CN104387332B - 一种合成芳香化酶抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成芳香化酶抑制剂阿那曲唑的方法，该合成路线以3,5-二甲基苯甲酸甲酯为起始原料，经溴化、氰基化、甲基化得3,5？-二(2-氰基丙-2-基)苯甲酸甲酯，此中间体经还原得3,5-二(2-氰基丙-2-基)苯甲醛，所得中间体再与1.24-三氮唑经还原胺化反应制得阿那曲唑。此方法具有操作简单、反应条件温和、收率高、产品纯等优点，适合工业化生产阿那曲唑。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物化合物芳香化酶抑制剂阿那曲唑的合成方法。
背景技术
阿那曲唑（Anastrozole），化学名：四甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈，化学结构式如下：
阿那曲唑是一种高效、高选择性的第三代非甾体芳香化酶抑制剂，临床上用于治疗他莫昔芬及其他抗雌激素疗法无效的绝经后妇女晚期乳腺癌,显示了较好的疗效和较小的毒性和不良反应。
作为重要的药物中间体，目前阿那曲唑的合成方法，在工业化生产中普遍采用的技术路线如下：
其中在中间体5通过卤代、缩合合成阿那曲唑的过程中，工艺过程如下：将中间体5溶于四氯化碳中，加入过氧化苯甲酰，NBS溴化，反应4-5小时后，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解萃取，水洗，浓缩结晶得中间体6，所得中间体6与1，2,4-三氮唑钠在碱性条件下缩合制得阿那曲唑，两步收率分别约为75%和60%。此工艺过程主要存在如下问题：溴化反应无法进行完全，同时又有部分二溴代副产物产生，产物的精制纯化存在较大问题，通常纯度只有75%左右，对于后续反应也有较大影响；缩合反应所得产物含量较低，通常以柱层析方法纯化，导致工艺繁琐，成本增加，不利于工业化生产。
发明内容
本发明目的是提供一种反应条件简单，质量稳定、收率较高的阿那曲唑的制备方法。
本发明的合成路线以3,5-二甲基苯甲酸甲酯为起始原料，经溴化、氰基化得3,5-二氰基苯甲酸甲酯，此中间体经还原得3,5-二氰基苯甲醛，所得中间体再与1.24-三氮唑经还原胺化反应制得阿那曲唑。本发明方法具有操作简单、反应条件温和、收率高、产品纯等优点，适合工业化生产阿那曲唑。
合成路线如下：
与传统溴化缩合路线相比，本发明的优点在于：所得各步中间体纯度较高，所得成品收率高、质量好，无USP标准中二溴化物等杂质。非常适合工业化生产符合药用要求的阿那曲唑。
具体合成步骤如下：
步骤1：中间体A1：3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯的合成：
将3,5-二甲基苯甲酸甲酯、AIBN和乙腈加入到反应瓶中，加入NBS，搅拌加热到回流75-80℃，搅拌3小时，反应完全，60℃以下减压浓缩，冷到室温，加入二氯甲烷，依次用10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液、纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，35-40℃浓缩，得黄色油状物，用无水乙醇重结晶得白色固体结晶中间体A1。
步骤2：中间体A2：3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯的合成：
将中间体A1溶于异丙醇中,氰化钾溶于水中,将两者混合,回流5h。减压蒸除异丙醇,并向其中加水,以二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸除二氯甲烷,得红棕色油状物,重结晶,得中间体A2。
步骤3：中间体A3：3,5-二(2-氰基丙-2-基)苯甲酸甲酯的合成：
将中间体A2溶于DMF中,加入氢氧化钾,冰浴条件下滴加碘甲烷,滴加完毕后,升温至室温,然后于60℃下反应8h,减压蒸除未反应的碘甲烷,将反应液倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得黄色油状物,乙酸乙酯重结晶,得中间体A3。
步骤4：中间体A4：3,5-二(2-氰基丙-2-基)苯甲醛的合成：
将中间体A3溶于甲醇中,冰浴条件下加入硼氢化锂,加完毕后,升温至室温,然后于35-40℃下反应8h,减压蒸除甲醇,将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得黄色油状物,乙酸乙酯重结晶,得中间体A4。
步骤5：阿那曲唑的合成：
将中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]苯甲醛，1,2,4-三氮唑加入甲醇中，室温搅拌2h，加入还原剂氰基或三乙酰氧基硼氢化钠进行还原胺化反应。反应完全后，减压蒸除甲醇,将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得黄色油状物,异丙醇重结晶,得到阿那曲唑。
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1
1、中间体A1：3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯的合成：
将3,5-二甲基苯甲酸甲酯82g(0.5mol)、AIBN（0.5g）和乙腈（500mL）加入到反应瓶中，加入NBS180g（1.0mol），搅拌加热到回流75~80℃，搅拌3h，反应完全，60℃以下减压浓缩，冷到室温，加入250mL二氯甲烷，依次用50mL10%亚硫酸钠溶液、10%碳酸钠溶液50mL、纯化水50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，35-40℃浓缩，得黄色油状物。用无水乙醇300mL重结晶得白色固体结晶90g，收率85.0%，mp99～101℃。1H-NMR(CDCl3)δ:3.89(3H,s,OCH3)、4.25(4H,s,CH2)、7.60(1H,t,J=1.8Hz,Ar-H)、8.02(2H,d,J=1.8Hz,Ar-H)。
2、中间体A2：3,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯的合成：
将3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯80g（0.25mol）溶于600mL异丙醇中,氰化钾39g（0.6mmol）溶于30mL水中,将两者混合,回流5h。减压蒸除异丙醇,并向其中加600mL水,以二氯甲烷（500mL×3）萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除二氯甲烷,得红棕色油状物,用无水乙醇200mL重结晶,得浅黄色结晶52g,收率97%，mp89～91℃。1H-NMR(CDCl3)δ:319(4H,s,CH2)、3.98(3H,s,OCH3)、7.65(1H,s,Ar-H)、7.90(2H,s,Ar-H)。
3、中间体A3：3,5-二(2-氰基丙-2-基)苯甲酸甲酯的合成：
将中间体A23,5-二氰基甲基苯甲酸甲酯61g（0.3mol）溶于300mLDMF中,加入氢氧化钾12g（0.2mol），冰浴条件下滴加碘甲烷220g（1.6mol），滴加完毕后，升温至室温,然后于60℃下反应8h，减压蒸除未反应的碘甲烷，将反应液倒入500mL冰水中，用乙酸乙酯（400mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，乙酸乙酯200mL重结晶，得到白色固体65g，收率80%，mp82～85℃。1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(12H,s,CH3)、3.20(3H,s,OCH3)、7.85(1H,s,Ar-H)、8.20(2H,s,Ar-H)。
4、中间体A4：3,5-二(2-氰基丙-2-基)苯甲醛的合成：
将中间体A33,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]苯甲酸甲酯54g（0.2mol）溶于200mL甲醇中,冰浴条件下加入硼氢化锂8.7g（0.4mol）,加完毕后,升温至室温,然后于35~40℃下反应8h,减压蒸除甲醇,将反应液倒入200mL水中,用乙酸乙酯（200mL×3）萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，乙酸乙酯300mL重结晶，得到淡黄色固体45g，收率94%，mp92～94℃。1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(12H,s,CH3)、7.86(1H,s,Ar-H)、8.25(2H,s,Ar-H)、9.20(1H,s,CHO)。
5、阿那曲唑的合成：
将中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]苯甲醛48g（0.2mol），1,2,4-三氮唑13.0g（0.2mol）加入甲醇200mL中，室温搅拌2h，加入氰基硼氢化钠25g（0.2mol）,加完搅拌加热到45~55℃反应5h。反应完全后，减压蒸除甲醇,将反应液倒入200mL水中,用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，异丙醇200mL重结晶，得到白色色固体50g，收率85%。
实施例2：
阿那曲唑的合成：
将中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]苯甲醛48g（0.2mol），1,2,4-三氮唑13.0g（0.2mol）加入四氢呋喃200mL温搅拌2h，加入三乙酸硼氢化钠42g（0.2mol），加完搅拌加热到45~55℃反应5h。反应完全后，减压蒸除四氢呋喃,将反应液倒入200mL水中,用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，异丙醇200mL重结晶，得到白色固体54g，收率90%。
阿那曲唑的结构测定：
元素分析C17H19KN5,计算值(%):C69.90,H6.53,N23.87;实测值(%):C69.68,H6.69,N23.93,K20.03。
mp81.0～82.0℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73(12H,s,CH3)、5.41(2H,s,CH2)、7.32-7.34(2H,d,Ar-H)、7.54-7.56(1H,t,Ar-H)、8.00(1H,s,三唑)、8.19
(1H,s,三唑)。
IR(KBr)σ/cm-1:3139、3045、1675、1587、1554、1446、1386、1040。
EI-MSm/z:293(M+,51),209(100)。
Claims (3)
1.用于制备具有式（1）的阿那曲唑或其药学上可接受的盐的方法，该方法路线见式（2），包含以下步骤：3,5-二甲基苯甲酸甲酯为起始原料，经溴化、氰基化、甲基化得3,5-二(2-氰基丙-2-基)苯甲酸甲酯，此中间体经还原得3,5-二(2-氰基丙-2-基)苯甲醛，所得中间体再与1,2,4-三氮唑经还原胺化反应制得阿那曲唑；
式（1）：
式（2）：
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化学式（1）的阿那曲唑可由化学式A4与1,2,4-三氮唑经还原胺化缩合制得，所用还原试剂为氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃，二氯甲烷、三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于由化合物A4制备阿那曲唑的还原胺化反应中，反应温度为-10℃至100℃。
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