CN113845490A - 一种赖诺普利中间体的制备方法 - Google Patents

一种赖诺普利中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113845490A
CN113845490A CN202010595528.3A CN202010595528A CN113845490A CN 113845490 A CN113845490 A CN 113845490A CN 202010595528 A CN202010595528 A CN 202010595528A CN 113845490 A CN113845490 A CN 113845490A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
lisinopril
process according
triphosgene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010595528.3A
Other languages
English (en)
Inventor
刘未远
龚玉龙
朱元勋
颜峰峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Zhejiang Huahai Zhicheng Pharmaceutical Co Ltd
Zhejiang Huahai Licheng Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Zhejiang Huahai Zhicheng Pharmaceutical Co Ltd
Zhejiang Huahai Licheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd, Zhejiang Huahai Zhicheng Pharmaceutical Co Ltd, Zhejiang Huahai Licheng Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202010595528.3A priority Critical patent/CN113845490A/zh
Publication of CN113845490A publication Critical patent/CN113845490A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明公开了一种赖诺普利酸酐中间体的制备方法,该方法创新地在三光气使用中引入缚酸剂,避免了合成过程中剧毒品光气的溢出,同时缩短了反应时间,非常有利于工业化生产。

Description

一种赖诺普利中间体的制备方法
技术领域:
本发明涉及一种赖诺普利中间体的制备方法,属于医药化工领域。
背景技术:
赖诺普利(lisinopril),是由默克公司研制的第三代血管紧张素酶抑制剂,结构式如式I所示:
Figure BDA0002557332600000011
CN109422702公开了一种式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法,包括将式Ⅱ所示赖诺普利氢化物在二氯甲烷中与三光气反应回流20±4小时得到目标产物的方法,合成路线如下所示:
Figure BDA0002557332600000012
在制备上述酸酐中间体过程中,会伴随副产物剧毒品光气产生,且反应时间较长,采取在二氯甲烷等溶剂中回流等方式反应,反应结束后需减压蒸馏除去多余的光气,得到的酸酐中间体不可避免的会残留较多光气,对于工业化生产中会存在较多安全环保风险。
发明内容:
本发明提供一种式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法,包括将式Ⅱ所示赖诺普利氢化物在有机溶剂中和水的混合溶剂中,在缚酸剂存在下,与三光气反应得到式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体,合成路线如下所示:
Figure BDA0002557332600000021
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,优选采用以下步骤:
(a)在式Ⅱ所示的化合物中加入三光气和有机溶剂;向上述混合物中加入水,缚酸剂进行反应;
(b)反应结束后,分离出有机层,洗涤、干燥,浓缩至干即得目标化合物。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,优选所述有机溶剂选自:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯,进一步优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,优选所述缚酸剂选自:碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵、吡啶等,进一步优选为:碳酸钠、吡啶、碳酸氢钠、碳酸铵。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,每摩尔所述式Ⅱ化合物需要三光气的量为0.4~1.0摩尔,优选为0.4~0.6摩尔,更优选为0.5~0.55摩尔。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,每克所述式Ⅱ化合物需要的溶剂重量为1~100ml,优选为1~40ml,更优选为1~2.5ml。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,每摩尔所述式Ⅱ化合物需要缚酸剂的量为0.1~3摩尔,优选为1~2.5摩尔,更优选为1.5~2.2摩尔。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,每克所述式Ⅱ化合物需要水的重量为0.5~10ml,优选为0.5~4ml,更优选为0.5~2.5ml。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,所述反应温度为0~40℃,优选为15~35℃,更优选为20~28℃。
本发明所提供的体式Ⅲ所示赖诺普利酸酐中间的合成方法,一方面避免了反应过程中剧毒品光气的产生,消除了光气在酸酐中间体中的残留,降低合成过程中安全风险;另一方面,反应时间缩短,反应条件较为温和,且可以得到纯度较高产物,无需进一步提纯。在工业化生产中具有较强的现实意义。
具体实施方式:
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。基于本发明中的实施例,本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下,任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。
实例一:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入6g三光气,26ml二氯甲烷,搅拌5分钟溶解后,加入13ml水,6.6g碳酸钠,在20℃下保温40分钟,保温结束后,缓慢加入0.2ml吡啶,继续保温20分钟后分去水层,取有机层,20ml水洗后加入2g无水硫酸钠干燥10分钟后过滤,取滤液浓缩,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度99.8%,收率99%。
实例二:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入5g三光气,40ml甲苯,搅拌5分钟后,加入20ml水,6g碳酸钾,在20℃下保温2小时,保温结束后,缓慢加入0.1ml吡啶,继续保温20分钟后分去水层,取有机层,20ml水洗后加入2.5g无水硫酸钠干燥10分钟后过滤,取滤液浓缩,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度99.0%,收率98%。
实例三:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入4.8g三光气,50ml二氯甲烷,搅拌5分钟溶解后,加入25ml水,在20℃下滴加碳酸钠水溶液(5g碳酸钠溶于25ml水),滴加完毕后保温20分钟,缓慢加入0.2ml吡啶,继续保温10分钟后分去水层,取有机层,20ml水洗后加入2g无水硫酸钠干燥10分钟后过滤,取滤液浓缩,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度99.9%,收率100%。
实例四:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入5.6g三光气,50ml三氯甲烷,搅拌5分钟溶解后,加入50ml水,5.6g碳酸铵,在28℃下保温1小时,缓慢加入0.2ml吡啶,继续保温10分钟后分去水层,取有机层,20ml水洗后加入2g无水硫酸钠干燥10分钟后过滤,取滤液浓缩,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度99.3%,收率97%。
实例五:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入6.2g三光气,50ml二氯甲烷,搅拌5分钟溶解后,加入20ml水,6.8g碳酸钠,在25℃下保温1.5小时,保温结束后,取有机层,20ml水洗后加入2g无水硫酸钠干燥10分钟后过滤,取滤液浓缩,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度99.6%,收率98%。
对比实施例:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入6.2g三光气,50ml二氯甲烷,搅拌5分钟溶解后,加热回流26小时,每4小时取样检测,数据见下表,减压蒸出光气,然后用50ml二氯甲烷拖带两次,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度95.4%,收率97%。
反应时间 反应物纯度
4小时 32.5%
8小时 67.8%
12小时 79.5%
16小时 88.7%
20小时 93.5%
24小时 95.4%
26小时 95.2%
数据表明,在不加入缚酸剂的情况下,该反应需要回流反应24小时才能反应完全。

Claims (9)

1.一种式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法,包括将式Ⅱ所示赖诺普利氢化物在有机溶剂和水的混合溶剂中,在缚酸剂存在下,与三光气反应得到式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体,合成路线如下所示:
Figure FDA0002557332590000011
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)在式Ⅱ所示的化合物中加入三光气和有机溶剂;向上述混合物中加入水,缚酸剂进行反应;
(b)反应结束后,分离出有机层,洗涤、干燥,浓缩至干即得目标化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法,所述有机溶剂选自:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯或二甲苯,优选为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。
4.根据权利要求1或2所述的方法,所述缚酸剂选自:碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵、吡啶,优选为:碳酸钠、吡啶、碳酸氢钠、碳酸铵。
5.根据权利要求1或2所述的方法,每摩尔所述式Ⅱ化合物需要三光气的量为0.4~1.0摩尔,优选为0.4~0.6摩尔,更优选为0.5~0.55摩尔。
6.根据权利要求1或2所述的方法,每克所述式Ⅱ化合物需要的有机溶剂重量为1~100ml,优选为1~40ml,更优选为1~2.5ml。
7.根据权利要求1或2所述的方法,每摩尔所述式Ⅱ化合物需要缚酸剂的量为0.1~3摩尔,优选为1~2.5摩尔,更优选为1.5~2.2摩尔。
8.根据权利要求1或2所述的方法,每克所述式Ⅱ化合物需要水的重量为0.5~10ml,优选为0.5~4ml,更优选为0.5~2.5ml。
9.根据权利要求1或2所述的方法,所述反应温度为0~40℃,优选为15~35℃,更优选为20~28℃。
CN202010595528.3A 2020-06-28 2020-06-28 一种赖诺普利中间体的制备方法 Pending CN113845490A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010595528.3A CN113845490A (zh) 2020-06-28 2020-06-28 一种赖诺普利中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010595528.3A CN113845490A (zh) 2020-06-28 2020-06-28 一种赖诺普利中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113845490A true CN113845490A (zh) 2021-12-28

Family

ID=78972353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010595528.3A Pending CN113845490A (zh) 2020-06-28 2020-06-28 一种赖诺普利中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113845490A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109422797A (zh) * 2017-08-30 2019-03-05 上海科胜药物研发有限公司 一种赖诺普利中间体的制备方法
CN109422702A (zh) * 2017-08-30 2019-03-05 上海科胜药物研发有限公司 赖诺普利中间体及其纯化方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109422797A (zh) * 2017-08-30 2019-03-05 上海科胜药物研发有限公司 一种赖诺普利中间体的制备方法
CN109422702A (zh) * 2017-08-30 2019-03-05 上海科胜药物研发有限公司 赖诺普利中间体及其纯化方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘斌等: "赖诺普利的合成研究进展", 浙江化工, vol. 47, no. 7, 31 July 2016 (2016-07-31), pages 10 - 17 *
吴健龙等: "赖诺普利合成新工艺研究", 江西化工, no. 4, 31 December 2008 (2008-12-31), pages 135 - 137 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN110054574B (zh) 一种芴甲氧羰基-2,3-脱氢-缬氨酸的合成方法
CN110551144B (zh) 一种阿莫西林的制备方法
CN109516919A (zh) 一种三(2-氨基乙基)胺的制备方法
CN101412733A (zh) “一锅法”制备n-烃基硫代磷酰三氨
CN111018678B (zh) 一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法
CN113845490A (zh) 一种赖诺普利中间体的制备方法
CN111116587A (zh) 一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法
CN115010638A (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CN107827886A (zh) 一种高纯度阿维巴坦的精制制备工艺
CN110105249B (zh) 一种4,4’二苯基甲烷二异氰酸酯的制备方法
CN103044434A (zh) 一种基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法
CN106478751B (zh) 2′,3′-二-o-乙酰-5′-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的制备方法
CN112142629B (zh) 3-氨基磺酰基丙氨酸的制备方法
CN115477613B (zh) 一种合成2-氨基咪唑啉类化合物的方法
CN115850280B (zh) 一种抗病毒药恩替卡韦中间体n4的制备方法
CN110078674B (zh) 一种2-烃基胺基嘧啶酮的制备方法
CN113773235B (zh) 一种氯舒隆的合成方法
EP0070467B1 (en) Process for synthesising n-isopropyl-n'-o-carbomethoxyphenylsulphamide
CN113582202B (zh) 一种硫氰酸钠的制备方法
CN110156917B (zh) 一种应用聚合物负载三价膦化合物制备舒更葡糖钠的方法
CN115850102A (zh) 一种奥司他韦的制备方法
CN114591177A (zh) 1-溴-2-硝基萘的合成方法
CH616424A5 (zh)
CN114736186A (zh) 一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination