CN112110866A - 一种雷西纳德的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，2‑[[5‑溴‑4‑(4‑环丙基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]硫代]乙酸的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要涉及式Ⅰ所示的雷西纳德的制备方法。
背景技术
雷西纳德（Ⅰ）（Lesinuard），2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，由阿斯利康公司研发，2015年底和2016年分别获美国FDA和欧盟EMA批准上市。本品是治疗高尿酸血症痛风病的药物。
发明内容
本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸的制备方法。
本发明制备方法，包含以下步骤：
（1）在有机溶剂中1,2,4-三氮唑（Ⅱ）经卤化得到（Ⅲ），（Ⅲ）与（IV）反应得到式（Ⅴ）化合物；
（2）式（Ⅴ）化合物经过成盐得到（Ⅵ）化合物，（Ⅵ）与（Ⅶ）反应得到式（Ⅷ）化合物；
（3）式（Ⅵ）化合物碱性条件下水解得到式（Ⅰ）化合物。
其中步骤1优选以下条件：
反应溶剂建议为四氢呋喃，二氯甲烷，异丙醚，甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃；
溶剂用量建议是化合物Ⅱ的15~30倍，优选15~20倍（此处为体积质量比）；
反应物料加毕后，反应时间为1~5个小时，优选1~2个小时。
步骤2优选以下条件：
反应使用溶剂建议为乙酸乙酯，丁酮，甲醇，优选乙酸乙酯；
溶剂用量建议为化合物Ⅲ的5~15倍，优选5~10倍（此处为体积质量比）；
反应有机碱可为N,N-二异丙基乙胺，三乙胺，N,N-二乙基乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。
加入化合物IV后反应时间建议为1~3小时，优选1~2小时；
步骤3优选以下条件：
反应使用溶剂建议为四氢呋喃，乙酸乙酯，异丙醚，优选四氢呋喃；
溶剂用量建议为化合物V的5~20倍，优选5~10倍（此处为体积质量比）；
反应时间建议为1~3小时，优选1~2小时；
步骤4优选以下条件：
反应使用溶剂建议为甲醇，乙醇，异丙醇，优选异丙醇；
溶剂用量建议为化合物Ⅵ的10~30倍，优选10~15倍（此处为体积质量比）；
反应温度建议为60~80℃；优选70~80℃
反应时间建议为10~30小时，优选15~20小时；
步骤5优选以下条件：
反应使用溶剂建议为混合溶剂乙腈/水，乙醇/水，四氢呋喃/水，优选乙腈/水，比例为1/1（体积比）；
溶剂用量建议为化合物Ⅶ的5~10倍，优选5~7倍（此处为体积质量比）；
反应时间建议为1~5小时，优选2~3小时；
本发明所用试剂为常规试剂，对环境污染小。
本发明为雷西纳德的制备提供了新的方法。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
（1）称取1,2,4-三氮唑（Ⅱ）30 g，溶于600 ml四氢呋喃中，室温下分批加入N-溴代丁二酰亚胺 170.0 g，滴加完毕后，升温至50 ℃反应2 h后分别用20%硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得褐色油状物即化合物Ⅲ 82.7g，产率为83.8%。
（2）取80 g化合物Ⅲ，溶于800 ml乙酸乙酯中，25 ℃下，向体系中加入68.3gDIPEA后分批加入化合物（IV）44.9 g，反应液由澄清变浑浊，搅拌2 h，TLC监控反应完全后，体系分别用水和饱和食盐水洗涤后分液，有机相用无水硫酸钠干燥2 h后抽滤，旋干溶剂得到黄褐色油状物，油状物用乙酸乙酯和石油醚（体积比乙酸乙酯/石油醚=1/4）的混合溶剂打浆2h，后抽滤得到类白色固体即化合物Ⅴ，干燥后得产品76.7g，产率为86.3%。
（3）取75 g化合物Ⅴ溶于375 ml四氢呋喃中待用，将14.2g氢化钠分批加入375 ml四氢呋喃中，开启搅拌，0 ℃下滴加化合物Ⅴ的四氢呋喃溶液，滴加过程中有固体生成，滴加完毕后回至室温反应2 h，反应完毕后冰浴将体系降温至10 oC，加甲醇淬灭反应，淬灭完毕后抽滤得类白色固体用375 ml乙酸乙酯打浆2 h后抽滤，后干燥得白色固体即化合物Ⅵ79.1g，产率为97.0%，
（4）取75 g化合物Ⅵ和61.5 g化合物Ⅶ置于1.5 L异丙醇中，开启搅拌，升温至80 oC ,搅拌20 h，TLC监控反应完全，趁热过滤，滤液旋干得黄色固体用异丙醇和异丙醚（体积比异丙醇和异丙醚=1/3）打浆，后抽滤的淡黄色固体，干燥得到黄色固体即为化合物Ⅷ，共得到85.5 g产物，产率82.1%。
（5）取80 g化合物Ⅷ溶于400 ml乙腈和水（乙腈/水：1/1）的混合溶剂中，溶清后体系温度降至10 ℃，向体系中分批加入11.5 g氢氧化钠，加料过程中维持体系温度不超10 oC加毕后升温至50 ℃搅拌3 h，TLC监控反应完全后用浓盐酸调PH至5，调毕后旋干乙腈，水相用乙酸乙酯400 ml×2萃取，后分液收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥2 h，干燥完毕后抽滤，旋干溶剂得白色固体，后固体用乙酸乙酯和正己烷混合溶液（体积比1/2）640 ml重结晶4 h，抽滤干燥得白色固体即为雷西纳德（Ⅰ），共得到白色固体63.3g，收率84.5%。
实施例2：
（1）称取1,2,4-三氮唑（Ⅱ）30 g，溶于600 ml二氯甲烷中，室温下分批加入N-溴代丁二酰亚胺 170.0加完毕后，升温至35 ℃反应2 h后分别用20%硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得褐色油状物即化合物Ⅲ 80.4 g，产率为80.5%。
（2）取80 g化合物Ⅲ，溶于800 ml丁酮中，25 ℃下，向体系中加入68.3g DIPEA后分批加入化合物（IV）44.9 g，反应液由澄清变浑浊，搅拌2 h，TLC监控反应完全后，体系分别用水和饱和食盐水洗涤后分液，有机相用无水硫酸钠干燥2 h后抽滤，旋干溶剂得到黄褐色油状物，油状物用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚（体积比乙酸乙酯/甲基叔丁基醚=1/4）的混合溶剂打浆2h，后抽滤得到类白色固体即化合物Ⅴ，干燥后得产品70.8g，产率为79.6%。
（3）取70 g化合物Ⅴ溶于700 ml异丙醚中待用，将13.2g氢化钠分批加入700 ml乙酸乙酯中，开启搅拌，0 ℃下滴加化合物Ⅴ的四氢呋喃溶液，滴加过程中有固体生成，滴加完毕后回至室温反应2 h，反应完毕后冰浴将体系降温至10 oC，加甲醇淬灭反应，淬灭完毕后抽滤得类白色固体用350 ml乙酸乙酯打浆2 h后抽滤，后干燥得白色固体即化合物Ⅵ70.8g，产率为93.7%，
（4）取70 g化合物Ⅵ和57.4 g化合物Ⅶ置于1.4 L乙醇中，开启搅拌，升温至70 oC ,搅拌30 h，TLC监控反应完全，趁热过滤，滤液旋干得黄色固体用乙醇和异丙醚（体积比乙醇异丙醚=1/3）打浆，后抽滤的淡黄色固体，干燥得到黄色固体即为化合物Ⅷ，共得到78.0 g产物，产率80.3%。
（5）取75 g化合物Ⅷ溶于375 ml乙醇和水（乙醇/水：1/1）的混合溶剂中，溶清后体系温度降至10 ℃，向体系中分批加入10.8 g氢氧化钠，加料过程中维持体系温度不超10 oC加毕后升温至50 ℃搅拌3 h，TLC监控反应完全后用浓盐酸调PH至5，调毕后旋干乙醇，水相用乙酸乙酯400 ml×2萃取，后分液收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥2 h，干燥完毕后抽滤，旋干溶剂得白色固体，后固体用乙酸乙酯和正己烷混合溶液（体积比1/2）600 ml重结晶4 h，抽滤干燥得白色固体即为雷西纳德（Ⅰ），共得到白色固体59.6g，收率82.2%。
Claims (8)
1.2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将式Ⅱ的化合物溶于有机溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺，在50 ℃反应，得到式Ⅲ的化合物；
2）式Ⅲ溶解于有机溶剂中，25 ℃下N,N-二异丙基乙胺作用下与化合物IV反应得到式Ⅴ化合物；
3）式Ⅴ溶解于有机溶剂中，25 ℃下氢化钠拔氢得到式Ⅵ化合物；
4）式Ⅵ溶解于有机溶剂中，80 ℃下在与化合物Ⅶ反应得到化合物Ⅷ；
5）式Ⅷ溶解于有机溶剂中，50 ℃下碱解得到式Ⅰ化合物；
2.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的有机溶剂优选四氢呋喃，溶剂用量是化合物Ⅱ的5~15倍，优选5~10倍（此处为体积质量比）。
3.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的有机溶剂优选为乙酸乙酯，溶剂用量建议为化合物Ⅲ的5~15倍，优选5~7倍（此处为体积质量比）。
4.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的有机碱优选为N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1的方法，其步骤3采用的有机溶剂优选为四氢呋喃，溶剂用量建议为化合物Ⅴ5~20倍，优选5~10倍（此处为体积质量比）。
6.根据权利要求1的方法，其步骤4反应使用溶剂优选异丙醇，溶剂用量建议为化合物Ⅵ的10~30倍，优选10~15倍（此处为体积质量比）。
7.根据权利要求1的方法，反应使用溶剂建议为混合溶剂，优选乙腈/水，比例为1/1（体积比）。
8.根据权利要求1的方法，反应使用溶剂用量建议为化合物Ⅶ的5~10倍，优选5~7倍（此处为体积质量比）。
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| CN108947919A (zh) * | 2017-05-17 | 2018-12-07 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体 |
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| 展鹏等: "Lesinuard 钠盐合成路线图解", 《中国药物化学杂志》, vol. 25, no. 4, pages 324 - 327 * |
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