JP4524111B2

JP4524111B2 - ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造法

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Publication number: JP4524111B2
Application number: JP2003564015A
Authority: JP
Inventors: ミュラ・アセモーグル; ベルナール・リス
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2002-01-31
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2010-08-11
Anticipated expiration: 2023-01-30
Also published as: ECSP045214A; JP2005520814A; ZA200405322B; US20050070605A1; CN1305853C; BR0307303A; WO2003064392A1; US20080182873A1; NO20043611L; ES2323267T3; PL370658A1; RU2004126442A; EP1472228A1; DE60326819D1; CA2472776A1; CO5601005A2; MXPA04007396A; IL162980A; EP1472228B1; CN1622937A

Description

発明の詳細な説明

本発明はエナンチオマーとして純粋なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造法、製造工程、および新規中間体に関する。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素阻害剤とも呼ばれ、またスタチン薬とも呼ばれる）は、血中コレステロールなどの脂肪レベルの低下に好適に使用し得る活性剤、また、例えば、高脂血症および動脈硬化症の予防および処置に使用し得る活性剤であると理解される。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤類は異なる構造的特徴を有する化合物からなる。例えば、考慮すべき化合物としては、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、ピタバスタチン（pitavastatin）（従前はイタバスタチン（itavastatin））、プラバスタチン（pravastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、およびシンバスタチン（simvastatin）からなる群より選択される化合物、またはそれぞれについての医薬上許容される塩である。

好適なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はすでに市場に出された薬剤であり、最も好ましいのはフルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、とりわけそのカルシウム塩、またはシンバスタチンまたはその医薬上許容される塩である。

式：

で示されるアトルバスタチン（atorvastatin）は米国特許５,２７３,９９５に開示され、その請求項に含まれている。

式：

で示されるセリバスタチン（cerivastatin）は米国特許５,１７７,０８０に開示され、その請求項に含まれている。

ヒドロキシ基がｓｙｎ−立体配置をもつ式：

で示されるラセミ体フルバスタチン（fluvastatin）は米国特許５,３４５,７７２に開示され、その請求項に含まれている。

式：

で示されるロバスタチン（lovastatin）は米国特許４,２３１,９３８に開示され、その請求項に含まれている。

式：

で示されるピタバスタチン（pitavastatin）は米国特許５,８５６,３３６に開示され、その請求項に含まれている。

式：

で示されるプラバスタチン（pravastatin）は米国特許４,４１０,６２９に開示され、その請求項に含まれている。

式：

で示されるロスバスタチン（rosuvastatin）は米国特許５,２６０,４４０に開示され、その請求項に含まれている。

式：

で示されるシンバスタチン（simvastatin）は米国特許４,４４４,７８４に開示され、その請求項に含まれている。

本明細書において、一般名または商品名にて特定した活性薬剤の構造は標準的要約書である“メルクインデックス（The Merck Index）''の現行版、またはデータベース、例えば、パテント・インターナショナルまたはライフサイクル・パテント・インターナショナルからそれぞれ引用することが可能である（例えば、IMS World Publications）。対応するその内容は、出典明示により本明細書の一部とする。当業者はこれらの文献に基づいてこれら活性薬物を十二分に確認可能であり、同様に、製造し、その医薬上の効能効果および性質をインビトロおよびインビボ両方の標準的試験モデルにより試験することができる。

すでに市場に送り出された酸性を示す代表的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、塩として、例えば、フルバスタチンはナトリウム塩として、また、ピタバスタチンはカルシウム塩として開発されつつある。

相当する有効成分またはその医薬上許容される塩はまた、例えば、結晶化に使用した溶媒の溶媒和物、例えば、水和物または他の溶媒との溶媒和物の形態でも使用し得る。

本質的要件として、スタチン薬は環状のコア要素と、式（ＩＩａ）：

で示される側鎖要素（３,５−ジヒドロキシ−６−へプテン酸部分）を含んでなり、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）：

で示される相当するラクトン部分構造（３,５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体）を形成することもあり、それが式（ＩＩｄ）：

で示される相当するラクトン部分構造を形成し得る。

当該側鎖要素（ＩＩａ）または（ＩＩｃ）においては、それぞれ３,５−ｓｙｎジオール構造とＣ−３位のＲ−立体配置が本質的特徴であり、その場合にこの特定要素をもつ相当するスタチンが最も高い生物活性を示す。

本発明の目的は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の製造反応ルートを短い反応工程とし、エナンチオマーとして略純粋な標的産物に導くこと、および高い結晶性の生成物とすることにより、高収率で生成し、かつ環境の生態系汚染を最少とし、経済的に魅力的な式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオ選択的合成法を提供することにある。さらに、本発明のもう一つの目的は、大規模で実施可能であり、従って、相当する生産工程に使用し得る方法を提供することにある。さらに、立体異性体の分離と廃棄処理を回避する必要がある。

驚くべきことに、本発明の方法は上記の目的に明らかに合致する。本方法は化学的脱対称化を介するいわゆるウィッティッヒ−ワズワース−エモンズ（Wittig-Wadsworth-Emmons）（ウィッティッヒ−ホーナー（Wittig-Horner））またはウィッティッヒ縮合を実質的に用いることによるエナンチオ選択的合成に関する。例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の鏡像体過剰率（ｅｅ）は、≧９５％、好ましくは≧９８％、また最も好ましくは≧９９％で達成し得る。さらに、≧９９.５％のｅｅも容易に得られる。さらに、本発明によると、≧９５％、好ましくは≧９８％、最も好ましくは≧９９％のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）も、本発明により得られる式（Ｉ）の化合物またはその塩について容易に達成し得る。

本発明は式（Ｉ）：

（ただし、式中、点線部分は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒは環状残基を表す）
で示されるエナンチオマーとして純粋な形態またはラセミ体形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性メバロン酸誘導体またはその塩、とりわけ医薬上許容される塩基との塩、またはそのラクトン体の製造法に関する。
式（Ｉ）で示される化合物の塩は、例えば、塩基との塩、好ましくは医薬上許容される相当する塩である。

式（Ｉ）で示される化合物のラクトンとは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される：

相当する環状残基Ｒは以下の群から選択される環状残基を含んでなる：

広範な実験的評価は、驚くべきことに、上記の基準に合致する表示どおりの利点を示す製造工程であると結論づけた。
Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. １９９１、５６、３７４４−３７３７に記載された方法に比較して、驚くべきことに、本発明による方法は、（ｉ）相当するＮ−ニトロサミンを形成するＮ_２Ｏ_４による酸化工程；（ii）遊離酸の形態とする加水分解反応、および（iii）メチルエステルを形成するメチル化反応を除外することにより単純化し得るということが判明した。

本発明による反応工程は、特に、相当する出発原料とアミド官能基を有する中間体（ただし、アミド部分は式：

で示される）を使用する場合、例えば、式：

で示されるアルコール性部分を有する相当するエステルを用いる代わりに使用する場合、上記の利点が得られる。

さらに、最近の公表文献［Ｂioorg. Ｍed. Ｃhem. Ｌett. （１９９９）２９７７−２９８２］には、ピタバスタチンの改良製造法が開示されており、式（ＩＩａ）の側鎖を段階的に形成して、分割する必要のあるジアステレオマーの混合物を得たと記載している。結果として、ジアステレオマーの半量は使用することができない。当該方法とは逆に、本発明方法は明らかにより経済的である。

本発明による式（Ｉ）：

で示されるエナンチオマーとして純粋な形態またはラセミ体形態の化合物またはその塩の製造法は、

（ａ）式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：

（ただし、式中、Ｘ_４およびＸ_５は互いに独立してＣ_１−Ｃ_７アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルを表す；Ｘ_６、Ｘ_７およびＸ_８は互いに独立して、非置換のフェニルであるか、またはＣ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８アルカノイルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ_３からなる群より選択される１個以上の置換基が置換したフェニルを表す；また、Ｈａｌ⁻はハロゲン化物アニオンを表す）
で示される化合物と金属アルカンとを反応させて相当するイリドを形成させ、次いでこのイリド中間体を式（ＩＩＩｃ）：

（ただし、式中、Ｘはエーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、または非置換またはモノ−もしくはジ−置換アミノを表す；Ｘ_１は保護化ヒドロキシである；Ｘ_２はＣ_１−Ｃ_７アルキルを表す；また、Ｘ_３は水素であるか、または、例えば、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８アルカノイルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ_３からなる群より選択される１個以上の置換基を表す）
で示される化合物と反応させ；

（ｂ）選択肢として、所望により、得られる式（ＩＩＩｄ）：

（ただし、式中、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は上記定義と同じ意味を有する；また、Ｙは式（Ｘ_４Ｏ）（Ｘ_５Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）−または（Ｘ_６）（Ｘ_７）（Ｘ_８）Ｐ^＋Ｈａｌ⁻を表す；Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８およびＨａｌ⁻は上記定義と同じ意味を有する）
で示される化合物を式（ＩＩＩｅ）：

（ただし、式中、Ｘ_２、Ｘ_３およびＹは上記定義と同じ意味を有する；また、Ｙ_１はヒドロキシまたは保護化ヒドロキシを表し、Ｙ_２は水素であり、Ｙ_３はヒドロキシまたは保護化ヒドロキシであり、また、Ｙ_１およびＹ_３はｓｙｎ−ジオールの立体配置を形成する；またはＹ_１とＹ_３は一体となって−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−を表し、ＡｌｋはＣ_１−Ｃ_７アルキリデンである；また、Ｙ_２は水素であり、Ｙ_１およびＹ_３はｓｙｎ−ジオールの立体配置を形成する）
で示される化合物に変換し；

（ｃ）式（ＩＩＩｅ）（ただし、式中、Ｘ_２、Ｘ_３およびＹは上記定義と同じ意味を有する；また、Ｙ_１はヒドロキシまたは保護化ヒドロキシを表し、Ｙ_２は水素であり、Ｙ_３はヒドロキシまたは保護化ヒドロキシであり、また、Ｙ_１およびＹ_３はｓｙｎ−ジオールの立体配置を形成する；またはＹ_１とＹ_３は一体となって−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−を表し、ＡｌｋはＣ_１−Ｃ_７アルキリデンであり、Ｙ_２は水素であり、また、Ｙ_１およびＹ_３はｓｙｎ−ジオールの立体配置を形成する；またはＹ_１とＹ_２が一体となってオキソ基を表し、Ｙ_３は保護化ヒドロキシを表す（式（ＩＩｄ）の化合物に相当する））
で示される化合物と式：Ｒ−ＣＨ（＝Ｏ）（ＩＩＩｆ）で示されるアルデヒドとを反応させて式（ＩＩＩｇ）：

（ただし、式中、Ｒ、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３および点線部分は上記定義と同じ意味を有する）
で示される化合物とし；
要すれば、式（ＩＩＩｇ）の式中の点線部分が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、相当する化合物を還元して当該点線部分が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である化合物とし；

（ｄ）もし式（ＩＩＩｇ）で示される化合物の、Ｙ_１およびＹ_３の一方が保護化ヒドロキシであり、他方がヒドロキシであるか、またはＹ_１およびＹ_３の双方が保護化ヒドロキシであり、それぞれの場合に、Ｙ_２が水素であり、Ｙ_１およびＹ_３がｓｙｎ−立体配置を形成している化合物として得られるか；またはＹ_１とＹ_３が一体となって−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−を表し、ＡｌｋがＣ_１−Ｃ_７アルキリデンであり、Ｙ_１およびＹ_３がｓｙｎ−立体配置を形成しており、Ｙ_２が水素である化合物として得られる場合には、
その１個または複数個のヒドロキシ保護基を除去して、式（ＩＩＩｈ）：

で示される化合物とし；
所望により、式（ＩＩＩｈ）の式中の点線部分が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、相当する化合物を還元して当該点線部分が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である化合物とし；

（ｅ）もし式（ＩＩＩｇ）で示される化合物の、Ｙ_１およびＹ_２が一体となってオキソ基＝Ｏを形成し、Ｙ_３が保護化ヒドロキシ（Ｘ_１）である化合物として得られ場合には、そのヒドロキシ保護基を除去して、当該式（ＩＩＩｇ）の化合物を式（ＩＩＩｉ）：

（ただし、式中のＲ、Ｘ_２、Ｘ_３および点線部分は上記定義と同じ意味を有する）
で示される化合物に変換し；次いで、当該式（ＩＩＩｉ）の化合物を還元して、式（ＩＩＩｈ）で示される化合物とし；

（ｆ）式（ＩＩＩｈ）で示される化合物を加水分解して、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩とし；次いで

（ｇ）得られる式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を単離し；
また、所望により、式（Ｉ）の遊離の酸をその塩に、または式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）で示されるラクトンにそれぞれ変換するか、または得られる式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のラクトンを式（Ｉ）で示される酸またはその塩に変換する；
ことを特徴とする。

最も好ましくは、式（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、および（ＩＩＩｉ）で示される化合物において、それぞれの場合に、Ｘ_２はメチルであり、Ｘ_３は水素である。

上記および下記の本発明方法によると、両方のエナンチオマーはいずれも、例えば、脱対称化工程に際し、式（ＩＩＩｃ''''）の化合物またはそのエナンチオマーを使用することにより調製し得る。さらに、式（ＩＩＩｃ''''）の化合物のラセミ混合物を適用することにより、当該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のラセミ体を得ることができる。

本明細書全般に使用する一般用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有する。
エーテル化ヒドロキシとは、例えば、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ａｒ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシである。
エステル化ヒドロキシとは、例えば、Ｒ−ＣＯ−Ｏ、アロイルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイルオキシ、またはａｒ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイルオキシである。

モノ−またはジ−置換アミノにおいて、該アミノ基には、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ａｒ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルからなる群より選択される置換基がモノ置換するか、または互いに独立してジ置換する。

Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシとは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシまたは対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ残基である。Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシが好ましい。とりわけ、メトキシが好ましい。

Ｃ_１−Ｃ_７アルキルとは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは対応するペンチル、ヘキシルまたはヘプチル残基である。Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、とりわけ、メチルが好ましい。
Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルコキシおよびＣ_３−Ｃ_８シクロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル中のＣ_３−Ｃ_８シクロアルコキシとは、好ましくはＣ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、例えば、シクロプロポキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシである。

Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルは、とりわけ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどである。シクロプロピルが特に好ましい。
Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイルオキシ中のＣ_２−Ｃ_８−アルカノイルとは、とりわけ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ_２−Ｃ_５−アルカノイルが好ましい。

ハロゲンとは、とりわけ、原子番号３５まで（３５を含む）のハロゲン、すなわち、フッ素、塩素または臭素であり、広い意味でヨウ素を包含する。フッ素または塩素が好ましい。

フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキリデンとは、とりわけ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えば、ベンジルまたは１−もしくは２−フェネチルなどである。

Ｃ_１−Ｃ_７アルキリデンとは、とりわけ、メチリデン、エチリデン、１,１−もしくは２,２−プロピリデン、また１,１−もしくは２,２−ブチリデンまたは１,１−、２,２−もしくは３,３−ペンチリデンである。Ｃ_２−Ｃ_５アルキリデンが好ましい。

保護化ヒドロキシ（Ｘ_２および／またはＸ_４）は、シリルオキシ、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシ、テトラヒドロピラニルオキシなどを表す。シリルオキシは、例えば、トリ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−シリルオキシ、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシである。

Ｃ_１−Ｃ_７アルキレンは、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキレン、例えば、メチレン、１,２−エチレン、１,２−もしくは１,３−プロピレンなどであり、またＣ_２−Ｃ_７アルキリデン、好ましくはＣ_２−Ｃ_４アルキレン、例えば、１,１−エチレン、１,１−もしくは２,２−プロピリデンを含んでなる。最も好ましいのは２,２−プロピリデンである。

アリール残基（ａｒ）は、好ましくは炭素環状アリール、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、またはへテロ環状アリール、例えば、ピリジルなどである。相当するアリールは非置換であるか、あるいは１個以上の残基、例えば、２個または３個の残基、例えば、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８アルカノイルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ_３からなる群より選択される残基が置換する。

上記および下記の種々の反応は、例えば、溶媒の不在下、または慣例上、適切な溶媒または希釈剤またはその混合物の存在下に実施するが、要すれば、反応は冷却下、室温にて、または加温下に、例えば、約−８０℃から反応系の沸点までの温度範囲、好ましくは、約−１０℃ないし約＋２００℃の温度範囲で、また必要に応じ、密閉容器中、加圧下に、不活性ガス体中および／または無水条件下に実施する。

工程（ａ）：
反応工程（ａ）において、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物と金属化アルカンとのそれぞれの反応は、不活性溶媒、例えば、エーテル類、好ましくはテトラヒドロフランなど中、低温、例えば、−７８℃ないし０℃、好ましくは−７８℃で実施する。引き続く式（ＩＩＩｃ）の化合物の添加は、同じ反応条件下、好ましくはテトラヒドロフラン溶媒中、−７８℃で実施する。

好適なＸはＣ_１−Ｃ_７アルコキシ、とりわけ、メトキシまたはエトキシ、またはＮ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシアミノ、最も好ましくはＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミノである。相当するＮ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシアミノ誘導体は新規である。

従って、本発明はまた式（ＩＩＩｃ）の化合物であって、そのＸがＮ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシアミノ、最も好ましくはＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミノである化合物にも関係する。

金属化アルカンとは、例えば、アルカン・アルカリ金属、例えば、ブチルリチウムまたはヘキシルリチウムなどである。好適な金属化アルカンはブチルリチウムである。

工程（ｂ）：
Ｘ_４およびＸ_５は、それぞれの場合に、好ましくはＣ_１−Ｃ_７アルキル、とりわけＣ_１−Ｃ_４アルキル、最も好ましいのはメチルまたはエチルである。
Ｘ_６、Ｘ_７およびＸ_８は、それぞれの場合に、好ましくはフェニルである。
ハロゲン化物、Ｈａｌ⁻、は、好ましくは塩化物であるが、臭化物およびヨウ化物でもよい。
好適なのは式（ＩＩＩａ）の化合物との反応である。

式（ＩＩＩｅ）においてＸ_２、Ｘ_３およびＹが上記定義と同じ意味をもち、また、Ｙ_１がヒドロキシまたは保護化ヒドロキシを表し、Ｙ_２が水素であり、Ｙ_３がヒドロキシまたは保護化ヒドロキシであり、また、Ｙ_１およびＹ_２がｓｙｎ−立体配置を形成する化合物を製造するには、式（ＩＩＩｅ）においてＹ_１およびＹ_２が一体となってオキソ基を形成する化合物を適切な還元剤で還元する。

還元は適切な還元剤、例えば、水素化触媒（例えば、Ｒu（cod）（nu−３−（２−メチルアリル））２などのルテニウム触媒）存在下での接触還元、水素化物による還元、例えば、要すれば複合体であってもよい水素化物、例えば、元素周期律表の第Ｉ族および第ＩＩＩ族の元素から形成される水素化物、例えば、水素化ホウ素または水素化アルミニウム、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化シアノホウ素アルカリ金属を用いる追加の還元を必要とする可能性がある）、およびジボランでの還元により実施する。

好適な還元剤は、例えば、水素化物、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属、とりわけ、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは、ジ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ−ボラン、最も好ましくはジエチル−メトキシ−ボラン存在下での水素化物である。

還元反応は、不活性溶媒中、例えば、エーテルなど、好ましくはテトラヒドロフラン中、低温、例えば、−７８℃ないし０℃の温度、好ましくは−７８℃にて実施する。相当するホウ酸エステルを開裂させるために、反応混合物は次いで、酸化剤、例えば、過酸化物、とりわけ過酸化水素により酸化する。酸化反応は、不活性溶媒中、例えば、ニトリル、好ましくはアセトニトリル中、例えば、０℃から溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは、２０℃〜５０℃の範囲で実施する。

所望により、得られる式（ＩＩＩｅ）の化合物においてＹ_１がヒドロキシを表し、Ｙ_２が水素である場合、ヒドロキシ基Ｙ_１は、例えば、ハロゲン化物との反応、例えば、式：Ｙ_１−Ｈａｌ（ただし、Ｈａｌはハロゲン、とりわけ、塩素、臭素またはヨウ素）で示されるハロゲン化物との反応により保護する。

所望により、得られる式（ＩＩＩｅ）の化合物においてＹ_１がヒドロキシを表し、Ｙ_２が水素である場合、保護化ヒドロキシ基Ｘ_１は、例えば、強酸での処理、例えば、Ｈ_３ＰＯ_４などの鉱酸での処理により除去する。とりわけ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ基またはシリルオキシ基は酸での処理により開裂する。

式（ＩＩＩｅ）において、Ｘ_２、Ｘ_３およびＹが上記定義と同じ意味を有し、Ｙ_１とＹ_３が一体となって−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−（ＡｌｋはＣ_１−Ｃ_７アルキリデンである）を表し、Ｙ_２が水素であり、また、Ｙ_１およびＹ_３がｓｙｎ−ジオールの立体配置を形成する化合物を製造するには、式（ＩＩＩｅ）においてＹ_１およびＹ_３がそれぞれヒドロキシを表し、Ｙ_２が水素であり、Ｙ_１およびＹ_３がｓｙｎ−ジオールの立体配置を形成する化合物を、例えば、塩基の存在下、例えば、式：Ｈａｌ−Ａｌｋ−Ｈａｌで示される化合物と処理することによりエーテル化する。

工程（ｃ）：
工程（ｃ）は塩基の存在下に実施する。塩基としては、アルカンアルカリ金属、特にブチルリチウム、または水素化物、例えば、水素化ナトリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、特に、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３、嵩高いアミン、例えば、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、とりわけ塩化リチウム存在下でのＤＢＵ、またはアルカリ金属水酸化物、特にＫＯＨなどである。式（ＩＩＩｇ）で示される化合物の形成は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、またはアルコールなど、好ましくは、イソプロパノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、例えば、使用する塩基と溶媒に応じて、−７８℃から溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは、室温から４５℃の範囲で実施する。
式（ＩＩＩｄ）の好適な化合物は、Ｙが式：（Ｘ_４Ｏ）（Ｘ_５Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）−で示される基を表し、Ｘ_４およびＸ_５がそれぞれの場合に特にＣ_１−Ｃ_４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである化合物である。

工程（ｄ）：
式（ＩＩＩｈ）で示される化合物の製造のためには、式（ＩＩＩｇ）で示される化合物（ただし、Ｙ_１およびＹ_３の一方が保護化ヒドロキシであり、他方がヒドロキシであるか、またはＹ_１およびＹ_３の双方が保護化ヒドロキシであり、それぞれの場合に、Ｙ_２が水素であり、Ｙ_１およびＹ_３がｓｙｎ−立体配置を形成しているか；またはＹ_１とＹ_３が一体となって−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−を表し、ＡｌｋがＣ_１−Ｃ_７アルキリデンであり、Ｙ_１およびＹ_３がｓｙｎ−立体配置を形成しており、Ｙ_２が水素である）を出発原料として用い、ヒドロキシ保護基を除去するか、または−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−基を、例えば、鉱酸などの強酸、例えば、ハロゲン化水素酸、とりわけＨＣｌ、またはリン酸、とりわけＨ_３ＰＯ_４で処理することにより開裂する。

保護化ヒドロキシが相当するシリルオキシ基である場合、フッ化物塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムにより、または鉱酸などの酸、例えば、ハロゲン化水素酸、またはリン酸、とりわけＨ_３ＰＯ_４で処理することにより開裂する。ヒドロキシ保護基はニトリルなどの不活性溶媒、好ましくはアセトニトリル中、例えば、−７８℃から溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは、０℃〜５０℃の範囲で開裂させる。
好適なヒドロキシ保護基はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル−オキシ基であり、このものは鉱酸、たとえば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＦ、Ｈ_３ＰＯ_４、とりわけ、ＨＣｌを使用することにより開裂する。

工程（ｅ）：
式（ＩＩＩｈ）で示される化合物の製造のためには、式（ＩＩＩｇ）で示される化合物（ただし、Ｙ_１およびＹ_２が一体となってオキソ基を形成し、Ｙ_３が保護化ヒドロキシである）を出発原料として用い、Ｙ_３の保護基を、例えば、鉱酸などの強酸、例えば、ハロゲン化水素酸、またはリン酸、とりわけＨ_３ＰＯ_４で処理することにより除去する。

得られる式（ＩＩＩｇ）で示される化合物（ただし、Ｙ_１およびＹ_２が一体となってオキソ基を形成し、Ｙ_３がヒドロキシである）は、適切な還元剤、例えば、水素化触媒（例えば、Ｒu（cod）（nu−３−（２−メチルアリル））２などのルテニウム触媒）存在下での接触還元、水素化物による還元、例えば、要すれば複合体であってもよい水素化物、例えば、元素周期律表の第Ｉ族および第ＩＩＩ族の元素から形成される水素化物、例えば、水素化ホウ素または水素化アルミニウム、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化シアノホウ素アルカリ金属を用いる追加の還元を必要とする可能性がある）、およびジボランでの還元により還元する。

還元反応は、不活性溶媒中、例えば、エーテルなど、好ましくはテトラヒドロフラン中、プロトン性溶媒、例えば、アルコール、とりわけメタノールの存在下に、低温、例えば、−７８℃ないし０℃の温度、好ましくは−７８℃にて実施する。相当するホウ酸エステルを開裂させるために、反応混合物は次いで、酸化剤、例えば、過酸化物、とりわけ過酸化水素により酸化する。酸化反応は、不活性溶媒中、例えば、ニトリル、好ましくはアセトニトリル中、例えば、０℃から溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは、２０℃〜５０℃の範囲で実施する。

工程（ｆ）：
加水分解工程（ｆ）は、例えば、式（ＩＩＩｇ）で示されるアミドを水酸化アルカリ金属などの強塩基により、好ましくはＮａＯＨにより処理するか、またはＣａ（ＯＨ）_２により処理し、得られる反応混合物を酸性とすることにより実施する。

工程（ｇ）：
式（Ｉ）で示される化合物の単離工程（ｇ）は常套の単離方法に従って実施する；例えば、得られる式（Ｉ）で示される化合物を反応混合物から結晶化するか、または反応混合物のクロマトグラフィーにより実施する。

式（ＩＩＩｃ）で示される出発原料は、例えば、式（ＩＩＩｃ'）：

で示される化合物の自体公知の方法によるエステル化またはアミド化により製造することができる。

本発明はさらに式（ＩＩＩｃ）：

（ただし、式中、ＸはＮ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ−アミノ、好ましくは、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミノである）
で示される化合物、とりわけ、式（ＩＩＩｃ'）：

で示される化合物の製造法に関する。当該方法は、式（ＩＩＩｃ'''）：

（ただし、式中、Ｘ_１は保護化ヒドロキシ、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシである）
で示される化合物、とりわけ、式：

で示される化合物（比較：化合物（１））と、式（ＩＩＩｃ''''）：

（ただし、式中、Ｘ_２およびＸ_３は上記の意味を有する）
で示される化合物を、立体的に込み合ったアミンの存在下、または好ましくは、少なくとも２当量の上記１−フェネチルアミンの存在下に反応させ、次いで、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシアミン、とりわけ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミンによりアミド化する。

立体的に込み合ったアミンとは、例えば、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシアミン、とりわけ、Ｎ−エチル−ジイソプロピル−アミンである。

式（ＩＩＩｃ）で示される出発原料、とりわけ、式（ＩＩＩｃ）においてＸがＮ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシアミノ、とりわけ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミノである出発原料の製造法は、同様に本発明の主題である。有意により高い選択性を達成し得る。
式（ＩＩＩｃ）において、ＸがＮ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ−アミノ、とりわけ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミノである化合物は、同様に本発明の主題である。

さらに、本発明はまたとりわけ式（ＩＩＩｃ）においてＸが好ましくはＮ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ−アミノ、最も好ましくは、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミノである化合物を使用する場合の反応工程（ａ）にも関係する。この方法を適用する場合、保護化ヒドロキシ基Ｘ_１の実質的なβ−脱離は観測されないが、その理由は、とりわけ、フェニル−エチルアミドの存在が保護化ヒドロキシ基を安定化し、β−脱離を防止し、かつ、置換反応に対して高い選択性をもたらすと考えられるからである。
相当するジエステルを使用する場合、文献によると、β−脱離は副反応として起こり、その選択性は有意に低いことが判明している。

さらに、本発明はまたとりわけ式（ＩＩＩｃ）においてＸが好ましくはＮ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ−アミノ、最も好ましくは、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミノである化合物を使用する場合の反応工程（ｂ）にも関係する。この場合にも同様に、β−脱離反応は観測されず、反応の有意な選択性が達成される。

本発明はさらに式（ＩＩＩｄ）において、とりわけ、Ｘ_１がシリルオキシ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシである相当する化合物に関する。
本発明はさらに式（ＩＩＩｅ）において、とりわけ、Ｙ_３がシリルオキシ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシである相当する化合物に関する。

さらに、本発明はまたとりわけ式（ＩＩＩｅ）においてＹ_３がシリルオキシ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシである化合物を使用する場合の反応工程（ｃ）にも関係する。この場合にも同様に、β−脱離反応は観測されず、反応の有意な選択性が達成される。

式（ＩＩＩｅ）の化合物は、好ましくは、以下の式（ＩＩＩｅ'）、（ＩＩＩｅ''）または（ＩＩＩｅ'''）：

（ただし、式中、Ａｌｋ１は、好ましくは、１−メチル−１,１−エチリデンを表す）
によって示される。

本発明は同様に式（ＩＩＩｅ'）、（ＩＩＩｅ''）または（ＩＩＩｅ'''）で示される化合物およびその製造に関する。
本発明はさらに式（ＩＩＩｇ）で示される相当する化合物、とりわけ、Ｙ_３がシリルオキシ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシである化合物に関する。

本発明は同様に実施例の部に記載した新規化合物に関する。
本発明は同様に連続工程または単一工程により直接得られる具体的産物、とりわけ、本質的にエナンチオマーとして純粋な形態の相当する産物に関する。

式（Ｉ）で示される酸の塩への変換は、自体既知の方法で実施する。従って、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の塩基との塩は、塩基と処理することにより得られる。塩は通例の方法で遊離の化合物に変換することが可能であり、また、塩基との塩は、例えば、適切な酸剤と処理することにより遊離の酸に変換し得る。

式（Ｉ）で示される酸をそれぞれ式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の相当するラクトンに変換するには、適切な、例えば、プロトン性または非プロトン性溶媒、例えば、エタノールまたはアセトニトリル中、酸の存在下、好ましくは鉱酸の存在下に処理する。酸によって、その変換は、例えば、−７８℃ないし溶媒の沸点の温度範囲で実施する。最も好ましくは、Ｈ_３ＰＯ_４をアセトニトリル中、６０℃で使用する。

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示されるラクトンをそれぞれ式（Ｉ）で示される酸の塩に変換するには、例えば、プロトン性溶媒、例えば、エタノール、および水の混合物中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＣa（ＯＨ）_２などのアルカリ金属水酸化物を使用する。あるいは、該ラクトンをＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物を使用することにより加水分解することが可能であり、得られる塩はＣａＣｌ_２の水溶液を加えることにより、ピタバスタチンの酸のカルシウム塩に変換することができる。

本発明による方法の一態様は式（Ｉ）で示される化合物のラクトンを直接形成することからなる。当該ラクトンの形成は、式（ＩＩＩｈ）で示される化合物を鉱酸などの酸により、好ましくは、Ｈ_３ＰＯ_４により処理することで実施する。
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の製造方法は、例えば、ピタバスタチン製造についての以下の反応工程図により説明することができる。

出発原料の製造
化合物（１）

３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）グルタル酸無水物はアルドリッチ（Ａldrich）から購入し得る。
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）グルタル酸無水物は以下のように製造することができる。

メカニカルスターラー、デジタル温度計、窒素出入口および冷却器を備えた四ツ口丸底フラスコに、３−ヒドロキシグルタル酸ジエチルエステル（１０７.５ｇ、０.５モル）、イミダゾール（４４.２ｇ、０.６モル）およびキシレン（２００ｍＬ）を入れる。得られる混合物を７０〜８０℃に加熱し、キシレン（１００ｍＬ）に溶かしたｔ−ブチルジメチルクロロシラン（８４.１ｇ、０.５５モル）を３０〜４０分間にわたり滴下する。次いで、撹拌を７０〜８０℃にて３〜６時間続ける。その後、そのエマルジョンを室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を加える。下部水相を除き、残りの有機相を再度水（１００ｍＬ）で洗う。次いで、エタノール（９５％、２００ｍＬ）と水酸化カリウム溶液（１１９.８ｇ、約４９.２％、１.０５モル）を有機相に加える。１５〜２５℃にて約１０〜２０時間、撹拌を維持する。次いで、水（１２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、スラリーとする。得られるエマルジョンを０〜１５℃に冷却し、硫酸（２０％水溶液、約２３０ｍｌ）を０〜１５℃で注意深く加え、ｐＨ値を３.０〜３.５とする（酸性化は、中間体のモノカリウム塩が非常に不安定で分解し易いので、中断することなく実施しなければならない）。

次いで、このエマルジョンを１５〜２０℃に加温し、下部水相を除く。残りの有機相を水（２００ｍＬ）で洗う。テトラヒドロナフタレン（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加える。少し撹拌し、水相を再度除き、残りの有機相を６０〜７０℃で１／２まで減圧（２００−６０ミリバール）濃縮する。次いで、無水酢酸（１０３.５ｇ、１.０モル）を５５〜６５℃で２０〜４０分かけて加え、その溶液を２〜４時間撹拌する。この溶液を再度減圧濃縮する（ジャケット８０℃、１００−２０ミリバール）。次いで、ヘプタン（６００ｍＬ）を３０〜４０℃でゆっくり加え、生成物を結晶させる。このスラリーを−１５℃に冷却し、約１時間撹拌し、次いで、結晶を集め、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗い、減圧下に乾燥する（６０℃、１０−２０ミリバール）。ピンクの砂状結晶（Ｍ.ｐ.５８〜６８℃（一部）、次いで８０〜８２℃）はそのまま次工程にて使用する。

化合物（２）

（３Ｓ,１'Ｓ）−３−[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]−５−[（１−フェニル−エチル）アミノ]−５−オキソペンタン酸は、Ｄonald Ｓ. Ｋaranewsky、Ｍary Ｆ. Ｍalley and Ｊack Ｚ. Ｇougoutas、Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. １９９１、５６、３７４４−３７４７に記載された手法に従い製造することができる（相当する方法を、出典明示により本出願明細書の一部とする）。

Ｋaranewsky らの手法はトリエチルアミンの代わりに立体的に込み合った塩基、とりわけＮ−エチル−ジイソプロピル−アミンを使用することにより、より高いジアステレオ選択性を達成し、所望のジアステレオマーの収率を高めるように改善することができる。当該置き換えにより、不所望のものに比較して所望のジアステレオマーの比率と収率をよりよいものとすることができる。トリエチルアミンを塩基としての（Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミンと置換えた場合、Ｋaranewsky らの記載よりもより高収率で所望のジアステレオマーを得る。このことは、少なくとも２モルの（Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミンを使用して、１モルは基質として、また少なくとも１モルは塩基として使用すべきことを意味する。所望のジアステレオマーの最良の比率と収率は、第三級アミンの代わりに第二のモル当量の（Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミンを塩基として使用した場合に達成される。これらの手法により製造される（３Ｓ,１'Ｓ）−３−[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]−５−[（１−フェニル−エチル）アミノ]−５−オキソペンタン酸は、通常、＞９８％ｄｅおよび＞９８％ｅｅを有する。

改良法につき以下に記載する：
メカニカルスターラー、デジタル温度計、窒素出入口および冷却器を備えた四ツ口丸底フラスコに、無水物（化合物１）（３０ｇ、０.１２３モル）およびｔ−ブチルメチルエーテル（２１０ｍＬ）とヘプタン（１２０ｍＬ）を入れる。澄明な溶液を−７８℃まで冷却し、スラリーとする。ヘプタン（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（−）−１−フェネチルアミン（３１.３ｇ、０.２５８モル、９９.６％ｅｅ）を−７８／−７５℃で６０〜９０分かけてゆっくり加える。澄明な粘稠溶液を約２時間撹拌する。その後、温度を２０〜２５℃に上げる。水（１００ｍＬ）を加え、次いでリン酸（約１００ｍＬ、２０％水溶液）を、温度が３０〜３５℃に維持されるように、またｐＨ値が最終２.５〜３.５となるように加える。次いで、この混合物を還流させ（ジャケット７０℃）、約３０分間撹拌する。次いで、０〜５℃に冷却し、濾過して白色結晶を回収し、これをヘプタン／水の１：１混合物（８０ｍＬ）により、次いで希エタノール（２０％水溶液、１００ｍＬ）により洗浄する。得られた結晶を減圧下に乾燥する（５０〜６０℃、１０−２０ミリバール）。Ｍ.ｐ. １７０−１７２℃。

この手法により製造される（３Ｓ,１'Ｓ）−３−[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]−５−[（１−フェニル−エチル）アミノ]−５−オキソペンタン酸は、通常、＞９８％ｄｅおよび＞９８％ｅｅを有する。

化合物（３）

（３Ｓ,１'Ｓ）−３−[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]−５−[（１−フェニル−エチル）アミノ]−５−オキソペンタン酸メチルエステルは、上に引用したＫaranewsky らの手法に従って製造し得る。

化合物（４）

（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ペンタン二酸・メトキシ−メチル−アミド−{（Ｓ）−１−フェニルエチル}アミドは以下のように製造し得る：
メカニカルスターラー、デジタル温度計、窒素出入口および冷却器を備えた四ツ口丸底フラスコに、該酸（化合物２）（１０ｇ、２７.３６ミリモル）とジクロロメタン（２００ｍＬ）を入れる。Ｎ−メチル−モルホリン（６.０３ｍＬ、５４.７１ミリモル）を室温、撹拌下に加え、澄明な溶液を得る。この反応混合物を−２０℃に冷却する。クロロギ酸イソブチル（３.７６ｍＬ、約９５％w／w 純度、２７.３６ミリモル）を−１５ないし−２０℃で反応混合物に加える。この混合物を−１５ないし−２０℃で１５分間撹拌し、Ｎ,Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２.６９５ｇ、２７.３６ミリモル）で処理する。１時間、撹拌を続け、反応混合物を室温に戻す。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で処理して２相溶液を得る。この二層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で洗う。有機層を塩溶液（２００ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて、粗製の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ペンタン二酸・メトキシ−メチル−アミド−{（Ｓ）−１−フェニルエチル}アミドを得る。この粗生成物をヘキサンから再結晶して、純粋な（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ペンタン二酸・メトキシ−メチル−アミド−{（Ｓ）−１−フェニルエチル}アミドを得る。Ｍ.ｐ.６９.６−７０.１℃；［α］_Ｄ ^２５＝−２７°（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝１）；ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４３１（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、１００％）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０４、１６６６、１６３０、１５４１および８３１ｃｍ^−１に強い吸収。

実施例１
ａ）[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジエチルエステルは以下のように製造し得る：

メカニカルスターラー、デジタル温度計、窒素出入口および冷却器を備えた四ツ口丸底フラスコに、メタンリン酸ジエチルエステル（４.６５ｇ、３０.５９ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）を入れる。この溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（１５.３ｍＬの１.６Ｍへキサン溶液；２４.４７ミリモル）を加える。−７８℃にてさらに６０分間撹拌した後、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ペンタン二酸・メトキシ−メチル−アミド−{（Ｓ）−１−フェニルエチル}アミド（２.５ｇ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を反応混合物に加える；この際、温度は−７８℃に維持する。この温度で１時間撹拌を続け、テトラヒドロフラン（１.２５ｍｌ）中の酢酸（１.８４ｇ）溶液を−７８℃でゆっくり加えて反応を停止させる。次いで、反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）と塩溶液（１２５ｍＬ）に注入する。２相混合物を１０分間撹拌し、有機層を分離する。水層は酢酸エチルで抽出する。有機層を併合し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗製の[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジエチルエステルを粘稠油として得る。粗製産物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１にて溶出）により精製して、[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジエチルエステルを高粘稠油として得る。［α］_Ｄ ^２０＝−４０.２°（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝１）；ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５２２（［Ｍ＋Ｎａ］＋、１００％）；ＩＲ（フィルム）：３２９７、２９３０、１７１７、１６５２、１５４２、１２５４、１０２６、８３７ｃｍ^−１に強い吸収。

別法として、[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジエチルエステルは、上記方法で適用した（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ペンタン二酸・メトキシ−メチル−アミド−{（Ｓ）−１−フェニルエチル}アミドの代わりに、出発原料として（３Ｓ,１'Ｓ）−３−[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]−５−[（１−フェニル−エチル）アミノ]−５−オキソペンタン酸のメチルエステルを使用しても製造することができる。

ｂ）[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジメチルエステルは以下のように製造し得る：

[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジメチルエステルは、[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジエチルエステルについて記載した手法を適用することにより製造する。

[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジメチルエステルは高粘稠油として得られ、これを冷蔵庫に保存すると固化する。［α］_Ｄ ^２０＝−３７.７°（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝１）；ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４９４（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、１００％）；ＩＲ（フィルム）：３２９９、２９５５、２９２９、２８５５、１７１７、１６５１、１５４２、１２５６、１０３５、８３８、７７９、７０１ｃｍ^−１に強い吸収。

ｃ）（Ｅ）−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドは以下のように製造し得る：

[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジエチルエステル（３ｇ、６ミリモル）を、メカニカルスターラー、デジタル温度計、窒素出入口および冷却器を備えた四ツ口丸底フラスコに入れる。イソプロパノール（１２ｍＬ）を加えて溶液を得る。炭酸セシウム（１.９６ｇ、６ミリモル）を加え、次いで、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３−カルバルデヒド（１.７５ｇ、６ミリモル）を加える。反応混合物をイソプロパノール（６ｍｌ）で希釈し、室温で一夜撹拌する。次いで、クエン酸水溶液（６０ｍＬ）を添加して反応を停止させ、水性混合物をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで２回抽出する（２×１２０ｍＬ）。有機層を併合し、水洗し（１２０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下に留去し、粗製産物を黄褐色泡状物として得る。粗製産物はシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３にて溶出）により精製して、（Ｅ）−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドを淡黄色泡状物として得る。［α］_Ｄ ^２０＝−２８.８°（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝１）；ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６５９（［Ｍ＋Ｎａ］＋、１００％）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４７、１６０５、１５４０、１５１３、１２５３、１２２３、１０９４、１０６６、８３７、７７８、７６３、６９９９ｃｍ−１に強い吸収。

別法として、（Ｅ）−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドは、例えば、以下の手法を用いることによって、[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジメチルエステルから製造することができる。

[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジメチルエステル（４２４.９ｇ、９１０ミリモル）を、メカニカルスターラー、デジタル温度計、窒素出入口および冷却器を備えた四ツ口丸底フラスコに入れる。エタノール（９５０ｍＬ）を加えて溶液を得る。この溶液を氷浴中で０〜４℃に冷却する。微粉末化した炭酸カリウム（１１９.８ｇ、８５８.１ミリモル）を加え、次いで、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３−カルバルデヒド（２５０ｇ、８５８.１ミリモル）を添加する。反応混合物をエタノール（９５０ｍｌ）で希釈し、室温に戻す。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を４０〜４５℃に加熱し、この温度で４８時間撹拌する。次いで、５％クエン酸水溶液（１８００ｍＬ）に注いで反応を停止させる。反応混合物を分液漏斗に移し、ｔ−ブチル−メチルエーテル（３５００ｍＬ）で抽出する。層分離を行い、有機層を水（３５００ｍＬ）と塩溶液（３５００ｍＬ）で洗う。水層を再度ｔ−ブチル−メチルエーテル（５５００ｍＬ）で抽出し、有機層を併合する。有機層を硫酸マグネシウム（７０ｇ）で乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色の蜂蜜様粗製産物を得て、これを上記同様にカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（Ｅ）−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドを得る。あるいは、粗製産物はさらに精製することなく次工程にて使用することもできる。

ｄ）（Ｅ）−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド

標記化合物は３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドおよび[（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）ペンチル]ホスホン酸ジメチルエステルから、上記の手法に従って製造し得る。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７：３にて溶出）により、（Ｅ）−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドを黄色泡状物として得る。Ｒ_ｆ＝０.６５（ＴＬＣ；シリカゲル；展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン９：１）。［α］_Ｄ ^２０＝−４０.１°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）；ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：６４９（１００％、Ｍ＋Ｎａ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０９（幅広）、３０６２、２９５４、２９２９、２８８４、２８５５、１６５２、１５９１、１５４０、１４９６、１４５３、１３７１、１３３９、１２５１、１２２２、１１５６、１１３８、１０９３、１０１５、９７０、８３７、７７８、７４３、６９９、５６５ｃｍ^−１に特徴的なシグナル；微量分析：Ｃ_３８Ｈ_４７ＦＮ_２Ｏ_３Ｓiに対する計算値（実験値）：７２.８１（７２.６９）％Ｃ、７.５６（７.７３）％Ｈ、４.４７（４.６１）％Ｎ、３.０３（２.９９）％Ｆ、４.４８（４.３６）％Ｓi。

ｅ）（Ｅ）−（Ｒ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドは以下のように製造し得る；

（Ｅ）−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド（２.０ｇ、３.１４ミリモル）を、メカニカルスターラー、デジタル温度計、窒素出入口および冷却器を備えた四ツ口丸底フラスコに入れる。アセトニトリル（３０ｍＬ）を加え、その混合物を撹拌して溶液を得る。予め調製したリン酸溶液（１０ｍＬの１Ｍ水溶液）を加え、その反応混合物を４５℃に加熱する。この温度で２９時間撹拌を続ける。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６５ｍＬ）に注ぎ、その混合物を酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出する。有機層を塩溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を留去して固体の泡を得る。この粗製産物はさらに精製することなく次工程に使用する。

粗製産物の分析用サンプルはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）により精製し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル／ヘキサンより結晶化して純粋な（Ｅ）−（Ｒ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドを得る。Ｍ.ｐ.１５０〜１５１℃；［α］_Ｄ ^２０＝−２６.９°（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝１）；ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、５２３（ＭＨ^＋、１００％）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４４、１６９３、１６３１、１６０３、１５４９、１５１３、１４８８、１４０９、１３４４、１２１９、１０５５、１０３０、７６８、６９７ｃｍ^−１に強い吸収；微量分析：Ｃ_３３Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値（実験値）：７５.８４（７５.７４）％Ｃ、５.９８（６.１３）％Ｈ、５.３６（５.３９）％Ｎ、３.６４（３.６３）％Ｆ。

別法として、（Ｅ）−（Ｒ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドは、脱保護のために塩酸を用い、以下の手法に従って製造することができる：
実施例ｃ）からの粗製の（Ｅ）−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド（６５５.１ｇ）を、メカニカルスターラー、デジタル温度計、窒素出入口および冷却器を備えた四ツ口丸底フラスコに入れる。エタノール（２４００ｍＬ）を加え、溶液を得る。この溶液を０〜４℃に冷却し、この温度で塩酸（２Ｍ水溶液、６５７.１ｇ、１２７６ミリモル）を滴下する。反応混合物を２５℃に加温し、この温度でさらに４時間、脱保護が完了するまで撹拌する。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（７４００ｍＬの２％溶液）に注ぎ、酢酸エチル（５０００ｍＬ）で抽出する。有機層を塩溶液（１８００ｍＬ）で洗い、水層は併合して酢酸エチル（２０００ｍＬ）で抽出する。有機層を併合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、褐色蜂蜜様粗製産物５６１.２ｇを得る。この粗製産物をトルエン（８６０ｍＬ）に溶かし、ｎ−へキサン（１０７５ｍＬ）を加える。混合物を６０℃に２時間、次いで、５０℃に１時間加熱する。ｎ−へキサン（１０７５ｍＬ）を５０℃で加え、その懸濁液を室温まで冷やす。室温で一夜、さらに０℃で３時間、撹拌を続ける。固形産物を濾取単離し、濾取ケーキを氷冷したｎ−ヘキサン（５０２ｍＬ）で洗い、減圧下に乾燥して（Ｅ）−（Ｒ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドを黄色粉末として得る。

ｆ）（Ｅ）−（Ｒ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド

標記化合物は（Ｅ）−（Ｒ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドの製造について記載した手法に従って、（Ｅ）−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドから、エタノール中ＨＣｌで脱保護することにより製造し得る。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ｎ−へキサン（９：１）で溶出して、（Ｅ）−（Ｒ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドを黄色泡状物として得る。Ｒ_ｆ＝０.３０（ＴＬＣ；シリカゲル；展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン９：１）。［α］_Ｄ ^２０＝−３５.５°（ＣＨ_３ＯＨ、ｃ＝１）；ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３５（［ＭＮａ］^＋、１００％）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０７（幅広）、３０６１、２９７３、２９３２、１６４５、１５９０、１５３９、１４９５、１４５２、１４２１、１３７１、１３３９、１２７３、１２２１、１１５５、１１３８、１１０５、１０９５、１０４８、１０１６、９７３、９１０、８３９、８１５、７４４、７１９、７００ｃｍ^−１。微量分析：Ｃ_３２Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値（実験値）：７４.９８（７４.２０）％Ｃ、６.４９（６.４９）％Ｈ、５.４６（５.４９）％Ｎ、３.７１（３.５８）％Ｆ。

ｇ）（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドは以下のように製造し得る。

撹拌棒、デジタル温度計およびアルゴン出入口を備えた三ツ口丸底フラスコに、乾燥テトラヒドロフラン（７.５ｍＬ）を入れ、−７８℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（１７２.５ｍｇ、４.５６ミリモル）をアルゴン気流下に加え、次いで、−７８℃にてジエチル−メトキシボラン（０.６９４ｇ、テトラヒドロフラン中の５０％溶液、３.４７ミリモル）を添加する。この温度にて混合物を５分間撹拌する。次いで、乾燥テトラヒドロフラン（１.８ｍＬ）と乾燥メタノール（２.２ｍＬ）に溶かした粗製の（Ｅ）−（Ｒ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド（１.８４ｇ、３.５２ミリモル）の溶液を−７８℃にて約３０分間でゆっくり滴下し、さらにこの温度で１時間撹拌を続ける。後処理のために、反応混合物を水（１２ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０.３８３ｇ）溶液に注ぎ、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を加える。２相溶液を室温でガスの発生がやむまで３０分間撹拌する。層分離し、有機層を塩溶液（２×３０ｍＬ）で洗う。溶媒を減圧下に留去し、乾燥黄色固体を得る。この固体を酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）に溶かし、その溶液を４５〜５０℃に加熱する。過酸化水素（０.９９４ｇ、３５％水溶液、１０.２３ミリモル）を４５〜５０℃でゆっくりと加え、さらに２時間撹拌を続ける。４５〜５０℃にて塩溶液（１５ｍＬ）を加え、反応を停止させる。２相混合物を４５〜５０℃にて２０分間撹拌し、層分離する。有機層は４５〜５０℃にてＮａ_２ＳＯ_３水溶液（１５ｍＬの水中０.６５８ｇ）で処理し、その混合物を５分間撹拌し、層分離する。最後に、有機層を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して黄色味がかった固形泡状物を得る。

粗製の産物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン９：１にて溶出）により精製し、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドを得る。これは以下のようにｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルから結晶化し得る：（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド（１.１９７ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、ヘキサンフラクション（４ｍＬ）を撹拌下に滴下する。澄明な溶液を少量の種結晶懸濁液で処理し、さらに１時間室温で撹拌を続ける。形成した懸濁液を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。生成物を濾過単離し、氷冷したヘキサンフラクション（５ｍＬ）で洗い、４０℃で減圧乾燥して、結晶状の（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドを得る。^１Ｈ−ＮＭＲおよび微量分析は、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルと結晶との約１：１溶媒和物の存在することを示した。Ｍ.ｐ.：融解範囲：５７〜７６℃；［α］_Ｄ ^２０＝−２７.０°（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝１）；ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５４７（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、５２５（ＭＨ^＋、１００％）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７９、３２９６、２９７７、１６４２、１５５７、１５１３、１４９０、１２１５、１１１６、１０６８、７６３、６９８ｃｍ^−１に強い吸収；微量分析：Ｃ_３３Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_３＋Ｃ_５Ｈ_１２Ｏに対する計算値（実験値）：７４.４８（７４.４７）％Ｃ、７.４０（７.３０）％Ｈ、４.５７（４.６４）％Ｎ、３.１０（３.１３）％Ｆ。

別法として、トルエンから沈殿させた（Ｅ）−（Ｒ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドを以下の手法により（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドに変換することもできる：

水素化ホウ素ナトリウム（３０.２６ｇ）を、メカニカルスターラー、デジタル温度計、窒素出入口および冷却器を備えた乾燥四ツ口丸底フラスコに入れる。乾燥テトラヒドロフラン（１８７７ｍＬ）を加え、その懸濁液を−７８℃に冷却する。テトラヒドロフラン（５４.８５ｇ）中ジエチル−メトキシボラン（５４.８５ｇ、５４８.４ミリモル）溶液を−７８℃にて１５分間で加え、反応混合物をこの温度でさらに５分間撹拌する。この反応混合物に（Ｅ）−（Ｒ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド（２９０.７ｇ、５５６ミリモル）、乾燥テトラヒドロフラン（４８８ｍＬ）およびメタノール（５８１ｍＬ）からなる溶液を２.５時間でゆっくり加え、その間反応温度は−７８℃に維持する。−７８℃にてさらに１時間撹拌した後、反応混合物を水（４６１０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（９２.１５ｇ）氷冷溶液に注入し、澄明な２相が形成されるまでその２相を撹拌する。有機層を分離し、水層は酢酸イソプロピル（２×３１５０ｍＬ）にて抽出する。有機層を併合し、塩溶液（２×３１５０ｍＬ）で洗い、溶媒を減圧留去して黄色の泡として固体を得る。固体を酢酸イソプロピル（６３０ｍＬ）に溶かし、その溶液を５０℃まで加温する。過酸化水素（１７４.０２ｇ、３５％水溶液、過酸化水素６０.９０７ｇに相当、１７９０ミリモル）を５０℃にて４５分以上の時間かけて加え、その反応混合物をこの温度でさらに１時間撹拌する。

塩溶液（３９８０ｍＬ）を４５〜５０℃で加えて反応を停止させ、酢酸イソプロピル（２３９０ｍＬ）で希釈する。二相混合物を４５〜５０℃で２０分間撹拌し、層分離する。有機層は４５〜５０℃にてＮa_２ＳＯ_３水溶液（２８５０ｍＬ水中１１８ｇ）で処理し、その混合物を５分間撹拌し、層分離する。最後に、有機層を半飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２３９０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗製産物（３４９ｇ）を黄色固形泡状物として得る。粗製産物をｔ−ブチル−メチルエーテル（７０６ｍＬ）と溶かし、その溶液を０℃に冷やす。０℃にて３０分間撹拌した後、形成した懸濁液を３０℃まで昇温させ、この温度で１５分間撹拌する。懸濁液を２５℃に冷やし、この温度で一夜撹拌する。最後に、この懸濁液を０℃で２時間、−２０℃で３時間撹拌する。生成物を濾過単離し、ｎ−ヘプタン（２×７５ｍＬ）で洗い、４０℃にて減圧乾燥し、結晶状の（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドをｔ−ブチル−メチルエーテルとの溶媒和物として得る。融点範囲：５８〜６９℃。ＨＰＬＣによると、該結晶は所望の９９.８９％のｓｙｎ−（３Ｒ,５Ｓ）−産物と０.１１％の対掌ｓｙｎ−（３Ｒ,５Ｒ）−エピマーから構成されていた。

ｈ）（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド

標記化合物は（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドの製造についての上記の手法に従い、（Ｅ）−（Ｒ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドから製造し得る。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／へキサン（９：１）で溶出して、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドを淡黄色泡状物として得る。Ｒ_ｆ＝０.１７５（ＴＬＣ；シリカゲル；展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン９：１）。［α］_Ｄ ^２０＝−１６.７°（ＣＨ_３ＯＨ、ｃ＝１）。ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：５３７（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、１００％）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０（幅広）、３０４９、２９７４、２９３４、２８７５、１６４４、１６０４、１５４５、１５０１、１４５７、１４２０、１３７１、１３４６、１２１９、１１５５、１１０４、１０６５、１０４５、１０１８、９７０、９４４、８３７、８１４、７４２、７１８、７００、５６５。

ｉ）（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸カルシウム塩は以下のように製造し得る：

（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド（０.５０ｇ、０.９５ミリモル）をエタノール（１２.５ｍＬ）に溶かす。水（１２.５ｍＬ）と水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｍ溶液、５ミリモル）を加え、混合物を油浴上約８０℃に加熱する。約８０℃にて１８時間撹拌を続ける。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水（５０ｍＬ）に溶かす。水溶液を２回ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。水層を減圧下に、最終約２５ｍＬ容量まで濃縮する。水（２５ｍＬ）を加え、次いで、３０〜３５℃での撹拌下に塩化カルシウム（０.０４９ｇ、０.０４４ミリモル）を加える。

沈殿が生じる。懸濁液を室温に放冷する。懸濁液を室温で２時間、１５℃でさらに２.５時間撹拌する。沈殿を濾取単離し、濾取ケーキを水（５ｍＬ）で洗う。生成物を減圧乾燥し、ピタバスタチンのカルシウム塩を白色粉末として得る。本塩の酸成分は（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸カルシウム塩（ピタバスタチン・カルシウム塩に相当）の標品の酸成分とＩＲおよびＨＰＬＣにて一致する。

別法として、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸およびそのカルシウム塩は、それぞれ、以下のようにして製造し得る：
（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド（４.０ｇ、６.５３ミリモル）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かす。水（４０ｍＬ）と水酸化ナトリウム粉末（２.６４ｇ、６６ミリモル）を加え、混合物を５０〜５５℃にて２６時間、製造過程コントロール（ＨＰＬＣ）が完全な変換を示すまで加熱する。塩酸（５９ｍＬ、１Ｍ溶液、５９ミリモル）を１５分の時間を要してゆっくり添加する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を水（８０ｍＬ）に溶かす。この水溶液をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機相を除去する。水相を減圧下に蒸発させ、残渣を水（１７６ｍＬ）に再溶解する。塩酸（６.５３ｍＬ、１Ｍ溶液、６.５３ミリモル）を加えて該酸を沈殿させ、次いで、酢酸エチル（１７６ｍＬ）を加える。この混合物を１５分間撹拌し、層分離する。有機層を水（９０ｍＬ）で洗う。活性炭（０.５ｇ）を有機層に加え、混合物を３０〜３５℃にて数時間撹拌する。濾過助剤（セルフロック（Ｃellflock）、１.０ｇ）を加え、さらに３０分間撹拌を続ける。活性炭を濾過助剤上に濾去し、澄明な溶液を得て、減圧下、３０〜３５℃にて溶媒を留去し、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸を白色固体として得る。

カルシウム塩形成のために、該酸（２.５５ｇ、６.０５ミリモル）を水（４０.５ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（０.２６０ｇ、６.５ミリモル）を加えて、相当するナトリウム塩の澄明な溶液を得る。水（２ｍＬ）中塩化カルシウム（０.３９９ｇ、３.４９ミリモル）の溶液をナトリウム塩の溶液に滴下する。塩化カルシウムの添加後、直ちに懸濁液が形成される。懸濁液は２０〜２５℃で４時間、１５〜１７℃で２時間、撹拌する。生成物を濾過単離し、濾過ケーキを冷水で洗い、２０〜２５℃で減圧下乾燥して（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸カルシウム塩を、１０.６％（w／w）の水を含む白色結晶性粉末として得る。［α］_Ｄ ^２０＝＋２２.９２°（１：１アセトニトリル／水、ｃ＝１）。Ｘ線解析は結晶変形Ａの存在を明らかにした。（３Ｓ,５Ｒ）立体配置をもつエナンチオマーの比率はカラム電気泳動によると０.０５％の検出限界以下であった。生成物はＨＰＬＣによると９９.７面積％以上の純度を有し、対応するエピマーを０.０９面積％（（３Ｓ,５Ｓ）および（３Ｒ,５Ｒ）エピマーの合計；ＨＰＬＣでは分離されなかった）含んでいた。対応するラクトンは０.０５面積％の検出限界で検出できなかった。

ｊ）（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩

標記化合物は（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸製造についての上記手法に従い、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミドから、水酸化ナトリウムでの加水分解により製造し得る。加水分解終了後、過剰の水酸化ナトリウムを塩酸の添加により中和し、溶媒を減圧下に留去する。後処理の変法として、残渣を６０〜７０℃で水に溶かし、その溶液を室温まで放冷する。結晶が生成する。生成した懸濁液を５℃に冷却し、この温度で数時間撹拌して結晶化を完成させ、生成物を濾取単離する。（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩をベージュないし黄色の結晶性産物として得る。

結晶性産物は水に溶解可能であり、凍結乾燥して凍乾品とすることができる。このものは有機溶媒、例えば、ジクロロメタンに可溶である。［α］_Ｄ＝−２０°（ｃ＝０.８；ジクロロメタン）。該塩の酸成分は非キラルＨＰＬＣにおいてフルバスタチン（Ｆluvastatin; 登録商標）の酸成分に一致する。該産物のＩＲおよびＭＳスペクトルは提示された構造のものであることを確認し、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩について公表されたデータと一致した（参照：Ｔempkin et al.、Ｔetrahedron １９９７、５３、１０６５９−１０６７０）。

別法として、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩は、（４Ｒ,６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ビニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オンをＮａＯＨにより加水分解することによって製造し得る。

ｋ）（４Ｒ,６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル]−ビニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オンは以下のように製造し得る：

（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）アミド（０.２ｇ、０.３８１ミリモル）を三ツ口丸底フラスコに入れ、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加える。この溶液をオルトリン酸（０.１１３ｇ、１.１４ミリモル）で処理し、６５〜７０℃に加熱する。反応混合物を６５〜７０℃で１８時間撹拌する。後処理のために、混合物をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、生成物溶液を水（３×３０ｍＬ）で３回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗製産物１３５.２ｍｇを無色固形泡状物として得る。粗製産物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンフラクション（７：３）にて溶出）により精製する。ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：４０４（ＭＨ＋、１００％）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０、１７３６、１７０９、１５１３、１４９０、１２１６、１１５９、１０６２、１０３８、９７０、７６６ｃｍ^−１に強い吸収。^１Ｈ−ＮＭＲにより提示された構造を確認した。

ｌ）（４Ｒ,６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ビニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン

標記化合物は既知手法に従い、（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸またはその誘導体から製造し得る（参照：例えば、Ｆ.Ｇ. Ｋathawala、ＷＩＰＯＰatent ＷＯ８４／０２１３１（１９８４）。
ｍ）

（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−[３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル]−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸は相当するナトリウム塩［参照：（ｊ）］から、例えば、ＨＣｌでの酸中和、および減圧下に留去可能な酢酸エチルでの抽出により製造し得る。

Claims

式（Ｉ）：

（ただし、式中、点線部分は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒは式：

で示される環状残基を表し、当該Ｒ基の十字は上記式（Ｉ）、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ以外の部分との結合を意味する）
で示されるエナンチオマー形態またはラセミ体形態の化合物またはその塩、または式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される

（ただし、式中、Ｒは上記定義と同じ意味を有する）
そのラクトン体の製造法であって、
（ａ）式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：

（ただし、式中、Ｘ_４およびＸ_５は互いに独立してＣ_１−Ｃ_７アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルを表す；Ｘ_６、Ｘ_７およびＸ_８は互いに独立して、非置換のフェニルであるか、またはＣ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８アルカノイルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ_３からなる群より選択される１個以上の置換基が置換したフェニルを表す；Ｈａｌ⁻はハロゲン化物アニオンを表す）
で示される化合物と金属アルカンとを反応させて相当するイリドを形成させ、次いでこのイリド中間体を式（ＩＩＩｃ）：

（ただし、式中、Ｘはエーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、または非置換またはモノ−もしくはジ−置換アミノを表す；Ｘ_１は保護化ヒドロキシである；Ｘ_２はＣ_１−Ｃ_７アルキルを表す；Ｘ_３は水素を表すか、またはＣ_１−Ｃ_７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８アルカノイルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ_３からなる群より選択される１個以上の置換基を表す）
で示される化合物と反応させて式（ＩＩＩｄ）：

（ただし、式中、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は上記定義と同じ意味を有する；また、Ｙは式（Ｘ_４Ｏ）（Ｘ_５Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）−または（Ｘ_６）（Ｘ_７）（Ｘ_８）Ｐ^＋Ｈａｌ⁻を表す；Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８およびＨａｌ⁻は上記定義と同じ意味を有する）
で示される化合物とし；
（ｂ）所望により、得られる上記定義の式（ＩＩＩｄ）で示される化合物を還元して式（ＩＩＩｅ）：

（ただし、式中、Ｘ_２、Ｘ_３およびＹは上記定義と同じ意味を有する；Ｙ_１はヒドロキシまたは保護化ヒドロキシを表し、Ｙ_２は水素を表し、Ｙ_３はヒドロキシまたは保護化ヒドロキシを表し、そしてＹ_１およびＹ_３はｓｙｎ−ジオールの立体配置を形成する；またはＹ_１とＹ_３は一体となって−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−を表し、ＡｌｋはＣ_１−Ｃ_７アルキリデンである；また、Ｙ_２は水素を表し、そしてＹ_１およびＹ_３はｓｙｎ−ジオールの立体配置を形成する）
で示される化合物に変換する；そして
（ｃ）上記定義の式（ＩＩＩｄ）で示される化合物または式（ＩＩＩｅ）で示される化合物と式：Ｒ−ＣＨ（＝Ｏ）（ＩＩＩｆ）で示されるアルデヒドとを反応させて式（ＩＩＩｇ）：

（ただし、式中、Ｒ、Ｘ_２、Ｘ_３および点線部分は上記定義と同じ意味を有する；Ｙ_１はヒドロキシまたは保護化ヒドロキシを表し、Ｙ_２は水素を表し、Ｙ_３はヒドロキシまたは保護化ヒドロキシを表し、そしてＹ_１およびＹ_３はｓｙｎ−ジオールの立体配置を形成するか；またはＹ_１とＹ_３は一体となって−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−を表し、ＡｌｋはＣ_１−Ｃ_７アルキリデンを表し、Ｙ_２は水素を表し、そしてＹ_１およびＹ_３はｓｙｎ−ジオールの立体配置を形成するか；またはＹ_１とＹ_２が一体となってオキソ基を表し、Ｙ_３は保護化ヒドロキシを表す）
で示される化合物とする；
（ｃ’）所望により、式（ＩＩＩｇ）の点線部分が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、相当する化合物を還元して当該点線部分が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である化合物とする；そして
（ｄ）上記（ｃ）または（ｃ’）で得られた式（ＩＩＩｇ）で示される化合物において、Ｙ_１およびＹ_３の一方が保護化ヒドロキシを表し、他方がヒドロキシを表すか、またはＹ_１およびＹ_３の双方が保護化ヒドロキシを表し、Ｙ_２が水素を表し、そしてＹ_１およびＹ_３がｓｙｎ−立体配置を形成している場合；またはＹ_１とＹ_３が一体となって−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−を表し、ＡｌｋがＣ_１−Ｃ_７アルキリデンであり、Ｙ_１およびＹ_３がｓｙｎ−立体配置を形成しており、Ｙ_２が水素である化合物として得られる場合には、
その１個または複数個のヒドロキシ保護基を除去して、式（ＩＩＩｈ）：

（ただし、式中のＲ、Ｘ_２、Ｘ_３および点線部分は上記定義と同じ意味を有する）
で示される化合物とする；
（ｄ’）所望により、当該化合物における式（ＩＩＩｈ）の点線部分が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、これを還元して当該点線部分が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である化合物する；または
（ｅ）上記（ｃ）または（ｃ’）で得られた式（ＩＩＩｇ）で示される化合物において、Ｙ_１およびＹ_２が一体となってオキソ基＝Ｏを形成し、Ｙ_３が保護化ヒドロキシである場合には、そのヒドロキシ保護基を除去して、式（ＩＩＩｉ）：

（ただし、式中のＲ、Ｘ_２、Ｘ_３および点線部分は上記定義と同じ意味を有する）
で示される化合物とし；次いで、当該化合物を還元して、式（ＩＩＩｈ）で示される化合物とする；そして
（ｆ）式（ＩＩＩｈ）で示される化合物を加水分解して、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩とする；そして
（ｇ）所望により、式（Ｉ）の遊離の酸をその塩に、または式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）で示されるラクトンにそれぞれ変換するか、または得られる式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のラクトンを式（Ｉ）で示される酸またはその塩に変換する；
ことを特徴とする製造法。
当該点線部分が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造法。
式（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、および（ＩＩＩｉ）で示される化合物におけるＸ_２がメチルであり、Ｘ_３が水素である請求項１または２記載の製造法。
式（ＩＩＩｃ）で示される化合物におけるＸがＮ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ−アミノである請求項１または２記載の製造法。
式（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）の化合物におけるＸ_１がｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシであり、また、式（ＩＩＩｅ）および（ＩＩＩｇ）の化合物におけるＹ_３がｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシである請求項１または２記載の製造法。
式（Ｉ）で示される化合物の塩が医薬上許容される塩基との塩である、請求項１〜５の何れか記載の製造法。