CN111018678B - 一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿地溴铵关键中间体3‑苯氧基溴丙烷（式I）的制备方法。该方法以苯酚和卤代丙醇为原料，在碱性条件下发生亲核取代反应生成3‑苯氧基丙醇，然后与磺酸酯化试剂反应生成3‑苯氧基丙醇的活性酯，该酯精制后与碱金属的溴化物反应生成3‑苯氧基溴丙烷。本发明提供的的制备方法所用原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，无苛刻反应条件，所得产品收率和纯度均很高，适合工业化生产。

Description

一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿地溴铵中间体3-苯氧基溴丙烷的制备方法。
背景技术
阿地溴铵(aclidinium bromide)，化学名为(3R)-(2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷溴化物，是由西班牙Almirall制药公司和美国Forest实验室共同研发的长效M3胆碱受体拮抗剂。该药于2012年7月获美国FDA批准上市，商品名为Tudorza Pressair，剂型为粉末吸入剂，用于长期治疗慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛(如慢性支气管炎和肺气肿)。
阿地溴铵的合成工艺文献报道较多，但工艺的最后一步均是关键中间体化合物I和化合物VI的对接，因此化合物I的质量对阿地溴铵的质量影响很大。此外，3-苯氧基溴丙烷在抗肿瘤、抗菌等药物的研发中也有广泛的应用。因此，对3-苯氧基溴丙烷的制备方法进行研究具有重要的市场价值和应用价值。
Figure BDA0002310056210000011
现有文献报道，3-苯氧基溴丙烷的合成方法主要有两种，方法一：苯酚和1,3-二溴丙烷直接反应制得粗产品，粗产品需要通过减压蒸馏的方法进行纯化。该方法副反应多，产品纯度低，而且3-苯氧基溴丙烷的沸点为262℃，采用高温减压蒸馏的方法对产品进行纯化，会进一步破坏产品，导致产品收率和纯度都不高。方法二：苯酚与3-溴丙醇反应生成3-苯氧基丙醇，然后在三苯基膦的作用下与四溴化碳反应制得粗产品。该方法用到毒性较大的四溴化碳，且需要无水条件，粗产品同样要用柱层析或者减压蒸馏的方法进行纯化。现有合成方法中，工艺中间体和产品都是油状物，无法采用结晶的办法进行纯化，必须通过柱层析或减压蒸馏的方法纯化，操作复杂，产品纯度和收率也不高，均不适合工业化生产。
发明内容
为了解决现有3-苯氧基溴丙烷的制备技术中存在的操作繁琐、试剂毒性大、反应条件苛刻、纯化困难、产品纯度低、不适合工业化生产等缺点，本发明提供了一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法。
本方法采用廉价的苯酚和卤代丙醇为原料，经过取代反应和酯化反应得到式II化合物，式II化合物是固体，可以通过溶剂重结晶的方法进行精制，精制后的式II化合物与碱金属的溴化物反应制得3-苯氧基溴丙烷，产品纯度可高达99.5％以上，避免了文献方法中柱层析和减压蒸馏等操作繁琐的纯化过程。
本发明提供的制备方法所用原料廉价易得、反应条件温和、操作简单、收率较高，产品纯度达99.5％以上，适合工业化生产。
具体而言，其包括如下步骤：
Figure BDA0002310056210000021
(1)将式V化合物和式IV化合物溶于有机溶剂中，在无机碱存在下30-100℃反应，待式V化合物反应完全后，冷却至室温；减压过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用碱液洗、水洗至中性，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩得到式III化合物；
(2)将式III化合物、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和磺酸酯化试剂加入到有机溶剂中，0～80℃反应，待式III化合物反应完全后，反应液室温下依次用酸的水溶液、蒸馏水洗，反应液干燥后减压浓缩，得到式II化合物粗品；
(3)式II化合物粗品在-10～50℃下，采用短链醚类溶剂进行精制，得到白色固体，即式II化合物精制品；
(4)将式II精制品溶于极性非质子性溶剂中，加入碱金属溴化物，30-100℃反应，待式II化合物反应完全后，减压回收溶剂；向残余物中加入有机溶剂，然后用水洗，有机相干燥后减压浓缩，得到式I化合物。
作为优选的方案，本发明方法步骤(1)所述的式IV化合物选自3-氯丙醇和3-溴丙醇中的一种或两种，优选3-溴丙醇；
优选地，本发明方法步骤(1)中所述的有机溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，优选乙腈；
进一步地，本发明方法步骤(1)中所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钾和碳酸钠；所述的碱液选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液中的一种或多种，优选氢氧化钠水溶液；
作为优选的方案，本发明方法步骤(2)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,-二氯乙烷中的一种或多种；
优选地，本发明方法步骤(2)中所述的磺酸酯化试剂选自甲磺酰氯、甲磺酸酐、苯甲磺酰氯、苯甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐中的一种或多种，优选对甲苯磺酰氯；
进一步地，本发明方法步骤(2)中所述的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种；所述的酸选自柠檬酸、苹果酸、乙酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；
作为优选的方案，本发明方法步骤(3)中所述的短链醚类溶剂选自乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选异丙醚；所述的式II化合物粗品与醚类溶剂的质量体积比为1:1～1:20，优选1:4；
进一步地，本发明方法步骤(4)中所述的碱金属溴化物选自溴化锂、溴化钠、溴化钾中的一种或多种，优选溴化锂；
优选地，本发明方法步骤(4)中所述的极性非质子性溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，优选丙酮；所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
附图说明
图1是3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯的核磁共振氢谱图。
图2是3-苯氧基溴丙烷的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
实施例1
3-苯氧基丙醇的制备
依次将乙腈(376mL)、苯酚(47.0g，0.50mol)、碳酸钾(75.9g，0.55mol)和3-氯丙醇(52.0g，0.55mol)加入到反应中，搅拌下，加热至回流反应12h；将反应液降温至室温，减压过滤，滤液减压回收溶剂；向残余物中加入乙酸乙酯(400mL)搅拌溶解，5％氢氧化钠水溶液洗，然后水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压回收乙酸乙酯，得到油状物49.7g，收率65.4％；HPLC纯度98.8％。
实施例2
3-苯氧基丙醇的制备
依次将乙腈(376mL)、苯酚(47.0g，0.50mol)、碳酸钾(75.9g，0.55mol)和3-溴丙醇(76.5g，0.55mol)加入到反应中，搅拌下，加热至65～70℃反应9h；将反应液降温至室温，减压过滤，滤液减压回收溶剂；向残余物中加入乙酸乙酯(400mL)搅拌溶解，5％氢氧化钠水溶液洗，然后水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收乙酸乙酯，得到油状物71.5g，收率94.1％；HPLC纯度98.6％。
实施例3
3-苯氧基丙醇的制备
依次将丙酮(376mL)、苯酚(47.0g，0.50mol)、碳酸钾(75.9g，0.55mol)和3-溴丙醇(76.5g，0.55mol)加入到反应中，搅拌下，回流反应12h；将反应液降温至室温，减压过滤，滤液减压回收溶剂；向残余物中加入乙酸乙酯(400mL)搅拌溶解，5％氢氧化钠水溶液洗，然后水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收乙酸乙酯，得到油状物66.0g，收率86.8％；HPLC纯度98.5％。
实施例4
3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品的制备
依次将二氯甲烷(600mL)、3-苯氧基丙醇(60.8g，0.4mol)、三乙胺(44.4g，0.44mol)、DMAP(2.44g，0.02mol)和对甲苯磺酰氯(83.9g，0.44mol)加入到反应瓶中，加热至回流反应6h；将反应液降温至室温，依次用2％柠檬酸水溶液、2％碳酸氢钠溶液和纯化水洗，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收二氯甲烷，得到淡黄色油状物115g，收率93.8％。
实施例5
3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品的精制
将90mL异丙醚和30g3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品加入到反应瓶中，室温搅拌1～2h，然后降温至0～10℃，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用少量冷的异丙醚洗，干燥后得到白色固体28.2g，收率94.0％；HPLC纯度98.8％。
实施例6
3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品的精制
将120mL异丙醚和30g3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品加入到反应瓶中，室温搅拌1～2h，然后降温至0～10℃，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用少量冷的异丙醚洗，干燥后得到白色固体27.4g，收率91.3％；HPLC纯度99.6％。
实施例7
3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品的精制
将150mL异丙醚和30g3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品加入到反应瓶中，室温搅拌1～2h，然后降温至0～10℃，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用少量冷的异丙醚洗，干燥后得到白色固体26.3g，收率87.7％；HPLC纯度99.7％。
实施例8
3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品的精制
将120mL甲基叔丁基醚和30g3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品加入到反应瓶中，室温搅拌1～2h，然后降温至0～10℃，继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用少量冷的甲基叔丁基醚洗，干燥后得到白色固体24.8g，收率82.7％；HPLC纯度99.3％。
实施例9
3-苯氧基溴丙烷的制备
依次将丙酮(100mL)、3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯精制品(15.3g，0.05mol)和溴化锂(6.5g，0.075mol)加入到反应瓶中，加热至回流反应6h；将反应液降至室温，减压回收丙酮，向残余物中加入正己烷150mL，用150mL纯化水分三次洗涤有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到无色油状物10.6g，收率98.6％；HPLC纯度99.8％。
实施例10
3-苯氧基溴丙烷的制备
依次将丙酮(100mL)、3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯精制品(15.3g，0.05mol)和溴化锂(6.5g，0.075mol)加入到反应瓶中，加热至回流反应6h；将反应液降至室温，减压回收丙酮，向残余物中加入正庚烷150mL，用150mL纯化水分三次洗涤有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到无色油状物10.5g，收率97.7％；HPLC纯度99.3％。
实施例11
3-苯氧基溴丙烷的制备
依次将丙酮(100mL)、3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯精制品(15.3g，0.05mol)和溴化锂(6.5g，0.075mol)加入到反应瓶中，加热至回流反应6h；将反应液降至室温，减压回收丙酮，向残余物中加入乙酸乙酯150mL，用150mL纯化水分三次洗涤有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到无色油状物10.7g，收率99.5％；HPLC纯度98.3％。
实施例12
3-苯氧基溴丙烷的制备
依次将乙腈(100mL)、3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯精制品(15.3g，0.05mol)和溴化锂(6.5g，0.075mol)加入到反应瓶中，加热至回流反应6h；将反应液降至室温，减压回收乙腈，向残余物中加入正己烷150mL，用150mL纯化水分三次洗涤有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到无色油状物10.6g，收率98.6％；HPLC纯度99.0％。
对比例1
3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品的精制
将30mL乙酸乙酯和30g3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯粗品加入到反应瓶中，室温搅拌滴加石油醚180mL，滴毕，降温至0～10℃，继续搅拌4h，过滤，滤饼用少量石油醚洗，干燥后得到白色固体24.0g，收率80.0％；HPLC纯度98.0％。
对比例2
3-苯氧基溴丙烷的制备
依次将丙酮(150mL)和对比例1中得到3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯精制品(23.0g，0.075mol)和溴化锂(9.8g，0.113mol)加入到反应瓶中，加热至回流反应6h；将反应液降至室温，减压回收丙酮，向残余物中加入正己烷230mL，用210mL纯化水分三次洗涤有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到无色油状物15.8g，收率98.0％；HPLC纯度98.2％。

Claims (5)

1.一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式V化合物和式IV化合物溶于有机溶剂中，在无机碱存在下30-100℃反应，待式V化合物反应完全后，冷却至室温；减压过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用碱液洗、水洗至中性，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩得到式III化合物；
(2)将式III化合物、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和磺酸酯化试剂加入到有机溶剂中，0～80℃反应，待式III化合物反应完全后，反应液室温下依次用酸的水溶液、蒸馏水洗，反应液干燥后减压浓缩，得到式II化合物粗品；
(3)式II化合物粗品在-10～50℃下，采用短链醚类溶剂进行精制，得到白色固体，即式II化合物精制品；
(4)将式II化合物精制品溶于极性非质子性溶剂中，加入碱金属溴化物，30-100℃反应，待式II化合物反应完全后，减压回收溶剂；向残余物中加入有机溶剂，然后用水洗，有机相干燥后减压浓缩，得到式I化合物；
反应路线如下：
Figure FDA0003607109570000011
步骤(1)中式IV化合物选自3-溴丙醇，有机溶剂选自乙腈；
步骤(2)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷；所述的磺酸酯化试剂选自对甲苯磺酰氯；
步骤(3)中所述的短链醚类溶剂选自异丙醚；式II化合物粗品与异丙醚的质量体积比为1:4。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述的碱液选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液中的一种或多种。
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种；所述的酸选自柠檬酸、苹果酸、乙酸、盐酸、磷酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述的碱金属溴化物选自溴化锂、溴化钠、溴化钾中的一种或多种。
5.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述的极性非质子性溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
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