CN113845490A - 一种赖诺普利中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种赖诺普利酸酐中间体的制备方法,该方法创新地在三光气使用中引入缚酸剂,避免了合成过程中剧毒品光气的溢出,同时缩短了反应时间,非常有利于工业化生产。
Description
技术领域:
本发明涉及一种赖诺普利中间体的制备方法,属于医药化工领域。
背景技术:
赖诺普利(lisinopril),是由默克公司研制的第三代血管紧张素酶抑制剂,结构式如式I所示:
CN109422702公开了一种式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法,包括将式Ⅱ所示赖诺普利氢化物在二氯甲烷中与三光气反应回流20±4小时得到目标产物的方法,合成路线如下所示:
在制备上述酸酐中间体过程中,会伴随副产物剧毒品光气产生,且反应时间较长,采取在二氯甲烷等溶剂中回流等方式反应,反应结束后需减压蒸馏除去多余的光气,得到的酸酐中间体不可避免的会残留较多光气,对于工业化生产中会存在较多安全环保风险。
发明内容:
本发明提供一种式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法,包括将式Ⅱ所示赖诺普利氢化物在有机溶剂中和水的混合溶剂中,在缚酸剂存在下,与三光气反应得到式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体,合成路线如下所示:
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,优选采用以下步骤:
(a)在式Ⅱ所示的化合物中加入三光气和有机溶剂;向上述混合物中加入水,缚酸剂进行反应;
(b)反应结束后,分离出有机层,洗涤、干燥,浓缩至干即得目标化合物。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,优选所述有机溶剂选自:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯,进一步优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,优选所述缚酸剂选自:碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵、吡啶等,进一步优选为:碳酸钠、吡啶、碳酸氢钠、碳酸铵。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,每摩尔所述式Ⅱ化合物需要三光气的量为0.4~1.0摩尔,优选为0.4~0.6摩尔,更优选为0.5~0.55摩尔。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,每克所述式Ⅱ化合物需要的溶剂重量为1~100ml,优选为1~40ml,更优选为1~2.5ml。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,每摩尔所述式Ⅱ化合物需要缚酸剂的量为0.1~3摩尔,优选为1~2.5摩尔,更优选为1.5~2.2摩尔。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,每克所述式Ⅱ化合物需要水的重量为0.5~10ml,优选为0.5~4ml,更优选为0.5~2.5ml。
在上述式Ⅲ所示的赖诺普利酸酐中间体的制备方法中,所述反应温度为0~40℃,优选为15~35℃,更优选为20~28℃。
本发明所提供的体式Ⅲ所示赖诺普利酸酐中间的合成方法,一方面避免了反应过程中剧毒品光气的产生,消除了光气在酸酐中间体中的残留,降低合成过程中安全风险;另一方面,反应时间缩短,反应条件较为温和,且可以得到纯度较高产物,无需进一步提纯。在工业化生产中具有较强的现实意义。
具体实施方式:
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。基于本发明中的实施例,本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下,任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。
实例一:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入6g三光气,26ml二氯甲烷,搅拌5分钟溶解后,加入13ml水,6.6g碳酸钠,在20℃下保温40分钟,保温结束后,缓慢加入0.2ml吡啶,继续保温20分钟后分去水层,取有机层,20ml水洗后加入2g无水硫酸钠干燥10分钟后过滤,取滤液浓缩,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度99.8%,收率99%。
实例二:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入5g三光气,40ml甲苯,搅拌5分钟后,加入20ml水,6g碳酸钾,在20℃下保温2小时,保温结束后,缓慢加入0.1ml吡啶,继续保温20分钟后分去水层,取有机层,20ml水洗后加入2.5g无水硫酸钠干燥10分钟后过滤,取滤液浓缩,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度99.0%,收率98%。
实例三:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入4.8g三光气,50ml二氯甲烷,搅拌5分钟溶解后,加入25ml水,在20℃下滴加碳酸钠水溶液(5g碳酸钠溶于25ml水),滴加完毕后保温20分钟,缓慢加入0.2ml吡啶,继续保温10分钟后分去水层,取有机层,20ml水洗后加入2g无水硫酸钠干燥10分钟后过滤,取滤液浓缩,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度99.9%,收率100%。
实例四:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入5.6g三光气,50ml三氯甲烷,搅拌5分钟溶解后,加入50ml水,5.6g碳酸铵,在28℃下保温1小时,缓慢加入0.2ml吡啶,继续保温10分钟后分去水层,取有机层,20ml水洗后加入2g无水硫酸钠干燥10分钟后过滤,取滤液浓缩,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度99.3%,收率97%。
实例五:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入6.2g三光气,50ml二氯甲烷,搅拌5分钟溶解后,加入20ml水,6.8g碳酸钠,在25℃下保温1.5小时,保温结束后,取有机层,20ml水洗后加入2g无水硫酸钠干燥10分钟后过滤,取滤液浓缩,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度99.6%,收率98%。
对比实施例:
取N2-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸13g,加入6.2g三光气,50ml二氯甲烷,搅拌5分钟溶解后,加热回流26小时,每4小时取样检测,数据见下表,减压蒸出光气,然后用50ml二氯甲烷拖带两次,得白色固体即为目标产物,HPLC纯度95.4%,收率97%。
反应时间 | 反应物纯度 |
4小时 | 32.5% |
8小时 | 67.8% |
12小时 | 79.5% |
16小时 | 88.7% |
20小时 | 93.5% |
24小时 | 95.4% |
26小时 | 95.2% |
数据表明,在不加入缚酸剂的情况下,该反应需要回流反应24小时才能反应完全。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)在式Ⅱ所示的化合物中加入三光气和有机溶剂;向上述混合物中加入水,缚酸剂进行反应;
(b)反应结束后,分离出有机层,洗涤、干燥,浓缩至干即得目标化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法,所述有机溶剂选自:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯或二甲苯,优选为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。
4.根据权利要求1或2所述的方法,所述缚酸剂选自:碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵、吡啶,优选为:碳酸钠、吡啶、碳酸氢钠、碳酸铵。
5.根据权利要求1或2所述的方法,每摩尔所述式Ⅱ化合物需要三光气的量为0.4~1.0摩尔,优选为0.4~0.6摩尔,更优选为0.5~0.55摩尔。
6.根据权利要求1或2所述的方法,每克所述式Ⅱ化合物需要的有机溶剂重量为1~100ml,优选为1~40ml,更优选为1~2.5ml。
7.根据权利要求1或2所述的方法,每摩尔所述式Ⅱ化合物需要缚酸剂的量为0.1~3摩尔,优选为1~2.5摩尔,更优选为1.5~2.2摩尔。
8.根据权利要求1或2所述的方法,每克所述式Ⅱ化合物需要水的重量为0.5~10ml,优选为0.5~4ml,更优选为0.5~2.5ml。
9.根据权利要求1或2所述的方法,所述反应温度为0~40℃,优选为15~35℃,更优选为20~28℃。
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吴健龙等: "赖诺普利合成新工艺研究", 江西化工, no. 4, 31 December 2008 (2008-12-31), pages 135 - 137 * |
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