CZ299700B6

CZ299700B6 - Krystalová modifikace C kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob její výroby a její použití

Info

Publication number: CZ299700B6
Application number: CZ20013064A
Authority: CZ
Inventors: Rast@Hubert; Himmler@Thomas
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-14
Publication date: 2008-10-22
Also published as: SK285562B6; US6649762B1; NO20014061D0; DE50000700D1; NO20014061L; KR20010089630A; JP2002538158A; PL349368A1; BR0008493A; SK11952001A3; IL144702A; DE19908449A1; CA2362801A1; HUP0200006A3; HK1044948A1; IL144702A0; ATE226952T1; AU763003B2; EP1155018B1; CN1342160A

Abstract

Krystalová modifikace C kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, obecného vzorce I pro použití v antibakteriálních cinidlech.

Description

Krystalová modifikace C kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l_J4-dihydro-4~oxo-3-chinolin karboxylové, způsob její výroby a její použití ' ' ' ' ' ’ ......

Oblast techniky

Vynález se týká krystalové modifikace kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabÍcyklo|4.3.0jnonan-8-ylý-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, způsobu její ío výroby a jejího použití ve farmaceutických přípravcích.

Dosavadní stav techniky

Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy1ová vzorce I

se v následujícím označuje jako CCDC.

CCDC je známá zDE-A 19 633 8065 nebo z WO 97 31 001. Podle těchto publikací se vyrábí reakcí kyseliny 7-chlor-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové s (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem ve směsi z dimethylformamidu a acetonitrilu za přítomnosti pomocné báze. Po smísení s vodou se CCDC z vody extrahuje dichlormethanem a izoluje se odstraněním extrakčního činidla. Získá se při tom prášek, který nemá žádnou významnou krystalovou modifikaci. Prášek je spíše z větší části amorfní a může obsahovat směsi různých krystalových modifikací. Když má nastat případ jednotné krystalové modifikace, je nejasné, jak se může extrahovat a definovaně získat. Pro výrobu léčiv je však předpokladem, že

- pro účinnou látku, která se může vyskytovat v různých krystalových modifikacích, je jednoznačně uvedeno, ve které krystalové modifikaci se pro výrobu prostředku používá.

Zčásti amorfní prášek, který se získá výše uvedeným způsobem výroby, jek tomu hygroskopický. Amorfní pevné látky a k tomu ještě hygroskopické pevné látky, jsou však při galenickém zpracování špatně manipulovatelné, neboť mají například nepatrnou sypnou hustotu a špatné vlastnosti při tečení. Kromě toho jsou pro manipulaci s hygroskopickými pevnými látkami potřebné speciální zpracovatelské techniky a zařízení, aby se dosáhly reprodukovatelné výsledky, například se zřetelem na obsah účinné látky nebo na stabilitu produkovaných pevných přípravků.

Úkolem předloženého vynálezu je tedy vyrobení krystalické formy definované modifikace CCDC, která by byla na základě svých fyzikálních vlastností, obzvláště svých krystalových vlastností, dobře zpracovatelná v galenických přípravcích.

-1CZ 299700 B6

Podstata vynálezu

Výše uvedený úkol byl vyřešen podle předloženého vynálezu vyrobením nové, krystalické formy 5 CCDC, která je dále označovaná jako modifikace C. . .

Předmětem předloženého vynálezu je krystalická modifikace C CCDC, která má rentgenový práškový difraktogram s reflexními polohami (2 théta), uvedenými v následující tabulce 1, vysoké a střední intenzity (>15 % relativní intenzity).

Tabulka 1 *

Práškový rentgenový difraktogram CCDC modifikace C 15

Θ (2 théta)

5,7

12,6

15,5

17.2

20.2

26,4 27

Charakteristický práškový rentgenový difraktogram modifikace C je také uveden na obr. 1.

Modifikace C CCDC podle předloženého vynálezu se kromě toho liší v řadě dalších vlastností od jiných forem CCDC. Tyto vlastnosti mohou jednotlivě nebo společně s ostatními parametiy sloužit k charakterizaci modifikace C CCDC podle předloženého vynálezu.

CCDC modifikace C se mimo jiné vyznačuje tím, že má teplotu tání, zjištěnou pomocí diferen25 ciální termoanalýzy (DTA), 235 °C až 237 °C. Charakteristický diferenciální termodiagram je uvedený na obr. 2.

CCDC modifikace C se vyznačuje tím, že má infračervené spektrum, měřené v KBr, které je uvedené na obr. 3.

... .

CCDC modifikace C se dále vyznačuje tím, že je získatelná pomocí dále uvedeného způsobu výroby. Krystalová modifikace C CCDC se získá tak, že se CCDC neznámé modifikace nebo amorfní CCDC skladuje po dobu více dní při teplotě místnosti při relativní vzdušné vlhkosti alespoň 92 % tak dlouho, dokud již nenastává žádný přírůstek hmotnosti, takto získaný vodu obsahu35 jící produkt se suší a nakonec se zahřeje na teplotu, která leží nad teplotou přeměny.

Sušení vodu obsahujícího produktu se může provádět pomocí běžných metod. Vodu obsahující produkt se může například sušit ve vakuu při zvýšené teplotě. Je také možné provádět sušení za přítomnosti obvyklých sušicích prostředků, jako je například oxid fosforečný.

-2CZ 299700 B6

Teplota, potřebná pro přeměnu vysušeného vzorku na modifikaci C, se může určit pomocí DTA vysušené substance. Zpravidla leží v rozmezí 150 °C až 180 °C.

CCDC krystalové modifikace C je překvapivě stabilní a nepřeměňuje se ani při delším skladová5 ní na jinou krystalovou modifikaci nebo amorfní formu/Z tohoto důvodu je výborně vhodná pro výrobu tablet nebo jiných pevných přípravků. Svojí stabilitou propůjčuje těmto přípravkům požadovanou dlouhotrvající skladovací stabilitu. S krystalovou modifikací C se mohou tedy vyrobit definované a cíleně stabilní pevné přípravky CCDC.

io CCDC krystalové modifikace C je výborně účinná proti patogenním bakteriím v oblasti humánní a veterinární medicíny. Její aplikační oblast odpovídá oblasti CCDC.

Rentgenový práškový difraktogram pro charakterizaci krystalové modifikace C CCDC byl získán pomocí přístroje Transmissions-Diffraktometer STADI-P s místně citlivým detektorem (PSD2) firmy Stoe.

Teplota tání diferenciální termoanalýzy byla získána za použití přístroje DSC 820 firmy MettlerToledo. Při tom se vzorek CCDC krystalové modifikace C zahřívání ve hliníkovém kelímku na vzduchu při 10 K/min.

Infračervené spektrum bylo získáno pomocí přístroje 881 firmy Perkin-Elmer v KBr.

Následující příklady ilustrují předložený vynález, bez toho, že by ho omezovaly. V následujících příkladech uváděné systémy rozpouštědla/báze jsou obzvláště výhodné.

Příklady provedení vynálezu

Srovnávací příklad

Směs 3,07 g kyseliny 7-chlor-8-kyano-!-cyklopropyI-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 1,39 g (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, 2,24 g l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO), 29,5 ml dimethylformamidu a 29,5 ml acetonitrilu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom pří teplotě lázně 60 °C na rotační odparce zahustí a získaný zbytek se vyjme do 10 ml vody. Hodnota pH tohoto roztoku se upraví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 7 a^rpevná látka se odfiltruje. Filtrát se třikrát vytřepe vždy 20 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí se na rotační odparce při teplotě lázně 60 °C. Získá se takto 2,4 g světle hnědé pevné látky, která má rentgenový práškový difraktodiagram, uvedený na obr. 4 a proto je zvětší části amorfní.

Příklad 1

1012 g kyseliny 7-chlor-8-kyan-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se předloží do směsi 3300 ml ethylalkoholu, 1980 ml N-methylpyrrolidonu a 534 g Hiinnigovy báze. Tato směs se zahřeje kvaru pod zpětným chladičem a prikape se 459 g (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Po ukončení příkapávání se reakční směs míchá ještě po dobu 3 hodin za varu pod zpětným chladičem, potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti, pevná látka se odsaje a promyje se celkem 1800 ml ethylalkoholu.

Získaná pevná látka se suspenduje ve směsi 4650 ml ethylalkoholu a 41 g Hiinnigovy báze a tato suspenze se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti, pevná látka se odsaje, promyje se celkem 1000 ml ethylalkoholu a suší se při

-3CZ 299700 B6 teplotě v rozmezí 60 °C až 70 °C ve vakuové sušárně až do konstantní hmotnosti. Získá se takto 1130 g béžové pevné látky, která má práškový rentgenový difraktogram, znázorněný na obr. 5.

500 mg podle tohoto předpisu získané pevné látky se skladuje při teplotě místnosti po dobu 5 11 dnů při relativní vzdušné vlhkostí 95 % (nastaveno nasyceným-roztokem hydrogenfosforeěnanu sodného x 12 H₂O ve vodě na dně). Získá se takto 695 mg produktu.

200 mg takto získané pevné látky se suší po dobu 24 hodin při teplotě 100 °C ve vakuové sušárně nad oxidem fosforečným. Získá se takto 134 mg pevné látky, která je podle práškového rentio genového dífraktogramu (obr. 6) dalekosáhle amorfní a má DTA, znázorněnou na obr. 7.

mg takto získané pevné látky se zahřívá po dobu 2 hodin pod dusíkovou atmosférou na teplotu 180 °C. Získá se takto 27 mg pevné látky, která má práškový rentgenový difraktogram, znázorněný na obr. 1, diferenciální terrnodiagram, znázorněný na obr. 2 a infračervené spektrum, znázorněné na obr. 3.

Claims

20 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kyselina 8-kyano-1-cyklopropy 1-7-( I S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8“yl)-ó-fluor1.4-dihydro-4-oxo-3-ehinolinkarboxylová (CCDC) krystalové modifikace C, vyznačuj í 25 cí se tím, žě má rentgenový práškový difraktogram snásledujícími reflexními polohami (2 théta) vysoké a střední intenzity
2 Θ (2 théta)

5,7 1,2,6

15,5

17,2 20; 2 26,4 27

30 2. . Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.
3.0]nonan-8-y 1)-6-0uorl,
4-dihydro-4-oxo-3-chÍnolinkarboxylová (CCDC) krystalové modifikace C, vyznačující se tím, že má rentgenový práškový difraktogram snásledujícími reflexními polohami (2 théta) vysoké a střední intenzity

-4CZ 299700 B6

2 Θ (2 théta)' '5,7

12,6

15,5

17.2

20.2 26,4 27 a teplotu tání, zjištěnou pomocí DTA, 261 °C až 265 °C.
5 3, Způsob výroby CCDC modifikace C, vyznačující se tím, že se CCDC neznámé modifikace nebo amorfní CCDC vystaví relativní vzdušné vlhkosti alespoň 92 %, dokud již nedochází k přírůstku hmotnosti, produkt se potom usuší a nakonec se zahřeje na teplotu nad teplotou přeměny.
10 4, Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje vedle obvyklých pomocných látek a nosičů CCDC modifikaci C podle některého z nároků 1 a 2,

5. Použití CCDC modifikace C podle některého z nároků 1 a 2 pro výrobu léčiv.
15 6. Použití CCDC modifikace C podle některého z nároků 1 a 2 v antibakteriálních činidlech.