JP2002538158A - ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｃ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の特定の結晶変態、その製造法及び製薬学的調剤におけるその使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、特定の結晶変態の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，
６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、その製造法及び
製薬学的調製物におけるその使用に関する。

【０００２】 以下、式（Ｉ）の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をＣＣＤＣと呼ぶ。

【０００３】

【化１】

【０００４】 ＣＣＤＣはＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５又はＰＣＴ出願番号９７ ９０３ ２６０．４から既知である。これらの刊行物に従えば、それはジメチルホルム
アミド及びアセトニトリルの混合物中で、補助塩基の存在下に、７−クロロ−８
−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３
．０］ノナンと反応させることにより製造される。混合物に水を加え、次いでジ
クロロメタンを用いてＣＣＤＣを水から抽出し、抽出剤の除去によりＣＣＤＣを
単離する。これはその結晶変態が明瞭でない粉末を与える。それどころか、粉末
は大部分が非晶質であり、種々の結晶変態の混合物を含有し得る。偶然、均一な
結晶変態が生成しても、どのようにして特定の形態でそれを抽出し、得ることが
できるかが明らかでない。しかしながら、種々の結晶変態で存在し得る活性化合
物に関して、その結晶変態のいずれを薬剤の製造に用いるかを明瞭に言うことが
できることは、薬剤の製造のための予備条件である。

【０００５】 上記で概述した製造法により得られる部分的に非晶質の粉末はさらに吸湿性で
ある。非晶質の固体、そして特に吸湿性の固体は、例えばそれらが低い嵩密度及
び不満足な流動性を有し得るために、製薬学的に処理する場合に取り扱い難い。
さらに、吸湿性の固体の取り扱いは、例えば活性化合物含有率又は調製される固
体調剤の安定性に関して再現性のある結果を得るために、特殊な作業法及び装置
を必要とする。

【０００６】 従って、本発明の目的は、その物理的性質、特にその結晶性のために、製薬学
的調製において取り扱い易い、ＣＣＤＣの特定の変態の結晶形を製造することで
ある。

【０００７】 この目的は、本発明に従い、以下で変態Ｃと呼ぶＣＣＤＣの新規な結晶形によ
り達成される。

【０００８】 従って、本発明は、下記の表１に挙げる高及び中強度（＞１５％相対強度）の
反射シグナル（２シータ）を有するＸ−線粉末回折図を持つことを特徴とするＣ
ＣＤＣの結晶変態Ｃを提供する。表１ ： 変態ＣのＣＣＤＣのＸ−線粉末回折図

【０００９】

【表３】

【００１０】 変態Ｃの特徴的Ｘ−線粉末回折図をまた図１に示す。

【００１１】 さらに、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｃは、複数のもっと別の性質においてＣＣ
ＤＣの他の形態と異なる。これらの性質は、それ自体で又は他のパラメーターと
一緒になって、本発明に従うＣＣＤＣ変態Ｃを同定するために役立ち得る。

【００１２】 変態ＣのＣＣＤＣは中でも、示差熱分析（ＤＴＡ）を用いて決定される２３５
℃〜２３７℃の融点により特徴づけられる。特徴的な示差熱分析図（ｄｉｆｆｅ
ｒｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒｍｏｄｉａｇｒａｍ）を図２に示す。

【００１３】 変態ＣのＣＣＤＣはさらに、それが図３に示すようなＫＢｒ中で測定される赤
外スペクトルを有することを特徴とする。

【００１４】 変態ＣのＣＣＤＣはさらに、下記に示す製造法によりそれが得られ得ることを
特徴とする。ＣＣＤＣの結晶変態Ｃは、未知の変態のＣＣＤＣ又は非晶質ＣＣＤ
Ｃを室温において少なくとも９２％の相対大気湿度で複数日間、それ以上の重量
増加がなくなるまで保存し、得られる水−含有生成物を乾燥し、次いで転位温度
より高い温度に加熱することにより得られる。

【００１５】 通常の方法で水−含有生成物を乾燥することができる。かくして、例えば、高
められた温度で減圧下において、水−含有生成物を乾燥することができる。例え
ば五酸化リンのような通常の乾燥剤の存在下で乾燥を行うこともできる。

【００１６】 乾燥された試料を変態Ｃに転換するために必要な温度は、乾燥された物質のＤ
ＴＡにより決定することができる。一般に該温度は１５０℃〜１８０℃である。

【００１７】 結晶変態ＣのＣＣＤＣは驚く程安定であり、長期間保存しても他の結晶変態又
は非晶質形態に変化しない。これらの理由のため、それは錠剤又は他の固体調剤
の調製に非常に適している。その安定性のおかげで、それはこれらの調剤に所望
の長期保存安定性を与える。従って、結晶変態Ｃを用い、特定の且つ目的が設定
された方法で（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍａｎｎｅｒ）、ＣＣＤＣの安定な固体調製
物を調製することが可能である。

【００１８】 結晶変態ＣのＣＣＤＣは、ヒトの医学及び獣医学の分野における病原性バクテ
リアに対して非常に活性である。その広い使用分野はＣＣＤＣのそれに相当する
。

【００１９】 ＣＣＤＣの結晶変態Ｃを同定するためのＸ−線粉末回折図は、Ｓｔｏｅからの
位置−感受性検出器（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｄｅｔｅｃｔｏ
ｒ）（ＰＳＤ２）を有する透過型回折計（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｄｉｆｆ
ｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）ＳＴＡＤＩ−Ｐを用いて得られた。

【００２０】 示差熱分析の融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏからのＤＳＣ ８２０装
置を用いて得られた。この場合、結晶変態ＣのＣＣＤＣの試料をアルミニウムる
つぼ中で、大気にさらして１０Ｋ／分で加熱した。

【００２１】 ＫＢｒ ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒからの８８１装置を用
いて得られた。

【００２２】 下記の実施例は、本発明を制限することなく、本発明を例示するものである。
下記の実施例で記載する希釈剤／塩基系が特に好ましい。

【００２３】

【実施例】比較実施例 ３．０７ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１．３９ｇの（１Ｓ
，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２．２４ｇの１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、２９．５ｍｌのジメ
チルホルムアミド及び２９．５ｍｌのアセトニトリルの混合物を室温で１６時間
撹拌する。反応混合物を６０℃の浴温で回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物を１
０ｍｌの水中に取り上げる。得られる溶液を希塩酸を用いてｐＨ７に調節し、固
体を濾過する。濾液を各回２０ｍｌのジクロロメタンを用いて３回抽出する。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を６０℃の浴温で回転蒸発器を
用いて濃縮する。これは２．４ｇの淡褐色の固体を与え、それは図４に示すＸ−
線粉末回折図を有し、従って主に非晶質である。

【００２４】 実施例１ １０１２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を最初に３３００ｍｌ
のエタノール、１９８０ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び５３４ｇのＨｕｅｎ
ｉｇ塩基の混合物中に入れる。混合物を加熱還流し、次いで４５９ｇの（１Ｓ，
６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下する。滴下が終了
した後、混合物をさらに３時間還流下で撹拌し、次いで室温に冷まし、固体を吸
引濾過し、合計で１８００ｍｌのエタノールを用いて洗浄する。

【００２５】 得られる固体を４６５０ｍｌのエタノール及び４１ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混
合物中に懸濁させ、反応混合物を還流下で３時間加熱する。反応混合物を再び室
温に冷まし、固体を吸引濾過し、合計で１０００ｍｌのＥｔＯＨを用いて洗浄し
、６０〜７０℃において真空乾燥室中で、重量が一定のままになるまで乾燥する
。これは１１３０ｇのベージュ色の固体を与え、それは図５に示す粉末Ｘ−線回
折図を有する。

【００２６】 この方法に従って製造される５００ｍｇの量の固体を室温で、９５％からの相
対大気湿度（水中のＮａ₂ＨＰＯ₄ｘ１２Ｈ₂Ｏの沈殿物を有する飽和溶液を用い
て確立）において１１日間保存する。これは６９５ｍｇの生成物を与える。

【００２７】 得られる固体の２００ｍｇを１００℃において、真空乾燥室中にて、Ｐ₂Ｏ₅上
で２４時間乾燥する。これは１３４ｍｇの固体を与え、それは粉末Ｘ−線回折図
（図６）に従うと、実質的に非晶質であり、図７に示すＤＴＡを有する。

【００２８】 窒素下で、得られる固体の３０ｍｇを１８０℃で２時間加熱する。これは２７
ｍｇの固体を与え、それは図１に示す粉末Ｘ−線回折図、図２に示す示差熱分析
図及び図３に示すＩＲスペクトルを有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL01 PP05 QQ07 4C086 AA01 AA04 CB05 MA04 NA14 ZB35 (54)【発明の名称】 ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．０ ］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン 酸の結晶変態Ｃ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ）を有するＸ
   −線粉末回折図 【表１】 を持つことを特徴とする結晶変態Ｃの８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（
   １Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−
   フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ
   ）。
2. 【請求項２】 以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ）を有するＸ
   −線粉末回折図 【表２】 ならびにＤＴＡにより決定される２３５℃〜２３７℃の融点を持つことを特徴と
   する結晶変態Ｃの８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８
   −ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）。
3. 【請求項３】 未知の変態のＣＣＤＣ又は非晶質ＣＣＤＣを少なくとも９２
   ％の相対大気湿度に、さらなる重量増加がなくなるまで暴露し、次いで生成物を
   乾燥し、続いて転位温度より高い温度にそれを加熱することにより得られ得る、
   結晶変態Ｃの８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジ
   アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
   ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＣＣＤＣ）。
4. 【請求項４】 未知の変態のＣＣＤＣ又は非晶質ＣＣＤＣを少なくとも９２
   ％の相対大気湿度に、さらなる重量増加がなくなるまで暴露し、次いで生成物を
   乾燥し、続いて転位温度より高い温度にそれを加熱することを特徴とする結晶変
   態ＣのＣＣＤＣの製造法。
5. 【請求項５】 通常の助剤及び賦形剤に加えて請求項１〜３のいずれかに従
   う変態ＣのＣＣＤＣを含んでなることを特徴とする薬剤。
6. 【請求項６】 薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれかに従う変態Ｃの
   ＣＣＤＣの使用。
7. 【請求項７】 抗バクテリア性組成物における請求項１〜３のいずれかに従
   う変態ＣのＣＣＤＣの使用。