CN113683539B - 一种聚酮中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚酮中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明提供的合成方法包括以下步骤：在第一缚酸剂存在下，具有式1所示结构的化合物与N,O‑二甲基羟胺盐酸盐进行开环反应，得到具有式2所示结构的化合物；(2)具有式2所示结构的化合物与甲基化试剂进行第一取代反应，得到具有式3所示结构的化合物：(3)在第二缚酸剂存在下，具有式3所示结构的化合物与叠氮磷酸二苯酯进行NHS酯反应，得到中间产物；所述中间产物与N‑乙酰基半胱胺进行第二取代反应，得到具有式4所示结构的化合物；(4)具有式4所示结构的化合物进行脱保护基反应，得到具有式A所示结构的聚酮中间体。此法合成路线短，产物总收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种聚酮中间体的合成方法。
背景技术
聚酮化合物是一大类由细菌、真菌和植物将低级羧酸通过连续的缩合反应产生的天然产物，它包括许许多多具有抑制细菌(如红霉素、四环素)、真菌(如灰黄霉素、两性霉素)、寄生虫(如avermectin、奈马克丁)、癌症(如多柔比星、enediynes)等活性的化合物，有些抗真菌聚酮化合物同时还具有免疫抑制剂的活性(如宙帕毒素、FK506)，它被广泛地应用于医药、畜牧和农业。
如今，聚酮化合物越来越为人们所重视，这主要是由于该类化合物具有：(1)无可比拟的生物学活性，聚酮化合物所形成的药物己用于几乎所有重要的疾病治疗；(2)独特的结构和合成机制，这为人们研究酶催化的分子机制、分子识别和蛋自质的相互作用提供了空前的契机；(3)聚酮所具有的可塑性可以使人们方便地通过组合生物合成手段来获得新的化合物。目前己发现了不少于10000种聚酮化合物，而由之衍生出的新产物更是难以记数。
在合成聚酮化合物时，广泛使用的聚酮中间体的结构式如式A所示：
目前，此聚酮中间体的合成路线为(Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,No.7,1198-1202)：
此法合成路线长，聚酮中间体总收率只有6.6％左右，难以实际用于工业生产。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种聚酮中间体的合成方法。本发明方提供的合成方法合成路线短、总收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种聚酮中间体的合成方法，所述聚酮中间体具有式A所示结构：
所述聚酮中间体的合成方法包括以下步骤：
(1)在第一缚酸剂存在下，具有式1所示结构的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐进行开环反应，得到具有式2所示结构的化合物；
(2)具有式2所示结构的化合物与甲基化试剂进行第一取代反应，得到具有式3所示结构的化合物：
(3)在第二缚酸剂存在下，具有式3所示结构的化合物与叠氮磷酸二苯酯进行NHS酯反应，得到中间产物；
所述中间产物与N-乙酰基半胱胺进行第二取代反应，得到具有式4所示结构的化合物；
(4)具有式4所示结构的化合物进行脱保护基反应，得到具有式A所示结构的聚酮中间体；
式1～4中，R1为叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅基或叔丁基二苯基硅基。
优选的，所述步骤(1)中具有式1所示结构的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:0.75～1.5。
优选的，所述步骤(1)中开环反应的时间为8～12h。
优选的，所述第一缚酸剂和第二缚酸剂独立为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
优选的，所述步骤(2)中具有式2所示结构的化合物与甲基化试剂的摩尔比为1:1.5～3。
优选的，所述步骤(2)中第一取代反应的温度10～20℃，时间为2～5h。
优选的，所述步骤(3)中，具有式3所示结构的化合物与叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1：1～3；
所述NHS酯反应的温度为0～5℃，时间为1～2h。
优选的，所述步骤(3)中，中间产物与N-乙酰基半胱胺的摩尔比为1:1～3；
所述第二取代反应的时间为12～18h。
优选的，所述步骤(4)中，脱保护基反应使用的脱保护试剂为氢氟酸；
所述具有式4所示结构的化合物与氢氟酸的质量比为1：2～5。
优选的，所述脱保护基反应的温度为10～20℃，时间为3～5h。
本发明提供了一种聚酮中间体的合成方法，包括以下步骤：(1)在第一缚酸剂存在下，具有式1所示结构的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐进行开环反应，得到具有式2所示结构的化合物；(2)具有式2所示结构的化合物与甲基化试剂进行第一取代反应，得到具有式3所示结构的化合物：(3)在第二缚酸剂存在下，具有式3所示结构的化合物与叠氮磷酸二苯酯进行NHS酯反应，得到中间产物；所述中间产物与N-乙酰基半胱胺进行第二取代反应，得到具有式4所示结构的化合物；(4)具有式4所示结构的化合物进行脱保护基反应，得到具有式A所示结构的聚酮中间体。本发明以具有式1所示结构的化合物作为起始原料，依次经过开环反应、第一取代反应、NHS酯反应、第二取代反应和脱保护基反应，得到聚酮中间体，此法合成路线短，产物总收率高。实施例结果表明，本发明提供的合成方法总收率高于50％。
附图说明
图1为所述聚酮中间体的合成路线；
图2为实施例2所得产物(4)的氢谱谱图；
图3为实施例2所得聚酮中间体的氢谱谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚酮中间体的合成方法，所述聚酮中间体具有式A所示结构：
所述聚酮中间体的合成方法包括以下步骤：
(1)在第一缚酸剂存在下，具有式1所示结构的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐进行开环反应，得到具有式2所示结构的化合物；
(2)具有式2所示结构的化合物与甲基化试剂进行第一取代反应，得到具有式3所示结构的化合物：
(3)在第二缚酸剂存在下，具有式3所示结构的化合物与叠氮磷酸二苯酯进行NHS酯反应，得到中间产物；
所述中间产物与N-乙酰基半胱胺进行第二取代反应，得到具有式4所示结构的化合物；
(4)具有式4所示结构的化合物进行脱保护基反应，得到具有式A所示结构的聚酮中间体；
式1～4中，R1为叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅基或叔丁基二苯基硅基。
本发明在第一缚酸剂存在下，具有式1所示结构的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐进行开环反应，得到具有式2所示结构的化合物。在本发明中，所述第一缚酸剂优选为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。在本发明中，所述N,O-二甲基羟胺盐酸盐与第一缚酸剂的摩尔比优选为1:3～5，更优选为1:4。在本发明中，具有式1所示结构的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比优选为1:0.75～1.5，更优选为1:0.8～1。
在本发明中，所述开环反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为二氯甲烷。本发明优选先将N,O-二甲基羟胺盐酸盐、缚酸剂、有机溶剂混合，进行预反应。在本发明中，所述预反应优选在氮气保护下进行。在本发明中，所述预反应优选在搅拌的条件下进行，所述预反应的温度优选为15～30℃，更优选为20～25℃；时间优选为1～3h，更优选为2h。所述预反应后，本发明向所述预反应液中加入具有式1所示结构的化合物进行开环反应。在本发明中，所述具有式1所示结构的化合物优选在≤20℃的条件下分批加入。
在本发明中，所述开环反应优选在氮气保护下进行。在本发明中，所述开环反应的温度优选为室温，时间优选为8～12h，更优选为9～10h。
所述开环反应后，本发明优选对所得开环反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
向所述开环反应液中加入冰水，淬灭反应，调节所述开环反应液的pH值为4～5，分液，得到水相；
对所述水相依次进行萃取、洗涤、干燥和浓缩，得到具有式2所示结构的化合物纯品。
在本发明中，调节所述开环反应液的pH值的试剂优选为稀盐酸。
在本发明中，所述萃取使用的萃取剂优选为二氯甲烷；所述洗涤包括依次进行的水洗和饱和食盐水洗。
在本发明中，所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸镁。所述干燥后，本发明优选对干燥后的液体进行过滤，以除去干燥剂。
本发明对所述浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可。所述浓缩后，本发明优选对所得浓缩液依次进行水泵、油泵拉干。
在本发明中，具有式2所示结构的化合物与甲基化试剂进行第一取代反应，得到具有式3所示结构的化合物。在本发明中，所述第一取代反应优选在氮气保护下进行。在本发明中，所述第一取代反应优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述第一取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为四氢呋喃。本发明优选先将具有式2所示结构的化合物与有机溶剂混合，再加入甲基化试剂。在本发明中，所述甲基化试剂的加入温度优选为-70～-85℃。
在本发明中，所述甲基化试剂优选为甲基锂、甲基溴化镁和甲基氯化镁中的一种或几种。
在本发明中，所述具有式2所示结构的化合物与甲基化试剂的摩尔比优选为1:1.5～3，更优选为1:2.5。在本发明中，所述第一取代反应的温度优选为10～20℃，更优选为15～18℃；时间优选为2～5h，更优选为3～4h。
所述第一取代反应后，本发明优选对所得第一取代反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
向所述第一取代反应液中加入冰水淬灭反应，调节所述第一取代反应液的pH值为4～5，依次进行萃取、洗涤、干燥和浓缩，得到具有式3所示结构的化合物纯品。
在本发明中，调节所述开环反应液的pH值的试剂优选为稀盐酸。
在本发明中，所述萃取使用的萃取剂优选为乙酸乙酯；所述洗涤包括依次进行的水洗和饱和食盐水洗。
在本发明中，所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸镁。所述干燥后，本发明优选对干燥后的液体进行过滤，以除去干燥剂。
本发明对所述浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可。
在本发明中，在第二缚酸剂存在下，具有式3所示结构的化合物与叠氮磷酸二苯酯进行NHS酯反应，得到中间产物；
所述中间产物与N-乙酰基半胱胺进行第二取代反应，得到具有式4所示结构的化合物。
在本发明中，所述第二缚酸剂优选为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。在本发明中，所述具有式3所示结构的化合物与第二缚酸剂的摩尔比优选为1:1.5～3，更优选为1:2。在本发明中，所述NHS酯反应优选在氮气保护下进行。在本发明中，所述NHS酯反应优选在搅拌条件下进行。在本发明中，所述NHS酯反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为DMF。
在本发明中，所述具有式3所示结构的化合物与叠氮磷酸二苯酯的摩尔比优选为1：1～3，更优选为1:1.72。所述NHS酯反应的温度优选为0～5℃，更优选为2～4℃；时间优选为1～2h，更优选为1.5h。
在本发明中，所述NHS酯反应后，不需要进行后处理，直接进行后续第二取代反应。
在本发明中，所述中间产物与N-乙酰基半胱胺的摩尔比优选为1:1～3，更优选为1:1.94；所述第二取代反应的时间优选为12～18h，更优选为14～16h。
所述第二取代反应后，本发明优选对所得第二取代反应液进行后处理。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述第二取代反应液与碳酸氢钠饱和水溶液混合，对所得混合液进行有机萃取、洗涤、干燥和浓缩，得到具有式4所示结构的化合物纯品。
在本发明中，所述有机萃取使用的有机试剂优选为乙酸乙酯。在本发明中，所述洗涤优选包括依次进行的水洗和饱和食盐水洗。
在本发明中，所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸镁。所述干燥后，本发明优选对干燥后的液体进行过滤，以除去干燥剂。
本发明对所述浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可。
在本发明中，具有式4所示结构的化合物进行脱保护基反应，得到具有式A所示结构的聚酮中间体。在本发明中，所述脱保护基反应使用的脱保护试剂优选为氢氟酸；所述具有式4所示结构的化合物与氢氟酸的质量比优选为1：2～4，更优选为1:3。
在本发明中，所述脱保护反应试剂在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为乙腈。
在本发明中，所述脱保护基反应的温度优选为10～20℃，更优选为15℃；时间优选为3～5h，更优选为4h。
所述脱保护基反应后，本发明优选对所得脱保护基反应液进行后处理，在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述脱保护基反应液与碳酸氢钠饱和水溶液混合，对所得混合液进行有机萃取、洗涤、干燥和浓缩，得到具有式4所示结构的化合物纯品。
在本发明中，所述有机萃取使用的有机试剂优选为二氯甲烷。在本发明中，所述洗涤优选包括依次进行的水洗和饱和食盐水洗。
在本发明中，所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸镁。所述干燥后，本发明优选对干燥后的液体进行过滤，以除去干燥剂。
本发明对所述浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可。
在本发明中，所述聚酮中间体的合成路线如图1所示。
下面结合实施例对本发明提供的2-甲氧基肉桂醛的合成方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照图1的路线进行合成：
第一步
1.1在氮气保护下，150mL三口瓶中加入干燥的二氯甲烷150mL，N,O-二甲基羟胺盐酸盐13.2g(135.3mmol)，滴加三乙胺30g(296.5mmol)，20℃搅拌反应0.5h。
1.2控制温度在20℃以下，将30g(122.8mmol)3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐，分批加入上述体系，加完室温搅拌8h。
1.3TLC跟踪反应完全，将反应液倒入150g冰水中，加入稀盐酸调节pH值为4，分液、水相用200mL二氯甲烷萃取3次，100mL水洗2次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩经水泵、油泵拉干得浅棕黄色油34g，收率：90.75％。
第二步
2.1在氮气保护下，向带有磁力搅拌的200mL三颈烧瓶中加入含有8.7g(28.4mmol)(2)的无水THF溶液80mL并搅拌。
2.2体系降温至-70，滴加3M甲基锂的2-甲基四氢呋喃溶液29.8mL(59.6mmol)，滴完自然升温至10～20℃反应2～5h。
2.3TLC确定反应完全，向反应体系加入80mL冰水，用稀盐酸调节PH≈4～5，用200mL乙酸乙酯萃取3次，50mL水洗一次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩得9.5g浅棕红色油状液体，收率：85.7％。
第三步
3.1氮气保护下，向带有磁力搅拌的100mL三颈瓶中加入含有2.7g(10.24mmol)3的DMF溶液30mL，吡啶2g(25.6mmol)，体系为浅棕黄色液体，控温0～5℃，加入DPPA 5.6g(20.5mmol)，体系变为棕褐色，控温0～5℃继续反应1h。
3.2体系0～5℃加入N-乙酰基半胱胺1.22g(10.24mmol)，然后自然升至室温反应8～12h,TLC确认反应完全，将体系倒入30mL碳酸氢钠饱和水溶液中，200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相50mL水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩得3.15g(8.7mmol)棕色油状物，收率：84.0％。
第四步
4.1于200mL四氟瓶中加入乙腈100mL，2g(5.53mmol)(4)，10℃下加入6g40％氢氟酸，10～15℃反应5h。
4.2TLC跟踪反应完全，将反应体系倒入40mL饱和碳酸氢钠溶液中，待没有气泡生成，浓缩除去溶剂，用100mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品1.4g。
4.3硅胶层析柱提纯：展开剂为：DCM:MeOH＝30:1～20:1得0.75g浅黄色油状物，收率：54.9％。
实施例2
按照图1的路线进行合成：
第一步
1.1于1000mL机械搅拌的三口瓶中加入二氯甲烷600mL，O,N-二甲基羟基胺盐酸盐50g(512.6mmol)，滴加三乙胺112g(1.1mol)，15～30℃搅拌反应1～3h。
1.2控温15～20℃分批量加入3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐90g(368.3mmol)，加完常温搅拌反应12h。
1.3TLC跟踪反应完全，倒入400mL冰水中，用柠檬酸水溶液调PH＝5，分液、水相用600mL二氯甲烷萃取3次，500mL水洗2次，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩得浅棕黄色油100g(327.3mmol)，收率：88.9％。
第二步：
2.1氮气保护下，向1升带有磁力搅拌的三颈烧瓶中加入250mL无水四氢呋喃，26g(85.12mmol)(2)。
2.2体系降温至-85℃，滴加112mL浓度为2M甲基锂的THF溶液(224mmol)，滴完后继续反应5h。
2.3TLC确定反应完全，将体系倒入200mL冰水中，用柠檬酸水溶液调节PH≈4～5，600mL乙酸乙酯萃取3次，100mL水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩得20g浅棕红色油状液体(3)，收率：90.25％。
第三步：
3.1氮气保护下，向200mL带有磁力搅拌的三颈烧瓶中加入100mL DMF和8g(30.72mmol)(3)，三乙胺8g(79mmol)，体系变为浅棕黄色液体，控温0～5℃加入DPPA 14.6g(53mmol)，体系变为棕褐色，控温0～5℃继续反应1～2h。
3.2 0～5℃加入N-乙酰基半胱胺3.7g(31mmol)，自然升温到室温反应过夜，TLC确认反应结束。
3.4倒入100mL冰的碳酸氢钠水溶液中，600mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相200mL水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩得9g棕色油状物，收率：81.08％。
所得产物(4)的氢谱谱图如图2所示，氢谱数据为：1HNMR:(300MHz,CDCl3,25C):δ＝5.99(s,broad,1H；NH),4.54～4.60(m,1H；CH),3.36～3.46(m,2H；CH2),2.96～3.09(m,2H；CH2),2.67～2.77(dd,4H；2x CH2),2.17(s,3H；CH3),1.98(s,3H；CH3)and 1.70(s,3H；CH3),0.85(s,9H；3x CH3),0.08(d,6H；2x CH3)。
第四步
4.1于1升四氟瓶中加入乙腈350mL，6g(16.6mmol)(4)，10～20℃下加入18g(360mmol)氢氟酸(40％)，10～20℃反应3～5h。
4.2TLC跟踪反应完全，将体系倒入100mL饱和碳酸氢钠溶液中，待没有气泡生成，浓缩除去溶剂，300mL DCM萃取3次，400mL乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品4.2g。
4.3硅胶柱层析过柱提纯：得2.4g浅黄色油状物，收率：58.54％。
所得产物的氢谱谱图如图3所示，氢谱数据为：1H NMR:(300MHz,CDCl3,25℃):δ＝5.91(s,1H；NH),4.50(m,1H；CH),3.43(m,2H；CH2),3.06(t,2H；CH2),2.82(dd,1H；CH),2.76(dd,1H；CH),2.71(d,2H；CH2),2.19(s,3H；CH3),1.97(s,3H；CH3)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种聚酮中间体的合成方法，所述聚酮中间体具有式A所示结构：
所述聚酮中间体的合成方法包括以下步骤：
(1)在第一缚酸剂存在下，具有式1所示结构的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐进行开环反应，得到具有式2所示结构的化合物；
(2)具有式2所示结构的化合物与甲基化试剂进行第一取代反应，得到具有式3所示结构的化合物：
(3)在第二缚酸剂存在下，具有式3所示结构的化合物与叠氮磷酸二苯酯进行NHS酯反应，得到中间产物；
所述中间产物与N-乙酰基半胱胺进行第二取代反应，得到具有式4所示结构的化合物；
(4)具有式4所示结构的化合物进行脱保护基反应，得到具有式A所示结构的聚酮中间体；
式1～4中，R1为叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅基或叔丁基二苯基硅基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中具有式1所示结构的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:0.75～1.5。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中开环反应的时间为8～12h。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一缚酸剂和第二缚酸剂独立为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中具有式2所示结构的化合物与甲基化试剂的摩尔比为1:1.5～3。
6.根据权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中第一取代反应的温度10～20℃，时间为2～5h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，具有式3所示结构的化合物与叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1：1～3；
所述NHS酯反应的温度为0～5℃，时间为1～2h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，中间产物与N-乙酰基半胱胺的摩尔比为1:1～3；
所述第二取代反应的时间为12～18h。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，脱保护基反应使用的脱保护试剂为氢氟酸；
所述具有式4所示结构的化合物与氢氟酸的质量比为1：2～5。
10.根据权利要求1或9所述的合成方法，其特征在于，所述脱保护基反应的温度为10～20℃，时间为3～5h。
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| GR01 | Patent grant | ||
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