CN112538079B - 一种香豆素类衍生物及其合成方法与应用 - Google Patents
一种香豆素类衍生物及其合成方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学领域，公开了如式I所示的香豆素类衍生物；其中，R1选自H、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基，R2选自取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、卤素；m选自1～5的整数，n选自0～3的整数。本发明香豆素类衍生物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便，产率较高。本发明还公开了了所述的香豆素类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，香豆素类衍生物对MCF‑7、MDA‑MB‑231等肿瘤细胞株都有较好的抑制水平，且对正常细胞毒性较小。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种香豆素类衍生物及其合成方法与应用。
技术背景
癌症是影响人类健康与寿命的主要疾病，现已成为全球重要的公共卫生问题之一。根据《全球癌症报告》显示，2018年全球预计新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万，全球癌症负担进一步加重。在女性中，女性最常罹患的癌症是乳腺癌，同时也是女性因癌症死亡的首要原因。乳腺癌的发病率(24.2％，即女性乳腺癌占总病例的24.2％)和死亡率(15.0％，即女性乳腺癌死亡约占所有癌症死亡的15.0％)最高。
香豆素类化合物广泛存在于自然界中，具有抗菌、抗炎、抗凝、抗氧化和抗肿瘤等多种生物活性；其分子结构独特，具有良好的热力学和光化学稳定性，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，一直受到国内外学者的广泛关注。近年来的研究表明，一些天然香豆素类化合物能够选择性作用于肿瘤细胞，而对正常细胞毒性较低，如七叶内酯，东莨菪素和新生霉素等，为研发高效低毒的抗肿瘤药物提供了良好的前景。由于天然香豆素类化合物存在抗肿瘤活性不够、水溶性差以及生物利用度低等缺陷，使其临床应用受到限制。因此，对其进行结构修饰改造及构效关系研究成为药物化学领域的研究热点。
一氧化氮(NO)是体内重要的效应分子，参与许多重要的生理过程。研究发现，高浓度的NO可诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤的扩散和转移。亦有研究表明，将具有一定抗肿瘤活性的化合物和呋咱氮氧化物偶联，所得偶联物可发挥协同效应，增强抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是在香豆素3位以酰胺键为连接方式引入取代苯环，在7位以醚键为连接方式，通过不同长度的碳链与呋咱氮氧化物进行偶联，设计、合成了香豆素类衍生物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
如式I所示的香豆素类衍生物，
其中，R1选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，R2选自取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；m选自1～5的整数，n选自0～3的整数。
优选的，R1选自H、甲氧基，R2选自苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基；m选自1～5的整数，n选自0～3的整数。
进一步优选的，R1选自H，R2选自对氟苯基，m选自1～5的整数，n＝3；R1选自甲氧基，R2选自对甲氧基苯基，m＝2，n＝3；R1选自甲氧基，R2选自对氟苯基，m＝2，n＝1、2。
具体的，本发明所述的香豆素类衍生物选自如下所示的化合物I-1至I-20：
本发明还提供了所述的香豆素类衍生物的制备方法方法，反应路线如下：
包括以下步骤：
步骤(1)、缩合反应：以二甲基亚砜为反应溶剂，以2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和三乙胺为缩合剂，化合物Ⅱ与式H2N(CH2)n-R2所示的取代苯胺类化合物反应生成化合物Ⅲ；
步骤(2)、取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，化合物Ⅲ与式Br(CH2)mOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅳ；
步骤(3)、取代反应：以二氯甲烷为反应溶剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，化合物Ⅳ与3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物反应得到香豆素类衍生物。
步骤(1)中，所述的化合物Ⅱ和取代苯胺类化合物的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.5；所述的化合物Ⅱ和HATU的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.5；所述的化合物Ⅱ和三乙胺的摩尔比为1:1～3，优选为1:3。
所述的缩合反应的温度为室温。
反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，取有机层，有机层依次经饱和碳酸氢钠溶液洗、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离得化合物Ⅱ；其中，硅胶柱层析的洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝150～250:1V/V。
步骤(2)中，所述的化合物Ⅲ和溴代脂肪醇类化合物的摩尔比1:1～3，优选为1:1.5；所述的化合物Ⅲ和碳酸钾的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.5；所述的化合物Ⅲ和碘化钾的摩尔比为1:0.1～0.3；优选为1:0.2。
所述的取代反应的温度为50～60℃。
反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，取有机层，有机层依次经15％氢氧化钠溶液洗、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离得化合物Ⅳ；其中，硅胶柱层析的洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝50～150:1V/V。
步骤(3)中，所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和化合物Ⅳ的摩尔比为1～ 2:1，优选为1.2:1；所述的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和化合物Ⅲ的摩尔比为1.5～3:1，优选为2:1。
所述的取代反应的温度为-15～0℃。
反应结束后，反应液加入二氯甲烷稀释，饱和氯化钠溶液洗，分取有机层，旋干，硅胶柱层析分离得香豆素类衍生物；其中，硅胶柱层析的洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝150～250:1V/V。
所述的化合物Ⅱ的合成路线如下：
包括：
脱甲基反应：以式
所示的化合物为反应底物，以CTAB为催化剂，以无水三氯化铝为脱甲基试剂，以二氯甲烷反应溶剂，加热回流反应4h，将反应液倒入含有盐酸的碎冰中，搅拌0.5h，抽滤，取滤液，分取有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩并以甲苯重结晶，得式
所示的中间体，其中，
和无水氯化铝、CTAB的摩尔比＝1:6:0.03；
R1＝H，反应底物为2,4-二甲氧基苯甲醛；R1＝-OCH3，反应底物为2,4,5-三甲氧基苯甲醛；R1＝-CH3，反应底物为2,4-二甲氧基-5-甲基苯甲醛；
缩合反应：以化合物
为反应底物，以苯胺为催化剂，以吡啶为反应溶剂，
与丙二酸室温反应；反应液酸化至pH＝2～3，析出沉淀，静置，过滤，取滤饼，得化合物Ⅱ；其中，
丙二酸和苯胺的摩尔比＝1:2.5:0.2。
3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物是以苯硫乙酸为反应底物经氧化以及成环反应得到的，反应路线如下：
包括：以苯硫乙酸为反应底物，反应试剂为双氧水，反应溶剂为冰醋酸，室温反应3h；再缓慢滴加浓硝酸，回流4h，冷却抽滤，取滤饼得3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；其中，苯硫乙酸、双氧水和浓硝酸的摩尔比＝1:2:9。
通过试验验证本发明所述的香豆素类衍生物具有较好的抗肿瘤活性，对MCF-7、MDA- MB-231等肿瘤细胞株都有较好的抑制水平，且正常细胞毒性较小，通过进一步研究有望成为具有研究前景的抗癌药物。因此，本发明还提供了所述的香豆素类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤为乳腺癌、肝癌、肺癌等。
本发明的有益效果：
本发明香豆素类衍生物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料便宜易得，后处理方便，可以大量富集。药理实验表明，本发明香豆素类衍生物的抗肿瘤活性良好，稳定性高，香豆素类衍生物室温不易降解，有望发展成为抗肿瘤药物。
具体实施方式
为进一步阐明本发明，下面列举一系列实施例。这些实施例是例证性的，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1：4-(2-((3-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃- 7-基)氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-1)
步骤(1)、脱甲基反应：取无水三氯化铝(80g，0.6mol)、二氯甲烷(400mL)以及催化量的CTAB(1g)，依次加入反应瓶中；将2,4,5-三甲氧基苯甲醛(20g，0.1mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，滴加到反应瓶中，加热回流，反应4h后，TLC检测反应结束；将反应液倒入含100mL浓盐酸的500g碎冰中，搅拌0.5h，抽滤，取滤液，分取有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，甲苯重结晶，得2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛11.6g，产率67.8％。
步骤(2)、缩合反应：取步骤(1)所得2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(10g，59.4mmol)、丙二酸(15.5g，148.9mmol)以及催化量的苯胺(1.1mL)于反应瓶中，加入吡啶(200mL)溶解，室温反应24h后，TLC检测反应结束；将浓盐酸缓慢加入反应液中，调节pH至2，沉淀析出，静置抽滤取滤饼，放置在红外灯下干燥，得7-羟基-6-甲氧基-2-氧代 -2H-苯并吡喃-3-羧酸4.5g，产率32.0％。
步骤(3)、缩合反应：取步骤(2)所得7-羟基-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸 (100mg，0.42mmol)、4-氟苯丙胺(97mg，0.63mmol)、HATU(242mg，0.63mmol)和三乙胺(177μL，1.27mmol)于反应瓶中，加入二甲基亚砜(20mL)溶解，室温反应12h后， TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗(15mL)，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝200:1，V:V)，得N-(3-(4-氟苯基)丙基)-7-羟基-6- 甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺75mg，产率47.7％。
步骤(4)、取代反应：取步骤(3)所得N-(3-(4-氟苯基)丙基)-7-羟基-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(100mg，0.27mmol)、2-溴乙醇(29μL，0.40mmol)、无水碳酸钾(56mg，0.40mmol)和碘化钾(9mg，0.05mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺 (20mL)溶解，60℃反应16h后，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，15％氢氧化钠溶液洗(15mL)，饱和氯化钠溶液洗 (15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1， V:V)，得N-(3-(4-氟苯基)丙基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3- 甲酰胺52mg，产率46.8％。
步骤(5)、氧化及成环反应：将苯硫乙酸(16.8g，0.1mol)溶于75mL冰醋酸中，滴加20.3mL的30％过氧化氢溶液，室温搅拌3h，缓慢滴加发烟硝酸40mL，内温不超过40℃，1h 内滴完。升温至100℃反应，用碱液吸收尾气，反应4h后冷却至室温，有白色针状晶体析出，过滤取晶体，放置在红外灯下干燥，得3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物13.3g，产率44.0％。
步骤(6)、取代反应：取步骤(4)所得N-(3-(4-氟苯基)丙基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(52mg，0.12mmol)、步骤(5)所得3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(55mg，0.15mmol)和DBU(37μL，0.25mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)溶解，0℃反应6h后，TLC检测反应结束。加入30mL二氯甲烷稀释反应液，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，分取有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝200:1，V:V)，得终产物(化合物I-1)47mg，产率 58.7％。
ESI-MS：662.2[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.98(2H,m),2.73(2H,t),3.51(2H,q),3.04(3H,s), 4.55(2H,t),4.93(2H,t),6.98(1H,s),7.00(1H,s),7.07(2H,d),7.20(2H,d),7.57(2H,t),7.73(1H,t),8.07(2H,d ),8.87(1H,s),8.89(1H,t).
实施例2：4-(3-((3-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃- 7-基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-2)
参照化合物I-1的制备方法，以3-溴-1-丙醇(36μL，0.40mmol)替代2-溴乙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-2)52mg，产率55.9％。
ESI-MS：676.1[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.96(2H,m),2.50(2H,m),2.71(2H,t),3.49(2H,q), 3,92(3H,s),4.33(2H,t),4.70(2H,t),6.94(1H,s),6.98(1H,s),7.02(2H,d),7.18(2H,d),7.60(2H,t), 7.75(1H,t),8.05(2H,d),8.84(1H,s),8.89(1H,t).
实施例3：4-(4-((3-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃- 7-基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-3)
参照化合物I-1的制备方法，以4-溴-1-丁醇(36μL，0.40mmol)替代2-溴乙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-3)43mg，产率51.8％。
ESI-MS：690.3[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.96(2H,m),2.15(4H,m),2.72(2H,t),3.49(2H,q), 3.92(3H,s),4.24(2H,t),4.58(2H,t),6.93(1H,s),6.99(1H,s),7.02(2H,d),7.18(2H,d),7.63(2H,t),7.77(1H,t ),8.07(2H,d),8.84(1H,s),8.89(1H,t).
实施例4：4-((5-((3-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃- 7-基)氧基)戊基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-4)
参照化合物I-1的制备方法，以5-溴-1-戊醇(50μL，0.40mmol)替代2-溴乙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-4)57mg，产率46.3％。
ESI-MS：704.3[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.76(2H,m),2.00(4H,m),2.03(2H,m),2.73(2H,t), 3.51(2H,q),3,95(3H,s),4.19(2H,t),4.51(2H,t),6.92(1H,s),7.00(1H,s),7.04(2H,d),7.20(2H,d),7.64(2H, t),7.78(1H,t),8.10(2H,d),8.85(1H,s),8.91(1H,t).
实施例5：4-((6-((3-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃- 7-基)氧基)己基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-5)
参照化合物I-1的制备方法，以6-溴-1-己醇(53μL，0.40mmol)替代2-溴乙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-5)53mg，产率39.8％。
ESI-MS：718.2[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.60(4H,m),1.98(6H,m),2.73(2H,t),3.51(2H,q), 3.97(3H,s),4.17(2H,t),4.49(2H,t),6.91(1H,s),7.00(1H,s),7.04(2H,d),7.20(2H,d),7.65(2H,t),7.79(1H,t ),8.09(2H,d),8.85(1H,s),8.91(1H,t).
实施例6：4-(2-((3-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-6)
步骤(1)、缩合反应：取2,4-二羟基苯甲醛(8.2g，59.4mmol)、丙二酸(15.5g，148.9mmol)以及催化量的苯胺(1.1mL)于反应瓶中，加入吡啶(200mL)溶解，室温反应 24h后，TLC检测反应结束；将浓盐酸缓慢加入反应液中，调节pH至2，沉淀析出，静置抽滤取滤饼，放置在红外灯下干燥，得7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸4.3g，产率 35.8％。
步骤(2)、缩合反应：取-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸(100mg，0.48mmol)、4-氟苯丙胺(111mg，0.73mmol)、HATU(276mg，0.73mmol)和三乙胺(202μL，1.46mmol) 于反应瓶中，加入二甲基亚砜(20mL)溶解，室温反应12h后，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗 (15mL)，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝200:1，V/V)，得N-(3-(4-氟苯基)丙基)-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺71mg，产率43.0％。
步骤(3)、取N-(3-(4-氟苯基)丙基)-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(100mg，0.29mmol)、2-溴乙醇(32μL，0.44mmol)、无水碳酸钾(61mg，0.44mmol)和碘化钾(10mg，0.06mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，60℃反应 16h后，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，15％氢氧化钠溶液洗(15mL)，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100:1，V/V)，得N-(3-(4-氟苯基)丙基)-7-(2-羟基乙氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺68mg，产率53.9％。
步骤(4)、取N-(3-(4-氟苯基)丙基)-7-(2-羟基乙氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(68mg，0.17mmol)、实施例1步骤(5)所得3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(78mg，0.21mmol)和DBU(53μL，0.35mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL) 溶解，0℃反应6h后，TLC检测反应结束；加入30mL二氯甲烷稀释反应液，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，分取有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝200:1，V/V)，得终产物(化合物I-6)52mg，产率48.1％。
ESI-MS：632.2[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.97(2H,m),2.72(2H,t),3.50(2H,q),4.52(2H,t), 4.85(2H,t),6.94(1H,d),6.99(1H,s),7.01(2H,d),7.18(2H,d),7.59(2H,t),7.67(1H,d),7.75(1H,t),8.05(2H, d),8.81(1H,t),8.88(1H,s).
实施例7：4-(3-((3-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-7)
参照化合物I-6的制备方法，以3-溴-1-丙醇(39μL，0.44mmol)替代2-溴乙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-7)49mg，产率44.9％。
ESI-MS：646.2[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.96(2H,m),2.45(2H,m),2.71(2H,t),3.49(2H,q), 4.31(2H,t),4.68(2H,t),6.92(1H,d),6.98(1H,s),7.01(2H,d),7.18(2H,d),7.59(2H,t),7.62(1H,d),7.76(1H, t),8.04(2H,d),8.82(1H,t),8.87(1H,s).
实施例8：4-(4-((3-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-8)
参照化合物I-6的制备方法，以4-溴-1-丁醇(40μL，0.44mmol)替代2-溴乙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-8)38mg，产率43.1％。
ESI-MS：660.3[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.96(2H,m),2.12(4H,m),2.72(2H,t),3.50(2H,q), 4.21(2H,t),4.56(2H,t),6.91(1H,d),6.96(1H,s),7.02(2H,d),7.18(2H,d),7.60(2H,t),7.63(1H,d),7.78(1H, t),8.07(2H,d),8.83(1H,t),8.86(1H,s).
实施例9：4-((5-((3-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)戊基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-9)
参照化合物I-6的制备方法，以5-溴-1-戊醇(54μL，0.44mmol)替代2-溴乙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-9)72mg，产率49.3％。
ESI-MS：674.3[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.75(2H,m),2.00(6H,m),2.73(2H,t),3.51(2H,q), 4.15(2H,t),4.52(2H,t),6.91(1H,d),6.97(1H,s),7.02(2H,d),7.20(2H,d),7.61(2H,t),7.64(1H,d),7.79(1H, t),8.10(2H,d),8.84(1H,t),8.87(1H,s).
实施例10：4-((6-((3-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)己基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-10)
参照化合物I-6的制备方法，以6-溴-1-己醇(58μL，0.44mmol)替代2-溴乙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-10)56mg，产率43.4％。
ESI-MS：688.3[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.63(4H,m),1.98(6H,m),2.73(2H,t),3.51(2H,q), 4.13(2H,t),4.49(2H,t),6.90(1H,d),6.96(1H,s),7.00(2H,d),7.20(2H,d),7.60(2H,t),7.64(1H,d),7.79(1H, t),8.09(2H,d),8.84(1H,t),8.87(1H,s).
实施例11：4-(3-((6-甲氧基-2-氧基-3-(苯基氨甲酰基)-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)丙氧基)-3-(基苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-11)
步骤(1)、缩合反应：取7-羟基-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸(200mg，0.84mmol)、苯胺(116μL，1.27mmol)、HATU(484mg，1.27mmol)和三乙胺(353μL， 2.54mmol)于反应瓶中，加入二甲基亚砜(20mL)溶解，室温反应12h后，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗(15mL)，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝200:1，V/V)，得7-羟基-6-甲氧基-2-氧代-N-苯基-2H-苯并吡喃-3- 甲酰胺139mg，产率52.8％。
步骤(2)、取代反应：取7-羟基-6-甲氧基-2-氧代-N-苯基-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(139mg，0.44mmol)、3-溴-1-丙醇(61μL，0.67mmol)、无水碳酸钾(93mg，0.67mmol) 和碘化钾(15mg，0.09mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，60℃反应16h后，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，15％氢氧化钠溶液洗(15mL)，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝100:1，V/V)，得7-(3-羟丙氧基)-6-甲氧基-2-氧代-N-苯基-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺74mg，产率44.8％。
步骤(3)、取代反应：取7-(3-羟丙氧基)-6-甲氧基-2-氧代-N-苯基-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(74mg，0.20mmol)、实施例1步骤(5)所得3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物 (88mg，0.24mmol)和DBU(60μL，0.40mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(20mL)溶解，0℃反应6h后，TLC检测反应结束；加入30mL二氯甲烷稀释反应液，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，分取有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(二氯甲烷 /甲醇＝200:1，V/V)，得终产物(化合物I-11)50mg，产率45.0％。
ESI-MS：616.2[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.31(2H,m),3.82(3H,s),4.28(2H,t),4.59(2H,t), 7.14(1H,t),7.26(1H,s),7.38(2H,t),7.58(2H,d),7.71(2H,t),7.84(1H,t),8.00(2H,d),8.91(1H,s),10.73(1H, s).
实施例12：4-(3-((3-((4-氟苯基)氨甲酰基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)丙氧基)-3-(基苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-12)
参照化合物I-11的制备方法，以对氟苯胺(120μL，1.27mmol)替代苯胺，其他条件不变，制得终产物(化合物I-12)19mg，产率21.8％。
ESI-MS：634.1[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,DMSO- d6,TMS),δppm:2.32(2H,m),3.81(3H,s),4.27(2H,t),4.58(2H,t)7.22(1H,s),7.57(2H,t),7.70(2H,d),7.73( 2H,t),7.80(1H,t),7.99(2H,d),8.89(1H,s),10.72(1H,s).
实施例13：4-(3-((6-甲氧基-3-((4-甲氧基苯基)氨甲酰基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基) 氧基)丙氧基)-3-(基苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-13)
参照化合物I-11的制备方法，以对甲氧基苯胺(156mg，1.27mmol)替代苯胺，其他条件不变，制得终产物(化合物I-13)74mg，产率46.8％。
ESI-MS：646.1[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.31(2H,m),3.76(3H,s),3.81(3H,s),4.27(2H,t), 4.58(2H,t),6.95(2H,d),7.26(1H,s),7.57(2H,t),7.69(2H,d),7.84(1H,t),8.00(2H,d),8.89(1H,s),10.60(1H ,s).
实施例14：4-(3-((3-(苄基氨甲酰)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)丙氧基)-3-(基苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-14)
参照化合物I-11的制备方法，以苄胺(140μL，1.27mmol)替代苯胺，其他条件不变，制得终产物(化合物I-14)30mg，产率24.6％。
ESI-MS：630.1[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.30(2H,m),3.84(3H,d),4.16(1H,t),4.25(1H,t), 4.56(4H,m),7.21(1H,s),7.27(1H,t),7.34(4H,m),7.54(1H,d),7.69(2H,t),7.83(1H,t),8.00(2H,d),8.85(1 H,d),9.11(1H,t).
实施例15：4-(3-((3-((4-氟苄基)氨甲酰基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)丙氧基)-3-(基苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-15)
参照化合物I-11的制备方法，以4-氟苄胺(145μL，1.27mmol)替代苯胺，其他条件不变，制得终产物(化合物I-15)31mg，产率28.4％。
ESI-MS：648.2[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.31(2H,m),3.80(3H,s),4.26(2H,t),4.53(2H,d), 4.58(2H,t),7.16(2H,d),7.22(1H,s),7.39(2H,t),7.54(1H,s),7.69(2H,t),7.84(1H,t),8.01(2H,d),8.84(1H,s ),9.13(1H,t).
实施例16：4-(3-((6-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氨甲酰基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基) 氧基)丙氧基)-3-(基苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-16)
参照化合物I-11的制备方法，以4-甲氧基苄胺(166μL，1.27mmol)替代苯胺，其他条件不变，制得终产物(化合物I-16)98mg，产率51.3％。
ESI-MS：676.1[M+K]+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS),δppm:2.30(2H,m),3.73(3H,s),3.80(3H,s),4.24(2H,t), 4.49(2H,d),4.57(2H,t),6.90(2H,d),7.21(1H,s),7.28(2H,d),7.54(1H,s),7.68(2H,t),7.83(1H,t),8.00(2H, d),8.84(1H,s),9.03(1H,t).
实施例17：4-(3-((6-甲氧基-2-氧基-3-(苯乙基氨甲酰基)-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)丙氧基)-3-(基苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-17)
参照化合物I-11的制备方法，以苯乙胺(160μL，1.27mmol)替代苯胺，其他条件不变，制得终产物(化合物I-17)78mg，产率50.0％。
ESI-MS：644.2[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:2.50(2H,m),2.96(2H,t),3.74(2H,q),3.92(3H,s), 4.33(2H,t),4.70(2H,t),6.93(1H,d),7.02(1H,d),7.29(5H,m),7.60(2H,t),7.75(1H,t),8.05(2H,d),8.84(1H, s),8.90(1H,t).
实施例18：4-(3-((3-((4-氟苯乙基)氨甲酰基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)丙氧基)-3-(基苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-18)
参照化合物I-11的制备方法，以4-氟苯乙胺(167μL，1.27mmol)替代苯胺，其他条件不变，制得终产物(化合物I-18)147mg，产率68.3％。
ESI-MS：662.2[M+Na]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:2.49(2H,m),2.92(2H,t),3.70(2H,t),3.92(3H,s), 4.33(2H,t),4.70(2H,t),7.02(4H,m),7.23(2H,d),7.60(2H,t),7.75(1H,t),8.04(2H,d),8.83(1H,s),8.89(1H, t).
实施例19：4-(3-((6-甲氧基-3-((4-甲氧基苯乙基)氨甲酰基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-7- 基)氧基)丙氧基)-3-(基苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-19)
参照化合物I-11的制备方法，以4-甲氧基苯乙胺(192mg，1.27mmol)替代苯胺，其他条件不变，制得终产物(化合物I-19)131mg，产率77.0％。
ESI-MS：690.1[M+K]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:2.50(2H,m),2.89(2H,t),3.69(2H,q),3.80(3H,s), 3.92(3H,s),4.32(2H,t),4.70(2H,t),6.87(2H,d),6.98(2H,d),7.19(2H,d),7.59(2H,t),7.75(1H,t),8.05(2H, d),8.83(1H,s),8.88(1H,t).
实施例20：4-(3-((6-甲氧基-2-氧基-3-((3-苯基丙基)氨甲酰基)-2H-苯并吡喃-7-基)氧基)丙氧基)-3-(基苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物I-20)
参照化合物I-11的制备方法，以3-苯基丙胺(182μL，1.27mmol)替代苯胺，其他条件不变，制得终产物(化合物I-20)43mg，产率37.0％。
ESI-MS：674.2[M+K]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.99(2H,m),2.50(2H,m),2.75(2H,t),3.51(2H,q), 3.92(3H,s),4.33(2H,t),4.70(2H,t),6.98(2H,d),7.24(5H,m),7.60(2H,t),7.76(1H,t),8.05(2H,d),8.85(1H, s),8.89(1H,t).
实施例21：化合物的药理实验
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT法)对本发明香豆素类衍生物进行抗肿瘤活性测试，选取阿霉素(Adriamycin)、东莨菪素(Scopoletin)作为阳性对照药。
仪器：超净工作台(SW-CJ-1FD，AIRTECH，苏净安泰)、恒温CO2培养箱(3111，Thermo，美国)、倒置生物显微镜(IX71，OLYMPUS，日本)、酶联免疫检测仪 (Model680，BIO-RAD，美国)、平板摇床(Kylin-bell lab Instruments)、高压灭菌锅 (YXO.SG41.280，上海华线)，离心机(SIGMA)。
试剂：DMEM(GIBCO)、胎牛血清(GIBCO)、胰蛋白酶(SIGMA)，DMSO (SIGMA)。
细胞株：人乳腺癌细胞株MCF-7，人乳腺癌细胞株MDA-MB-231，人正常乳腺上皮细胞株MCF-10A(均由江苏凯基生物技术股份有限公司提供)。
方法：将冻存的细胞株复苏，采用含10％胎牛血清的DMEM培养基，置于恒温37℃的CO2培养箱中培养，每天换液一次，待其处于指数生长期状态良好时即可铺板。加入1mL0.25％胰蛋白酶消化液，消化1-2min，在显微镜下观察细胞状态，当贴壁细胞变圆收缩时即可吸除消化液，加入1-2mL含10％胎牛血清的DMEM培养基制成细胞悬液，进行细胞计数，按照每孔5×104个细胞数及总孔数计算所需细胞悬液的量，将此细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，周围用PBS液封，置于恒温37℃CO2培养箱中培养24h。
用DMEM培养基配制受试药物(香豆素类衍生物、阳性对照阿霉素、东莨菪素)，以DMSO为空白对照，受试药物和DMSO的终浓度为5μM/孔，每个药物3个复孔，培养48 小时。将MTT试剂加入到96孔板中，10μL/孔，继续孵育4h。吸除板内培养基，每孔加入100μLDMSO，平板摇床振摇10min使结晶溶解。用酶联免疫检测仪在波长570nm处检测每孔的吸光值，并按下列公式计算细胞抑制率。3次初筛结果平均值为最终抑制率，初筛抑制率大于50％的化合物进行浓度梯度筛选(5倍稀释)，以计算受试药物的IC50值 (graphpad软件计算)，3次重复实验结果为所测化合物的最终IC50值。
细胞抑制率％＝[(空白对照OD值－给药组OD值)/空白对照组OD值]×100％
结果：受试化合物I-1～化合物I-20的抑制率均大于50％，因此测试化合物I-1～化合物 I-20的IC50。
表1.受试化合物对MCF-7细胞株的抑制作用
由表1可知，本发明大部分化合物对MCF-7的抑制活性小于1μM，其中化合物I-7活性最佳，其IC50值为0.35±0.07μM。
表2.受试化合物对MDA-MB-231细胞株的抑制作用
由表2可知，本发明大部分化合物MDA-MB-231细胞有明显的抑制作用，其中以化合物I-9活性最佳，其IC50值为0.38±0.09μM。
表3.受试化合物对MCF-10A细胞株的抑制作用
由表3可知，本发明香豆素类衍生物对人正常乳腺上皮细胞MCF-10A的毒性均明显低于阿霉素，显示出良好的应用前景。其中以化合物I-9对乳腺癌癌细胞选择性最好，其SI值 (SI值＝IC50MCF-10A/IC50MDA-MB-231)为30。
综上所述，香豆素类衍生物对MCF-7、MDA-MB-231细胞株具有较强抑制作用，且对正常细胞毒性低。其中，以化合物I-7和化合物I-9活性最佳，化合物I-7对MCF-7的IC50值为0.35±0.07μM，化合物I-9对MDA-MB-231的IC50值为0.38±0.09μM。其中化合物I-9 选择性最好，SI值为30，有望成为新的抗肿瘤药物，值得深入研究。
Claims (9)
1.如式I所示的香豆素类衍生物：
其中，R1选自H、甲氧基，R2选自苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基；m选自1～5的整数，n选自0～3的整数。
2.根据权利要求 1所述香豆素类衍生物，其特征在于R1选自H，R2选自对氟苯基，m选自1～5的整数，n＝3；R1选自甲氧基，R2选自对甲氧基苯基，m＝2，n＝3；R1选自甲氧基，R2选自对氟苯基，m＝2，n＝1、2。
3.根据权利要求 1所述香豆素类衍生物，其特征在于香豆素类衍生物选自如下所示的化合物：
4.权利要求1所述的香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
其中，R1、R2、m、n同权利要求1。
5.根据权利要求4所述的香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于包括：
步骤(1)、缩合反应：以二甲基亚砜为反应溶剂，以2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和三乙胺为缩合剂，化合物Ⅱ与式H2N(CH2)n-R2所示的取代苯胺类化合物反应生成化合物Ⅲ；
步骤(2)、取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，化合物Ⅲ与式Br(CH2)mOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅳ；
步骤(3)、取代反应：以二氯甲烷为反应溶剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂，化合物Ⅳ与3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物反应得到香豆素类衍生物。
6.根据权利要求5所述的香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的化合物Ⅱ和取代苯胺类化合物的摩尔比为1:1～2；所述的化合物Ⅱ和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1:1～2；所述的化合物Ⅱ和三乙胺的摩尔比为1:1～3；
步骤(2)中，所述的化合物Ⅲ和溴代脂肪醇类化合物的摩尔比1:1～3；所述的化合物Ⅲ和碳酸钾的摩尔比为1:1～3；所述的化合物Ⅲ和碘化钾的摩尔比为1:0.1～0.3；
所述的取代反应的温度为50～60℃；
步骤(3)中，所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和化合物Ⅳ的摩尔比为1～2:1；所述的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和化合物Ⅲ的摩尔比为1.5～3:1；
所述的取代反应的温度为-15～0℃。
7.一种药物组合物，其特征在于所述的药物组合物以权利要求1所述的香豆素类衍生物为有效成分。
8.权利要求1所述的香豆素类衍生物或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的肿瘤为乳腺癌、肝癌、肺癌。
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