IR (KBr) νmax cm-1:3400, 3028, 1620, 1580, 1499, 1367, 127
4, 1089, 913, 777.NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.02 〜0.11(2H, m), 0.43 〜0.51(2H, m), 0.81 〜
0.89(1H, m), 1.55(1H, d, J=13.4 Hz), 1.60 〜1.90(1
H, br s, OH), 1.63〜1.68(1H, m), 1.68 〜1.83(4H,
m), 1.97 〜2.08(2H, m), 2.20(1H, dd, J=6.7 and 12.
5 Hz), 2.24〜2.34(2H, m), 2.35(1H, dd, J=2.3 and 1
3.6 Hz), 2.73 〜2.77(1H, m), 2.81(1H, dd, J=11.9
and 11.9 Hz), 2.97(1H, br dd, J=3.3 and 11.3 Hz),
3.38(1H, ddd, J=7.0, 7.3 and 7.6 Hz), 3.58(1H, dd
d, J=5.2, 7.0 and 7.6Hz), 3.75(1H, ddd, J=7.0, 7.0
and 7.0 Hz), 3.81(1H, ddd, J=5.2, 7.0 and 7.3 H
z), 6.57(1H,dd, J=2.1 and 7.9 Hz), 6.88(1H, br s),
6.94(1H,br d, J=7.9 Hz), 7.12(1H, dd, J=7.9 and
7.9 Hz). Mass(EI) m/z:343( M+ ) 元素分析値 Ｃ21Ｈ29ＮＯ3 として 計算値 Ｃ,73.44; Ｈ,8.51; Ｎ,4.0
4 実測値 Ｃ,73.26; Ｈ,8.44; Ｎ,4.1
3
4, 1089, 913, 777.NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.02 〜0.11(2H, m), 0.43 〜0.51(2H, m), 0.81 〜
0.89(1H, m), 1.55(1H, d, J=13.4 Hz), 1.60 〜1.90(1
H, br s, OH), 1.63〜1.68(1H, m), 1.68 〜1.83(4H,
m), 1.97 〜2.08(2H, m), 2.20(1H, dd, J=6.7 and 12.
5 Hz), 2.24〜2.34(2H, m), 2.35(1H, dd, J=2.3 and 1
3.6 Hz), 2.73 〜2.77(1H, m), 2.81(1H, dd, J=11.9
and 11.9 Hz), 2.97(1H, br dd, J=3.3 and 11.3 Hz),
3.38(1H, ddd, J=7.0, 7.3 and 7.6 Hz), 3.58(1H, dd
d, J=5.2, 7.0 and 7.6Hz), 3.75(1H, ddd, J=7.0, 7.0
and 7.0 Hz), 3.81(1H, ddd, J=5.2, 7.0 and 7.3 H
z), 6.57(1H,dd, J=2.1 and 7.9 Hz), 6.88(1H, br s),
6.94(1H,br d, J=7.9 Hz), 7.12(1H, dd, J=7.9 and
7.9 Hz). Mass(EI) m/z:343( M+ ) 元素分析値 Ｃ21Ｈ29ＮＯ3 として 計算値 Ｃ,73.44; Ｈ,8.51; Ｎ,4.0
4 実測値 Ｃ,73.26; Ｈ,8.44; Ｎ,4.1
3
【０１００】（実施例１５）２−シクロプロピルメチル−４ａ−（ｍ−ヒドロキシフ
ェニル）−トランス−６−オキソデカヒドロイソキノリ
ン ２７
ェニル）−トランス−６−オキソデカヒドロイソキノリ
ン ２７
【化７３】 実施例１４で得られた２−シクロプロピルメチル−６，
６−エチレンジオキシ−４ａ−（ｍ−ヒドロキシフェニ
ル）−トランス−デカヒドロイソキノリン２６508mg(1.
48mmol) を１，４−ジオキサン7.5ml に溶解し、３Ｎ−
塩酸2.5ml を加え、室温で４０分間攪拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液30mlを加えクロロホルム／エタノ
−ル(3:1) 混合液30mlで３回抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗結晶495mg を
メタノ−ル／酢酸エチルより２回再結晶を行うと、標題
化合物が針状晶として得られた。
６−エチレンジオキシ−４ａ−（ｍ−ヒドロキシフェニ
ル）−トランス−デカヒドロイソキノリン２６508mg(1.
48mmol) を１，４−ジオキサン7.5ml に溶解し、３Ｎ−
塩酸2.5ml を加え、室温で４０分間攪拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液30mlを加えクロロホルム／エタノ
−ル(3:1) 混合液30mlで３回抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗結晶495mg を
メタノ−ル／酢酸エチルより２回再結晶を行うと、標題
化合物が針状晶として得られた。
【０１０１】収量 346mg 収率 78％ mp. 201.5 〜204.0 ℃（メタノ−ル／酢酸エチル） IR (KBr) νmax cm-1:3400, 3082, 1711, 1584, 1491, 1354, 123
2, 1214, 1056, 874,791, 731. NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.07 〜0.14(2H, m), 0.47 〜0.55(2H, m), 0.83 〜
0.93(1H, m), 1.92 〜2.08(4H, m), 2.27 〜2.59(7H,
m), 2.72(1H, dd, J=11.7 and 11.7 Hz), 2.85 〜2.93
(2H, m), 3.07(1H, br dd, J=3.9 and 11.7 Hz), 3.20
〜4.50(1H,br s, OH), 6.61(1H, dd, J=2.0 and 7.8 H
z), 6.88(1H, br s), 6.95(1H, brd, J=7.8 Hz), 7.12
(1H, dd, J=7.8 and 7.8 Hz). Mass(EI) m/z:299( M+ ) 元素分析値 Ｃ19Ｈ25ＮＯ2 ・0.1 Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ,75.76; Ｈ,8.48; Ｎ,4.6
5 実測値 Ｃ,75.67; Ｈ,8.38; Ｎ,4.6
8 Ｃ19Ｈ25ＮＯ2 ・ＨＣｌ・0.4 Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ,66.52; Ｈ,7.87; Ｎ,4.0
4; Ｃｌ,10.33 実測値 Ｃ,66.30; Ｈ,7.80; Ｎ,4.0
6; Ｃｌ,10.07
2, 1214, 1056, 874,791, 731. NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.07 〜0.14(2H, m), 0.47 〜0.55(2H, m), 0.83 〜
0.93(1H, m), 1.92 〜2.08(4H, m), 2.27 〜2.59(7H,
m), 2.72(1H, dd, J=11.7 and 11.7 Hz), 2.85 〜2.93
(2H, m), 3.07(1H, br dd, J=3.9 and 11.7 Hz), 3.20
〜4.50(1H,br s, OH), 6.61(1H, dd, J=2.0 and 7.8 H
z), 6.88(1H, br s), 6.95(1H, brd, J=7.8 Hz), 7.12
(1H, dd, J=7.8 and 7.8 Hz). Mass(EI) m/z:299( M+ ) 元素分析値 Ｃ19Ｈ25ＮＯ2 ・0.1 Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ,75.76; Ｈ,8.48; Ｎ,4.6
5 実測値 Ｃ,75.67; Ｈ,8.38; Ｎ,4.6
8 Ｃ19Ｈ25ＮＯ2 ・ＨＣｌ・0.4 Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ,66.52; Ｈ,7.87; Ｎ,4.0
4; Ｃｌ,10.33 実測値 Ｃ,66.30; Ｈ,7.80; Ｎ,4.0
6; Ｃｌ,10.07
【０１０２】
【発明の効果】本発明により、４ａ−アリ−ル−トラン
ス−６−オキソデカヒドロイソキノリン類の新規な短工
程合成法が確立でき、鎮痛剤および／または麻薬性拮抗
剤、あるいは免疫抑制剤の開発に利用できる。
ス−６−オキソデカヒドロイソキノリン類の新規な短工
程合成法が確立でき、鎮痛剤および／または麻薬性拮抗
剤、あるいは免疫抑制剤の開発に利用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河合 孝治 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 式(I) 【化１】 （式中Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、アリル基、ベ
ンジル基、フェネチル基あるいは炭素数４〜７のシクロ
アルキルアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜４のアル
キル基あるいはベンジル基である）の化合物を、メチル
ビニルケトンとの反応により式(II) 【化２】 （式中Ｒ１，Ｒ２は前記定義に同じ）で示される化合物
に変換し、さらに式(II)の化合物を式(III) 【化３】 （式中Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基ま
たはベンジルオキシ基であり、Ｍはリチウム、塩化マグ
ネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウム
である）の芳香族金属化合物と銅化合物またはマンガン
化合物から調製される芳香族金属錯体と反応させて、式
(IV) 【化４】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記定義に同じ）で示される
化合物に変換し、さらに式(IV)の化合物をアルコ−ル類
との反応により式(V) 【化５】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記定義に同じで、Ｒ４，Ｒ
４´はメチル基、エチル基を示すかまたはＲ４，Ｒ４´
が互いに結合してエチレン、トリメチレンを示す）で示
される化合物に変換し、さらに式(V) の化合物を脱炭酸
反応することで式(VI) 【化６】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物に変換し、さらに式(VI)の化合物を還元
反応で式(VII) 【化７】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物に変換し、さらに式(VII) の化合物を還
元反応で式(VIII) 【化８】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物に変換し、さらに式(VIII)の化合物を加
水分解し、式(IX) 【化９】 （式中Ｒ１，Ｒ３は前記定義に同じ）で示される化合物
を得ることを特徴とする４ａ−アリ−ル−トランス−６
−オキソデカヒドロイソキノリン類の製造法。 - 【請求項２】 式(I) 【化１０】 （式中Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、アリル基、ベ
ンジル基、フェネチル基あるいは炭素数４〜７のシクロ
アルキルアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜４のアル
キル基あるいはベンジル基である）の化合物を、メチル
ビニルケトンとの反応により式(II) 【化１１】 （式中Ｒ１，Ｒ２は前記定義に同じ）で示される化合物
に変換し、さらに式(II)の化合物を式(III) 【化１２】 （式中Ｒ３は炭素数１〜４のアルコキシ基またはベンジ
ルオキシ基であり、Ｍはリチウム、塩化マグネシウム、
臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウムである）の
芳香族金属化合物と銅化合物または塩化マンガン(II)か
ら調製される芳香族金属錯体と反応させて、式(IV) 【化１３】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記定義に同じ）で示される
化合物に変換し、さらに式(IV)の化合物をアルコ−ル類
との反応により式(V) 【化１４】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記定義に同じで、Ｒ４，Ｒ
４´はメチル基、エチル基を示すかまたはＲ４，Ｒ４´
が互いに結合してエチレン、トリメチレンを示す）で示
される化合物に変換し、さらに式(V) の化合物を脱炭酸
反応することで式(VI) 【化１５】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物に変換し、さらに式(VI)の化合物を還元
反応で式(VII) 【化１６】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物に変換し、さらに式(VII) の化合物を還
元反応で式(VIII) 【化１７】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物に変換し、さらに式(VIII)の化合物のフ
ェノ−ルエ−テル結合を開裂させ式(X) 【化１８】 （式中Ｒ１，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で示され
る化合物に変換し、さらに式(X) の化合物を加水分解
し、式(IX) 【化１９】 （式中Ｒ１は前記定義に同じで、Ｒ３は水酸基を示す）
で示される化合物を得ることを特徴とする４ａ−アリ−
ル−トランス−６−オキソデカヒドロイソキノリン類の
製造法。 - 【請求項３】 式(I) 【化２０】 （式中Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、アリル基、ベ
ンジル基、フェネチル基あるいは炭素数４〜７のシクロ
アルキルアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜４のアル
キル基あるいはベンジル基である）の化合物を、（ａ）
無機塩基あるいは金属アルコキシドおよびクラウンエ−
テルの存在下、（ｂ）アルコ−ル中で相当する金属アル
コキシドの存在下、あるいは（ｃ）アルカリ金属のフッ
化物の存在下でメチルビニルケトンと反応させて、式(I
I) 【化２１】 （式中Ｒ１，Ｒ２は前記定義に同じ）で示される化合物
を製造することを特徴とする式(IX) 【化２２】 （式中Ｒ１は前記定義に同じで、Ｒ３は水素原子、炭素
数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基または水酸
基を示す）で示される４ａ−アリ−ル−トランス−６−
オキソデカヒドロイソキノリン類の製造法。 - 【請求項４】 式(II) 【化２３】 （式中Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、アリル基、ベ
ンジル基、フェネチル基あるいは炭素数４〜７のシクロ
アルキルアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜４のアル
キル基あるいはベンジル基である）で示される化合物を
式(III) 【化２４】 （式中Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基ま
たはベンジルオキシ基であり、Ｍはリチウム、塩化マグ
ネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウム
である）の芳香族金属化合物と銅化合物または塩化マン
ガン(II)から調製される芳香族金属錯体と反応させて、
式(IV) 【化２５】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記定義に同じ）で示される
化合物に変換し、さらに式(IV)の化合物をアルコ−ル類
との反応により式(V) 【化２６】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記定義に同じで、Ｒ４，Ｒ
４´はメチル基、エチル基を示すかまたはＲ４，Ｒ４´
が互いに結合してエチレン、トリメチレンを示す）で示
される化合物に変換し、さらに式(V) の化合物を脱炭酸
反応することで式(VI) 【化２７】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物を製造することを特徴とする式(IX) 【化２８】 （式中Ｒ１は前記定義に同じで、Ｒ３は水素原子、炭素
数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基または水酸
基を示す）で示される４ａ−アリ−ル−トランス−６−
オキソデカヒドロイソキノリン類の製造法。 - 【請求項５】 式(VII) 【化２９】 （式中Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、アリル基、ベ
ンジル基、フェネチル基あるいは炭素数４〜７のシクロ
アルキルアルキル基であり、Ｒ３は水素原子、炭素数１
〜４のアルコキシ基またはベンジルオキシ基であり、Ｒ
４，Ｒ４´はメチル基、エチル基を示すかまたはＲ４，
Ｒ４´が互いに結合してエチレン、トリメチレンを示
す）で示される化合物を、酸性条件でシアノ水素化ほう
素ナトリウムにより還元し、式(VIII) 【化３０】 （式中Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ４´は前記定義に同じ）で
示される化合物を製造することを特徴とする式(IX) 【化３１】 （式中Ｒ１は前記定義に同じで、Ｒ３は水素原子、炭素
数１〜４のアルコキシ基、ベンジルオキシ基または水酸
基を示す）で示される４ａ−アリ−ル−トランス−６−
オキソデカヒドロイソキノリン類の製造法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7299408A JPH08208618A (ja) | 1994-11-17 | 1995-11-17 | ４ａ−アリ−ルデカヒドロイソキノリン類の製造法 |
| PCT/JP1996/001272 WO1997043263A1 (fr) | 1995-11-17 | 1996-05-15 | PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES DE 4a-ARYLDECAHYDROISOQUINOLINE |
| CA002226877A CA2226877A1 (en) | 1995-11-17 | 1996-05-15 | Process for producing 4a-aryldecahydroisoquinoline derivatives |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28356294 | 1994-11-17 | ||
| JP6-283562 | 1994-11-17 | ||
| JP7299408A JPH08208618A (ja) | 1994-11-17 | 1995-11-17 | ４ａ−アリ−ルデカヒドロイソキノリン類の製造法 |
| PCT/JP1996/001272 WO1997043263A1 (fr) | 1995-11-17 | 1996-05-15 | PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES DE 4a-ARYLDECAHYDROISOQUINOLINE |
| CA002226877A CA2226877A1 (en) | 1995-11-17 | 1996-05-15 | Process for producing 4a-aryldecahydroisoquinoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208618A true JPH08208618A (ja) | 1996-08-13 |
Family
ID=27170599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7299408A Pending JPH08208618A (ja) | 1994-11-17 | 1995-11-17 | ４ａ−アリ−ルデカヒドロイソキノリン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08208618A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008037825A (ja) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Toray Ind Inc | ケタールビスフェノール類の製造方法 |
-
1995
- 1995-11-17 JP JP7299408A patent/JPH08208618A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008037825A (ja) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Toray Ind Inc | ケタールビスフェノール類の製造方法 |
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