CN104592253A - 一种替西罗莫司的新合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种替西罗莫司的新合成方法。本发明公开了一种替西罗莫司的新合成方法，该合成方法是首先在溶剂存在下，以雷帕霉素为原料，与混合酸酐在手性二环双胍催化剂的作用下反应得到替西罗莫司前体，替西罗莫司前体去保护反应即得到替西罗莫司。本发明与已有方法相比，合成路线短，选择性高，收率高，条件温和，更适合商业生产替西罗莫司。

Description

一种替西罗莫司的新合成方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种替西罗莫司的新合成方法。
背景技术
替西罗莫司(temsirolimus)，又名西罗莫司酯化物；其是一种由惠氏医药(现己合并到辉瑞医药)研发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，2007年获FDA批文。它是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品，适用于晚期肾细胞癌的治疗。被批准作为初步治疗失败的晚期肾细胞癌患者的一线用药，同时亦可作为转移的原代肾细胞癌（RCC）的一线和二线治疗药。其三期临床试验结果显示：与a-干扰素（目前治疗肾细胞癌的常规药物）疗法相比，替西罗莫司可将中位生存期延长3-6个月（增加50%）。
美国专利US5362718首次报道了替西罗莫司的制各方法以及生物活性，该方法通过用2,2-甲氧基丙烷保护的2，2-二羟甲基丙酸和2,4,6-三氯苯甲酰氯反应得到酸酐，再与雷帕霉素(Rapamycin)缩合，最后脱保护基得到替西罗莫司，但是该方法的缺点是收率低，总收率为20%。
专利US627983采用区域选择性合成方法，将雷帕霉素31，42位的羟基同时保护，然后选择性脱保护反应，最后脱保护基得到替西罗莫司。该方法缺点是反应步骤多，并且操作过程繁琐。
Warren, Chew等在之前的合成路线的基础上改用苯硼酸保护2,2-二羟甲基丙酸，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脱保护基得到替西罗莫司(US2005033046)，虽然该方法的收率高，但是生产成本也高。综上所述，己有文献提供的替西罗莫司制备方法存在收率低、反应步骤多、操作过程繁琐以及生产成本高等缺点
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种步骤简单，高产率，适合工业化生产的替西罗莫司合成方法。
本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现：
一种替西罗莫司的新合成方法，包括如下步骤：
（a）利用雷帕霉素合成替西罗莫司前体2；
  
（b）利用替西罗莫司前体2水解为替西罗莫司；
其中R4、R5各自独立为支链的C2~C6烷基，C5~C7环烷基；
n为1或0。
进一步 ，所述化合物1中R4、R5同为苄基、R4、R5同为叔丁基、R4、R5同为异丙基或者R4为苄基，R5为异丙基。
具体化学结构如下所示:
CBG1：
CBG2：
CBG3：
CBG5：
化合物3为合成替西罗莫司时酯化雷帕霉素的常用酸酐中的一种，其他专利和文献均有报道。
步骤（b）去保护反应的方法为该领域专业人员所熟知，很多文献中都有公开。具体的，替西罗莫司前体若为缩酮保护基保护的，可以用温和的酸性条件下去保护。如在酸/有机溶剂体系中水解，1N 盐酸的THF溶液中反应4 小时或更长时间反应完成后，用乙酸乙酯等溶剂从水介质中回收替西罗莫斯。其中异亚丙基保护是最常用和最简单的方法，因此，在大部分实施例都选用了异亚丙基保护。
本发明具有如下有益效果：
本发明是合成替西罗莫司的更方便有效的方法，其步骤减少，产率提高，更适合商业生产替西罗莫司。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的说明，实施例仅是本发明的优选实施方式，不是对本发明的限定。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
（a）雷帕霉素前体2的合成：
烧瓶中加入5g雷帕霉素，CBG1（0.25g，5%w/w）50mL二氯甲烷，氮气保护，降温至-10度，搅拌，滴加0.24g化合物3，滴完继续保温-10度反应2h，TLC至反应完。加水，二氯甲烷萃取（3x50mL），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得产物雷帕霉素前体5.26g，91%收率。
（b）去保护反应制备替西罗莫司：
替西罗莫斯前体置于5mL的THF ，滴加2N HCl ，控温0℃ 搅拌12 小时，TLC 判断反应终点。反应完成后加入10mL乙酸乙酯稀释，加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取有机相三次，合并有机相。有机相饱和碳酸纳溶液洗涤一遍，水洗涤三遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏后硅胶柱层析，乙酸乙醋:正己烷(2 : 1～4 : 1) 快速洗脱，得替西罗莫司。ESI-MS(Na+) 1052. 8， 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 – 6.34 (m, 1H), 6.24 – 6.10 (m, 3H), 5.47 (dd, J = 15.2, 9.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.16 (s, 5H), 3.05 (s, 3H), 2.73 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.42 – 2.37 (m, 2H), 2.10 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.62 (d, J = 15.4 Hz, 7H), 1.55 (s, 4H), 1.40 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 22.5, 15.4 Hz, 6H), 0.96 (dd, J = 18.1, 6.1 Hz, 7H), 0.80 (ddd, J = 31.3, 24.2, 6.5 Hz, 14H)。
实施例2
（a）雷帕霉素前体2的合成：
烧瓶中加入5g 雷帕霉素，CBG2（0.25g，5%w/w），50mL二氯甲烷，氮气保护，降温至-10度，搅拌，滴加0.24g化合物3，滴完继续保温-10度反应2h，TLC至反应完。加水，二氯甲烷萃取（3x50mL），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得产物雷帕霉素前体4.8g，83%收率。
（b）去保护反应制备替西罗莫司：
替西罗莫斯前体置于5mL的THF ，滴加2N HCl ，控温0℃ 搅拌12 小时，TLC 判断反应终点。反应完成后加入10mL乙酸乙酯稀释，加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取有机相三次，合并有机相。有机相饱和碳酸纳溶液洗涤一遍，水洗涤三遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏后硅胶柱层析，乙酸乙醋:正己烷(2 : 1～4 : 1) 快速洗脱，得替西罗莫司。ESI-MS(Na+) 1052. 8， 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 – 6.34 (m, 1H), 6.24 – 6.10 (m, 3H), 5.47 (dd, J = 15.2, 9.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.16 (s, 5H), 3.05 (s, 3H), 2.73 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.42 – 2.37 (m, 2H), 2.10 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.62 (d, J = 15.4 Hz, 7H), 1.55 (s, 4H), 1.40 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 22.5, 15.4 Hz, 6H), 0.96 (dd, J = 18.1, 6.1 Hz, 7H), 0.80 (ddd, J = 31.3, 24.2, 6.5 Hz, 14H)。
实施例3
（a）雷帕霉素前体2的合成：
烧瓶中加入5g 雷帕霉素，CBG3（0.25g，5%w/w），50mL二氯甲烷，氮气保护，降温至-10度，搅拌，滴加0.24g化合物3，滴完继续保温-10度反应2h，TLC至反应完。加水，二氯甲烷萃取（3x50mL），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得雷帕霉素前体4.97g，86%收率。
（b）去保护反应制备替西罗莫司：
替西罗莫斯前体置于5mL的THF ，滴加2N HCl ，控温0℃ 搅拌12 小时，TLC 判断反应终点。反应完成后加入10mL乙酸乙酯稀释，加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取有机相三次，合并有机相。有机相饱和碳酸纳溶液洗涤一遍，水洗涤三遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏后硅胶柱层析，乙酸乙醋:正己烷(2 : 1～4 : 1) 快速洗脱，得替西罗莫司。ESI-MS(Na+) 1052. 8， 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 – 6.34 (m, 1H), 6.24 – 6.10 (m, 3H), 5.47 (dd, J = 15.2, 9.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.16 (s, 5H), 3.05 (s, 3H), 2.73 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.42 – 2.37 (m, 2H), 2.10 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.62 (d, J = 15.4 Hz, 7H), 1.55 (s, 4H), 1.40 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 22.5, 15.4 Hz, 6H), 0.96 (dd, J = 18.1, 6.1 Hz, 7H), 0.80 (ddd, J = 31.3, 24.2, 6.5 Hz, 14H)。
实施例4
（a）雷帕霉素前体2的合成：
烧瓶中加入5g 雷帕霉素，CBG5（0.25g,5%w/w），50mL二氯甲烷，氮气保护，降温至-10度，搅拌，滴加0.24g化合物3，滴完继续保温-10度反应2h，TLC至反应完。加水，二氯甲烷萃取（3x50mL），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得雷帕霉素前体4.7g，81%收率
（b）去保护反应制备替西罗莫司：
替西罗莫斯前体置于5mL的THF ，滴加2N HCl ，控温0℃ 搅拌12 小时，TLC 判断反应终点。反应完成后加入10mL乙酸乙酯稀释，加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取有机相三次，合并有机相。有机相饱和碳酸纳溶液洗涤一遍，水洗涤三遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏后硅胶柱层析，乙酸乙醋:正己烷(2 : 1～4 : 1) 快速洗脱，得替西罗莫司。ESI-MS(Na+) 1052. 8， 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 – 6.34 (m, 1H), 6.24 – 6.10 (m, 3H), 5.47 (dd, J = 15.2, 9.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.16 (s, 5H), 3.05 (s, 3H), 2.73 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.42 – 2.37 (m, 2H), 2.10 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.62 (d, J = 15.4 Hz, 7H), 1.55 (s, 4H), 1.40 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 22.5, 15.4 Hz, 6H), 0.96 (dd, J = 18.1, 6.1 Hz, 7H), 0.80 (ddd, J = 31.3, 24.2, 6.5 Hz, 14H)。
实施例5
（a）雷帕霉素前体2的合成：
烧瓶中加入5g 雷帕霉素，CBG2（0.25g，5%w/w），50ml二氯甲烷，氮气保护，搅拌，滴加0.24g化合物3，滴完室温反应2h，TLC至反应完。加水，二氯甲烷萃取（3x50ml），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得雷帕霉素前体4 g，70%收率。
（b）去保护反应制备替西罗莫司：
替西罗莫斯前体置于5mL的THF ，滴加2N HCl ，控温0℃ 搅拌12 小时，TLC 判断反应终点。反应完成后加入10mL乙酸乙酯稀释，加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取有机相三次，合并有机相。有机相饱和碳酸纳溶液洗涤一遍，水洗涤三遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏后硅胶柱层析，乙酸乙醋:正己烷(2 : 1～4 : 1) 快速洗脱，得替西罗莫司。ESI-MS(Na+) 1052. 8， 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 – 6.34 (m, 1H), 6.24 – 6.10 (m, 3H), 5.47 (dd, J = 15.2, 9.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.16 (s, 5H), 3.05 (s, 3H), 2.73 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.42 – 2.37 (m, 2H), 2.10 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.62 (d, J = 15.4 Hz, 7H), 1.55 (s, 4H), 1.40 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 22.5, 15.4 Hz, 6H), 0.96 (dd, J = 18.1, 6.1 Hz, 7H), 0.80 (ddd, J = 31.3, 24.2, 6.5 Hz, 14H)。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，但凡采用等同替换或等效变换的形式所获得的技术方案，均应落在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种替西罗莫司的新合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（a）利用雷帕霉素合成替西罗莫司前体（2）；
 （b）利用替西罗莫司前体（2）水解为替西罗莫司；
其中R4、R5各自独立为支链的C2~C6烷基，C5~C7环烷基；
n为1或0。
2.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的新合成方法，其特征在于：所述化合物1中R4、R5同为苄基、R4、R5同为叔丁基、R4、R5同为异丙基或者R4为苄基，R5为异丙基。
3.根据权利要求1或2所述的一种替西罗莫司的新合成方法，其特征在于：所述化合物1中n为0。
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