WO2018210354A1 - 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体 - Google Patents

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WO2018210354A1
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group
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reaction
lesinurad
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李青
夏丰敏
黄超
郭效文
陶安平
黄鲁宁
顾虹
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浙江华海药业股份有限公司
上海奥博生物医药技术有限公司
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to the technical field of drug synthesis, in particular to a novel preparation method of an anti-gout drug Lesinurad and a key intermediate thereof.
  • Gout is a crystal-associated joint disease caused by deposition of monosodium urate (MSU), which is directly related to hyperuricemia caused by a disorder of sputum metabolism and/or a decrease in uric acid excretion. More than 20 million patients worldwide have gout. Lesinurad is an oral SLC22A12 inhibitor, and SLC22A12 is also known as urate transporter 1 (URAT1) and organic anion transporter 4 (OAT4).
  • URAT1 urate transporter 1
  • OAT4 organic anion transporter 4
  • EMA European Medicines Agency
  • the route is the patent route of the compound reported by the original researcher.
  • the reaction step is lengthy and the compound D is used as the starting material.
  • the total yield is about 25.8%, and the route uses highly toxic phosgene, which is environmentally friendly and healthy. Safety has a certain impact.
  • the route is a patent for the preparation of the original researcher, and the total yield is good, but the highly toxic sulfur phosgene is used in the route.
  • the route avoids the use of sulphur phosgene which is harmful to the environment, health and safety, it has the disadvantages that the starting materials used are not easy to obtain, the price is high, and the total yield is only about 25%.
  • This route is similar to the original route of the manufacturer's preparation route.
  • the sulfhydryl triazole ring is obtained by cyclization of different hydrazine reagents, and then the bromine is hydrolyzed to obtain Lesinurad.
  • the method has a long reaction step and a highly toxic carbon disulfide is used in the route.
  • the process requires column purification in the bromination step, which is complicated in operation and is not suitable for industrial production.
  • a comprehensive analysis of the existing Lesinurad preparation method reveals that most of the bromine on the Lesinurad structure is converted by amino groups. This step is complicated in operation and the raw materials or reagents used are expensive and the production cost is high. In addition, most of the existing preparation methods use highly toxic sulfur phosgene or carbon disulfide, which causes many disadvantages in the safety, economical and large-scale production of the reaction.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the deficiencies of the prior art, and to provide a novel preparation method of Lesinurad and a new intermediate, which is more economical, more efficient, safer, more environmentally friendly, and suitable for large-scale industrial production. Synthetic process.
  • the method comprises the steps of: subjecting a compound of formula II to R 3 -SH in the presence of a first solvent and a first base to form a mixture comprising a compound of formula III and a compound of formula IV; and adding a second base to the resulting mixture And reacting with R 3 X to obtain a compound of formula III;
  • R represents a cyclopropyl group, a halogen, a triflate group, a mesylate group, a p-toluenesulfonate group, preferably, R represents a cyclopropane group;
  • R 3 represents -COCH 3 , benzyl or -CH 2 R 4 , wherein R 4 represents an ester group, -C(O)OC 2 H 5 , -C(O)OCH 3 , -CN, -CH 2 OH or a phenyl group substituted with one or more of a C1-C6 alkyl group; a halogen;
  • X represents a halogen
  • the first solvent is selected from one of N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or acetonitrile or any combination thereof.
  • the first base and the second base in the step 1) and the step 2) are respectively selected from 1,8-diazabicycloundec-7-ene and diisopropyl. Either one of ethylethylamine, triethylamine, potassium carbonate or sodium carbonate or any combination thereof.
  • the first base and the second base may be the same or different.
  • the mixture obtained in the step 1) can be directly converted into the compound III without further purification.
  • the inventors have found through research that in the preparation of lesinurad, the substitution reaction of the compound of the formula II with R 3 -SH in the presence of the first solvent and the first base inevitably results in a mixture containing the compound of the formula III and the compound of the formula IV, wherein III compound accounts for about 50%, and compound IV accounts for about 30%. If the compound of formula IV is directly removed as impurities, the yield will be low and the cost will be affected; if a large amount of the compound of formula III containing a large amount of the compound of formula IV is directly The next hydrolysis reaction results in a large content of the impurities in the crude product of the final product, which is difficult to purify.
  • the compound of the formula III and the compound of the formula IV have little difference in polarity, and the content in the mixture is not much different, and it is difficult to separate by crystallization or beating.
  • Inventors have surprisingly found that with R 3 X after treatment, almost all of the compounds of formula IV are converted to compounds of formulas III, greatly improving the product yield of the compound of formulas III, can be carried out without purification and subsequent reaction directly, eventually generating Lesinurad.
  • a compound of formula III when R is cyclopropyl, a compound of formula III may be in the conversion reaction of R 3 through a further group, such as hydrolysis reaction, the compound of formula III is converted into Lesinurad.
  • R represents a halogen, a triflate group, a mesylate group or a p-toluenesulfonate group
  • R when it represents a halogen, a triflate group, a mesylate group or a p-toluenesulfonate group, it may be subjected to a Grignard reaction or a hydrolysis first. a reaction, or other conventional chemical reaction, to convert R to a cyclopropane group;
  • the reaction of converting R into a cyclopropyl group and the group converting reaction by R 3 have no special requirements, and the former may be carried out first, and may be carried out first.
  • the present invention provides a Lesinurad intermediate compound of the formula I and formula II, the structural formula of which is as follows:
  • R represents a cyclopropane group, a halogen, a triflate group, a mesylate group or a p-toluenesulfonate group; preferably, R represents a cyclopropane group; in some embodiments of the invention,
  • the compounds of formula I and formula II are more specifically compounds 2 and 3 of the formula:
  • Another technical solution adopted by the present invention is a method for preparing a Lesinurad intermediate compound of the general formula II, which comprises subjecting a compound of the formula I to a bromination reaction in a second solvent to form a compound of the formula II, and the reaction is as follows :
  • the bromination reagent used in the bromination reaction is selected from the group consisting of liquid bromine, bromine water, N-bromosuccinimide, dibromohydantoin, phenyltrimethyltribromide. Or one or any combination of ammonium, 5,5-dibromobarbituric acid or dibromoisocyanuric acid;
  • the second solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile One or any combination thereof.
  • the Lesinurad intermediate compound of the formula I can be reacted by reacting a compound of the formula V or a salt thereof and N,N-diformylhydrazine in a third solvent in the presence of a trimethylhalosilane and a third base.
  • the compound of formula I is produced and the reaction is as follows:
  • R represents a cyclopropane group, a halogen, a triflate group, a mesylate group or a p-toluenesulfonate group; preferably, R represents a cyclopropane group.
  • the third solvent described in the preparation method provided by the present invention is selected from one or a combination of pyridine, acetonitrile or toluene; and the third base is selected from the group consisting of pyridine, triethylamine or diisopropylethylamine ( One or any combination of DIPEA); the trimethylhalosilane is selected from one of trimethylchlorosilane, trimethylbromosilane, or trimethyliodosilane, or any combination thereof.
  • the invention adopts a more specific technical scheme: a preparation method of a Lesinurad compound, and the preparation steps are as follows:
  • the method comprises: subjecting compound 3 to methyl thioglycolate in a substitution reaction in the presence of a first solvent and a first base to form a mixture containing compound 4 and compound 5; and adding a second base and a chloroacetate to the obtained mixture
  • the ester is reacted to give compound 4; compound 4 is further converted to lesinurad, compound 6; preferably, compound 4 obtained in step 2) is directly converted to lesinurad by further hydrolysis without further purification.
  • the first solvent is selected from one of N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or acetonitrile or any combination thereof; the first of the steps 1) and 2)
  • the base and the second base are respectively selected from one of 1,8-diazabicycloundec-7-ene, diisopropylethylamine, triethylamine, potassium carbonate or sodium carbonate or any combination thereof .
  • a new lesinurad intermediate and a novel preparation method thereof are provided, which makes it possible to avoid the use of highly toxic and difficult-to-operate thiophosgene and a process for damaging nerve and vascular poison carbon disulfide.
  • reaction yield is high. Compared with other routes in the prior art, the reaction yield can be increased from about 25% to about 44%.
  • the preparation method of Lesinurad can be expressed by the reaction equation as follows:
  • Example 7A Preparation of methyl 4-(4-cyclopropylnaphthalene)-3-thioacetate-5-bromo-1,2,4-triazole
  • Example 7B Preparation of methyl 4-(4-cyclopropylnaphthalene)-3-thioacetate-5-bromo-1,2,4-triazole
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed once with 0.5N aqueous hydrochloric acid, and then washed three times with water, and dried to give a crude compound of compound 4 which was used for the next step without purification.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

提供了一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体；其中，该方法包括以下反应步骤：1）将式II化合物与R 3-SH在第一溶剂和第一碱存在下发生取代反应，生成含有式III化合物和式IV化合物的混合物；2）在得到的混合物中加第二碱及R 3X进行反应，得到式III化合物；其中，R代表环丙烷基、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基；优选地，R代表环丙烷基；R 3代表-COCH 3、苄基或-CH 2R 4，其中R 4代表乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、-C（O）OC 2H 5、-C（O）OCH 3、-CN、-CH 2OH或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；X代表卤素。所提供的工艺可将式IV化合物不经分离直接转化为产物式III化合物，大大提高了反应的收率和简化了操作步骤。所提供的新中间体的合成不需要用到高毒性的硫光气和二硫化碳，大大提高了工艺的安全和环保性。

Description

一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体
本申请要求于2017年5月17日提交中国专利局、申请号为201710346180.2发明名称为“一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体。
背景技术
痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。全球痛风患者高达2000多万。Lesinurad是一款口服的SLC22A12抑制剂，SLC22A12也被称为尿酸盐转运体1(URAT1)和有机阴离子转运蛋白4(OAT4)。2015年12月欧洲药品管理局(EMA)批准阿斯利康的药物Lesinurad与另一种降低体内尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂联用作为与痛风关联高尿酸血症的治疗。
以下文献报道了Lesinurad化合物的合成路线：
(1)专利WO2006026356报道的合成路线如下：
Figure PCTCN2018095269-appb-000001
该路线为原研厂家报道的化合物专利路线，反应步骤冗长，以化合物D为起始物料来计算，总收率为25.8％左右，且路线中使用了高毒性的硫光气，对环境，健康和安全有一定的影响。
(2)专利WO2014008295报道的合成路线如下：
Figure PCTCN2018095269-appb-000002
该路线为原研厂家的制备专利，总收率较好，但路线中使用高毒性的硫光气。
(3)中国专利CN102040546报道的合成路线如下
Figure PCTCN2018095269-appb-000003
该路线虽然避免使用对环境，健康及安全有害的硫光气,但具有所使用的起始原料不易得，价格昂贵，且总收率也只有25％左右等缺点。
(4)中国专利CN103524440报道的合成路线如下：
Figure PCTCN2018095269-appb-000004
该路线和原研厂家的制备路线所用思路类似，都是通过不同的联肼类试剂环合得到巯基三氮唑环，然后上溴再水解得到Lesinurad。但该方法反应步骤长，且路线中使用了高毒性的二硫化碳，该工艺在溴化步骤中需要过柱纯化，操作复杂，不适合工业化生产。
综合分析现有的Lesinurad制备方法可知，发现Lesinurad结构上的溴大多是通过氨基转化而来，该步骤操作复杂且所用原料或试剂价格昂贵，生产成本高。另外现有的制备方法大多用到高毒性的硫光气或二硫化碳，从而造成这些路线在反应操作安全性，经济性以及规模化生产上存在诸多不利因素。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种Lesinurad的新型制备方法以及新的中间体，该制备方法更经济、更高效、更安全、更环保、适于大规模工业化生产的合成工艺。
本发明通过以下技术方案实现：一种通式III的Lesinurad中间体化合物的制备方法，具体合成路线如下：
Figure PCTCN2018095269-appb-000005
该方法步骤包括：将式II化合物与R 3-SH在第一溶剂和第一碱存在下发生取代反应，生成含有式III化合物和式IV化合物的混合物；再在得到的混合物中加第二碱及R 3X进行反应，得到式III化合物；
其中，R代表环丙烷基、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基，优选地，R代表环丙烷基；
R 3代表-COCH 3、苄基或-CH 2R 4，其中R 4代表酯基，-C(O)OC 2H 5、-C(O)OCH 3、-CN、-CH 2OH或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；
X代表卤素。
根据本发明提供的制备方法，所述的第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中的一种或其任意组合。
根据本发明提供的制备方法，所述的步骤1)和步骤2)中的第一碱、第二碱分别选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠中的一种或其任意组合。所述第一碱和第二碱可以相同或不同。
根据本发明提供的制备方法，所述步骤1)得到的混合物可以不纯化直接进行下一步反应转化成化合物III。
发明人通过研究发现，在制备lesinurad时，将式II化合物与R 3-SH在第一溶剂和第一碱存在下发生取代反应，必然会生成含有式III化合物和式IV化合物的混合物，其中式III化合物占50％左右，式IV化合物占30％左右，如果将式IV化合物直接当杂质除去的话，会造成收率变低，影响成本；若将含有大量的式IV化合物的粗品式III化合物直接进行下一步水解反应，会导致最终产物粗品中该杂质含量较大，难以纯化。另外，式III化合物和式IV化合物极性差别不大，且混合物中含量相差不大，不易通过结晶或打浆分离。发明人惊奇的发现用R 3X处理后，几乎所有的式IV化合物都转化为式III化合物，大大提高了产物式III化合物的收率，且不用纯化可直接进行下后续反应，最终生成Lesinurad。
在本发明的一些具体实施方式中，当R为环丙烷基时，可以使式III化合物中的R 3通过进一步的基团转化反应，例如水解反应，将式III化合物转化成 Lesinurad。
在本发明的另一些具体实施方式中，当R代表卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基时，可以通过格氏反应，或先水解后格氏反应，或其他常规的化学反应，将R转化成环丙烷基；
并通过使式III化合物中的R 3通过进一步的基团转化反应，例如水解反应，最终将式III化合物转化成Lesinurad；
需要说明的是，在此具体实施方式中，R转化成环丙烷基的反应与R 3进行的基团转化反应，二者之间的先后顺序没有特殊要求，可以先进行前者，可以先进行后者。本发明另一方面提供了一种通式I和通式II的Lesinurad中间体化合物，其结构式如下所示：
Figure PCTCN2018095269-appb-000006
其中，R代表环丙烷基、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基；优选地，R代表环丙烷基；在本发明的一些实施方式中，通式I和通式II化合物更具体地为下式化合物2和化合物3：
Figure PCTCN2018095269-appb-000007
本发明采用的又一技术方案为：一种通式II的Lesinurad中间体化合物的制备方法，该方法包括使式I化合物在第二溶剂中发生溴代反应，生成式II 化合物，反应如下所示：
Figure PCTCN2018095269-appb-000008
根据本发明提供的制备方法，所述的溴化反应采用的溴化试剂选自液溴、溴水、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、苯基三甲基三溴化铵、5,5-二溴巴比妥酸或二溴异氰尿酸中的一种或其任意组合；所述的第二溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈中的一种或其任意组合。
所述的通式I的Lesinurad中间体化合物可以通过使式V化合物或其盐和N,N-二甲酰肼在第三溶剂中，在三甲基卤硅烷以及第三碱的存在下反应，生成式I化合物，反应如下所示：
Figure PCTCN2018095269-appb-000009
其中，R代表环丙烷基、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基；优选地，R代表环丙烷基。
根据本发明提供的制备方法所述的第三溶剂选自吡啶、乙腈或甲苯中的一种或其组合；所述的第三碱选自吡啶、三乙胺或者二异丙基乙基胺(DIPEA)中的一种或其任意组合；所述的三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷中的一种或其任意组合。
本发明采用更具体的技术方案为：一种Lesinurad化合物的制备方法，制 备步骤如下：
Figure PCTCN2018095269-appb-000010
该方法包括：将化合物3与巯基乙酸甲酯在第一溶剂和第一碱存在下发生取代反应，生成含有化合物4和化合物5的混合物；再在得到的混合物中加第二碱及氯乙酸甲酯进行反应，得到化合物4；化合物4再进一步转化成lesinurad，即化合物6；优选地所述步骤2)得到的化合物4不纯化直接进行下一步水解反应转化成lesinurad。
其中，所述的第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中的一种或其任意组合；所述的步骤1)和步骤2)中的第一碱、第二碱分别选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠中的一种或其任意组合。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有如下有益的技术效果：
(1)提供了一种新的lesinurad中间体及其新的制备方法，使避免使用高毒性且不易操作的硫光气以及损害神经和血管毒物二硫化碳的工艺成为可能。
(2)提供了一种lesinurad高效的制备方法，该方法有利于质量控制，转化率高，生产成本低。
(3)根据本发明的方法得到的产物，在式II化合物合成式III化合物中， 通过两阶段反应，中间不经过分离纯化，使用含式III化合物的粗品进行下一步反应，操作简便，更有利于提高产能和工业化生产。
(4)反应总收率高，对比现有技术中的其他路线，反应收率可以从25％左右提高到44％左右。
当然，实施本发明的任一方法必不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下通过具体实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的一个具体实施方式中：Lesinurad的制备方法可用反应方程式表示如下：
Figure PCTCN2018095269-appb-000011
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：4-(4-环丙基萘)-1,2,4-三氮唑的制备
Figure PCTCN2018095269-appb-000012
在三口瓶中，加入4-环丙基-1-萘胺(化合物1 20.00g，110.00mmol)，二甲酰肼(29.06g，330.00mmol)以及吡啶(10V，200.00ml,)，在室温下，缓慢滴加三甲基氯硅烷(59.75g，550.00mmol),反应随后升温回流2小时。LC确认反应结束后，过滤除去不溶性固体盐，滤液浓缩至干，所得残余物加乙酸乙酯溶解，有机相用水洗涤两次，干燥有机相，减压浓缩至约30ml,向浓缩液加甲基叔丁基醚90ml,所得悬浮液打浆搅拌1小时，抽滤得化合物2(纯度：98％)，产率(70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,2H),7.70-7.66(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,7.6Hz,1H),7.36(d,7.6Hz,1H)，2.44-2.40(m,1H),1.20-1.15(m,2H),0.86-0.82(m,2H)；MS(ESI)m/z 236.11([M+H] +)。
实施例2：4-(4-环丙基萘)-1,2,4-三氮唑的制备
在三口瓶中，加入4-环丙基-1-萘胺(化合物1 9.16g，50.00mmol)，二甲酰肼(14.53g，165.00mmol)、甲苯(10V，91.60ml)以及吡啶(15.82g，200.00mmol)，在室温下，缓慢滴加三甲基氯硅烷(29.87g，275.00mmol),反应随后升温回流2小时。LC确认反应结束后，过滤除去不溶性固体盐，滤液浓缩至干，所得残余物加乙酸乙酯溶解，有机相用水洗涤两次，干燥有机相，减压浓缩至约15ml,向浓缩液加甲基叔丁基醚45ml,所得悬浮液打浆搅拌1小时，抽滤得化合物2(纯度：98.2％)，产率(78％)。
实施例3：4-(4-环丙基萘)-1,2,4-三氮唑的制备
在三口瓶中，加入4-环丙基-1-萘胺(化合物1 9.16g，50.00mmol)，二甲酰肼(14.53g，165.00mmol)、乙腈(10V，91.6ml)以及三乙胺(20.24g，200mmol)，在室温下，缓慢滴加三甲基溴硅烷(29.87g，275mmol),反应随后升温回流2 小时。LC确认反应结束后，过滤除去不溶性固体盐，滤液浓缩至干，所得残余物加乙酸乙酯溶解，有机相用水洗涤两次，干燥有机相，减压浓缩至约15ml,向浓缩液加甲基叔丁基醚45ml,所得悬浮液打浆搅拌1小时，抽滤得化合物2(纯度：98.0％)，产率(77％)。
实施例4：4-(4-环丙基萘)-3,5-二溴-1,2,4-三氮唑的制备
Figure PCTCN2018095269-appb-000013
在三口瓶中，加入4-(4-环丙基萘)-1,2,4-三氮唑(化合物2 11.50g,48.91mmol),四氢呋喃(6V，69.00ml),在室温下，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(34.96g，122.28mmol)。反应随后在40℃下搅拌2小时。LC确认反应结束后。乙酸乙酯稀释反应液，有机相分别用30％硫代硫酸钠以及饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥浓缩。残余物加甲基叔丁基醚40ml,悬浮液搅拌打浆1小时，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚10ml洗涤两次，得化合物3(纯度：99％)，产率(85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.41(d,7.6Hz,1H),7.35(d,7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),2.47-2.44(m,1H),1.21-1.18(m,2H),0.92-0.88(m,2H)；MS(ESI)m/z391.93([M+H] +)。
实施例5：4-(4-环丙基萘)-3,5-二溴-1,2,4-三氮唑的制备
在三口瓶中，加入4-(4-环丙基萘)-1,2,4-三氮唑(化合物2 11.50g,48.91mmol),二氯甲烷(6V，69.00ml),在室温下，分批加入液溴(34.96g，122.28mmol)。反应随后在40℃下搅拌2小时。LC确认反应结束后。乙酸乙酯稀释反应液，有机相分别用30％硫代硫酸钠以及饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥浓缩。残余物加甲基叔丁基醚40ml,悬浮液搅拌打浆1小时，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚10ml洗涤两次，得化合物3(纯度：98％)，产率(83％)。 MS(ESI)m/z 391.93([M+H]+)。
实施例6：4-(4-环丙基萘)-3,5-二溴-1,2,4-三氮唑的制备
在三口瓶中，加入4-(4-环丙基萘)-1,2,4-三氮唑(化合物2 11.50g，,48.91mmol),四氢呋喃(6V，69.00ml),在室温下，分批加入二溴海因(34.96g，122.28mmol)。反应随后在40℃下搅拌2小时。LC确认反应结束后。乙酸乙酯稀释反应液，有机相分别用30％硫代硫酸钠以及饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥浓缩。残余物加甲基叔丁基醚40ml,悬浮液搅拌打浆1小时，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚10ml洗涤两次，得化合物3(纯度：98％)，产率(82％)。MS(ESI)m/z 391.93([M+H]+)。
实施例7A：4-(4-环丙基萘)-3-硫代乙酸甲酯-5-溴-1,2,4-三氮唑的制备
Figure PCTCN2018095269-appb-000014
在三口瓶中，加入4-(4-环丙基萘)-3,5-二溴-1,2,4-三氮唑(化合物3 4.00g,10.18mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10V，40.00ml),在室温下，依次加入碳酸钾(2.10g，15.26mmol)和巯基乙酸甲酯(1.62g，15.26mmol)。反应室温搅拌1小时，LC检测原料反应完全。加乙酸乙酯稀释反应液，有机相用0.5N盐酸溶液洗涤一次，再用水洗涤3次，干燥浓缩后得4的粗品，过硅胶柱分离制备得化合物4(纯度：90％)，收率(50％)
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.36(s,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.09(d,J＝16.4Hz,1H),4.03(d,J＝16.4Hz,1H),3.72(s,3H),2.45-2.41(m,1H),1.19-1.15(m,2H),0.90-0.86(m,2H)；MS(ESI)m/z 418.01([M+H] +)。
实施例7B：4-(4-环丙基萘)-3-硫代乙酸甲酯-5-溴-1,2,4-三氮唑的制备
Figure PCTCN2018095269-appb-000015
在三口瓶中，加入4-(4-环丙基萘)-3,5-二溴-1,2,4-三氮唑(化合物3 4.64g,11.80mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10V，46.40ml),在室温下，依次加入碳酸钾(2.45g，17.71mmol)和巯基乙酸甲酯(1.88g，17.71mmol)。反应室温搅拌1小时，LC检测原料反应完全。此时向反应体系继续依次补加碳酸钾(1.79g，12.98mmol)和氯乙酸甲酯(1.41g，12.98mmol),反应室温下继续搅拌1小时。反应结束后，加乙酸乙酯稀释反应液，有机相用0.5N盐酸溶液洗涤一次，再用水洗涤3次，干燥浓缩得化合物4的粗品，不纯化直接用于下步反应。
实施例8：4-(4-环丙基萘)-3-硫代乙酸甲酯-5-溴-1,2,4-三氮唑的制备
在三口瓶中，加入4-(4-环丙基萘)-3,5-二溴-1,2,4-三氮唑(化合物3 4.64g,11.80mmol)，乙腈(10V，46.4ml),在室温下，依次加入三乙胺(1.79g，17.71mmol)和巯基乙酸甲酯(1.88g，17.71mmol)。反应室温搅拌1小时，LC检测原料反应完全。此时向反应体系继续依次补加碳酸钠(1.37g，12.98mmol)和氯乙酸甲酯(1.41g，12.98mmol),反应室温下继续搅拌1小时。反应结束后，加乙酸乙酯稀释反应液，有机相用0.5N盐酸溶液洗涤一次，再用水洗涤3次，干燥浓缩得化合物4的粗品，不纯化直接用于下步反应。
实施例9：4-(4-环丙基萘)-3-硫代乙酸甲酯-5-溴-1,2,4-三氮唑的制备
在三口瓶中，加入4-(4-环丙基萘)-3,5-二溴-1,2,4-三氮唑(化合物3 4.64g,11.80mmol)，N-甲基吡咯烷酮(10V，46.40ml),在室温下，依次加入碳酸钾(2.45g，17.71mmol)和巯基乙酸甲酯(1.88g，17.71mmol)。反应室温搅拌1小时，LC检测原料反应完全。此时向反应体系继续依次补加碳酸钾(1.79g，12.98mmol)和氯乙酸甲酯(1.41g，12.98mmol),反应室温下继续搅拌1小时。反应结束后，加乙酸乙酯稀释反应液，有机相用0.5N盐酸溶液洗涤一次，再用水洗涤3次，干燥浓缩得化合物4的粗品，不纯化直接用于 下步反应。
实施例10：4-(4-环丙基萘)-3-硫代乙酸乙酯-5-溴-1,2,4-三氮唑的制备
Figure PCTCN2018095269-appb-000016
在三口瓶中，加入4-(4-环丙基萘)-3,5-二溴-1,2,4-三氮唑(化合物3 4.64g,11.80mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10V，46.40ml),在室温下，依次加入碳酸钾(2.45g，17.71mmol)和巯基乙酸乙酯(2.13g，17.71mmol)。反应室温搅拌1小时，LC检测原料反应完全。此时向反应体系继续依次补加碳酸钾(1.79g，12.98mmol)和氯乙酸乙酯(1.59g，12.98mmol),反应室温下继续搅拌1小时。反应结束后，加乙酸乙酯稀释反应液，有机相用0.5N盐酸溶液洗涤一次，再用水洗涤3次，干燥浓缩得化合物19的粗品，不纯化直接用于下步反应(纯度89％，收率79％)； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.36(s,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.09(d,J＝16.4Hz,1H),4.03(d,J＝16.4Hz,1H),3.72(s,3H),2.45-2.41(m,1H),1.33-1.27(t,3H),1.19-1.15(m,2H),0.90-0.86(m,2H)；MS(ESI)m/z 432.03([M+H] +)。
实施例11：Lesinurad的制备
Figure PCTCN2018095269-appb-000017
在三口瓶中，加入4-(4-环丙基萘)-3-硫代乙酸甲酯-5-溴-1,2,4-三氮唑(上 一步没纯化的化合物4 4.93g,11.80mmol),四氢呋喃(10V，49.30ml),在室温下，向其中缓慢滴加1N氢氧化钠溶液(23.60ml，23.60mmol)，反应在室温搅拌2小时。LC检测反应结束后，加水稀释反应液，水相用乙酸乙酯洗涤两次后，加1N盐酸溶液调至酸性后，再用乙酸乙酯萃取两次。所得有机相，干燥浓缩至干得化合物6的白色固体(纯度：98％)，两步产率(75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(bs,1H),7.70-7.66(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.38(s,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(d,J＝15.6Hz,1H),3.96(d,J＝15.6Hz,1H),2.47-2.43(m,1H),1.22-1.17(m,2H),0.91-0.87(m,2H)；MS(ESI)m/z 404.00([M+H] +)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (10)

  1. 一种通式III的Lesinurad中间体化合物的制备方法，
    Figure PCTCN2018095269-appb-100001
    其特征在于，该方法包括以下反应步骤：
    1)将式II化合物与R 3-SH在第一溶剂和第一碱存在下发生取代反应，生成含有式III化合物和式IV化合物的混合物；
    2)在得到的混合物中加第二碱及R 3X进行反应，得到式III化合物；
    Figure PCTCN2018095269-appb-100002
    其中，R代表环丙烷基、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基；优选地，R代表环丙烷基；
    R 3代表-COCH 3、苄基或-CH 2R 4，其中R 4代表乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、-C(O)OC 2H 5、-C(O)OCH 3、-CN、-CH 2OH或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；
    X代表卤素。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中的一种或其任意组合；所述的步骤1)和步骤2)中的第一碱、第二碱分别选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠中的一种或其任意组合。
  3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)得到的混合物不纯化直接进行下一步反应，转化成式III化合物。
  4. 通式I或通式II的Lesinurad中间体化合物，其结构式如下所示：
    Figure PCTCN2018095269-appb-100003
    其中，R代表环丙烷基、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基；优选地，R代表环丙烷基。
  5. 一种如权利要求4所述的通式II的Lesinurad中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括使式I化合物在第二溶剂中发生溴代反应，生成式II化合物，
    Figure PCTCN2018095269-appb-100004
  6. 根据权利要5所述的制备方法，其特征在于，所述的溴化反应采用的溴化试剂选自液溴、溴水、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、苯基三甲基三溴化铵、5,5-二溴巴比妥酸或二溴异氰尿酸中的一种或其任意组合；所述的第二溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈中的一种或其任意组合。
  7. 一种如权利要求4所述的通式I的Lesinurad中间体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括使式V化合物或其盐和N,N-二甲酰肼在第三溶剂中，在三甲基卤硅烷以及第三碱的存在下反应，生成式I化合物，
    Figure PCTCN2018095269-appb-100005
  8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的第三溶剂选自吡啶、乙腈或甲苯中的一种或其任意组合；所述的第三碱选自吡啶、三乙胺或者二异丙基乙基胺中的一种或其任意组合；所述的三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷中的一种或其任意组合。
  9. 一种lesinurad化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
    1)使化合物3与巯基乙酸甲酯在第一溶剂中和在第一碱存在下发生取代反应，生成含有化合物4和化合物5的混合物；
    2)在得到的混合物中加第二碱及氯乙酸甲酯进行反应，得到化合物4；
    3)化合物4再进一步转化成lesinurad，优选通过水解反应转化成lesinurad；
    Figure PCTCN2018095269-appb-100006
    优选地，所述的第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙 腈中的一种或其任意组合；所述的步骤1)和步骤2)中的第一碱、第二碱分别选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠中的一种或其任意组合。
  10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)得到的化合物4不纯化直接进行下一步反应转化成lesinurad。
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