CN114716450B - 一种岩白菜素类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种岩白菜素类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了如式I所示的岩白菜素类衍生物；其中，R1选自‑ONO2、R2选自H、‑ONO2、m为0～6的整数，n为3～6的整数。本发明岩白菜素类衍生物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便，产率较高。本发明还公开了所述的岩白菜素类衍生物在制备抗炎药物中的应用，岩白菜素类衍生物对NO、IL‑6、TNF‑α等炎症因子具有较强抑制作用。

Description

一种岩白菜素类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种岩白菜素类衍生物及其制备方法与应用。
技术背景
岩白菜素(Bergenin)为一类二氢异香豆素类化合物，是4-位甲基化的没食子酸与葡萄糖形成的三环化的碳苷。它是一种存在于虎耳草科植物中的天然次生代谢产物，存在于多种植物的不同部分。岩白菜素具有多种良好的生物活性，研究表明岩白菜素相关的生物活性主要有抗病毒、镇咳、抗炎、抗肿瘤、抗溃疡等。上市药物岩白菜素片适应症为镇咳祛痰，用于治疗慢性气管炎。由于岩白菜素结构中存在5个羟基，其中两个为酚羟基，具有易氧化、生物利用度较差等缺陷，且抗炎活性不够强，使其临床应用受到限制。因此，对其进行结构修饰改造及构效关系研究成为药物化学领域的研究热点。
发明内容
本发明的目的是在岩白菜素8位、10位以醚键为连接方式，通过不同长度的碳链与NO供体基团如呋咱氮氧化物、硝酸酯进行偶联，提供了一系列岩白菜素类衍生物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
结构如式I所示的岩白菜素类衍生物，
其中，R1选自硝酸酯-ONO2、所示的呋咱氮氧化物，R2选自H、-ONO2、m为0～6的整数，n为3～6的整数。
优选的，R1＝R2＝n＝m＝3；或R1＝R2＝-ONO2，m为3～4的整数，n为3～4的整数；或R1＝/>R2＝H，m＝0，n为3～6的整数。
更优选的，R1＝R2＝n＝m＝3；或R1＝/>R2＝H，m＝0，n为4～6的整数。
具体的，本发明所述的岩白菜素类衍生物选自如下化合物：
本发明的另一个目的是提供了所述的岩白菜素类衍生物的制备方法，当R1选自R2选自H或/>时，反应路线如下：
包括以下步骤：
步骤(1)、取代反应：以二氯甲烷为反应溶剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与式Br(CH2)nOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅱ；
步骤(2)、取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，岩白菜素与化合物Ⅱ反应生成岩白菜素类衍生物。
步骤(1)中，所述的3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1.5～4，优选为1:2。
所述的3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和溴代脂肪醇类化合物的摩尔比为1:1.5～4，优选为1:2。
所述的取代反应的温度为-15～0℃，优选为0℃。
反应结束后，反应液旋干，采用硅胶柱层析，以石油醚:乙酸乙酯＝15:1V/V为洗脱剂，分离得到化合物Ⅱ。
步骤(2)中，当岩白菜素类衍生物R1选自R2选自/>时，所述的岩白菜素和化合物Ⅱ的摩尔比为1:2.5～4，优选为1:4。
当岩白菜素类衍生物R1选自R2选自H时，所述的岩白菜素和化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1.5。
所述的岩白菜素和碳酸钾的摩尔比为1:4～4.5，优选为1:4。
所述的岩白菜素和碘化钾的摩尔比为1:0.1～0.3，优选为1:0.2。
反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，取有机层，有机层饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥，旋干，采用硅胶柱层析，以二氯甲烷:甲醇＝50～20:1V/V为洗脱剂，分离得到岩白菜素衍生物。
当R1选自-ONO2，R2选自-ONO2时，反应路线如下：
包括以下步骤：
步骤(1)、取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，岩白菜素与式Br(CH2)nBr所示的二溴代烷类化合物反应生成化合物Ⅲ；
步骤(2)、取代反应：以乙腈为反应溶剂，化合物Ⅲ与硝酸银反应得到岩白菜素类衍生物。
步骤(1)中，所述的岩白菜素和二溴代烷类化合物的摩尔比1:3～4，优选为1:4。
所述的岩白菜素和碳酸钾的摩尔比为1:2～5，优选为1:4；所述的岩白菜素和碘化钾的摩尔比为1:0.1～1:0.3，优选为1:0.2。
反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，取有机层，有机层经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干，采用硅胶柱层析，以二氯甲烷:甲醇＝50～20:1V/V为洗脱剂，分离得到化合物Ⅲ。
步骤(2)中，所述的化合物Ⅲ和硝酸银的摩尔比为1:2～4，优选为1:4。
所述的取代反应的温度为60～75℃，优选为70℃。
反应结束后，抽滤，滤液旋干，采用硅胶柱层析，以二氯甲烷:甲醇＝50～20:1V/V为洗脱剂，分离得岩到白菜素衍生物。
3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物是以苯硫乙酸为反应底物经氧化以及成环反应得到的，反应路线如下：
包括：以苯硫乙酸为反应底物，冰醋酸为反应溶剂，30％过氧化氢溶液为氧化剂，室温反应3h；再缓慢滴加发烟硝酸，100℃回流4h，冷却抽滤，取滤饼得3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；其中，苯硫乙酸、过氧化氢和发烟硝酸的摩尔比＝1:2:9。
本发明所述的岩白菜素类衍生物具有较好的抗炎活性，对NO、IL-6、TNF-α等炎症因子都有较好的抑制水平，且对正常细胞毒性较小，通过进一步研究有望成为具有研究前景的抗炎药物。因此，本发明的另一个目的是提供所述的岩白菜素衍生物在制备治疗抗炎症药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，以本发明所述的岩白菜素类衍生物为有效成分。
本发明的有益效果：
本发明岩白菜素类衍生物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料便宜易得，后处理方便，可以大量富集。药理实验表明，本发明岩白菜素类衍生物的抗炎活性良好，稳定性高，有望发展成为抗炎症药物。
具体实施方式
为进一步阐明本发明，下面列举一系列实施例。这些实施例是例证性的，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
步骤(1)、氧化及成环反应：将苯硫乙酸(16.8g，0.1mol)溶于75mL冰醋酸中，滴加30％过氧化氢溶液(20.2mL，0.2mol)，室温搅拌3h，缓慢滴加发烟硝酸(38mL，0.9mol)，滴加过程中控制温度不超过40℃，1h内滴完；滴加完毕后，升温至100℃回流反应，用碱液吸收尾气，反应4h后冷却至室温，有白色针状晶体析出，过滤取晶体，放置在红外灯下干燥，得3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物13.3g，产率44.0％。
步骤(2)、取代反应：取3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(200mg，0.546mmol)于反应瓶中，加入无水二氯甲烷(6mL)溶解，0℃下，加入3-溴-1-丙醇(98.8μL，1.09mmol)、DBU(163.1μL，1.09mmol)，常温反应8h后，TLC检测反应结束；反应液旋干，硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝15:1，V:V)，得3-(3-溴丙氧基)-4-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑184mg，产率92.0％。
步骤(3)、取代反应：取岩白菜素(100mg，0.30mmol)、3-(3-溴丙氧基)-4-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑(458mg，1.22mmol)、无水碳酸钾(169mg，1.22mmol)和碘化钾(10mg，0.06mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶解，常温反应12h后，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝35:1，V:V)，得终产物(化合物I-1)50mg，产率50％。
化合物I-1经鉴定，为4-(3-((3,4-二羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-10-(3-((2-氧化-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-4-基)氧基)丙氧基)-6-氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢吡喃[3,2-c]异色-8-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。
化合物I-1数据：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99(4H,d,J＝8.1Hz),7.84(2H,t,J＝8.0Hz),7.69(4H,m),7.37(1H,s),5.57(1H,d,J＝5.3Hz),5.29(1H,d,J＝5.5Hz),4.68-4.48(5H,m),4.16(2H,t,J＝6.0Hz),4.09(2H,m),3.95(1H,t,J＝9.8Hz),3.75(3H,s),3.68(1H,m),3.54(1H,m),3.47-3.39(1H,m),3.29-3.23(1H,m),2.25(4H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.58,158.85(2),152.20,150.25,147.84,137.20(2),136.06(2),129.96(4),128.24(4),126.53,119.14,110.44,109.92,81.57,80.17,73.96,72.98,71.37,71.15,70.15(2),67.99(2),60.93,60.69,25.75,24.87.ESI-MS:915.1[M+Na]+.
实施例2
步骤(1)、取代反应：取岩白菜素(400mg，1.21mmol)、无水碳酸钾(673mg，4.87mmol)和碘化钾(41mg，0.24mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶解，加入1,3-二溴丙烷(943μL，4.87mmol)，常温反应12h后，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1，V:V)，得8,10-二(3-溴丙氧基)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢吡喃[3,2-c]异色-6(2H)-酮320mg，产率80％。
步骤(2)、取代反应：取8,10-二(3-溴丙氧基)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢吡喃[3,2-c]异色-6(2H)-酮(300mg，0.53mmol)于反应瓶中，避光下加入硝酸银(358mg，2.11mmol)，加入乙腈(6mL)溶解，70℃回流反应12h后，TLC检测反应结束；抽滤，滤液旋干后，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1，V:V)，得终产物(化合物I-2)190mg，产率63.3％。
化合物I-2经鉴定，为((3,4-二羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-6-氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢吡喃[3,2-c]异色烯-8,10-二酰基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二酰基)二硝酸酯。
化合物I-2数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.38(1H,s),5.57(1H,d,J＝5.3Hz),5.30(1H d,J＝5.5Hz),4.74(4H,m),4.18(2H,t,J＝6.0Hz),4.06(2H,t,J＝5.9Hz),3.93(1H,t,J＝9.9Hz),3.85(4H,s),3.68(1H,m),3.55(1H,m),3.46 -3.39(1H,m),3.26(1H,m),2.17(4H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.46,151.94,149.83,147.82,119.18,117.10,110.25,81.72,80.14,73.95,71.24,71.07,70.91,70.34,69.80,65.25,61.09,60.72,26.91,26.22.ESI-MS：557.1[M+Na]+.
实施例3
步骤(1)、取岩白菜素(100mg，0.30mmol)、3-(4-溴丁基)-4-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑(172mg，0.46mmol)、无水碳酸钾(169mg，1.22mmol)和碘化钾(10mg，0.06mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶解，常温反应12h后，TLC检测反应结束；往反应液中加入40mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干滤液，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝25:1，V:V)，得终产物(化合物I-3)72mg，产率72％。
化合物I-3经鉴定，为3-(苯磺酰基)-4-(3-(3,4,8-三羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-6-氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢吡喃[3,2-c]异色-10-基)氧基)丙氧基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物。
化合物I-3数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(1H,s),8.01(2H,d,J＝7.7Hz),7.87(1H,t,J＝7.5Hz),7.71(2H,t,J＝7.8Hz),7.13(1H,s),5.44(1H,d,J＝5.7Hz),5.07(1H,d,J＝10.5Hz),4.60(2H,t,J＝5.9Hz),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),4.06(t,J＝10.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.70(1H,m),3.61(2H,t,J＝8.7Hz),3.52-3.41(1H,m),3.24(1H,m),2.33-2.25(2H,m).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.22,158.76,152.10,147.99,141.67,137.19,136.04,129.92(2),128.28(2),118.40,118.08,106.34,81.78,79.72,73.64,71.93,70.63,68.17,64.78(2),61.02,60.04,27.84.ESI-MS：633.1[M+Na]+.
实施例4
参照化合物I-1的制备方法，以4-溴-1-丁醇(111.4μL，1.09mmol)替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-4)52mg，产率52％。
经鉴定，为4-(4-((3,4-二羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-10-(4-((2-氧化-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-4-基)氧基)丁氧基)-6-氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢吡喃[3,2-c]异色-8-基)氧基)丁氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。
化合物I-4数据：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(4H,d,J＝7.6Hz),7.88(2H,t,J＝5.9Hz),7.72(4H,m),7.37(1H,s),5.55(1H,d,J＝5.3Hz),5.27(1H,d,J＝5.5Hz),4.51-4.47(5H,m),4.15(2H,t,J＝5.9Hz),4.03(2H,m),3.91(1H,t,J＝9.8Hz),3.83(3H,s),3.74-3.64(1H,m),3.61-3.54(1H,m),3.46-3.39(1H,m),3.33(1H,d,J＝8.9Hz),1.99-1.81(8H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.55,158.88,158.75,151.99,149.94,147.77,137.18(2),136.04(2),136.01,129.92(4),128.28,128.21(4),126.74,119.20,110.47,110.08,81.70,80.18,73.95,71.09,70.31(2),69.65,68.78,68.17,64.79,61.08,60.72,28.74,27.82.ESI-MS：943.1[M+Na]+.
实施例5
参照化合物I-2的制备方法，以1,4-二溴丁烷(589μL，4.87mmol)替代1,3-二溴丙烷，其他条件不变，制得终产物(化合物I-5)300mg，产率75％。
化合物I-5经鉴定，为((3,4-二羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-6-氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢吡喃[3,2-c]异色烯-8,10-二酰基)双(氧基))双(丁烷-4,1-二酰基)二硝酸酯。
化合物I-5数据：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.34(1H,s),5.54(1H,s),5.25(1H,s),4.66-4.56(4H,m),4.10(2H,s),3.98(2H,d,J＝3.2Hz),3.90(1H,t,J＝9.9Hz),3.82(3H,s),3.66(1H,t,J＝8.8Hz,),3.58 -3.52(1H,m),3.42-3.37(1H,m),3.32-3.26(1H,m),1.90-1.76(8H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.57,152.15,150.20,147.82,126.56,119.14,109.92,81.58,80.15,73.96,73.73,73.46,72.94,71.11,70.19,67.95,60.93,60.67,25.75,24.89,22.98,22.95.ESI-MS：585.1[M+Na]+.
实施例6
参照化合物I-3的制备方法，以4-溴-1-丁醇(111.4μL，1.09mmol)替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-6)49mg，产率49％。
化合物I-6经鉴定，为3-((苯基过氧基)硫代)-4-(4-((3,4,8-三羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-6-氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢吡喃[3,2-c]异色-10-基)氧基)丁氧基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物。
化合物I-6数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(1H,s),8.01(2H,d,J＝7.6Hz),7.88(1H,t,J＝7.5Hz),7.73(2H,t,J＝7.8Hz),7.13(1H,s),5.64(1H,d,J＝5.3Hz),5.41(1H,d,J＝5.7Hz),4.49(2H,t,J＝6.0Hz),4.11(2H,t,J＝6.1Hz),4.02(1H,t,J＝9.9Hz),3.79(3H,s),3.67(1H,m),3.59(1H,t,J＝7.9Hz),3.46(1H,m),3.21(1H,m),1.95(2H,m),1.88(2H,m).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.20,158.83,152.29(2),147.94,141.63,129.96(2),128.25(2),118.13(2),118.04,110.38,81.77,79.70,73.63,71.95,71.17,70.63,67.99(2),61.03,60.01,24.86,24.74.ESI-MS：647.1[M+Na]+.
实施例7
参照化合物I-1的制备方法，以5-溴-1-戊醇(133μL，1.09mmol)替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-7)48.8mg，产率48.8％。
化合物I-7经鉴定，为4-(4-((3,4-二羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-10-(4-((2-氧化-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-4-基)氧基)丁氧基)-6-氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢吡喃[3,2-c]异色-8-基)氧基)丁氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物
化合物I-7数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(4H,d,J＝7.8Hz),7.87(2H,t,J＝7.4Hz),7.78-7.66(4H,m),7.36(1H,s),5.54(1H,d,J＝5.3Hz),5.26(1H,d,J＝5.5Hz),4.81(1H,d,J＝10.3Hz),4.43(5H,m),4.02-3.86(3H,m),3.83(3H,s),3.78(1H,d,J＝3.7Hz),3.68(1H,m),3.58(1H,m),3.45 -3.37(1H,m),1.88-1.76(8H,m),1.56(4H,m).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.63(2),158.85,158.85,150.37,147.94(2),137.20(2),136.03(2),129.95(4),128.23(4),126.52,119.13,110.43(2),109.79,81.55,80.17,73.97,73.37,71.47,71.37,71.19,70.16,68.36,60.93,60.68,28.97,28.00,27.64,27.49,21.77,21.59.ESI-MS：971.1[M+Na]+.
实施例8
参照化合物I-3的制备方法，以5-溴-1-戊醇(133μL，1.09mmol)替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-8)57mg，产率57％。
化合物I-8经鉴定，为3-(苯磺酰基)-4-((5-((3,4,8-三羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-6-氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢吡喃[3,2-c]异色-10-基)氧基)戊基)氧基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物。
化合物I-8数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(1H,s),8.01(2H,d,J＝7.8Hz),7.88(1H,t,J＝7.4Hz),7.74(2H,t,J＝7.7Hz),7.12(1H,s),5.70(1H,d,J＝54.8Hz),5.03(1H,d,J＝10.5Hz),4.43(2H,t,J＝6.0Hz),4.11-3.98(4H,m),3.79(3H,s),3.68(1H,t,J＝8.9Hz),3.59(1H,t,J＝8.0Hz),3.46(1H,m),3.22(1H,t,J＝9.0Hz),1.89-1.77(4H,m),1.61-1.50(2H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.24,158.85,152.39,147.95(2),141.65,137.22,136.05,129.97(2),128.25(2),118.04,110.43,106.23,81.78,79.70,73.65,71.96,71.38,70.63,68.38,61.03,60.01,28.02,27.50,21.75.ESI-MS：661.1[M+Na]+.
实施例9
参照化合物I-1的制备方法，以6-溴-1-己醇(142μL，1.09mmol)替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-9)35mg，产率35％。
化合物I-9经鉴定，为4-((6-((3,4-二羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-10-((6-((2-氧化-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-4-基)氧基)氧基)-6-氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢吡喃[3,2-c]异色-8-基)氧基)己基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧基)。
化合物I-9数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.85(10H,m),7.33(1H,s),5.54(1H,d,J＝5.3Hz),5.25(1H,d,J＝5.4Hz),4.40(4H,t,J＝6.1Hz),4.11-3.85(5H,m),3.83(3H,s),3.79(1H,d,J＝14.5Hz),3.67(1H,m),3.63 -3.55(1H,m),3.41(1H,d,J＝9.6Hz),1.77(8H,m),1.51-1.40(8H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.62,158.84(2),152.30,150.41,147.92(2),137.23(2),136.04(2),129.95(2),128.22(2),126.46,119.11(2),110.38,109.72(2),81.51,80.16,73.98,73.46,71.43,71.37,71.18,70.12(2),68.35(2),60.88,60.61,29.44,28.39,27.84,27.72,24.90(2),24.81,24.63.ESI-MS：999.2[M+Na]+.
实施例10
参照化合物I-3的制备方法，以6-溴-1-己醇(142μL，1.09mmol)替代3-溴-1-丙醇，其他条件不变，制得终产物(化合物I-10)55mg，产率55％。
化合物I-10经鉴定，为3-(苯磺酰基)-4-((6-((3,4,8-三羟基-2-(羟甲基)-9-甲氧基-6-氧基-2,3,4,4a,6,10b-六氢吡喃[3,2-c]异色-10-基)氧基)己基)氧基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物。
化合物I-10数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(1H,s),8.01(2H,d,J＝8.0Hz),7.89(1H,t,J＝7.3Hz),7.74(2H,t,J＝7.6Hz),7.10(1H,s),5.63(1H,d,J＝5.3Hz),5.41(1H,d,J＝5.7Hz),4.40(2H,t,J＝6.1Hz),4.03(3H,m),3.79(3H,s),3.67(1H,m),3.58(1H,t,J＝8.3Hz),3.45(1H,t,J＝12.6Hz),3.21(1H,m),1.77(4H,m),1.46(4H,m).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.22,158.83,152.40,147.95,141.63,137.24,136.06,129.96(2),128.23(2),118.04,110.39,106.19,81.77,79.69,73.64,71.95,71.38,70.63,68.34,61.03(2),59.97,28.42,27.74,24.88,24.63.ESI-MS：675.1[M+Na]+.
实施例11
受试化合物：岩白菜素类衍生物(I-1～I-10)，阳性对照药：选取吲哚美辛(Indometacin)、岩白菜素(Bergenin)。
一、岩白菜素类衍生物毒性评估
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT法)对岩白菜素类衍生物(化合物I-1～化合物I-10)进行细胞毒性测试，选取吲哚美辛、岩白菜素作为阳性对照药。
仪器：超净工作台(SW-CJ-1FD，AIRTECH，苏净安泰)、恒温CO2培养箱(3111，Thermo，美国)、倒置生物显微镜(IX71，OLYMPUS，日本)、酶联免疫检测仪(Model680，BIO-RAD，美国)、平板摇床(Kylin-bell lab Instruments)、高压灭菌锅(YXO.SG41.280，上海华线)，离心机(SIGMA)。
试剂：DMEM(GIBCO)、胎牛血清(GIBCO)，DMSO(SIGMA)。
细胞株：小鼠腹腔巨噬细胞株RAW264.7(由江苏凯基生物技术股份有限公司提供)。
方法：
配制完全培养基：450mL DMEM培养基中加入50ml胎牛血清配制成完全培养基，置于4℃冰箱中保存待用。以下所提及培养基均是此完全培养基。
配制LPS母液：称量2mg LPS固体粉末，加入1mL PBS，配制浓度为2mg/ml，涡旋至完全溶解。生物安全柜中过滤除菌，分装后，置于负20度冰箱中保存待用，避免反复冻融。
将冻存的细胞株放入37℃水浴锅中，使冻存液迅速融化，在1000rpm转速下离心5分钟，弃去上清液，加入1mLDMEM完全培养基重悬细胞，放入含有适量培养基的培养皿中，置于恒温37℃、CO2培养箱中培养，待其处于指数生长期状态良好时即可铺板。加入适量DMEM完全培养基轻吹打细胞制成细胞悬液，进行细胞计数，按照每孔5×103个细胞数及总孔数计算所需细胞悬液的量，将此细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，周围用PBS液封，置于恒温37℃、CO2培养箱中培养24h。
用DMEM完全培养基配制阳性对照药、受试药物，均分别设置三个终浓度，为1μM/孔、10μM/孔、100μM/孔，每个药物3个复孔；用DMEM完全培养基配制LPS，均分别设置三个终浓度，为0.5μg/ml/孔、1μg/ml/孔、2μg/ml/孔；用DMEM完全培养基配制DMSO作为空白对照组，DMSO终浓度为100μM/孔；3个复孔。培养24h。将MTT试剂加入到96孔板中，10μL/孔，继续孵育4h。吸除板内培养基，每孔加入100μLDMSO，平板摇床振摇10min使结晶溶解。用酶联免疫检测仪在波长570nm处检测每孔的吸光值，并按下列公式计算细胞生存率。3次初筛结果平均值为最终细胞生存率。
细胞生存率(survival)％＝(给药组OD值/空白对照组OD值)×100％
结果见表1和表2：化合物I-4、I-7、I-9毒性较大，不做后续研究；LPS、岩白菜素、吲哚美辛及其他受试化合物在中浓度时对RAW264.7细胞抑制率均无较大影响，选取10μM为岩白菜素、吲哚美辛、受试化合物的给药浓度，1μg/mL为LPS给药浓度进行后续实验。
表1.受试化合物对RAW264.7细胞的毒性评估
表2.LPS对RAW264.7细胞的毒性评估
二、岩白菜素类衍生物对NO表达释放量的影响
采用Griess法检测岩白菜素、吲哚美辛及受试化合物对LPS诱导RAW264.7细胞产生炎症模型中NO表达释放量的影响。
将RAW264.7细胞悬液进行细胞计数，按照每孔2×104个细胞数及总孔数计算所需细胞悬液的量，将此细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，周围用PBS液封，置于恒温37℃、CO2培养箱中培养18h；再分三个处理组，受试化合物与LPS处理组：用DMEM完全培养基配制阳性对照药、受试化合物，加入至96孔板中，使其终浓度为10μM/孔，孵育2h后，加入10μLDMEM完全培养基稀释的LPS溶液(孔内LPS终浓度为1μg/mL)；LPS处理组：不吸去原有培养基，直接加入10μL DMEM完全培养基稀释的LPS溶液(孔内LPS终浓度为1μg/mL)；正常对照组：不加入受试化合物、LPS；三个处理组处理24h后，吸取50μL/孔的培养上清液置于新的96孔板中，参照一氧化氮检测试剂盒(碧云天生物，S0021S)说明书操作，检测其540nm处吸光度，并计算抑制率。
NO的抑制率(Inhibition)％＝(AL-AC)/(AL-A0)×100％
其中，AL为LPS处理组的吸光度，A0为正常对照组吸光度，AC为受试化合物与LPS处理组的吸光度。
表3.受试化合物对炎症因子NO的抑制作用
由表3可知，大部分岩白菜素类衍生物对NO的抑制率大于50％，其中化合物I-10性最佳，其抑制率为78.43％。
三、岩白菜素类衍生物对IL-6、TNF-α表达释放量的影响
采用ELISA法检测岩白菜素、吲哚美辛及受试化合物对LPS诱导RAW264.7细胞产生炎症模型中IL-6及TNF-α表达释放量的影响。
将RAW264.7细胞悬液进行细胞计数，按照每孔5×103个细胞数及总孔数计算所需细胞悬液的量，将此细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，周围用PBS液封，置于恒温37℃、CO2培养箱中培养24后，按照给药组和LPS组分别处理。给药组：用DMEM完全培养基配制阳性对照药、受试化合物，加入至96孔板中，使其终浓度为10μM/孔，孵育2h后，加入50μL用DMEM完全培养基稀释的LPS溶液(孔内终浓度1μg/mL)；LPS组：不吸去原有培养基，直接加入50μLDMEM完全培养基稀释的LPS溶液(孔内LPS终浓度为1μg/mL)。24h后，收集细胞上清液，1000g离心5min，小心吸取细胞上清液。按照小鼠IL-6、TNF-αELISA试剂盒(华美生物E04741、CSB-E04639)说明书检测450nm处吸光度，并计算炎症因子抑制率。
炎症因子抑制率＝[1-(给药组OD值/LPS组OD值)]×100％
表4.部分受试化合物对炎症因子IL-6的抑制作用
由表4可知，大部分岩白菜素类衍生物对炎症因子IL-6有明显的抑制作用，其中以化合物I-10活性最佳，其抑制率为92.77％。
表5.受试化合物对炎症因子TNF-α的抑制作用
由表5可知，大部分岩白菜素类衍生物对炎症因子TNF-α有明显的抑制作用，其中以化合物I-6活性最佳，其抑制率为72.40％。
综上所述，岩白菜素衍生物对炎症因子NO、IL-6、TNF-α具有较强抑制作用。其中，以化合物I-1和化合物I-10活性较佳，化合物I-10对NO、IL-6的抑制率分别为78.43％、92.77％，化合物I-1对NO、IL-6的抑制率分别为85.5％、92.63％。化合物I-1和I-10有望成为新的抗炎药物，值得深入研究。

Claims (7)

1.结构如式I所示的岩白菜素类衍生物：
其中，n＝m＝3；或R1＝R2＝-ONO2，m为3～4的整数，n为3～4的整数；或/>R2＝H，m＝0，n为3～6的整数。
2.根据权利要求1所述的岩白菜素类衍生物，其特征在于n＝m＝3；或/>R2＝H，m＝0，n为4～6的整数。
3.一种权利要求1所述的岩白菜素类衍生物的制备方法，其特征在于：当R1选自R2选自H或/>时，反应路线如下：
包括以下步骤：
步骤(1)、取代反应：以二氯甲烷为反应溶剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂，3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物与式Br(CH2)nOH所示的溴代脂肪醇类化合物反应生成化合物Ⅱ；
步骤(2)、取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，岩白菜素与化合物Ⅱ反应生成岩白菜素类衍生物；
当R1选自-ONO2，R2选自-ONO2时，反应路线如下：
包括以下步骤：
步骤(1)、取代反应：以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以碘化钾为催化剂，岩白菜素与式Br(CH2)nBr所示的二溴代烷类化合物反应生成化合物Ⅲ；
步骤(2)、取代反应：以乙腈为反应溶剂，化合物Ⅲ与硝酸银反应得到岩白菜素类衍生物。
4.根据权利要求3所述的岩白菜素类衍生物的制备方法，其特征在于：当R1选自R2选自H或/>时，步骤(1)中，所述的3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为1:1.5～4；
所述的3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物和溴代脂肪醇类化合物的摩尔比为1:1.5～4；
所述的取代反应的温度为-15～0℃；
步骤(2)中，当岩白菜素类衍生物R1选自R2选自/>时，所述的岩白菜素和化合物Ⅱ的摩尔比为1:2.5～4；
当岩白菜素类衍生物R1选自R2选自H时，所述的岩白菜素和化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～1.5；
所述的岩白菜素和碳酸钾的摩尔比为1:4～4.5；
所述的岩白菜素和碘化钾的摩尔比为1:0.1～0.3。
5.根据权利要求3所述的岩白菜素类衍生物的制备方法，其特征在于：当R1选自-ONO2，R2选自-ONO2时，步骤(1)中，所述的岩白菜素和二溴代烷类化合物的摩尔比1:3～4；
所述的岩白菜素和碳酸钾的摩尔比为1:2～5；
所述的岩白菜素和碘化钾的摩尔比为1:0.1～0.3；
步骤(2)中，所述的化合物Ⅲ和硝酸银的摩尔比为1:2～4；
所述的取代反应的温度为60～75℃。
6.权利要求1-2任一项所述的岩白菜素衍生物在制备治疗抗炎症药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于：以权利要求1-2任一项所述的岩白菜素类衍生物为有效成分。
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