CN117142996A - 单胺基抑制剂类中间体及其合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了单胺基抑制剂类中间体及其合成方法与应用，其中单胺基抑制剂类中间体的合成方法包括：步骤a将4‑氟苯乙酮进行羟基保护；步骤b将进行羟基保护后的4‑氟苯乙酮与联苯硒醚反应，得到1‑（4‑氟苯基）‑2‑（苯基硒）乙烷‑1‑酮；步骤c将1‑（4‑氟苯基）‑2‑（苯基硒）乙烷‑1‑酮经还原反应，获得1‑（4‑氟苯基）‑2‑（苯基硒）乙烷‑1‑醇，即单胺基抑制剂类中间体。本发明能够利用廉价的原料4‑氟苯乙酮经羰基保护，偶联，还原化得到一种单胺基抑制剂类中间体，即1‑（4‑氟苯基）‑2‑（苯基硒）乙烷‑1‑醇。
Description
技术领域
本发明涉及单胺基抑制剂类中间体及其合成方法与应用，属于医药中间体制备的技术领域。
背景技术
1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇是药物合成领域一种重要的结构单元，广泛存在于众多药物结构中，可进一步与羧酸类化合物反应制备1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酯类化合物等。目前，化合物1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇的合成方法较少，如下述方法：The Journal of Organic Chmistry，第87期，第14685-14694页，2022年：Org. Biomol. Chem，第18卷，第3734−3739页。但该方法，合成路线较长，后处理复杂。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供单胺基抑制剂类中间体及其合成方法与应用，能够通过廉价的原料获得一种单胺基抑制剂类中间体，即1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇。
为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：
一方面，本发明提供一种单胺基抑制剂类中间体的合成方法，包括：
步骤a将4-氟苯乙酮进行羟基保护；
步骤b将进行羟基保护后的4-氟苯乙酮与联苯硒醚反应，得到1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮；
步骤c将1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮经还原反应，获得1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇，即单胺基抑制剂类中间体。
进一步的，所述步骤a包括：
将三甲基氯硅烷与4-氟苯乙酮在添加了缚酸剂的第一反应溶剂中进行羰基保护得到（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧基）三甲基硅烷。
进一步的，所述第一反应溶剂选自醚类溶剂、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种；
进一步的，所述缚酸剂选自三乙胺、N-乙基二异丙胺中的一种或几种。
进一步的，所述4-氟苯乙酮与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:（1~1.5）；
进一步的，所述4-氟苯乙酮与第一反应溶剂的摩尔比为1:10；
进一步的，所述4-氟苯乙酮与缚酸剂的摩尔比为1:（1.5-2）；
进一步的，所述步骤a的反应温度为0~5℃；
进一步的，所述步骤a的反应时间为1~2小时。
进一步的，所述步骤b包括；
步骤b1 将碱分批加入含有联苯硒醚的第二反应溶剂中，获得第一试剂；
步骤b2 将含有步骤a产物的第二反应溶剂滴加到第一试剂中，获得1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮。
进一步的，所述碱为N-氯苯磺酰胺钠盐；
进一步的，所述第二反应溶剂为极性溶剂；
进一步的，步骤b1过程中的反应温度为-12~0℃；
进一步的，步骤b1过程中的反应时间为3-5小时；
进一步的，步骤b2过程中的反应温度为0~5℃；
进一步的，步骤b2过程中的反应时间为2-4小时；
进一步的，步骤b1过程中碱与联苯硒醚的摩尔比为1:（1.5-2）；
进一步的，步骤b1过程中联苯硒醚与第二反应溶剂的摩尔比为1:10；
进一步的，步骤b2过程中步骤a产物与第二反应溶剂的比为1:10；
进一步的，步骤a产物与联苯硒醚的摩尔比为1:（1~1.2）；
进一步的，步骤b1过程中的分批次为5-10批次。
进一步的，所述极性溶剂选自二氯甲烷、甲苯的一种或几种；
进一步的，步骤a产物与联苯硒醚的摩尔比为1: 1.2。
进一步的，所述步骤c包括：
在氮气保护下，将还原剂分批次加入冷处理后的含有1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮的第三反应溶剂中后，将反应液温度升至室温反应，获得1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇。
进一步的，所述冷处理后的含有1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮的第三反应溶剂的温度为-5~0℃；
进一步的，所述还原剂为硼氢化钠；
进一步的，所述第三反应溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或几种；
进一步的，所述第三反应溶剂与还原剂的摩尔比为1:( 1~2.5)；
进一步的，所述1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮与还原剂的摩尔比为1:（1.5-2）；
进一步的，步骤c反应体系的pH值为5~6；
进一步的，步骤c的反应时间为1-2小时。
另一方面，本发明提供一种单胺基抑制剂类中间体，采用上述的合成方法获得。
另一方面，本发明提供上述的单胺基抑制剂类中间体或上述合成方法获得的单胺基抑制剂类中间体在制备抑制肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：
本发明以4-氟苯乙酮为原料经羰基保护，偶联，还原化得到目标产物，本发明合成路线的原料价廉易得，选择性好，原子经济性好，总收率高。
实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明以价格便宜的4-氟苯乙酮为原料经羰基保护，偶联，还原化得到一种单胺基抑制剂类中间体，即1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇。
本申请的单胺基抑制剂类中间体的合成方法，包括以下步骤：
步骤a将4-氟苯乙酮进行羟基保护。
具体的，将三甲基氯硅烷与4-氟苯乙酮在添加了缚酸剂的第一反应溶剂中进行羰基保护得到（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧基）三甲基硅烷。
其中，第一反应溶剂选自醚类溶剂、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种。
其中，缚酸剂选自三乙胺、N-乙基二异丙胺中的一种或几种。
其中，4-氟苯乙酮与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:（1~1.5）中的任一点值。
其中，4-氟苯乙酮与第一反应溶剂的摩尔比为1:10；
其中，4-氟苯乙酮与缚酸剂的摩尔比为1:（1.5-2）中的任一点值；
其中，步骤a的反应温度为0~5℃中的任一点值。
其中，步骤a的反应时间为1~2小时中的任一点值。
应用时，步骤a还包括纯化步骤：将反应液洗涤、用有机溶剂萃取、洗涤、干燥、浓缩得无色油状物，为（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧基）三甲基硅烷。
步骤b将进行羟基保护后的4-氟苯乙酮与联苯硒醚反应，得到1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮。
具体的，包括步骤b1和步骤b2：
步骤b1 将碱分批加入含有联苯硒醚的第二反应溶剂中，获得第一试剂。
步骤b2 将含有步骤a产物的第二反应溶剂滴加到第一试剂中，获得1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮。
其中，碱为N-氯苯磺酰胺钠盐。
其中，第二反应溶剂为极性溶剂，极性溶剂选自二氯甲烷、甲苯的一种或几种。
其中，步骤b1过程中的反应温度为-12~0℃中的任一点值。
其中，步骤b1过程中的反应时间为3-5小时中的任一点值；
其中，步骤b2过程中的反应温度为0~5℃中的任一点值。
其中，步骤b2过程中的反应时间为2-4小时中的任一点值；
其中，步骤b1过程中碱与联苯硒醚的摩尔比为1:（1.5-2）中的任一点值；
其中，步骤b1过程中联苯硒醚与第二反应溶剂的摩尔比为1:10；
其中，步骤b2过程中步骤a产物与第二反应溶剂的比为1:10；
其中，步骤a产物与联苯硒醚的摩尔比为1:（1~1.2）中的任一点值，优选的，步骤a产物与联苯硒醚的摩尔比为1: 1.2。
其中，步骤b1过程中的分批次为5-10批次。
应用时，步骤b还包括纯化步骤：将反应液淬灭，洗涤，萃取，合并有机相，干燥、除溶剂，获得1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮。
步骤c将1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮经还原反应，获得1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇，即单胺基抑制剂类中间体。
具体的，在氮气保护下，将还原剂分批次加入冷处理后的含有1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮的第三反应溶剂中后，将反应液温度升至室温反应，获得1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇。
其中，冷处理后的含有1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮的第三反应溶剂的温度为-5~0℃中的任一点值。
其中，还原剂为硼氢化钠。
其中，第三反应溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或几种。
其中，第三反应溶剂与还原剂的摩尔比为1:( 1~2.5) 中的任一点值。
其中，1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮与还原剂的摩尔比为1:（1.5-2）中的任一点值；
其中，步骤c反应体系的pH值为5~6中的任一点值。
其中，步骤c的反应时间为1-2小时中的任一点值。
应用时，步骤c还包括纯化步骤：将反应液通过二氯甲烷萃取、干燥、浓缩得目标产品，即1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇。
本申请的一种具体合成路线如下：
其中，式Ⅰ为4-氟苯乙酮，式Ⅱ为（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧基）三甲基硅烷，式Ⅲ为1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮，式Ⅳ为1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇。
本领域技术人员能够根据上述的合成方法获得一种单胺基抑制剂类中间体，即1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇。
实际应用时，本领域技术人员能够将上述的单胺基抑制剂类中间体或上述合成方法获得的单胺基抑制剂类中间体应用在制备抑制肿瘤药物的过程中。
实施例
本实施例介绍一种单胺基抑制剂类中间体的合成方法。
本实施例通过以下步骤制备1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇。
步骤a
冰浴下，将20.0g即0.14mol的4-氟苯乙酮和200mL四氢呋喃冷却到0-5℃后混合，然后将21.1g即0.21mol的三乙胺以每分钟2mL的速度滴加到反应液中，接着保持反应液温度为0-5℃，并搅拌反应30分钟，最后将17.4g即0.16mol的三甲基氯硅烷以每分钟5mL的速度滴加到反应液中，保持反应液温度为0-5℃，并搅拌反应1-2小时。
TLC检测反应结束后，用300mL二氯甲烷稀释反应液后，用200mL 5wt%的碳酸氢钠水溶液洗涤2次，并用无水无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩反应液，获得无色油状（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧基）三甲基硅烷27.9g，收率为95wt%。
步骤b
步骤b1
冰盐浴下，在氮气保护下，保持温度在-10℃~-5℃，将31.2g即0.146mol N-氯苯磺酰胺钠盐分5批加入到含45.6g即0.146mol联苯硒醚的500mL二氯甲烷溶液中，接着，在0~5℃搅拌1小时，获得试剂1。
步骤b2
将含有27.9g即0.133mol（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧基）三甲基硅烷的200mL的二氯甲烷溶液以每分钟10-15mL的速度滴加到获得的试剂1中，并保持滴加温度为0~5℃。
TLC检测反应结束后，向反应液中加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，分液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得目标产品1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮33.1g，收率为85%。
用1H NMR检测法检测1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮：1H NMR (400 MHz,CDCl3) 2.6 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 7H), 8.10-8.12 (m, 2H)。
步骤c
将0℃的33.1g即0.11mol的1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮以及0℃的300ml的乙醇加入三颈瓶中，随后，在氮气保护下，将4.9g即0.13mol的硼氢化钠分三批次加入三颈瓶中，并保持反应液的温度为0~5℃，接着将反应液的温度升至室温，然后搅拌2-3小时。
TLC检测反应结束后，在冰浴下，向反应液中以每分钟10mL的速度滴加到50mL1M的稀盐酸溶液中，并将反应液的pH调节至3-4，然后用两份150ml的二氯甲烷萃取两次，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体状1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇30.9g，收率为93%。
用1H NMR检测法检测1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇：Mp 164°C.1H NMR(400 MHz, MeOD) 1.7-1.9 (m,J= 6.0 Hz, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.2 (s, 1H), 7.19-7.39 (m, 9H)。
实施例
本实施例介绍一种单胺基抑制剂类中间体的合成方法。
本实施例通过以下步骤制备1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇。
步骤a
冰浴下，将19.0g即0.138mol的4-氟苯乙酮和200mL甲基四氢呋喃冷却到0-5℃后混合，然后将27.1g即0.21mol的N-乙基二异丙胺以每分钟2mL的速度滴加到反应液中，接着保持反应液温度为0-5℃，并搅拌反应30分钟，最后将16.9g即0.158mol的三甲基氯硅烷以每分钟5mL的速度滴加到反应液中，保持反应液温度为0-5℃，并搅拌反应1-2小时。
TLC检测反应结束后，用300mL二氯甲烷稀释反应液后，用200mL 5wt%的碳酸氢钠水溶液洗涤2次，并用无水无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩反应液，获得无色油状（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧基）三甲基硅烷27.8g，收率为96wt%。
步骤b
步骤b1
冰盐浴下，在氮气保护下，保持温度在-10℃~-5℃，将31.1g即0.146mol N-氯苯磺酰胺钠盐分5批加入到含45.7g即0.146mol联苯硒醚的500mL二氯甲烷溶液中，接着，在0~5℃搅拌1小时，获得试剂1。
步骤b2
将含有27.8g即0.133mol（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧基）三甲基硅烷的200mL的二氯甲烷溶液以每分钟10-15mL的速度滴加到获得的试剂1中，并保持滴加温度为0~5℃。
TLC检测反应结束后，向反应液中加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，分液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得目标产品1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮33.4g，收率为87%。
用1H NMR检测法检测1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮：1H NMR (400 MHz,CDCl3) 2.6 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 7H), 8.10-8.12 (m, 2H)。
步骤c
将0℃的33.4g即0.111mol的1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮以及0℃的300ml的甲醇加入三颈瓶中，随后，在氮气保护下，将5.0g即0.131mol的硼氢化钠分三批次加入三颈瓶中，并保持反应液的温度为0~5℃，接着将反应液的温度升至室温，然后搅拌2-3小时。
TLC检测反应结束后，在冰浴下，向反应液中以每分钟10-15mL的速度滴加到50mL1M的稀盐酸溶液中，并将反应液的pH调节至3-4，然后用两份150ml的二氯甲烷萃取两次，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体状1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇31.3g，收率为94%。
用1H NMR检测法检测1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇：Mp 164°C.1H NMR(400 MHz, MeOD) 1.7-1.9 (m,J= 6.0 Hz, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.2 (s, 1H), 7.19-7.39 (m, 9H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种单胺基抑制剂类中间体的合成方法，其特征在于，包括：
步骤a将4-氟苯乙酮进行羟基保护；
步骤b将进行羟基保护后的4-氟苯乙酮与联苯硒醚反应，得到1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮；
步骤c将1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮经还原反应，获得1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇，即单胺基抑制剂类中间体。
2.根据权利要求1所述的单胺基抑制剂类中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤a包括：
将三甲基氯硅烷与4-氟苯乙酮在添加了缚酸剂的第一反应溶剂中进行羰基保护得到（1-（4-氟苯基）乙烯基）氧基）三甲基硅烷。
3. 根据权利要求2所述的单胺基抑制剂类中间体的合成方法，其特征在于， 所述第一反应溶剂选自醚类溶剂、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种；
和/或，所述缚酸剂选自三乙胺、N-乙基二异丙胺中的一种或几种。
4.和/或，所述4-氟苯乙酮与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:（1~1.5）；
和/或，所述4-氟苯乙酮与第一反应溶剂的摩尔比为1:10；
和/或，所述4-氟苯乙酮与缚酸剂的摩尔比为 1:（1.5-2）；
和/或，所述步骤a的反应温度为0~5℃；
和/或，所述步骤a的反应时间为1~2小时。
5.根据权利要求1所述的单胺基抑制剂类中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤b包括；
步骤b1 将碱分批加入含有联苯硒醚的第二反应溶剂中，获得第一试剂；
步骤b2 将含有步骤a产物的第二反应溶剂滴加到第一试剂中，获得1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮。
6.根据权利要求4所述的单胺基抑制剂类中间体的合成方法，其特征在于，
所述碱为N-氯苯磺酰胺钠盐；
和/或，所述第二反应溶剂为极性溶剂；
和/或，步骤b1过程中的反应温度为-12~0℃；
和/或，步骤b1过程中的反应时间为 3-5 小时；
和/或，步骤b2过程中的反应温度为0~5℃；
和/或，步骤b2过程中的反应时间为 2-4 小时；
和/或，步骤b1过程中碱与联苯硒醚的摩尔比为1:（1.5-2）；
和/或，步骤b1过程中联苯硒醚与第二反应溶剂的摩尔比为1:10；
和/或，步骤b2过程中步骤a产物与第二反应溶剂的比为1:10；
和/或，步骤a产物与联苯硒醚的摩尔比为1:（1~1.2）；
和/或，步骤b1过程中的分批次为5-10批次。
7.根据权利要求5所述的单胺基抑制剂类中间体的合成方法，其特征在于，
所述极性溶剂选自二氯甲烷、甲苯的一种或几种；
和/或，步骤a产物与联苯硒醚的摩尔比为1: 1.2。
8.根据权利要求1所述的单胺基抑制剂类中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤c包括：
在氮气保护下，将还原剂分批次加入冷处理后的含有1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮的第三反应溶剂中后，将反应液温度升至室温反应，获得1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-醇。
9.根据权利要求7所述的单胺基抑制剂类中间体的合成方法，其特征在于，所述冷处理后的含有1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮的第三反应溶剂的温度为-5~0℃；
和/或，所述还原剂为硼氢化钠；
和/或，所述第三反应溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或几种；
和/或，所述第三反应溶剂与还原剂的摩尔比为1:( 1~2.5)；
和/或，所述1-（4-氟苯基）-2-（苯基硒）乙烷-1-酮与还原剂的摩尔比为1:（1.5-2）；
和/或，步骤c反应体系的pH值为5~6；
和/或，步骤c的反应时间为1-2小时。
10.一种单胺基抑制剂类中间体，其特征在于，采用权利要求1-8任一项所述的合成方法获得。
11.权利要求9所述的单胺基抑制剂类中间体或权利要求9-10任一项所述合成方法获得的单胺基抑制剂类中间体在制备抑制肿瘤药物中的应用。
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