CN110423213B - 一种阿普斯特衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种阿普斯特衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿普斯特衍生物及其制备方法与应用。本发明所提供的阿普斯特衍生物的结构式如式I所示，式I中，R1选自下述任意基团：二氟甲基、三氟甲基、2,2‑二氟乙基、2,2,2‑三氟乙基和环丙基甲基；R2选自下述任意基团：乙基、丙基、2,2‑二氟乙基、2,2,2‑三氟乙基和环丙基甲基。本发明提供的式I所示的阿普斯特衍生物对于PDE4和TNF‑α具有很好的抑制活性，甚至明显优于对照药物阿普斯特，是一类新的PDE4及TNF‑α抑制剂，且较阿普斯特具有显著的药代动力学优势。

Description

一种阿普斯特衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及阿普斯特衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
阿普斯特(Apremilast，Otezla)是一种首创的、口服类的选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂。2014年底和2015年初，阿普斯特(Apremilast，Otezla)分别获美国FDA和欧洲监管机构批准用于活动性银屑病关节炎(PSA)和中度至重度斑块型银屑病(Plaquepsoriasis)的治疗。PsA是一种关节炎的形式影响有银屑病的有些人。大多数人首次发生银屑病而后被诊断有PsA。关节痛、僵硬和肿胀是银屑病关节炎的主要体征和症状。当前被批准治疗银屑病关节炎(PsA)治疗包括皮质类固醇，肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，和一种白介素-12/白介素-23抑制剂。在健康志愿者的药代动力学研究中，女性的暴露程度比男性高31％左右，Cmax比男性高8％左右。男性和女性之间的生物利用度、血药浓度等药代动力学参数存在较大差异。
Figure BDA0002175535430000011
发明内容
本发明的一个目的是提供一种阿普斯特衍生物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。
本发明所提供的阿普斯特衍生物的结构通式如式I所示：
Figure BDA0002175535430000012
式I中，R1选自下述任意基团：二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和环丙基甲基；
R2选自下述任意基团：乙基、丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和环丙基甲基。
进一步的，式I中所述R1、R2中至少有一个为含氟基团；优选的，所述R1、R2中有且只有一个为含氟基团。
在其中一些实施方案中，本发明所述的阿普斯特衍生物，可以列举为如下所示结构，但不局限于以下结构：
Figure BDA0002175535430000021
本发明的另一个目的是提供上述式I化合物的制备方法。
本发明所提供的式I化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)在碱性条件下，使式II所示化合物与溴化苄(BnBr)进行反应，得到式III所示的化合物；
Figure BDA0002175535430000031
所述式II中，R1选自下述任意基团：二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和环丙基甲基；
所述式III中的R1的定义同式II；
2)将二甲砜溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在10-20℃条件下向其中加入KOH，然后分两批向其中加入式III所示的化合物，然后升温至90-110℃进行反应，得到式Ⅳ所示的化合物；
Figure BDA0002175535430000032
所述式Ⅳ中的R1的定义同式III；
3)将式Ⅳ所示化合物溶于乙腈中，在10-20℃条件下向其中加入氨水，然后升温至90-100℃进行反应，得到式Ⅴ所示的化合物；
(式Ⅴ)
所述式Ⅴ中的R1的定义同式Ⅳ；
4)在10-20℃条件下，将式Ⅴ所示化合物、式Ⅵ所示化合物溶于乙酸中，然后升温至100-110℃进行反应，得到式Ⅶ所示化合物；
Figure BDA0002175535430000033
Figure BDA0002175535430000041
所述式Ⅶ中的R1的定义同式Ⅴ；
5)将式Ⅶ所示化合物溶于甲醇与丙烯酸乙酯(EA)的混合溶液中，在10-20摄氏度、氢气条件下加入Pd/C(Pd的含量5％-10％)进行反应，得到式Ⅷ所示的化合物；
Figure BDA0002175535430000042
所述式Ⅷ中的R1的定义同式Ⅶ；
6)将式Ⅷ所示的化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，在10-20℃条件下，向其中加入Cs2CO3、KI、R2Br，反应液升温至60-70摄氏度进行反应，得到式Ⅸ所示的化合物；
Figure BDA0002175535430000043
所述R2Br中R2选自下述任意基团：乙基、丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和环丙基甲基；
所述式Ⅸ所示的化合物中R1的定义同式Ⅷ；R2的定义同式R2Br；
7)将式Ⅸ所示的化合物进行手性分离，得到式I所示的化合物。
上述方法步骤1)中，所述式II所示化合物与溴化苄的摩尔比为1:1.2-1.5，具体可为1:1.49。所述碱具体可为K2CO3，所述式II所示化合物与K2CO3的摩尔比为1:1-3，具体可为1:2。所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为乙腈；所述反应的反应条件为：在20-30℃条件下搅拌反应4-6h。
上述方法步骤1)中还包括下述步骤：TLC检测反应(展开剂PE:EA＝3:1(v/v))显示式II反应完毕；反应液过滤，滤液减压旋蒸得到固体；将得到的固体用柱色谱纯化(PE:EA＝1:0到0:1，v/v)，得到纯化的式III所示的化合物，收率在90％-100％之间。
上述方法步骤2)中，所述式III所示的化合物与二甲砜的摩尔比为1:4-16，具体可为1:15；所述式III所示的化合物与KOH的摩尔比为1:1-1.5，具体可为1:1.05；所述反应在搅拌条件下进行，所述反应的反应时间为2-4h。
上述方法步骤2)中还包括下述步骤：TLC监测反应(展开剂PE:EA＝1：2(v/v))显示式III大部分反应完毕；反应液冷却至20-30℃，然后向其中加入饱和NH4Cl水溶液，用丙烯酸乙酯(EA)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到固体；将得到的固体用柱色谱纯化(PE:EA＝1:0到0:1，v/v)，得到纯化的式Ⅳ所示化合物，收率20％-40％。
上述方法步骤3)中，式Ⅳ所示化合物与氨水的摩尔比为1:45-55，具体可为1:51.5，所述反应的反应时间为6-8h。
上述方法步骤3)中还包括下述步骤：TLC监测反应(展开剂PE:EA＝1:2(v/v))显示式Ⅳ所示化合物大部分反应完毕；反应液在100-120℃条件下继续反应24h，反应液过滤，收集滤饼，滤饼用甲叔醚浆洗纯化，得到式Ⅴ所示的化合物，收率60％-80％。
上述方法步骤4)中，所述式Ⅴ所示化合物、式Ⅵ所示化合物的摩尔比为1:1.0-1.2；所述反应在搅拌条件下进行，所述反应的反应时间为2-4h。
上述方法步骤4)中还包括下述步骤：TLC监测反应(展开剂PE:EA＝1:2(v/v))显示式Ⅴ所示化合物反应完毕，将反应液减压浓缩得到固体，将得到的固体用2-甲基四氢呋喃浆洗纯化，得到式Ⅶ所示化合物，收率75％-85％。
上述方法步骤5)中，所述混合溶液中甲醇与丙烯酸乙酯(EA)的体积比为1：0.8-1.2；所述Pd/C的用量为式Ⅶ所示化合物质量的5％-10％。所述反应的反应条件为：40-50℃条件下搅拌反应2-4h。
上述方法步骤5)中还包括下述步骤：TLC监测反应(展开剂EA:MeOH＝20:1，v/v)显示式Ⅶ所示化合物反应完毕，将反应液过滤，滤液减压旋蒸得到式Ⅷ所示的化合物上述方法步骤6)中，所述式Ⅷ所示的化合物与Cs2CO3、KI、R2Br的摩尔比依次为1:2:0.5:2。所述反应在搅拌状态下进行，所述反应的反应时间为1-3h。
上述方法步骤6)中还包括下述步骤：TLC监测反应(展开剂PE:EA＝1:2，v/v)显示式Ⅷ所示的化合物反应完全，向反应液中加入水，然后用EA萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到固体，将得到的固体用甲基叔丁基醚(MTBE)浆洗纯化，得到式Ⅸ所示的化合物，收率50％-70％之间。
上述方法步骤7)中所述的手性分离所采用的方法可通过但不限于重结晶、制备液相、超临界流体色谱方法。
本发明再一个目的是提供上述式I化合物的应用。
本发明所提供的式I化合物的应用包括下述至少一方面：1)作为磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂的应用；2)作为TNF-α抑制剂的应用；3)在制备预防和/或治疗磷酸二酯酶-4(PDE-4)介导的相关疾病药物中的应用；4)在制备预防和/或治疗TNF-α介导的相关疾病药物中的应用。
所述的磷酸二酯酶-4(PDE-4)具体可为PDE4A1A和/或PDE4D3。
所述磷酸二酯酶-4(PDE-4)介导的相关疾病包括银屑病关节炎(PsA)、炎症、哮喘、慢性阻塞性肺病、阿尔兹海默症等。
所述TNF-α介导的相关疾病包括肿瘤和皮炎、鼻炎、关节炎等炎症性疾病。
以式I所示的阿普斯特衍生物为活性成分制备的预防和/或治疗磷酸二酯酶-4(PDE-4)介导的相关疾病的药物以及预防和/或治疗TNF-α介导的相关疾病的药物也属于本发明的保护范围。
所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
上述药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明提供的式I所示的阿普斯特衍生物对于PDE4和TNF-α具有很好的抑制活性，甚至明显优于对照药物阿普斯特，是一类新的PDE4及TNF-α抑制剂，且较阿普斯特具有显著的药代动力学优势。
附图说明
图1为实施例1制备SZY1804-1b_peak2的反应流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
合成部分实施例
实施例1、SZY1804-1b_peak2的合成
SZY1804-1b_peak2的结构式如下所示：
Figure BDA0002175535430000071
按照图1所示的反应流程图进行制备，具体方法如下：
1、
Figure BDA0002175535430000072
将化合物1(200g，1.06mmol，1.0eq)溶于2.0L乙腈中，在10-20℃条件下，向其中加入K2CO3(294g，2.13mol，2.0eq)、BnBr(271g，1.58mol，188ml，1.49eq)。然后再20-30℃条件下搅拌反应4h。TLC检测反应(PE:EA＝3:1(v/v)，Rf＝0.62)显示，化合物1反应完毕。反应液过滤，滤液减压旋蒸得到固体。柱色谱纯化(PE:EA＝1:0到0:1)，得到无色油状物化合物2(294g，1.06mol)99.4％收率。
2、
Figure BDA0002175535430000073
将二甲砜(1.22kg,12.9mol,1.05L,15.0eq)溶于2.40L DMF中，在10-20℃条件下向其中加入KOH(50.8g,906mmol,1.05eq)。然后分两批向其中加入化合物2(240g,863mmol,1.00eq)，升温至100℃搅拌反应2h。TLC监测反应(PE:EA＝1：2，Rf＝0.63)显示化合物2大部分反应完毕。反应液冷却至20-30℃，然后向其中加入饱和NH4Cl水溶液2000ml，用2000ml*3EA萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水1000ml*7洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到固体。柱色谱纯化(PE:EA＝1:0到0:1)，得到黄色固体化合物3(82.0g，231mmol)，收率26.8％。
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-9-P1A(400MHz CDCl3)7.46(d,J＝16Hz,1H),7.35-7.33(m,5H),7.15(d,J＝8Hz,1H),7.06–7.04(m,2H),6.77–6.37(m,2H),5.09(s,2H),2.95(s,3H)
3、
Figure BDA0002175535430000081
将化合物3(82g,231mmol,1.00eq)溶于1L乙腈中，在10-20℃条件下向其中加入氨水(1.49kg,11.9mol,1.64L,51.5eq)，然后升温至100℃反应6h。TLC监测反应(PE:EA＝1:2,Rf＝0.75)显示化合物3大部分反应完毕。反应液在100-120℃条件下继续反应24h。反应液过滤，收集滤饼，滤饼用500ml甲叔醚浆洗纯化。得到米黄色固体化合物4(58.0g,156mmol)，收率67.5％。
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-10-P1A(400MHz DMSO)
7.49-7.47(m,2H),7.43-7.40(t,J＝12Hz,2H),7.35-7.33(m,2H),7.22-6.85(m,3H),5.18(s,2H),4.34(br d,J＝6.50Hz,1H),3.47-3.41(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.01(s,3H)
LCMS:EW15835-10-P1B,5-95AB,(M+Na)+:394.1
4、
Figure BDA0002175535430000082
在10-20℃条件下，将化合物4(58.0g,156mmol,1.00eq)、4a(32.0g,156mmol,1.00eq)溶于400ml乙酸中，然后升温至100-110℃搅拌反应2h。TLC监测反应(PE:EA＝1:2,Rf＝0.19)显示化合物4反应完毕，将反应液减压浓缩得到固体。固体用400ml2-甲基四氢呋喃浆洗纯化，得到米黄色化合物5(73.0g,131mmol)收率83.7％。
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-11-P1A(400MHz DMSO)9.70(s,1H),8.46(d,J＝8.38Hz,1H),7.81(t,J＝7.88Hz,1H),7.59(d,J＝7.13Hz,1H),7.43(d,J＝7.25Hz,2H),7.36-7.31(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.25(s,1H),7.22(d,J＝8.38Hz,1H),7.11-6.89(m,2H),5.84(dd,J＝10.63,4.00Hz,1H),5.19(s,2H),4.34(dd,J＝14.26,10.76Hz,1H),4.15-4.24(m,1H),3.05(s,3H),2.20(s,3H)
5、
Figure BDA0002175535430000091
将化合物5(72.0g,129mmol,1.00eq)溶于500ml甲醇与300mlEA的混合溶液中，在10-20摄氏度、氢气条件下加入Pd/C。反应液在40-50℃条件下搅拌反应2h。TLC监测反应(EA:MeOH＝20:1,Rf＝0.71)显示化合物5反应完毕。反应液过滤，滤液减压旋蒸得到米黄色固体化合物6(60.0g,粗品)
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-12-P1A(400MHz DMSO)
9.73(s,1H),8.45(d,J＝8.44Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.59(d,J＝7.21Hz,1H),7.22–6.82(m,4H),5.76(dd,J＝10.64,3.91Hz,1H),4.33(dd,J＝14.24,10.70Hz,1H),4.13(dd,J＝14.30,4.03Hz,1H),3.05(s,3H),2.19(s,3H)
6、
Figure BDA0002175535430000092
将化合物6(10.0g,21.4mmol,1.00eq)溶于100ml DMF中，在10-20℃条件下，向其中加入Cs2CO3(13.9g,42.7mmol,2.00eq)、KI(1.77g,10.7mmol,0.500eq)、溴甲基环丙烷(5.76g,42.7mmol,4.09mL,2.00eq)，反应液升温至60-70摄氏度搅拌反应1h。TLC监测反应(PE:EA＝1:2,Rf＝0.25)显示化合物6反应完全。向反应液中加入300ml水，然后用EA200ml*2萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水200ml*6洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到固体。该固体用50ml MTBE浆洗纯化，得到白色固体化合物7(7.00g,13.1mmol,97.6％纯度)收率61.3％。
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-16-P1A(400MHz CDCl3)9.44(s,1H),8.78(d,J＝8.44Hz,1H),7.67(dd,J＝8.31,7.46Hz,1H),7.51(dd,J＝7.34,0.61Hz,1H),7.20-7.10(m,3H),6.83-6.42(m,1H),5.91(dd,J＝10.82,3.97Hz,1H),4.62(dd,J＝14.18,10.88Hz,1H),3.98-3.81(m,2H),3.66(dd,J＝14.24,3.97Hz,1H),3.27-3.17(m,1H),2.97-2.84(m,3H),2.32–2.20(m,3H),1.36-1.22(m,1H),0.71-0.60(m,2H),0.44-0.34(m,2H)
7、
Figure BDA0002175535430000101
将化合物7用超临界流体色谱纯化得到两个化合物。手性柱AS-3 50×4.6mmI.D.,3um；流动相:A为CO2,B为MEOH(0.05％DEA)；液相条件:B在A中的比例从5％到40％；流速:3mL/min；波长:220nm；柱温:35C；柱压:100Bar。
1、得到米黄色固体SZY1804-1b_peak1(2.00g,3.76mmol,98.3％纯度)，收率28.8％。
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-20-P1C1(400MHz CDCl3)9.44(s,1H),8.78(d,J＝8.41Hz,1H),7.67(dd,J＝8.28,7.53Hz,1H),7.51(dd,J＝7.28,0.63Hz,1H),7.19-7.11(m,3H),6.83-6.41(m,1H),5.91(dd,J＝10.79,3.89Hz,1H),4.62(dd,J＝14.24,10.85Hz,1H),3.95-3.85(m,2H),3.66(dd,J＝14.18,4.02Hz,1H),2.92(s,3H),2.28(s,3H),1.24-1.35(m,1H),0.70-0.62(m,2H),0.41-0.34(m,2H)
LCMS:EW15835-20-P1C1,5-95AB,[M+H]+＝523.2
2、得到米黄色固体SZY1804-1b_peak2(2.00g,3.76mmol,98.3％纯度)，收率28.8％。
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-20-P2C2(400MHz CDCl3)9.45(s,1H),8.78(d,J＝8.44Hz,1H),7.68(t,J＝7.95Hz,1H),7.52(s,1H),7.21-7.08(m,3H),6.84-6.39(m,1H),5.91(dd,J＝10.82,3.97Hz,1H),4.68-4.55(m,1H),4.62(dd,J＝14.31,10.88Hz,1H),3.90(dd,J＝6.85,4.40Hz,2H),3.66(dd,J＝14.31,4.03Hz,1H),2.92(s,3H),2.28(s,3H),1.36-1.23(m,1H),0.72-0.59(m,2H),0.44-0.31(m,2H)
LCMS:EW15835-20-P2D1,5-95AB,[M+H]+＝523.2
实施例2、SZY1804-1c_peak2的合成
SZY1804-1c_peak2的结构式如下所示：
Figure BDA0002175535430000111
具体方法如下：
1、
Figure BDA0002175535430000112
将化合物1(200g，1.06mmol，1.0eq)溶于2.0L乙腈中，在10-20℃条件下，向其中加入K2CO3(294g，2.13mol，2.0eq)、BnBr(271g，1.58mol，188ml，1.49eq)。然后再20-30℃条件下搅拌反应4h。TLC检测反应(PE:EA＝3:1(v/v)，Rf＝0.62)显示，化合物1反应完毕。反应液过滤，滤液减压旋蒸得到固体。柱色谱纯化(PE:EA＝1:0到0:1)，得到无色油状物化合物2(294g，1.06mol)99.4％收率。
2、
Figure BDA0002175535430000121
将二甲砜(1.22kg,12.9mol,1.05L,15.0eq)溶于2.40L DMF中，在10-20℃条件下向其中加入KOH(50.8g,906mmol,1.05eq)。然后分两批向其中加入化合物2(240g,863mmol,1.00eq)，升温至100℃搅拌反应2h。TLC监测反应(PE:EA＝1：2，Rf＝0.63)显示化合物2大部分反应完毕。反应液冷却至20-30℃，然后向其中加入饱和NH4Cl水溶液2000ml，用2000ml*3EA萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水1000ml*7洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到固体。柱色谱纯化(PE:EA＝1:0到0:1)，得到黄色固体化合物3(82.0g，231mmol)，收率26.8％。
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-9-P1A(400MHz CDCl3)7.46(d,J＝16Hz,1H),7.35-7.33(m,5H),7.15(d,J＝8Hz,1H),7.06–7.04(m,2H),6.77–6.37(m,2H),5.09(s,2H),2.95(s,3H)
3、
Figure BDA0002175535430000122
将化合物3(82g,231mmol,1.00eq)溶于1L乙腈中，在10-20℃条件下向其中加入氨水(1.49kg,11.9mol,1.64L,51.5eq)，然后升温至100℃反应6h。TLC监测反应(PE:EA＝1:2,Rf＝0.75)显示化合物3大部分反应完毕。反应液在100-120℃条件下继续反应24h。反应液过滤，收集滤饼，滤饼用500ml甲叔醚浆洗纯化。得到米黄色固体化合物4(58.0g,156mmol)，收率67.5％。
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-10-P1A(400MHz DMSO)7.49-7.47(m,2H),7.43-7.40(t,J＝12Hz,2H),7.35-7.33(m,2H),7.22-6.85(m,3H),5.18(s,2H),4.34(br d,J＝6.50Hz,1H),3.47-3.41(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.01(s,3H)
LCMS:EW15835-10-P1B,5-95AB,(M+Na)+:394.1
4、
Figure BDA0002175535430000131
在10-20℃条件下，将化合物4(58.0g,156mmol,1.00eq)、4a(32.0g,156mmol,1.00eq)溶于400ml乙酸中，然后升温至100-110℃搅拌反应2h。TLC监测反应(PE:EA＝1:2,Rf＝0.19)显示化合物4反应完毕，将反应液减压浓缩得到固体。固体用400ml2-甲基四氢呋喃浆洗纯化，得到米黄色化合物5(73.0g,131mmol)收率83.7％。
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-11-P1A(400MHz DMSO)9.70(s,1H),8.46(d,J＝8.38Hz,1H),7.81(t,J＝7.88Hz,1H),7.59(d,J＝7.13Hz,1H),7.43(d,J＝7.25Hz,2H),7.36-7.31(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.25(s,1H),7.22(d,J＝8.38Hz,1H),7.11-6.89(m,2H),5.84(dd,J＝10.63,4.00Hz,1H),5.19(s,2H),4.34(dd,J＝14.26,10.76Hz,1H),4.15-4.24(m,1H),3.05(s,3H),2.20(s,3H)
5、
Figure BDA0002175535430000132
将化合物5(72.0g,129mmol,1.00eq)溶于500ml甲醇与300mlEA的混合溶液中，在10-20摄氏度、氢气条件下加入Pd/C。反应液在40-50℃条件下搅拌反应2h。TLC监测反应(EA:MeOH＝20:1,Rf＝0.71)显示化合物5反应完毕。反应液过滤，滤液减压旋蒸得到米黄色固体化合物6(60.0g,粗品)
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-12-P1A(400MHz DMSO)9.73(s,1H),8.45(d,J＝8.44Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.59(d,J＝7.21Hz,1H),7.22–6.82(m,4H),5.76(dd,J＝10.64,3.91Hz,1H),4.33(dd,J＝14.24,10.70Hz,1H),4.13(dd,J＝14.30,4.03Hz,1H),3.05(s,3H),2.19(s,3H)
6、
Figure BDA0002175535430000141
在10-20℃条件下，将化合物6(10g，21.4mmol，1.0eq)、正丙基碘(化合物6c)(7.26g，42.7mmol，4.17ml，2.0eq)、Cs2CO3(13.9g，42.7mmol，2.0eq)溶于100mlDMF中。然后升温至60-70℃，搅拌反应1h。TLC监测反应(PE:EA＝1：2，Rf＝0.37)显示，化合物6反应完全。向反应液中加入300ml水，然后用200ml*2EA萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水200ml*6洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到固体。柱色谱纯化(PE；EA＝1：0到0：1)，得到米黄色化合物8(7g，13.3mmol，96.9％纯度)，收率62.2％。
结构鉴定数据：1H NMR:EW15835-22-P1A(400MHz CDCl3)9.44(s,1H),8.78(d,J＝8.44Hz,1H),7.69–7.65(m,1H),7.50(d,J＝7.28Hz,1H),7.16-7.12(m,3H),6.73-6.36(m,1H),5.92(dd,J＝10.85,3.95Hz,1H),4.62(dd,J＝14.18,10.92Hz,1H),4.01-3.98(m,2H),3.68–3.64(m,1H),2.92(s,3H),2.27(s,3H),1.88-1.83(m,2H),1.06(t,J＝7.47Hz,3H)
7、
Figure BDA0002175535430000142
化合物7用超临界流体色谱法(SFC)制备得到两个化合物。
手性柱AS-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相:A为CO2,B为MEOH(0.05％DEA)；液相条件:B在A中的比例从5％到40％；流速：3mL/min；波长:220nm；柱温:35C；柱压:100Bar。
用色谱柱：Kromasil Eternity XT 250*80mm*10um；流动相：[water(0.05％氨水v/v)-ACN]；B(MEOH(0.05％DEA))％:40％-70％，20min制备。
1、SZY1804-1c_peak1为米黄色固体(2.00g,3.86mmol,98.5％纯度)，收率29.0％。
结构鉴定数据：
1H NMR:EW15835-24-P1B1(400MHz CDCl3)9.45(s,1H),8.78(d,J＝8.28Hz,1H),7.68(dd,J＝8.28,7.53Hz,1H),7.51(d,J＝7.35Hz,1H),7.19-7.10(m,3H),6.78-6.33(m,1H),5.92(dd,J＝10.79,4.02Hz,1H),4.63(dd,J＝14.18,10.92Hz,1H),4.01(t,J＝6.46Hz,2H),3.66(dd,J＝14.31,4.02Hz,1H),2.93(s,3H),2.28(s,3H),1.91-1.81(m,2H),1.07(t,J＝7.40Hz,3H)
F NMR:EW15835-24-P1B1(400MHz CDCl3)
LCMS:EW15835-24-P1A1,5-95AB,[M+H]+＝511.2
2、SZY1804-1c_peak2为米黄色固体(2.00g,3.89mmol,99.3％纯度)，收率29.3％。
结构鉴定数据：1H NMR:EW15835-24-P2B1(400MHz CDCl3)9.45(s,1H),8.78(d,J＝8.41Hz,1H),7.67(t,J＝7.86Hz,1H),7.51(d,J＝7.28Hz,1H),7.19-7.10(m,3H),6.76-6.35(m,1H),5.92(dd,J＝10.85,3.95Hz,1H),4.63(dd,J＝14.24,10.85Hz,1H),4.01(t,J＝6.40Hz,2H),3.66(dd,J＝14.31,4.02Hz,1H),2.92(s,3H),2.28(s,3H),1.90-1.82(m,2H),1.07(t,J＝7.47Hz,3H)
LCMS:EW15835-24-P2A7,5-95AB,[M+H]+＝511.2
本发明中所保护的其它化合物的制备方法可参照上述化合物进行制备。
药效部分实施例
实施例3、阿普斯特、SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2大鼠口服生物利用度实验
SD大鼠，雌雄各半，共36只；给药方式：分别为：尾静脉注射、灌胃；给药溶媒：灌胃溶液溶媒为生理盐水溶液(含30％的聚氧乙烯蓖麻油EL)；尾静脉溶液溶媒为生理盐水溶液(含10％的聚氧乙烯蓖麻油EL)；给药剂量：灌胃给药5mg/kg、尾静脉给药2mg/kg；给药体积：均为5mL/kg，单次给药。
结果如下：
表1、SD大鼠分别灌胃给药5mg/kg的阿普斯特、SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2后，主要药代动力学参数比较
Figure BDA0002175535430000161
表2、SD大鼠分别灌胃给药5mg/kg的阿普斯特、SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2后，主要药代动力学参数比较
Figure BDA0002175535430000162
表3、SD大鼠分别尾静脉给药2mg/kg的阿普斯特、SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2后，主要药代动力学参数比较
Figure BDA0002175535430000163
表4、SD大鼠分别尾静脉给药2mg/kg的阿普斯特、SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2后，主要药代动力学参数比较
Figure BDA0002175535430000171
按照上述方法进一步观察SZY1804-1d-peak2、SZY1804-1e-eak2、SZY1804-1f-peak2和SZY1804-1g-peak2、SZY1804-1h-peak2、SZY1804-1i-peak2，结果如下表：
表5、SD大鼠分别灌胃给药5mg/kg的SZY1804-1d-peak2、SZY1804-1e-peak2、SZY1804-1f-peak2后，主要药代动力学参数比较
Figure BDA0002175535430000172
表6、SD大鼠分别灌胃给药5mg/kg的SZY1804-1d-peak2、SZY1804-1e-peak2、SZY1804-1f-peak2后，主要药代动力学参数比较
Figure BDA0002175535430000173
表7、SD大鼠分别灌胃给药5mg/kg的SZY1804-1g-peak2、SZY1804-1h-peak2、SZY1804-1i-peak2后，主要药代动力学参数比较
Figure BDA0002175535430000174
Figure BDA0002175535430000181
表8、SD大鼠分别灌胃给药5mg/kg的SZY1804-1g-peak2、SZY1804-1h-peak2、SZY1804-1i-peak2后，主要药代动力学参数比较
Figure BDA0002175535430000182
结论：
1)：阿普斯特、SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2大鼠灌胃及尾静脉给药，雌性组系统暴露量大于雄性组；灌胃给药组，AUC最高的是SZY1804-1b-peak2雌性组，其AUC是阿普斯特雌性灌胃组的1.994倍，SZY1804-1c-peak2雌性灌胃组的2.084倍；
2)雄性SD大鼠分别5mg/kg灌胃给药阿普斯特、SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2后的生物利用度为：9.393％、34.593％、27.191％；雌性SD大鼠灌胃给药生物利用度分别为：105.817％、59.079％、45.206％。
3)对比阿普斯特、SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2化合物，SZY1804-1b-peak2和SZY1804-1c-peak2均能够缩小雌雄种属之间的差异，并且1b的半衰期有较为明显的延长，SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2的Cmax也较阿普斯特提高雄性10倍以上。
4)SZY1804-1d-peak2、SZY1804-1e-peak2、SZY1804-1f-peak2、SZY1804-1g-peak2、SZY1804-1h-peak2、SZY1804-1i-peak2等化合物比阿普斯特组同样能够减少性别差异，提高血药浓度。
综上所述，SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2较阿普斯特具有显著的药代动力学优势，SZY1804-1b-peak2优于SZY1804-1c-peak2。本发明提供的化合物可以减少性别差异对血药浓度的影响，并且能够大幅度提高血药浓度。
实施例4、阿普斯特、SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2对PDE4炎症因子活性的影响
筛选5种化合物对靶酶PDE1A1，PDE2A1，PDE3，PDE4A1A，PDE4B1，PDE4D3和PDE5A1的抑制活性。
我们筛选了5种化合物，体外对PDE1A1，PDE2A1，PDE3，PDE4A1A，PDE4B1，PDE4D3和PDE5A1共7个靶点的抑制作用。Trequinsin或Zaprinast作为靶标的参照化合物。5种化合物均选择10个浓度进行测试，以100μM为最高浓度，3倍浓度稀释，每组设置2个复孔，以确定它们的IC50值。
实验材料：
Chem Partner购买以下材料：
PDE1A1(BPS，目录号60010)
PDE3A(BPS，目录号60030)
PDE2A1(BPS，目录号60021)
PDE4A1A(BPS，目录号60040)
PDE4B1(BPS，目录号60041)
PDE4D3(BPS，目录号60046)
PDE5A1(BPS，目录号60050)
Trequinsin(Sigma，目录号T2057)
Zaprinast(Sigma，目录号Z0878)
DMSO(Sigma，目录号34869)
DTT(Sangon Biotech，目录号A620058-0005)
384孔板(Perkin Elmer，目录号6007279)
使用100％DMSO将这些化合物溶解成10mM原液(为用于稀释成所需浓度的原始溶液)。
实验方法
Ⅰ.准备分析缓冲液和终止缓冲液
II.PDE反应
1)准备2×酶溶液
1.向1×测定缓冲液中加入PDE。
2)准备2×底物溶液
1.向1×测定缓冲液中加入FAM-cAMP。
3)将2×酶溶液转移至测定板
1.测定板中已经含有相应体积的化合物。
2.向384孔测定板的每个孔中加入2×酶溶液。
3.在室温下孵育15分钟。
4)将2×底物溶液转移至测定板
1.向384孔测定板的每个孔中加入2×底物溶液。
5)PDE反应和终止
1.在25℃下孵育30分钟。
2.加入终止缓冲液以终止反应，并在室温下孵育60分钟。
III.Victor读数
1.在Wallac Victor Multi-lable counter(Perkin Elmer)收集数据。
IV.曲线拟合
1.从Victor程序复制转换数据。
2.使用等式(1)在Excel中获得抑制值
等式(1)：Inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100
Max来自酶和底物的作用；Min仅从底物获得。
使用Graph Pad Prism 5等式(2)拟合数据以获得IC50值
等式(2)：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((Log IC50-X)*Hill Slope))
Y是％抑制，X是化合物浓度。
表9
Figure BDA0002175535430000201
对于PDE4A1A和PDE4D3炎症因子的抑制，1b-peak1和1c-peak1作用较弱，1b-peak2和1c-peak2作用强于优于阿普斯特，1b-peak2强于1c-peak2。
实施例4、TNF活性实验
实验目的
观察SZY1804-1b-peak2和SZY1804-1c-peak2对LPS诱导人外周血单个核细胞(PBMC)分泌的炎症因子的影响。
1实验材料
1.1供试品：SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2、SZY1804-1d-peak2、SZY1804-1e-peak2、SZY1804-1f-peak2、SZY1804-1g-peak2 SZY1804-1h-peak2、SZY1804-1i-peak2
1.2对照药：Apremilast(阿普斯特)，分子量460.51，纯度≥99.86％，批号：20161209。
1.3溶媒：二甲基亚砜(DMSO)。
1.2实验系统
1.2.1细胞名称：人外周血单个核细胞(PBMC)。
1.2.2来源：自提。
1.2.2.1准备5ml Ficoll分离液到15ml离心管中，室温平衡1-2小时，备用。
1.2.2.2用肝素钠采血管抽取5ml血液，轻轻震荡混匀。
1.2.2.3缓慢将血液用移液器移至15ml装有Ficoll的离心管中，保持血液与分离液是上下两层。
1.2.2.4离心：100g，4℃，30min。
1.2.2.5此时离心管内液体分为四层，由上而下为：分离液、PBMC、血浆、红细胞，小心快速吸取PBMC层，大约1ml体积。
1.2.2.6加入10ml预冷的PBS重悬，100g、10min、4℃离心，重复两次此操作。
1.2.3细胞培养：提前配置含10％胎牛血清、1％青链双抗的DMEM完全培养基备用。置于37℃、5％CO2恒温细胞培养箱内培养。
1.2.4细胞种板：加入配制好的完全培养基，将细胞浓度调整为2-4×106个/ml。
2实验方法
2.1剂量与分组
分为Normal组、LPS组、Apremilast 10-5、10-6、10-7、10-8、10-9M组、SZY1804-1b-peak210-5、10-6、10-7、10-8、10-9M组；SZY1804-1b-peak2 10-5、10-6、10-7、10-8、10-9M组。SZY1804-1d-peak2 10-5、10-6、10-7、10-8、10-9M组；SZY1804-1e-peak2 10-5、10-6、10-7、10-8、10-9M组；SZY1804-1f-peak2 10-5、10-6、10-7、10-8、10-9M组；SZY1804-1g-peak210-5、10-6、10-7、10-8、10-9M组；SZY1804-1h-peak2 10-5、10-6、10-7、10-8、10-9M组；SZY1804-1i-peak2 10-5、10-6、10-7、10-8、10-9M组每组各3个复孔。
2.2给药方法
检测TNF-a：用1μg/ml LPS刺激24小时；除Normal组，其他各组均同时给予1μg/mlLPS刺激24小时；各给药组按照各自浓度给药24h，Normal和LPS组给予等体积DMSO。
2.3供试品配制和保存
受试物配制方法：将Apremilast、SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2、SZY1804-1d-peak2、SZY1804-1e-peak2、SZY1804-1f-peak2、SZY1804-1g-peak2、SZY1804-1h-peak2、和SZY1804-1i-peak2首先用二甲基亚砜(DMSO)配制成10-1M的母液，然后以10倍浓度梯度稀释成10-2、10-3、10-4、10-5、10-6M备用。
2.4供试品的给予
将浓度为10-2、10-3、10-4、10-5、10-6M的药物加入到含有细胞的DMEM完全培养基悬液中，使药物稀释到相应浓度10-5、10-6、10-7、10-8、10-9M，每孔加入100μL，每组3个复孔。
2.6观测的指标、时间和内容
24h后收取细胞细胞培养液，离心取上清，按照试剂盒要求检测。
指标检测：使用ELISA法检测TNF-a的表达量。
2.7仪器系统
二氧化碳培养箱，Thermo。
洁净工作台，苏净安泰。
Gene1580R离心机，基因公司。
TECAN酶标仪，TECAN。
细胞计数仪，Life Technologies Crop。
Olympus显微镜，奥林巴斯。
2.8数据处理
所得数据结果均用Mean±SD表示，用Prism6.0计算IC50值。
3结果
实验结果如表10-12所示，Apremilast、SZY1804-1b SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2、SZY1804-1d-peak2、SZY1804-1e-peak2、SZY1804-1f-peak2、SZY1804-1g-peak2、SZY1804-1h-peak2、和SZY1804-1i-peak2对LPS刺激PBMC后TNF-α表达水平的抑制活性的IC50值分别为469.6nM、347.7nM、475.5nM。
表10 SZY1804系列化合物对LPS诱导人PBMC细胞TNF-α表达的影响
Figure BDA0002175535430000221
Figure BDA0002175535430000231
表11 SZY1804系列化合物对LPS诱导人PBMC细胞TNF-α表达的影响
Figure BDA0002175535430000232
表12 SZY1804系列化合物对LPS诱导人PBMC细胞TNF-α表达的影响
Figure BDA0002175535430000233
4结论
SZY1804-1b-peak2、SZY1804-1c-peak2、SZY1804-1d-peak2、SZY1804-1e-peak2、SZY1804-1f-peak2、SZY1804-1g-peak2、SZY1804-1h-peak2和SZY1804-1i-peak2均能够明显抑制LPS刺激PBMC后TNF-α的产生，抑制作用优于对照药Apremilast。

Claims (8)

1.式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 795278DEST_PATH_IMAGE002
(式I)
式I中，R1选自二氟甲基；
R2选自环丙基甲基。
2.权利要求1所述式I化合物的制备方法，包括下述步骤：
1）在碱性条件下，使式II所示化合物与溴化苄进行反应，得到式III所示的化合物；
Figure 937678DEST_PATH_IMAGE004
（式II） （式III）
所述式II中，R1选自二氟甲基；
所述式III中的R1的定义同式II；
2）将二甲砜溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在10-20℃条件下向其中加入KOH，然后分两批向其中加入式III所示的化合物，然后升温至90-110℃进行反应，得到式Ⅳ所示的化合物；
Figure 290905DEST_PATH_IMAGE006
（式Ⅳ）
所述式Ⅳ中的R1的定义同式III；
3）将式Ⅳ所示化合物溶于乙腈中，在10-20℃条件下向其中加入氨水，然后升温至90-100℃进行反应，得到式Ⅴ所示的化合物；
Figure 366309DEST_PATH_IMAGE008
（式Ⅴ）
所述式Ⅴ中的R1的定义同式Ⅳ；
4）在10-20℃条件下，将式Ⅴ所示化合物、式Ⅵ所示化合物溶于乙酸中，然后升温至100-110℃进行反应，得到式Ⅶ所示化合物；
Figure 235039DEST_PATH_IMAGE010
Figure 599155DEST_PATH_IMAGE011
（式Ⅵ） （式Ⅶ）
所述式Ⅶ中的R1的定义同式Ⅴ；
5）将式Ⅶ所示化合物溶于甲醇与丙烯酸乙酯的混合溶液中，在10-20摄氏度、氢气条件下加入Pd/C进行反应，得到式Ⅷ所示的化合物；
Figure 208604DEST_PATH_IMAGE013
（式Ⅷ）
所述式Ⅷ中的R1的定义同式Ⅶ；
6）将式Ⅷ所示的化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺，在10-20℃条件下，向其中加入Cs2CO3、KI、 R2Br，反应液升温至60-70摄氏度进行反应，得到式Ⅸ所示的化合物；
Figure 341776DEST_PATH_IMAGE015
（式Ⅸ）
所述R2Br中R2选自环丙基甲基；
所述式Ⅸ所示的化合物中R1的定义同式Ⅷ，R2的定义同式R2Br；
7）将式Ⅸ所示的化合物进行手性分离，得到式I所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
所述步骤1）中，所述式II所示化合物与溴化苄的摩尔比为1:1.2-1.5；所述碱具体可为K2CO3，所述式II所示化合物与K2CO3的摩尔比为1:1-3；所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体为乙腈；所述反应的反应条件为：在20-30℃条件下搅拌反应4-6h；
所述步骤1）中还包括下述步骤：TLC监测反应，展开剂PE:EA=3:1（v/v），显示式II反应完毕；反应液过滤，滤液减压旋蒸得到固体；将得到的固体用柱色谱纯化，得到纯化的式III所示的化合物；
所述步骤2）中，所述式III所示的化合物与二甲砜的摩尔比为1:4-16；所述式III所示的化合物与KOH的摩尔比为1:1-1.5；所述反应在搅拌条件下进行，所述反应的反应时间为2-4h；
所述步骤2）中还包括下述步骤：TLC监测反应，展开剂PE:EA=1：2（v/v），显示式III大部分反应完毕；反应液冷却至20-30℃，然后向其中加入饱和NH4Cl水溶液，用丙烯酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到固体；将得到的固体用柱色谱纯化，得到纯化的式Ⅳ所示化合物；
所述步骤3）中，式Ⅳ所示化合物与氨水的摩尔比为1:45-55，所述反应的反应时间为6-8h；
所述步骤3）中还包括下述步骤：TLC 监测反应，展开剂PE: EA=1:2（v/v），显示式Ⅳ所示化合物大部分反应完毕；反应液在100-120℃条件下继续反应24h，反应液过滤，收集滤饼，滤饼用甲基叔丁基醚浆洗纯化，得到式Ⅴ所示的化合物；
所述步骤4）中，所述式Ⅴ所示化合物、式Ⅵ所示化合物的摩尔比为1:1.0-1.2；所述反应在搅拌条件下进行，所述反应的反应时间为2-4h；
所述步骤4）中还包括下述步骤：TLC监测反应，展开剂PE: EA=1:2（v/v），显示式Ⅴ所示化合物反应完毕，将反应液减压浓缩得到固体，将得到的固体用2-甲基四氢呋喃浆洗纯化，得到式Ⅶ所示化合物；
所述步骤5）中，所述混合溶液中甲醇与丙烯酸乙酯的体积比为1：0.8-1.2；所述Pd/C的用量为式Ⅶ所示化合物质量的5%-10%；所述反应的反应条件为：搅拌反应2-4h；
所述步骤5）中还包括下述步骤：TLC监测反应，展开剂EA:MeOH=20:1（v/v)，显示式Ⅶ所示化合物反应完毕，将反应液过滤，滤液减压旋蒸得到式Ⅷ所示的化合物；
所述步骤6）中，所述式Ⅷ所示的化合物与Cs2CO3、KI、R2Br的摩尔比依次为1:2:0.5:2，所述反应在搅拌状态下进行，所述反应的反应时间为1-3h；
上述方法步骤6）中还包括下述步骤：TLC监测反应，展开剂PE: EA=1:2（v/v)显示式Ⅷ所示的化合物反应完全，向反应液中加入水，然后用EA 萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到固体，将得到的固体用甲基叔丁基醚浆洗纯化，得到式Ⅸ所示的化合物；
上述方法步骤7）中所述的手性分离所采用的方法包括：重结晶、制备液相、超临界流体色谱方法。
4.权利要求1所述的式I所示化合物在下述方面的应用：1）作为磷酸二酯酶-4抑制剂的应用；2）作为TNF-α抑制剂的应用；3）在制备预防和/或治疗磷酸二酯酶-4介导的相关疾病药物中的应用；4）在制备预防和/或治疗TNF-α介导的相关疾病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的磷酸二酯酶-4具体为PDE4A1A和/或PDE4D3。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述磷酸二酯酶-4介导的相关疾病为银屑病关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病或阿尔兹海默症；
所述TNF-α介导的相关疾病为肿瘤、皮炎、鼻炎或关节炎。
7.一种药物，其活性成分为权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐；所述药物为：1）预防和/或治疗磷酸二酯酶-4介导的相关疾病的药物；2）预防和/或治疗TNF-α介导的相关疾病的药物。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述磷酸二酯酶-4介导的相关疾病为银屑病关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病或阿尔兹海默症；
所述TNF-α介导的相关疾病为肿瘤、皮炎、鼻炎或关节炎。
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