CN116063297B - 一种秦皮乙素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种秦皮乙素衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116063297B CN116063297B CN202310184087.1A CN202310184087A CN116063297B CN 116063297 B CN116063297 B CN 116063297B CN 202310184087 A CN202310184087 A CN 202310184087A CN 116063297 B CN116063297 B CN 116063297B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- aesculin
- molar ratio
- reaction
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N esculin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC2=C1OC(=O)C=C2 XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 27
- PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N Aesculin Natural products OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1Oc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N 0.000 claims description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 20
- ILEDWLMCKZNDJK-UHFFFAOYSA-N esculetin Chemical class C1=CC(=O)OC2=C1C=C(O)C(O)=C2 ILEDWLMCKZNDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- QNHQEUFMIKRNTB-UHFFFAOYSA-N aesculetin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(O)C(O)=C2 QNHQEUFMIKRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- DDVSFIUKWUTKES-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Br DDVSFIUKWUTKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- -1 fatty alcohol compound Chemical class 0.000 claims description 9
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008589 Cortex Fraxini Substances 0.000 claims description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- IXOFPUCWZCAFJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CC1=CC=CC=C1 IXOFPUCWZCAFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUAFOGOEJLSQBT-UHFFFAOYSA-N aesculetin dimethyl ether Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GUAFOGOEJLSQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- GQRMTCOIIOWJRD-UHFFFAOYSA-N (4-benzoyl-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-5-ium-3-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=[N+]([O-])ON=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GQRMTCOIIOWJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJLYRDVTMMSIP-UHFFFAOYSA-N 4-Bromo-1-butanol Chemical compound OCCCCBr SIJLYRDVTMMSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMCSZXRVWDVAW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-hexanol Chemical group OCCCCCCBr FCMCSZXRVWDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001106067 Atropa Species 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000405414 Rehmannia Species 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical group C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了结构如式I所示的秦皮乙类衍生物，R1选自 R2选自m为3～6的整数，n为3～6的整数。本发明还公开了所述的秦皮乙素类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。经体内外实验表明，本发明所述的秦皮乙素类衍生物具有较好的抗肿瘤活性，且对正常细胞毒性较小，有望成为具有研究前景的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种秦皮乙素类衍生物及其制备方法与应用。
技术背景
秦皮乙素(Esculetin，Esc)是一种天然的简单香豆素，又称6,7-二羟基香豆素，俗称七叶亭，是传统中药材秦皮的主要活性成分之一，广泛存在于曼陀罗、颠茄、地黄等多种植物中。秦皮乙素为白色至浅黄色针状结晶，微溶于水，熔点271～273℃，是合成药物东喘宁的中间体。秦皮甲素，即秦皮乙素的葡萄糖苷，与秦皮乙素同为中药秦皮的主要活性成分。
研究表明秦皮乙素具有抗炎、抗肿瘤、抗菌等多种药理活性，并且由于它独特的结构和理化性质，具有广阔的药用开发前景和潜在的抗肿瘤作用。但是秦皮乙素活性较低，选择性较差，近些年来，众多研究者投入对秦皮乙素的研究，对其进行结构修饰和改造，以期合成更有效、更低毒的秦皮乙素衍生物。
发明内容
本发明的目的是在秦皮乙素6位、7位以醚键为连接方式，通过不同长度的碳链与NO供体基团如呋咱氮氧化物和线粒体靶向基团如7-(二乙氨基)香豆素-3-甲酸连接，提供了一系列秦皮乙素类衍生物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
结构如式I所示的秦皮乙素类衍生物：
其中，R1选自R2选自/>m为3～6的整数，n为3～6的整数。
优选的，m＝n，n为3～6的整数；
m＝6，n＝3～6的整数。
具体的，本发明所述的秦皮乙素类衍生物选自如下化合物：
本发明的另一个目的是提供了一种所述的秦皮乙素类衍生物的制备方法，
当R1选自R2选自/>时，反应路线如下：
其中m,n如前所述；
包括以下步骤：
步骤(1)取代反应：以二氯甲烷为反应溶剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与式Br(CH2)nOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅱ；
步骤(2)取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，秦皮乙素与化合物Ⅱ反应生成秦皮乙素类衍生物。
步骤(1)中，所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1.5～1:4，优选为1:2。
所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和溴代脂肪醇类化合物的摩尔比为1:1.5～1:4，优选为1:2。
所述的取代反应的温度为常温。
反应结束后，反应液旋干，采用硅胶柱层析，以石油醚:乙酸乙酯＝10:1～15:1V/V为洗脱剂，分离得到化合物Ⅱ。
步骤(2)中，所述的秦皮乙素和化合物Ⅱ的摩尔比为1:2.5～1:6，优选为1:4。
所述的秦皮乙素和碳酸钾的摩尔比为1:3～1:4.5，优选为1:4。
所述的秦皮乙素和碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.3，优选为1:0.2。
所述的取代反应的温度为50～60℃。
反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，取有机层，有机层依次用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥，旋干，采用硅胶柱层析，以石油醚:乙酸乙酯＝3:1～4:1V/V为洗脱剂，分离得到秦皮乙素衍生物。
当R1选自R2选自/>时，反应路线如下：
其中，m,nn如前所述。
包括以下步骤：
步骤(1)取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，7-(二乙氨基)香豆素-3-甲酸与式Br(CH2)nBr所示的二溴代烷类化合物发生取代反应生成化合物Ⅲ；
步骤(2)取代反应：以无水二氯为溶剂，以DBU为缚酸剂，3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与式Br(CH2)mOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅳ；
步骤(3)取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，化合物Ⅳ与化合物秦皮乙素发生取代反应生成化合物Ⅴ。
步骤(4)取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，化合物Ⅴ与化合物Ⅲ发生取代反应生成秦皮乙素类衍生物。
步骤(1)中，所述的7-(二乙氨基)香豆素-3-甲酸和二溴代烷类化合物的摩尔比1:3～1:5；所述的7-(二乙氨基)香豆素-3-甲酸和碳酸钾的摩尔比为1:2～1:5；所述的7-(二乙氨基)香豆素-3-甲酸和碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.3；
所述的取代反应温度为50～80℃。
反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，取有机层，有机层经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干，采用硅胶柱层析，以石油醚:乙酸乙酯＝1:1～3:1V/V为洗脱剂，分离得到化合物Ⅲ。
步骤(2)中，所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与式Br(CH2)6OH的摩尔比为1:2～1:4；所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和DBU的摩尔比为1:2～1:5；所述的取代反应的温度为常温。
反应结束后，反应液旋干，采用硅胶柱层析，以石油醚:乙酸乙酯＝10:1～15:1V/V为洗脱剂，分离得到化合物Ⅳ。
步骤(3)中，所述的秦皮乙素与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1～1:2；所述的秦皮乙素和碳酸钾的摩尔比为1:2～1:5；所述的秦皮乙素和碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.3；所述的取代反应的温度为50～80℃。
反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，取有机层，有机层经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干，采用硅胶柱层析，以石油醚:乙酸乙酯＝1:1～3:1V/V为洗脱剂，分离得到化合物Ⅴ。
步骤(4)中，所述的化合物Ⅴ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1:4；所述的化合物Ⅴ和碳酸钾的摩尔比为1:2～1:5；所述的化合物Ⅴ和碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.3；所述的取代反应的温度为60～75℃。
反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，取有机层，有机层经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干，采用硅胶柱层析，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1V/V为洗脱剂，分离得到秦皮乙素衍生物。
3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物是以苯硫乙酸为反应底物经氧化以及成环反应得到的，反应路线如下：
包括：以苯硫乙酸为反应底物，冰醋酸为反应溶剂，30％过氧化氢溶液为氧化剂，室温反应3h；再缓慢滴加发烟硝酸，100℃回流4h，冷却抽滤，取滤饼，即为3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；其中，苯硫乙酸、过氧化氢和发烟硝酸的摩尔比＝1:2:9。
经体内外实验表明，本发明所述的秦皮乙素类衍生物具有较好的抗肿瘤活性，且对正常细胞毒性较小，有望成为具有研究前景的抗肿瘤药物。因此，本发明的另一个目的是提供所述的秦皮乙素类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤为乳腺癌。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，以本发明所述的秦皮乙素类衍生物为有效成分。
本发明的有益效果：
本发明秦皮乙素类衍生物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料便宜易得，后处理方便，可以大量制备。药理实验表明，本发明秦皮乙素类衍生物具有较好的抗肿瘤活性，稳定性高，有望发展成为抗肿瘤药物。
附图说明
图1为化合物I-7体内抗肿瘤活性研究结果；其中，(A)各组肿瘤；(B)各组肿瘤21天体积变化；(C)小鼠相对肿瘤重量；(D)各组小鼠21天内体重变化。
具体实施方式
为进一步阐明本发明，下面列举一系列实施例。这些实施例是例证性的，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
步骤(1)将苯硫乙酸(16.8g，0.1mol)溶于75mL冰醋酸中，滴加30％过氧化氢溶液(20.2mL，0.2mol)，室温搅拌3h，缓慢滴加发烟硝酸(38mL，0.9mol)，滴加过程中控制温度不超过40℃，1h内滴完；滴加完毕后，升温至100℃回流反应，用碱液吸收尾气，反应4h后冷却至室温，有白色针状晶体析出，过滤取晶体，放置在红外灯下干燥，得3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物13.3g，产率51.1％。
步骤(2)取3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(200mg，0.546mmol)于反应瓶中，加入无水二氯甲烷(6mL)溶解，0℃下，加入3-溴-1-丙醇(98.8μL，1.09mmol)、DBU(163.1μL，1.09mmol)，常温反应8h后，TLC检测反应结束；反应液旋干，硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝15:1，V:V)，得到3-(3-溴丙氧基)-4-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑184mg，产率92.0％。
步骤(3)取秦皮乙素(53mg，0.30mmol)、3-(3-溴丙氧基)-4-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑(458mg，1.22mmol)、无水碳酸钾(169mg，1.22mmol)和碘化钾(10mg，0.06mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶解，60℃加热4h，TLC检测反应结束；向反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(PE:EA＝3:1，V:V)，得到终产物(化合物I-1)57mg，产率24.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.03(ddt,J＝9.4,7.9,1.3Hz,4H),7.79–7.72(m,2H),7.68(d,J＝9.5Hz,1H),7.59(dt,J＝12.6,7.9Hz,4H),7.02(s,1H),6.91(s,1H),6.34(d,J＝9.4Hz,1H),4.69(td,J＝6.1,1.7Hz,4H),4.27(t,J＝5.9Hz,4H),2.45(dpd,J＝15.8,6.1,0.0Hz,4H).ESI-MS:743.1[M+H]+.
实施例2
参照化合物I-1的制备方法，以4-溴-1-丁醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-2)52mg，产率22.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.05(ddt,J＝8.7,3.8,1.7Hz,4H),7.80–7.72(m,2H),7.66–7.55(m,5H),6.98(s,1H),6.88(s,1H),6.29(d,J＝9.5Hz,1H),4.58(td,J＝6.1,1.2Hz,4H),4.17(dt,J＝11.9,5.9Hz,4H),2.18–2.06(m,8H).ESI-MS：771.1[M+H]+.
实施例3
参照化合物I-1的制备方法，以5-溴-1-丁醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-3)48.8mg，产率20.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.10–8.03(m,4H),7.80–7.72(m,2H),7.67–7.57(m,5H),6.93(s,1H),6.86(s,1H),6.30(d,J＝9.5Hz,1H),4.49(t,J＝6.4Hz,4H),4.10(dt,J＝14.7,6.3Hz,4H),2.08–1.95(m,8H),1.79–1.67(m,4H).ESI-MS：799.1[M+H]+.
实施例4
参照化合物I-1的制备方法，以6-溴-1-己醇替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-4)41mg，产率16.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δppm:8.06(dt,J＝8.6,1.4Hz,4H),7.81–7.72(m,2H),7.68–7.55(m,5H),6.92(s,1H),6.85(s,1H),6.28(d,J＝9.4Hz,1H),4.47(td,J＝6.5,1.1Hz,4H),4.09(dt,J＝16.1,6.5Hz,4H),2.03–1.86(m,8H),1.37–1.23(m,8H).ESI-MS：827.2[M+H]+.
实施例5
步骤(1)取代反应：取7-(二乙氨基)香豆素-3-甲酸(86mg，0.3mmol)、无水碳酸钾(168mg，1.22mmol)和碘化钾(5mg，0.03mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解，加入1,3-二溴丙烷(235μL，1.22mmol)，60℃反应4h后，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(PE:EA＝3:1，V:V)，得到化合物Ⅲ-1 80mg，产率50.3％。
步骤(2)取代反应：3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(200mg，0.546mmol)于反应瓶中，加入无水二氯甲烷(6mL)溶解，0℃下，加入6-溴正己醇(1.09mmol)、DBU(1.09mmol)，常温反应8h后，TLC检测反应结束；反应液旋干，硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝15:1，V:V)，得到6-(6-溴丙氧基)-4-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑(化合物Ⅳ-1)184mg，产率92.0％。
步骤(3)取代反应：取秦皮乙素(53mg，0.3mmol)、无水碳酸钾(168mg，1.22mmol)和碘化钾(5mg，0.06mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解，加入6-(6-溴丙氧基)-4-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑(124mg，0.3mmol)，60℃反应4h后，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(PE:EA＝3:1，V:V)，得到化合物Ⅴ-1。
步骤(4)取化合物Ⅲ-1(114mg，0.30mmol)、化合物Ⅴ-1(150mg，0.30mmol)、无水碳酸钾(169mg，1.22mmol)和碘化钾(10mg，0.06mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶解，70℃反应4h，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(PE:EA＝2:1，V:V)，得到终产物(化合物I-5)151mg，产率62.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-dt6,TMS)δppm:8.52(s,1H),8.03–7.96(m,2H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.91–7.83(m,1H),7.77–7.68(m,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.06(s,1H),6.75(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.28(d,J＝9.5Hz,1H),4.36(td,J＝6.3,2.1Hz,4H),4.19(t,J＝6.2Hz,2H),4.12–4.02(m,2H),3.48(t,J＝7.0Hz,4H),2.15(p,J＝5.8Hz,2H),1.76(p,J＝6.6Hz,4H),1.45(dt,J＝15.6,4.8Hz,4H),1.17–1.08(m,6H).ESI-MS：804.2[M+H]+.
实施例6
参照化合物I-5的制备方法，以1,4-二溴丁烷替代1,3-二溴丙烷，其他条件不变，制得终产物(化合物I-6)160mg，产率65.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-dt6,TMS)δppm:8.45(s,1H),8.03–7.96(m,2H),7.92–7.83(m,2H),7.77–7.69(m,2H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.00(s,1H),6.71(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.24(d,J＝9.5Hz,1H),4.35(t,J＝6.3Hz,2H),4.32–4.24(m,2H),4.07(q,J＝6.3,5.8Hz,4H),3.46(q,J＝7.0Hz,4H),1.90–1.86(m,4H),1.76(h,J＝6.8Hz,4H),1.45–1.21(m,4H),1.13(t,J＝7.0Hz,6H).ESI-MS：818.2[M+H]+.
实施例7
参照化合物I-5的制备方法，以1,5-二溴戊烷替代1,3-二溴丙烷，其他条件不变，制得终产物(化合物I-7)153mg，产率61.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-dt6,TMS)δppm:8.50(s,1H),8.03–7.96(m,2H),7.96–7.83(m,2H),7.77–7.68(m,2H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.04(s,1H),6.75(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.27(d,J＝9.5Hz,1H),4.40–4.32(m,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),4.05(dt,J＝19.5,6.4Hz,4H),3.52–3.39(m,4H),1.83–1.67(m,8H),1.58(q,J＝7.9Hz,2H),1.48–1.37(m,2H),1.28–1.22(m,2H),1.14(t,J＝7.0Hz,6H).ESI-MS：832.2[M+H]+.
实施例8
参照化合物I-5的制备方法，以1,6-二溴丁烷替代1,3-二溴丙烷，其他条件不变，制得终产物(化合物I-8)154mg，产率60.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-dt6,TMS)δppm:8.47(s,1H),8.03–7.96(m,2H),7.94–7.84(m,2H),7.77–7.69(m,2H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.71(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),6.25(d,J＝9.4Hz,1H),4.37(t,J＝6.3Hz,2H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),4.03(dt,J＝28.3,6.3Hz,4H),3.47(q,J＝7.0Hz,4H),1.79–1.69(m,8H),1.51–1.38(m,8H),1.13(t,J＝7.0Hz,6H).ESI-MS：846.2[M+H]+.
实施例9：体外抗肿瘤活性研究
采用四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT法)对本发明秦皮乙素衍生物、秦皮乙素(Esculetin)进行抗肿瘤活性测试，选取阿霉素(DOX)为阳性对照药。
仪器：超净工作台(SW-CJ-1FD，AIRTECH，苏净安泰)、恒温CO2培养箱(3111，Thermo，美国)、倒置生物显微镜(IX71，OLYMPUS，日本)、酶联免疫检测仪(Model680，BIO-RAD，美国)、平板摇床(Kylin-bell lab Instruments)、高压灭菌锅(YXO.SG41.280，上海华线)，离心机(SIGMA)。
试剂：DMEM(GIBCO)、RPMI-1640(GIBCO)、胎牛血清(GIBCO)、胰蛋白酶(SIGMA)，DMSO(SIGMA)。
细胞株：人乳腺癌细胞MDA-MB-231，人正常肝细胞株L02，人正常乳腺细胞株MCF-10A(均购自江苏凯基生物技术股份有限公司)。
培养条件：MDA-MB-231(DMEM+10％胎牛血清)，L02(RPMI1640+10％胎牛血清)MCF-10A(DMEM+10％胎牛血清)。
方法：将冻存的细胞株复苏，置于恒温37℃、CO2培养箱中培养，每天换液一次，待其处于指数生长期状态良好时即可铺板。加入1mL 0.25％胰蛋白酶消化液，消化1-2min，在显微镜下观察细胞状态，当贴壁细胞变圆收缩时即可吸除消化液，加入1-2mL含10％胎牛血清的培养基制成细胞悬液，进行细胞计数，按照每孔5×104个细胞数及总孔数计算所需细胞悬液的量，将此细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，周围用PBS液封，置于恒温37℃、CO2培养箱中培养24h。用含10％胎牛血清的培养基分别配制受试药物(秦皮乙素衍生物、秦皮乙素)、阳性对照药(阿霉素)溶液成浓度梯度，加入到24孔板中，加入等体积含对应受试药物最高浓度DMSO的培养液作为空白对照组，培养48小时。将MTT试剂加入到24孔板中，50μL/孔，继续孵育4h。吸除板内培养基，每孔加入500μL DMSO，平板摇床振摇10min使结晶溶解。用酶联免疫检测仪在波长570nm处检测每孔的吸光值，并按下列公式计算细胞抑制率。最终根据抑制率计算受试药物的IC50值(graphpad软件计算)，3次重复实验结果为所测化合物的最终IC50值。
细胞抑制率％＝[(空白对照OD值－给药组OD值)/空白对照组OD值]×100％
表2：化合物对MDA-MB-231细胞株的抑制作用
注：NA表示未进行检测。
由表1可知，本发明秦皮乙素衍生物对MDA-MB-231的细胞活性明显高于阿霉素和秦皮乙素，同时表现出较好的选择性。以化合物I-7活性最佳，其对MDA-MB-231细胞株的IC50值为0.008±0.00018μM，且对人正常乳腺细胞株MCF-10A和人正常肝细胞株L02毒性较低，IC50值分别为>50μM和11.91±1.53μM，有望成为新的抗肿瘤候选药物，值得进一步研究。
实施例10：体内抗肿瘤活性研究
采用人乳腺癌细胞MDA-MB-231皮下注射造裸鼠异种移植瘤模型。
细胞株：人乳腺癌细胞MDA-MB-231。
化合物物I-7、阿霉素采用生理盐水:DMSO:吐温80体积比＝9:0.5:0.5配制。
实验步骤：采用BALB/C雌性裸鼠(4周龄，18-20g，购自江苏集萃药康生物公司)进行体内抗肿瘤活性检测实验。所有小鼠均在右下肢皮下注射人乳腺癌细胞MDA-MB-231(5×106cells/只)。20天后，长出体积在80-120cm3的肿瘤；然后对30只裸鼠进行随机分组，分为空白组、低剂量组(化合物I-7给药剂量1.25mg/kg)、中剂量组(化合物I-7给药剂量2.5mg/kg)、高剂量组(化合物I-7给药剂量5mg/kg)和阳性药组(阿霉素给药剂量2.5mg/kg)，小鼠隔天腹腔注射，空白组(Control)给予等体积生理盐水:DMSO:吐温80体积比＝9:0.5:0.5的混合试剂，每两天检测一次小鼠体重和肿瘤体积。给药21天后，处死小鼠，取小鼠的肿瘤进行称重、拍照。取小鼠心、肝、脾、肺、肾，储存在4％固定液，4℃放置。
肿瘤体积计算方法：V＝the longest length(L)×the shortest width(W)2/2。
结果如图1所示，表明化合物I-7具有显著的体内抑瘤效果。在相同给药剂量下，化合物I-7具有更高的抑瘤率。观察小鼠体重变化，发现阿霉素使小鼠体重显著下降，但是化合物I-7对小鼠体重并没有影响，说明化合物I-7的安全性优于阿霉素，阿霉素可能具有一定的毒性效果。
Claims (9)
1.结构如式I所示的秦皮乙类衍生物：
其中，R1选自R2选自/>m为3～6的整数，n为3～6的整数。
2.根据权利要求1所述的秦皮乙素衍生物，其特征在于：m＝n，n为3～6的整数；或/>m＝6，n＝3～6的整数。
3.根据权利要求1所述的秦皮乙素衍生物，其特征在于：所述的秦皮乙素类衍生物选自如下化合物：
4.结构如下式所示的秦皮乙类衍生物：
5.一种权利要求1所述的秦皮乙素类衍生物的制备方法，其特征在于：
当R1选自R2选自/>时，反应路线如下：
当R1选自R2选自/>时，反应路线如下：
6.根据权利要求5所述的秦皮乙素类衍生物的制备方法，其特征在于：当R1选自R2选自/>时，包括以下步骤：
步骤(1)取代反应：以二氯甲烷为反应溶剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂，3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与式Br(CH2)nOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅱ；所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1.5～1:4，所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和溴代脂肪醇类化合物的摩尔比为1:1.5～1:4；
步骤(2)取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，秦皮乙素与化合物Ⅱ反应生成秦皮乙素类衍生物；所述的秦皮乙素和化合物Ⅱ的摩尔比为1:2.5～1:6，所述的秦皮乙素和碳酸钾的摩尔比为1:3～1:4.5，所述的秦皮乙素和碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.3。
7.根据权利要求5所述的秦皮乙素类衍生物的制备方法，其特征在于：当R1选自R2选自/>时，包括以下步骤：
步骤(1)取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，7-(二乙氨基)香豆素-3-甲酸与式Br(CH2)nBr所示的二溴代烷类化合物发生取代反应生成化合物Ⅲ；所述的7-(二乙氨基)香豆素-3-甲酸和二溴代烷类化合物的摩尔比1:3～1:4.1；所述的7-(二乙氨基)香豆素-3-甲酸和碳酸钾的摩尔比为1:2～1:5；所述的7-(二乙氨基)香豆素-3-甲酸和碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.3；
步骤(2)取代反应：以无水二氯为溶剂，以DBU为缚酸剂，3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与式Br(CH2)mOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅳ；所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与式Br(CH2)6OH的摩尔比为1:2～1:4；所述的3,4-二苯环酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和DBU的摩尔比为1:2～1:5；
步骤(3)取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，化合物Ⅳ与化合物秦皮乙素发生取代反应生成化合物Ⅴ；所述的秦皮乙素与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1～1:2；所述的秦皮乙素和碳酸钾的摩尔比为1:2～1:5；所述的秦皮乙素和碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.3；
步骤(4)取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，化合物Ⅴ与化合物Ⅲ发生取代反应生成秦皮乙素类衍生物；所述的化合物Ⅴ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1:4；所述的化合物Ⅴ和碳酸钾的摩尔比为1:2～1:5；所述的化合物Ⅴ和碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.3。
8.权利要求1-4任一项所述的秦皮乙素衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为乳腺癌。
9.一种药物组合物，其特征在于：以权利要求1-4任一项所述的秦皮乙素衍生物为有效成分。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310184087.1A CN116063297B (zh) | 2023-03-01 | 2023-03-01 | 一种秦皮乙素衍生物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310184087.1A CN116063297B (zh) | 2023-03-01 | 2023-03-01 | 一种秦皮乙素衍生物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116063297A CN116063297A (zh) | 2023-05-05 |
| CN116063297B true CN116063297B (zh) | 2023-12-22 |
Family
ID=86173189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310184087.1A Active CN116063297B (zh) | 2023-03-01 | 2023-03-01 | 一种秦皮乙素衍生物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116063297B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111233851A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-06-05 | 中国药科大学 | 东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物及其制备方法与用途 |
| CN112538079A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-03-23 | 中国药科大学 | 一种香豆素类衍生物及其合成方法与应用 |
-
2023
- 2023-03-01 CN CN202310184087.1A patent/CN116063297B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111233851A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-06-05 | 中国药科大学 | 东莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物类衍生物及其制备方法与用途 |
| CN112538079A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-03-23 | 中国药科大学 | 一种香豆素类衍生物及其合成方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116063297A (zh) | 2023-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108864024B (zh) | 一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110627755B (zh) | 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法 | |
| CN103044395A (zh) | 含有地氯雷他定结构的氨基酸类衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN113845551B (zh) | 一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用 | |
| CN113416189B (zh) | 一类β-卡波林氮芥衍生物、制备方法和抗肿瘤用途 | |
| CN111808117B (zh) | 青蒿素-苯胺基喹唑啉类d类衍生物及其药物组合物和应用 | |
| CN116063297B (zh) | 一种秦皮乙素衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN112409183A (zh) | 山椒子烯酮及其衍生物、其制备方法和应用 | |
| CN102212067A (zh) | 藤黄属衍生物、其制备方法和医药用途 | |
| CN114716450B (zh) | 一种岩白菜素类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN114524716B (zh) | β-榄香烯乙烯基化偶联衍生物及其制备和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN102030807B (zh) | 具有抗hiv活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN102382164A (zh) | 蟾蜍内酰胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN108752404A (zh) | 一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN114315855A (zh) | 莪术醇类衍生物、制备方法及其在制备抗炎药物中的应用 | |
| CN110759961B (zh) | 一类熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102838652B (zh) | 一种具有抗恶性肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110790709A (zh) | 一种脱氢枞酸苯并咪唑-2-苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110357866A (zh) | 苯并五元氧杂环-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法与应用 | |
| CN104098524A (zh) | 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 | |
| CN117865946A (zh) | 一种芒柄花素衍生物及其制备方法以及药物组合物及其应用 | |
| CN106543148A (zh) | 一种取代氧化吲哚—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法 | |
| CN115417857B (zh) | 一种中药八角枫中的哌啶类生物碱及其提取纯化、半合成方法和应用 | |
| CN112300235B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi321及其制备方法和应用 | |
| CN112358517B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi305及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |