CN103044434A - 一种基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法,包括如下步骤:(1)利用氨基酸合成氨基醇;(2)利用氨基醇合成氮杂环丙烷;(3)利用氮杂环丙烷合成-NHTs三胺;(4)去保护得到三胺;(5)关环得到五元二环胍;本发明克服了原有工艺的提纯方法成本高,操作繁琐,-78度低温反应,危险系数大,原料价格昂贵,成本高,难于工业化生产等缺点;本发明的方法简单易行,反应温度良好,原料低廉,操作简单,成本降低,提高了工业化生产可行性。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域,具体地说,涉及一种手性五元二环胍的制备方法。
背景技术:
精氨酸存在于许多酶的活性部位及其胍的侧链,通常以质子化了胍盐离子形式存在,它可以和含磷酸盐、核苷酸、羧酸盐的生物分子通过双氢键发生作用。(参考文献:C.L.Hannon,E.V.Anslyn,Bioorganic Chemistry Frontiers,Springer-Verlag:Berlin,Heidelberg,1993,vol 3,193.)。胍是一种最基本的中性氮化合物,而且胍的衍生物作为一种有机强碱广泛用于有机合成化学。(参考文献:Y.Yamamoto,S.Kojima,In The Chemistry of Amidines and Imidates;S.Patai,Z.Rappoport,Eds,John Wiley&Sons Inc.:New York,1991,vol 2,pp 485.)。
可以预料,手性胍衍生物可以利用胍基的强碱性和胍盐离子的特殊的氢键作为不对称催化剂。(参考文献:M.Terada,H.Ube,Y.Yaguchi,J.Am.Chem.Soc.2006,128,1454.)。本研究课题日益引起了研究人员极大的兴趣,手性胍及其胍盐已在一些反应充分展示了其的不对称催化能力,包括迈克尔反应,Strecker反应,烯酮环氧化,仲醇不对称硅烷化,TMS氰化,叠氮化反应,Henry反应和相转移烷基化反应。
Tan的研究组开发出了手性五元二环胍8已经被证明是一种有效的有机小分子催化剂,能够催化迈克尔加成、曼尼西、质子化等反应(参考:a)AdvancedSynthesis and Catalysis,2007,349,2454-2458;b).Chem.Eur.J.2011,17,3571–3574;c).Chem.Eur.J.2010,16,779–782);d)Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,5641–5645)。
胍8的合成工艺在文献(W.Ye et al./Tetrahedron Letters 47(2006)1007–1010)中有报道,其合成流程如下图:
第一步:
在烧瓶中加入2(100mg,0.85mmol),4A分子筛,三乙胺(0.48ml,3.4mmol),干燥的乙腈(2.4ml),磁力棒。冷却到0°C。加入苯磺酰氯(179mg,0.94mmol),0°C搅拌20min,自然升温到室温,再搅拌1h。加乙酸乙酯(5ml)减压除去溶剂.用乙酸乙酯彻底清洗得到的固体跟分子筛,滤液旋蒸出去乙酸乙酯,加入Et3N(0.48ml,3.4mmol)和二甲氨基吡啶(104mg,0.85mmol,)溶解在干燥的CH2Cl2(2.4ml)中.缓慢滴加MsCl(0.13ml,1.7mmol),滴完室温下搅拌3h。加乙酸乙酯(5ml)减压旋蒸除去溶剂。用乙酸乙酯溶解得到的固体,过柱子得到白色固体3(172mg)收率80%。
第二步和第三步
氮杂环丙烷3(230mg,0.84mmol)溶解在3ml甲醇中,加入在0°C用NH3气通入30min的甲醇(3ml)饱和溶解中,密闭缓慢升温至室温,搅拌过夜,减压旋蒸除去溶剂得到黄色油状物。另加入氮杂环丙烷3(297mg,1.24mmol)溶解在干燥的乙腈(2ml),95°C回流反应3天。减压除去溶剂,过柱分离得到白色泡沫状固体4,收率80%
第四步
Na(793mg)加入25ml火焰干燥过的2口烧瓶中,加入磁力棒。用干冰/丙酮冷切至-78°C,通入氨气,直到形成深蓝液体(约10ml)。用四氢呋喃(1ml)溶解4(202mg,0.345mmol)逐滴滴进上面的-78°C深蓝色液体中。继续搅拌,,如果发现蓝色褪去,可以补加入Na,保温-78°C搅拌,4h后打开盖使空气进入,自然升温至室温。强力搅拌下缓慢加入NH4Cl,直到白色混合物形成。蒸发里面的NH3,加入CH2Cl2(5ml)搅拌0.5h,过滤,滤饼用CH2Cl2(5ml)洗3次。合并滤液,减压除去溶剂,得到黄色油状物5。直接用于下的反应。
第五步:
烧瓶中加入5(120mg),硝基甲烷(2.4ml),三硫代碳酸二甲酯(96.3mg,1.25eq)。加热回流2h。冷却至室温,加入乙酸(133.72mg,4eq),碘甲烷(158.176mg,2eq),加热回流3h。降至室温搅拌过夜,加入DCM(1ml),减压除去溶剂,过柱得化合物7。化合物7溶解在DCM中,加入碳酸钾碱化,得化合物8。
此工艺是从氨基醇出发,经过一系列的合成,最终得到胍8,但此工艺有很多缺陷:1.第一步提纯方法是柱色谱分离,成本高,难于工业化;2.第二步提纯方法是柱色谱分离,成本高,操作繁琐,难以放大;3.第五步提纯方法是柱色谱分离,成本高,操作繁琐;4.第四步需用到-78度低温反应,要求无水无氧,操作繁琐复杂,危险系数大,能耗大,难于工业化;5.第五步所用三硫代碳酸二甲酯价格昂贵,成本高。
发明内容:
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种步骤简单,危险系数低,成本低的手性五元二环胍的制备方法。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法,包括如下步骤:
(1)利用氨基酸合成氨基醇;
(2)利用氨基醇合成氮杂环丙烷;
(3)利用氮杂环丙烷合成-NHTs三胺;
(4)去保护得到三胺;
(5)关环得到五元二环胍;
在上述基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法中,步骤(1)是将硼氢化钠,四氢呋喃和L-叔亮氨酸混合,在氮气保护下,在0℃冰浴中,缓慢滴加碘的四氢呋喃溶液,使其充分反应直到没有气体放出为止,再加热回流,冷切至室温,缓慢滴加甲醇使混合物澄清,搅拌,除去溶剂剩下白色浆糊状物,然后将其溶解在KOH溶液中,室温溶液搅拌,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并旋蒸浓缩,得到氨基醇。
在上述基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法中,步骤(2)是将L-叔亮氨醇、三乙胺和干燥乙腈搅拌溶解,冷却到0℃,加入苯磺酰氯,0℃搅拌,自然升温到室温,再搅拌;加乙酸乙酯减压除去溶剂,用乙酸乙酯清洗得到的固体与分子筛,滤液旋蒸除去乙酸乙酯,加入三乙胺和二甲氨基吡啶溶解在干燥的DCM中,冰盐浴控温0-5度,用甲磺酰氯缓慢滴加,滴完室温下搅拌,HPLC监控至反应完全;用浓盐酸酸化至pH=2,搅拌静置分液,DCM萃取,减压除去溶剂,残余物用石油醚重结晶得到氮杂环丙烷。
在上述基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法中,步骤(3)是将氮杂环丙烷溶解在甲醇中,0℃下,鼓入氨气,随后密封反应瓶,缓慢升温至室温并用氨气球保护;搅拌过夜,减压旋蒸除去溶剂得到伯胺的粗品;往该粗品中,另加入溶解在干燥的乙腈中的氮杂环丙烷,加热回流后,重结晶得到-NHTs三胺。
在上述基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法中,步骤(4)是在四氢呋喃(或二甲氧基乙烷)中,将萘搅拌至溶解,加入钠,室温搅拌加入-NHTs三胺,室温搅拌至反应完,加入乙醇淬灭反应,减压除去溶剂,将剩余物溶于酸中,用乙酸乙酯萃取杂质,水相调成碱性,用DCM萃取,干燥,浓缩,得到去保护的三胺。
在上述基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法中,步骤(5)是将步骤(4)所得三胺溶解在硝基甲烷中,加入硫光气,加热到110℃回流,冷切至室温;加入三乙胺加热回流,冷至室温,加入乙酸和碘甲烷,在110℃回流,降温至室温下搅拌过夜;加入二氯甲烷减压旋蒸除去溶剂,得碘化氢盐7,加水,用盐酸调至PH=2,DCM萃取杂质,水相再用氢氧化钠调至碱性,DCM萃取,干燥浓缩,得到五元二环胍。
本发明从氨基酸1出发,先关环再开环最后关环,经过一系列的合成,得到五元二环胍。与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
1、现有技术第一步采用过柱分离的提纯方法,本发明采用石油醚重结晶的方法,简单易行,成本低。
2、现有技术第二步采用过柱分离的提纯方法,本发明用乙腈重结晶的方法。简单易行,成本低。
3、现有技术第五步采用过柱分离的提纯方法,操作繁琐,成本高,不利于工业化。本发明采用结晶、酸碱萃取的方法,简单易行,成本低。
4、现有技术第四步需用到-78度低温反应,操作繁琐复杂,危险系数大。本发明对应第五步采用钠/萘体系,常温反应,操作简单,危险系数低,能耗小,易于工业化。
5、现有技术第四步一般钠/萘体系所用溶剂为二甲氧基乙烷,价格昂贵,本发明采用了四氢呋喃做溶剂,成本低。
6、现有技术第五步所用三硫代碳酸二甲酯价格昂贵,成本高,不利于工业生产。本发明用硫光气代替,成本低。
本发明克服了原有工艺的提纯方法成本高,操作繁琐,-78度低温反应,危险系数大,原料价格昂贵,成本高,难于工业化生产等缺点;本发明的方法简单易行,反应温度良好,原料低廉,操作简单,成本降低,提高了工业化生产可行性。
具体实施方式
实施例1:合成流程图如式Ⅰ。
第一步:从氨基酸1合成氨基醇2:
5L三口烧瓶中加入(83.04g,4eq)硼氢化钠,2L已干燥的四氢呋喃,L-叔亮氨酸120g。氮气球保护下0℃冰浴缓慢滴加(231g,1eq)碘的760mL四氢呋喃溶液,使其充分反应,滴加完搅拌直到没有气体放出为止,再加热回流18小时,冷却至室温,缓慢滴加甲醇300ml使混合物澄清。搅拌30min,除去溶剂剩下白色浆糊状物,然后将其溶解在800mL 20%KOH.溶液中。室温溶液搅拌4h,并每次用1.5L二氯甲烷萃取3次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并旋蒸浓缩,得到白色半固体97g收率90%。
第二步:从氨基醇2合成氮杂环丙烷3:
在内含4A分子筛的烧瓶加L-叔亮氨醇97g,三乙胺465ml,干燥的乙腈2.3L,加磁力棒搅拌溶解。冷切到0℃,加入苯磺酰氯(173g,1.1eq),0℃搅拌20min,自然升温到室温,再搅拌1h。加乙酸乙酯(500ml)减压出去溶剂.用乙酸乙酯彻底清洗得到的固体跟分子筛,滤液旋蒸除去乙酸乙酯,加入三乙胺465ml和二甲氨基吡啶(10g,0.1eq)溶解在干燥的DCM 2.3L中冰盐浴控温0-5度,用MsCl(126ml,2eq)缓慢滴加,滴完室温下搅拌1h。HPLC监控至反应完全。用浓盐酸酸化至pH=2,搅拌静置分液。DCM萃取2次,减压除去溶剂,残余物用石油醚洗并重结晶得到白色固体156g,收率81%。
第三步和第四步:从氮杂环丙烷3合成-NHTs三胺5:
氮杂环丙烷3(78克)溶解在3L甲醇中,在0℃下,鼓入氨气30min,随后密封反应瓶,缓慢升温至室温并用氨气球保护。搅拌过夜,减压旋蒸除去溶剂得到淡黄色半固体,为伯胺4的粗品。往该粗品中,另加入氮杂环丙烷3(78克)溶解在干燥的乙腈(1L),加热回流反应。反应结束后,用已经重结晶,干燥得到-NHTs三胺5(白色固体,128g,从3到5收率为68%)。
第五步:去保护得到三胺6:
烧瓶中加入四氢呋喃,加入萘(155.8g,15eq)搅拌至溶解。加入钠(28g,15eq),加入-NHTs三胺5(42.6g)。室温搅拌,搅拌至反应完,加入乙醇淬灭反应,减压除去溶剂,残余物调酸,用EA萃取杂质,水相调碱,用DCM萃取,干燥,浓缩,得到三胺6的粗品(20g,无色液体),可直接用于下一步反应。
第六步:关环得到五元二环胍8:
取以上液体6(20g)溶解在硝基甲烷(420ml)中,加入硫光气(14.6g,1.25eq)和三乙胺(24.6g,2.5eq),加热回流2h。冷至室温,加入乙酸(23.4g,4eq)和碘甲烷(27.7g,2eq),在110℃回流3h,降温至室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(100ml)减压旋蒸除去溶剂,得碘化氢盐7,加水,用盐酸调至pH=2,DCM萃取杂质,水相再用氢氧化钠调至碱性,DCM萃取,干燥浓缩,得到五元二环胍8(约12g,60%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ0.95(s,18H),3.25(dd,J=9.0,6.8Hz,2H),3.41(t,J=9.0Hz,2H),4.12(dd,J=9.0,6.8Hz,2H),6.23(s,2H).
Claims (6)
1.一种基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)利用氨基酸合成氨基醇;
(2)利用氨基醇合成氮杂环丙烷;
(3)利用氮杂环丙烷合成-NHTs三胺;
(4)去保护得到三胺;
(5)关环得到五元二环胍。
2.如权利要求1所述的基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法,其特征在于,步骤(1)是将硼氢化钠,四氢呋喃和L-叔亮氨酸混合,在氮气保护下0℃冰浴缓慢滴加碘的四氢呋喃溶液,使其充分反应直到没有气体放出为止,再加热回流,冷切至室温,缓慢滴加甲醇使混合物澄清,搅拌,除去溶剂剩下白色浆糊状物,然后将其溶解在氢氧化钾溶液中,室温溶液搅拌,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并旋蒸浓缩,得到氨基醇。
3. 如权利要求1所述的基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法,其特征在于,步骤(2)是将L-叔亮氨醇、三乙胺和干燥乙腈搅拌溶解,冷却到0℃,加入苯磺酰氯,0℃ 搅拌,自然升温到室温,再搅拌;加乙酸乙酯减压除去溶剂,用乙酸乙酯清洗得到的固体与分子筛,滤液旋蒸除去乙酸乙酯,加入三乙胺和二甲氨基吡啶溶解在干燥的二氯甲烷中,冰盐浴控温0-5度,用甲磺酰氯缓慢滴加,滴完室温下搅拌,HPLC监控至反应完全;用浓盐酸酸化至pH=2,搅拌静置分液,二氯甲烷萃取,减压除去溶剂,残余物用石油醚重结晶得到氮杂环丙烷。
4. 如权利要求1所述的基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法,其特征在于,步骤(3)是将氮杂环丙烷溶解在甲醇中,0℃下,鼓入氨气,随后密封反应瓶,缓慢升温至室温并用氨气球保护;搅拌过夜,减压旋蒸除去溶剂得到伯胺的粗品;往该粗品中,另加入氮杂环丙烷溶解在干燥的乙腈,加热回流反应后,在乙腈中重结晶,干燥得到-NHTs三胺。
5.如权利要求1所述的基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法,其特征在于,步骤(4)是将四氢呋喃或二甲氧基乙烷、萘搅拌至溶解,加入钠,加入-NHTs三胺,室温搅拌至反应完,加入乙醇淬灭反应,减压除去溶剂,残余物调酸,用乙酸乙酯萃取杂质,水相调碱,用二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,得到三胺。
6.如权利要求1所述的基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法,其特征在于,步骤(5)是将步骤(4)所得三胺溶解在硝基甲烷中,加入硫光气,加入三乙胺,加热到110℃回流,冷至室温,加入乙酸和碘甲烷,在110℃ 回流,降温至室温下搅拌过夜;加入二氯甲烷减压旋蒸除去溶剂,得碘化氢盐,加水,用盐酸调至PH=2,二氯甲烷萃取杂质,水相再用氢氧化钠调至碱性,二氯甲烷萃取,干燥浓缩,得到五元二环胍。
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