CN101613317B - 治疗充血性心力衰竭(chf)的莫扎伐普坦的合成工艺 - Google Patents

治疗充血性心力衰竭(chf)的莫扎伐普坦的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗充血性心力衰竭的莫扎伐普坦的合成工艺。本发明具有反应易于操作，条件温和，环境污染很少，成本低，便于工业化生产的优点。通过本发明，解决了文献方法的安全性差，污染环境，成本高等缺点，提供了一条制备莫扎伐普坦的新产业化方法。其合成反应式如下所示。

Description

治疗充血性心力衰竭(CHF)的莫扎伐普坦的合成工艺
技术领域
本发明涉及有机化合物制备工艺改进，更具体地说是新药莫扎伐普坦及其中间体的合成工艺改进。 
背景技术
近年来随着精氨酸加压素(arginine vasopressin AVP)结合受体的克隆和测序，许多具有拮抗AVP的药物已经问世，这些AVP制剂能够对集合管V2受体的作用，增强游离排泄，而没有明显的钠钾丢失，从而使血钠浓度升高，为充血性心力衰竭(CHF)水肿和低钠血症的治疗提供了一条新方法。 
目前已知的AVP受体有两种：V1和V2，莫扎伐普坦为新型V2受体拮抗剂。莫扎伐普坦的化学名为：5-(二甲基氨基)-1-[4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓，英文名Mozavaptan，简称Moza-12。莫扎伐普坦的结构式如下： 
Figure DEST_PATH_RE-GA20177010200910147893101D00011
莫扎伐普坦具有尿水排泄作用，能够提高血Na+浓度，产生有益的血液动力学变化，口服方便，没有药物快速减敏、高钠血症及明显的副作用。治疗CHF低钠血症是安全、有效的。前期研究已经显示AVP受体拮抗剂为CHF的治疗提供了一种新的有效方法。该药目前国外处于III期临床研究刚刚结束。 
文献报道的莫扎伐普坦的合成工艺(Drugs Fut.1993，18(9)，802)(J.Med.Chem.1996，39，3547-3555)是以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，合成了关键中间体5-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓(Moza-7)，再与4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯缩合，终产物Mozavaptan(反应式如下)。 
其中所用的5-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓可通过以下路线制备： 
Figure G2009101478931D00022
由此，可以通过以下路线制备莫扎伐普坦： 
Figure G2009101478931D00031
文献所报道的方法中，在合成Moza-6时(J.Med.Chem.1996，39，3547-3555)，文献中采用了氰基硼氢钠，会有剧毒气体HCN产生，工业化生产难以控制，存在潜在危险。 
在合成Moza-7时，按照文献方法(Tetrahedron.2000，56，4667-4682)，可以采用镁粉/甲醇体系，能够得到很好纯度和收率，但此反应过于剧烈，大量反应难以控制，不适合工业化生产；而按照文献方法(J.Med.Chem.1996，39，3547-3555)使用多聚磷酸进行反应，则所得产品的产率很低，而且杂质难以除 去。 
发明内容
本发明的目的是提供一条能减少环境污染，易于工业化生产的简便合成莫扎伐普坦的路线。 
在合成5-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-苯并氮杂卓(Moza-6)时，我们采用了三乙酰氧基硼氢化钠替代了氰基硼氢钠，避免了反应过程中溢出剧毒气体HCN，而且减少了其用量，一般加入1.3当量就可以反应完全，减小了试剂成本。 
在合成5-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓(Moza-7)时，按照文献方法采用镁粉/甲醇体系进行反应，可以得到很好纯度和收率，但是由于该反应过于剧烈，大量反应难以控制，不利与工业化生产；而按照文献采用多聚磷酸(PPA)进行反应，产品的产率很低，而且杂质难以除去。我们通过改变加料顺序，降低反应温度，可以将反应温度控制在较低的温度，得到很好收率和纯度，而且得到很好的固体(文献为油状物)，便于进一步反应及检测分析。 
因此，在本发明的一方面中，提供了制备莫扎伐普坦的方法，所述方法包括： 
(1)在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使Moza-5与甲醛在甲醇中反应，得到Moza-6，反应式如下： 
Figure G2009101478931D00041
在本发明的进一步实施方案中，所述方法进一步包括： 
(2)向反应容器中加入多聚磷酸，升温至适宜的温度，然后向其中加入步骤(1)中得到的Moza-6，反应得到Moza-7，反应式如下： 
在上述步骤(2)中，优选所述适宜的温度为110～130℃，更优选120℃。 
在进一步的实施方案中，所述方法进一步包括： 
(3)使步骤(2)中得到的Moza-7与Moza-11反应，从而得到莫扎伐普坦，反应式如下： 
Figure G2009101478931D00052
在本发明的另一方面，本发明提供了制备莫扎伐普坦的中间体Moza-6的方法，所述方法包括： 
在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使Moza-5与甲醛在甲醇中反应，得到Moza-6，反应式如下： 
Figure G2009101478931D00053
在本发明的另一方面，本发明提供了制备莫扎伐普坦的中间体Moza-7的方法，所述方法包括： 
向反应容器中加入多聚磷酸，升温至适宜的温度，然后向其中加入步骤(1)中得到的Moza-6，反应得到Moza-7，反应式如下： 
Figure G2009101478931D00061
本发明优点： 
本发明具有反应易于操作，条件温和，环境污染很少，成本低，便于工业化生产的优点。通过本发明的合成方法，解决了文献方法的安全性差，污染环境，成本高等缺点，提供了一条制备莫扎伐普坦的新产业化方法。 
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。 
实施例1： 
在1L三颈瓶中加入Moza-5(100g；_300mmol)，甲醇(600mL)，甲醛(60mL)，分批加入NaBH(OAc)3(95g，450mmol)，室温下反应3h，HPLC监测反应完全，停止反应，旋除溶剂，加二氯甲烷(500mL)溶解，稀氢氧化钠(400mL×1)洗，分液，水洗(400mL×1)，有机层以无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得浅黄色油状物93.1g，产率：89％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64-1.79(m，4H)，2.44(s，4H)，2.40(s，3H)，2.76-2.79(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.35-7.39(d，2H)，7.61-7.66(m，4H)。 
实施例2： 
在1L单口瓶中加入多聚磷酸(1200g)，升温至120℃，加入Moza-6(84g，240mmol)，反应3h，趁热倒入冰水，加浓氢氧化钠至出现白色固体(PH约为11)，乙酸乙酯(1L)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状液体，加入甲醇，活性炭脱色，旋干，得浅黄色固体45.6g，产率：95％。Purity＞95％， 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59-1.73(m，4H)，2.14(s，6H)，2.38-2.44(m，2H)，2.84-2.92(m，2H)，3.31-3.38(m，1H)，6.68-6.71(d，1H)，6.78-6.84(m，1H)，7.03-7.26(m，1H)，7.27-7.29(m，1H)。 
实施例3： 
Figure G2009101478931D00072
在3L的三颈瓶中，加入Moza-7(67g，0.353mol)，二氯甲烷(900mL)，吡啶(130g，1.64mol)，机械搅拌，冰浴至-20℃，将Moza-11(107g，0.392mol)直接加入该溶液中，搅拌，温度上升，控制温度在10℃以下，约10Min后，室温反应12h，加水(1L)搅拌，分液，有机层以稀氢氧化钠(800mL，1N)洗涤一次，水层二氯甲烷(500mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得黄色粗产品(162g，HPLC＞82％)，将该粗产品以乙醇(1.2L)重结晶(少量固体未溶)，第二次以25倍乙醇加热溶解，10％的活性碳脱色，旋除部分乙醇至析出白色固体，自然冷却至室温(约25℃)，抽滤，得白色固体82g，本反应产率：54％。 Purity＞99.5％，单个杂质含量＜0.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，roomtemperature)：δ1.15-1.85(m，2H)，1.90-2.40(m，2H)，2.13(s，3H)，2.35(s，6H)，2.76-3.70(m，2H)，3.90-5.00(m，1H)，6.60-6.90(m，1H)，7.00-7.20(m，3H)，7.20-7.38(m，3H)，7.38-7.50(m，3H)，7.51-7.62(m，2H)，10.20-10.40(d，1H)，ESI-MS：428.4(M+H)-，450.4(M+Na)-，482.5(M+Na+MeOH)-。mp：215-216℃。 

Claims (9)

1.一种制备莫扎伐普坦的方法，所述方法包括：
(1)在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使Moza-5与甲醛在甲醇中反应，得到Moza-6，反应式如下：
Figure FSB00000452461800011
2.根据权利要求1的方法，所述方法进一步包括：
(2)向反应容器中加入多聚磷酸，升温至适宜的温度，然后向其中加入步骤(1)中得到的Moza-6，反应得到Moza-7，反应式如下：
Figure FSB00000452461800012
3.根据权利要求2的方法，其中在步骤(2)中，所述适宜的温度为110～130℃。
4.根据权利要求3的方法，其中所述温度为120℃。
5.根据权利要求2的方法，所述方法进一步包括：
(3)使步骤(2)中得到的Moza-7与Moza-11反应，从而得到莫扎伐普坦，反应式如下：
Figure FSB00000452461800021
6.一种制备莫扎伐普坦的中间体Moza-6的方法，所述方法包括：
在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使Moza-5与甲醛在甲醇中反应，得到Moza-6，反应式如下：
7.一种制备莫扎伐普坦的中间体Moza-7的方法，所述方法包括：
向反应容器中加入多聚磷酸，升温至适宜的温度，然后向其中加入Moza-6，反应得到Moza-7，反应式如下：
Figure FSB00000452461800023
8.根据权利要求7的方法，其中所述适宜的温度为110～130℃。
9.根据权利要求8的方法，其中所述温度为120℃。
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