JP2002530408A - ８−シアン−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の半−塩酸塩 - Google Patents
８−シアン−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の半−塩酸塩Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は８−シアン−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の半−塩酸塩、これの製造法及びそれを含有する抗バクテリア剤に関する。８−シアン−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の半−塩酸塩は式（ＶＩ）により記載され得る。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の半−塩酸塩(semi-hydrochloride)、
その製造法及びそれを含んでなる抗バクテリア性組成物に関する。以下において
、式（Ｉ）
ザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の半−塩酸塩(semi-hydrochloride)、
その製造法及びそれを含んでなる抗バクテリア性組成物に関する。以下において
、式（Ｉ）
【０００２】
【化５】
【０００３】 の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸をＣＣＤＣと呼ぶ。
ロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸をＣＣＤＣと呼ぶ。
【０００４】 ＣＣＤＣはＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５又はＰＣＴ出願Ｎｏ．９７ ９０
３ ２６０．４から既知である。それは、補助塩基の存在下に、適した溶媒中で
式（ＩＩ）
３ ２６０．４から既知である。それは、補助塩基の存在下に、適した溶媒中で
式（ＩＩ）
【０００５】
【化６】
【０００６】 ［式中、 Ｈａｌはフッ素を示すか、又は好ましくは塩素を示す］ の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を式（ＩＩＩ）
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を式（ＩＩＩ）
【０００７】
【化７】
【０００８】 の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと反応させる
ことにより製造される。
ことにより製造される。
【０００９】 式（Ｉ）のＣＣＤＣを用いて約０．０２％濃度（ｗ／ｗ）の水中の溶液を調製
することができる。実際上の用途のためには（注射用の溶液又は経口的投与形態
）、この溶解度は不十分である。多くの他のキノロンカルボン酸がある種の塩の
形態で調剤に用いられることは知られている。この目的に適した塩は一方でキノ
ロンカルボン酸の金属塩（例えばアルカリ金属カルボキシレート）及び他方で酸
付加生成物（置換キノロンカルボン酸のアミン基における塩基性中心のプロトン
化）である。多くの場合に用いられる酸付加生成物は、例えばメシレート、トシ
レート及び塩酸塩である。塩酸塩は特に簡単な方法で製造することができ、それ
らは製薬学的に許容され得、且つそれらは中性の化合物より有意に優れた溶解度
を有する。
することができる。実際上の用途のためには（注射用の溶液又は経口的投与形態
）、この溶解度は不十分である。多くの他のキノロンカルボン酸がある種の塩の
形態で調剤に用いられることは知られている。この目的に適した塩は一方でキノ
ロンカルボン酸の金属塩（例えばアルカリ金属カルボキシレート）及び他方で酸
付加生成物（置換キノロンカルボン酸のアミン基における塩基性中心のプロトン
化）である。多くの場合に用いられる酸付加生成物は、例えばメシレート、トシ
レート及び塩酸塩である。塩酸塩は特に簡単な方法で製造することができ、それ
らは製薬学的に許容され得、且つそれらは中性の化合物より有意に優れた溶解度
を有する。
【００１０】 式（ＩＶ）
【００１１】
【化８】
【００１２】 のＣＣＤＣ塩酸塩はＷＯ９７／３１００１から既知である。
【００１３】 そのＸ−線粉末回折図、示差熱分析（ＤＴＡ）及びその赤外スペクトル（ＩＲ
）によりそれを特性化することができる。
）によりそれを特性化することができる。
【００１４】 Ｘ−線粉末回折図は、表１に示す高及び中強度（＞３０％相対強度）の反射シ
グナル（２シータ）を有する。
グナル（２シータ）を有する。
【００１５】
【表３】
【００１６】 式（ＩＶ）のＣＣＤＣ塩酸塩のＸ−線粉末回折図をまた図１に示す。
【００１７】 式（ＩＶ）のＣＣＤＣ塩酸塩の、ＤＴＡにより決定される融点は３０５℃〜３
０７℃（分解を伴う）である。示差熱分析図（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｔｈ
ｅｒｍｏｄｉａｇｒａｍ）を図２に示す。
０７℃（分解を伴う）である。示差熱分析図（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｔｈ
ｅｒｍｏｄｉａｇｒａｍ）を図２に示す。
【００１８】 式（ＩＶ）のＣＣＤＣ塩酸塩のＩＲスペクトルを図３に示す。
【００１９】 一般に既知の方法により式（ＩＶ）のＣＣＤＣ塩酸塩を製造することができる
。かくして、例えば、水中の式（Ｉ）のＣＣＤＣの溶液を１モル当量のＨＣｌと
混合し、溶液を蒸発乾固することができる。他の方法は、式（Ｖ）
。かくして、例えば、水中の式（Ｉ）のＣＣＤＣの溶液を１モル当量のＨＣｌと
混合し、溶液を蒸発乾固することができる。他の方法は、式（Ｖ）
【００２０】
【化９】
【００２１】 の８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを塩酸水溶液中で加水分解し、沈澱する
式（ＩＶ）のＣＣＤＣ塩酸塩を単離することにある。
ロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを塩酸水溶液中で加水分解し、沈澱する
式（ＩＶ）のＣＣＤＣ塩酸塩を単離することにある。
【００２２】 式（ＩＶ）のＣＣＤＣ塩酸塩を用いて約２．８％（ｗ／ｗ）の濃度の水中の溶
液を調製することができる。かくしてそれは式（Ｉ）のＣＣＤＣより容易に水に
溶解可能であるが、すべての調剤の場合に望ましい程度までではない。
液を調製することができる。かくしてそれは式（Ｉ）のＣＣＤＣより容易に水に
溶解可能であるが、すべての調剤の場合に望ましい程度までではない。
【００２３】 本発明に従うと、驚くべきことに、式（ＶＩ）
【００２４】
【化１０】
【００２５】 のＣＣＤＣ半塩酸塩が特に高い水中における溶解度を有することが見いだされた
。式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩を用いて１９％（ｗ／ｗ）の濃度を有する水中
の溶液を調製することができる。
。式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩を用いて１９％（ｗ／ｗ）の濃度を有する水中
の溶液を調製することができる。
【００２６】 従って、本発明は、中でも、表２に示す高及び中強度（＞３０％相対強度）の
反射シグナルを有するＸ−線粉末回折図を有することを特徴とする式（ＶＩ）の
結晶性ＣＣＤＣ半塩酸塩を提供する。
反射シグナルを有するＸ−線粉末回折図を有することを特徴とする式（ＶＩ）の
結晶性ＣＣＤＣ半塩酸塩を提供する。
【００２７】
【表４】
【００２８】 式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のＸ−線粉末回折図を図４に示す。
【００２９】 式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩は、さらに、示差熱分析により決定される２７
８℃〜２８０℃の融点を有することを特徴とする。対応する示差熱分析図を図５
に示す。
８℃〜２８０℃の融点を有することを特徴とする。対応する示差熱分析図を図５
に示す。
【００３０】 本発明に従う式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩は、さらに、図６に示すＫＢｒ中
で測定される赤外スペクトルを有することを特徴とする。
で測定される赤外スペクトルを有することを特徴とする。
【００３１】 決定されない結晶形の式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩は一般に既知の方法によ
り、例えば水中の式（Ｉ）のＣＣＤＣの溶液を半モル当量のＨＣｌと混合し、溶
液を蒸発乾固することにより製造することができる。
り、例えば水中の式（Ｉ）のＣＣＤＣの溶液を半モル当量のＨＣｌと混合し、溶
液を蒸発乾固することにより製造することができる。
【００３２】 同様に、合計濃度が２０％未満にとどまる量の式（Ｉ）のＣＣＤＣ及び式（Ｉ
Ｖ）のＣＣＤＣ塩酸塩を１対１のモル比で水中で混合することが一般に可能であ
る。得られる溶液を続いて蒸発乾固することができる。
Ｖ）のＣＣＤＣ塩酸塩を１対１のモル比で水中で混合することが一般に可能であ
る。得られる溶液を続いて蒸発乾固することができる。
【００３３】 さらに、本発明に従い、驚くべきことに、上記で示したＸ−線粉末回折図及び
上記に示す示差熱分析図により特徴付けられる式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩を
直接製造することができることが見いだされた。
上記に示す示差熱分析図により特徴付けられる式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩を
直接製造することができることが見いだされた。
【００３４】 従って、本発明はさらに、ハロゲンがフッ素を示すか、又は好ましくは塩素を
示す式（ＩＩ）の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を式（ＩＩＩ）の
（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと、適宜塩基の
存在下に、以下の希釈剤もしくは希釈剤混合物： ａ）少なくとも４つの炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばブタノール、
イソブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、
ｂ）少なくとも３つの炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばプロパノール
、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ
−ブタノール又は１−ペンタノールと極性非プロトン性溶媒Ｎ−メチルピロリド
ンの混合物、 ｃ）プロパノールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物、 あるいは ｄ）第３級アミン塩基、例えばトリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エ
チルモルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン及び／又はＮ−ブチルモルホリン塩基
が加えられたエタノールとＮ−メチル−ピロリドンの混合物 の１つの中で反応させることを特徴とする式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩を提供
する。
示す式（ＩＩ）の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を式（ＩＩＩ）の
（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと、適宜塩基の
存在下に、以下の希釈剤もしくは希釈剤混合物： ａ）少なくとも４つの炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばブタノール、
イソブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、
ｂ）少なくとも３つの炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばプロパノール
、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ
−ブタノール又は１−ペンタノールと極性非プロトン性溶媒Ｎ−メチルピロリド
ンの混合物、 ｃ）プロパノールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物、 あるいは ｄ）第３級アミン塩基、例えばトリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エ
チルモルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン及び／又はＮ−ブチルモルホリン塩基
が加えられたエタノールとＮ−メチル−ピロリドンの混合物 の１つの中で反応させることを特徴とする式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩を提供
する。
【００３５】 ｂ）又はｃ）に従う希釈剤混合物を用いる好ましい製造変法の場合、混合比は
１：１〜３：１であり、特に好ましい実施態様では１：１〜２：１である。
１：１〜３：１であり、特に好ましい実施態様では１：１〜２：１である。
【００３６】 ａ）〜ｃ）に従う希釈剤及び希釈剤混合物を用いる製造変法に従って適した塩
基は、第３級アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、エチル
−ジイソプロピルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）、トリブチルアミン、Ｎ−エチル
モルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン及びＮ−ブチルモルホリンである。
基は、第３級アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、エチル
−ジイソプロピルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）、トリブチルアミン、Ｎ−エチル
モルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン及びＮ−ブチルモルホリンである。
【００３７】 製造変法ａ）〜ｄ）においては、過剰の式（ＩＩＩ）の（１Ｓ，６Ｓ）−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いる実施態様が好ましい。
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いる実施態様が好ましい。
【００３８】 ａ）〜ｄ）に従う製造変法では、化合物（ＩＩ）のモル当たりに好ましくは１
〜２モルの塩基、特に好ましくは１．１〜１．５モルの塩基が用いられる。
〜２モルの塩基、特に好ましくは１．１〜１．５モルの塩基が用いられる。
【００３９】 ａ）〜ｄ）に従う製造変法における反応は大気圧において又は１バール〜１０
０バール、好ましくは１バール〜２０バールの高められた圧力において行われる
。
０バール、好ましくは１バール〜２０バールの高められた圧力において行われる
。
【００４０】 ａ）〜ｄ）に従う製造変法における反応は０℃〜２００℃、好ましくは２０℃
〜１５０℃の温度で行われる。
〜１５０℃の温度で行われる。
【００４１】 化合物（ＩＩ）のモル当たりに好ましくは１〜２モル、特に好ましくは１〜１
．５モルの化合物（ＩＩＩ）が用いられる。
．５モルの化合物（ＩＩＩ）が用いられる。
【００４２】 式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩は反応混合物から析出し、吸引濾過され得る。
吸引濾過された固体を適宜、反応で用いられたアルコールを用いる洗浄により精
製することができる。
吸引濾過された固体を適宜、反応で用いられたアルコールを用いる洗浄により精
製することができる。
【００４３】 ＣＣＤＣの製造のための式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の出発材料は既知である（
ＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５を参照されたい）。
ＤＥ−Ａ １９ ６３３ ８０５を参照されたい）。
【００４４】 式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩はヒトの医学及び獣医学の分野における病原性
バクテリアに対して非常に活性である。その広い使用分野はＣＣＤＣのそれに相
当する。
バクテリアに対して非常に活性である。その広い使用分野はＣＣＤＣのそれに相
当する。
【００４５】 ＣＣＤＣ塩酸塩及びＣＣＤＣ半塩酸塩の結晶変態の特性化のためのＸ−線粉末
回折図は、Ｓｔｏｅからの位置−感受性検出器（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉ
ｔｉｖｅ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＰＳＤ２）を有する透過型回折装置（ｔｒａｎ
ｓｍｉｓｓｉｏｎ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）ＳＴＡＤＩ−Ｐを用いて得
た。
回折図は、Ｓｔｏｅからの位置−感受性検出器（ｌｏｃａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉ
ｔｉｖｅ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＰＳＤ２）を有する透過型回折装置（ｔｒａｎ
ｓｍｉｓｓｉｏｎ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）ＳＴＡＤＩ−Ｐを用いて得
た。
【００４６】 示差熱分析の融点はＭｅｔｔｌｅｒ−ＴｏｌｅｄｏからのＤＳＣ ８２０装置
を用いて得た。試料を空気中において、アルミニウムるつぼ中で２０Ｋ／分を用
いて加熱した。
を用いて得た。試料を空気中において、アルミニウムるつぼ中で２０Ｋ／分を用
いて加熱した。
【００４７】 ＩＲスペクトルはＢｉｏｒａｄからのＦＴＳ ６０ Ａ装置を用いてＫＢｒ中
で記録した。
で記録した。
【００４８】 下記の実施例は、本発明を制限することなくそれを例示するものである。下記
の実施例に記載する希釈剤／塩基系が特に好ましい。
の実施例に記載する希釈剤／塩基系が特に好ましい。
【００４９】
【実施例】比較実施例 式（ＩＶ）のＣＣＤＣ塩酸塩の製造 ８５０ｇの８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを最初に１６００ｍｌの水及
び８００ｍｌの１０％濃度塩酸の混合物中に入れる。反応混合物を加熱して煮沸
し、エステルは溶液中に溶解し（ｇｏｉｎｇ ｉｎｔｏ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、
すぐに生成物が析出し始める。懸濁液を３時間煮沸しながら加熱する。次いでそ
れを約５０℃に冷まし、１５００ｍｌのエタノールを加える。反応混合物を０℃
に冷却し、この温度で１時間撹拌する。固体を吸引濾過し、１０００ｍｌのエタ
ノールで洗浄し、重量が一定のままになるまで６０℃で乾燥する。 これは８４５．５ｇのベージュ色の固体を与える。 元素分析（塩酸塩Ｃ21Ｈ22ＣｌＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子量 ４３２．８９
）： 炭素：測定値 ５８．２％（計算値 ５８．２７％） 水素：測定値 ５．１％（計算値 ５．１２％） 塩素：測定値 ８．１％（計算値 ８．１９％）。
アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを最初に１６００ｍｌの水及
び８００ｍｌの１０％濃度塩酸の混合物中に入れる。反応混合物を加熱して煮沸
し、エステルは溶液中に溶解し（ｇｏｉｎｇ ｉｎｔｏ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、
すぐに生成物が析出し始める。懸濁液を３時間煮沸しながら加熱する。次いでそ
れを約５０℃に冷まし、１５００ｍｌのエタノールを加える。反応混合物を０℃
に冷却し、この温度で１時間撹拌する。固体を吸引濾過し、１０００ｍｌのエタ
ノールで洗浄し、重量が一定のままになるまで６０℃で乾燥する。 これは８４５．５ｇのベージュ色の固体を与える。 元素分析（塩酸塩Ｃ21Ｈ22ＣｌＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子量 ４３２．８９
）： 炭素：測定値 ５８．２％（計算値 ５８．２７％） 水素：測定値 ５．１％（計算値 ５．１２％） 塩素：測定値 ８．１％（計算値 ８．１９％）。
【００５０】 生成物は図１に示すＸ−線粉末回折図、図２に示す示差熱分析図及び図３に示
すＩＲスペクトルを有する。式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩の製造 実施例１ ９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を最初に３０ｍｌのブタ
ノール、１８ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基
の混合物中に入れる。混合物を加熱還流し、次いで４．１７ｇの（１Ｓ，６Ｓ）
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下する。滴下が終了した後
、還流下における撹拌を３時間続け、次いで混合物を室温に冷まし、固体を吸引
濾過し、合計で２０ｍｌのブタノールで洗浄し、真空乾燥炉中で６０〜７０℃に
おいて、重量が一定のままになるまで乾燥する。
すＩＲスペクトルを有する。式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩の製造 実施例１ ９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を最初に３０ｍｌのブタ
ノール、１８ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基
の混合物中に入れる。混合物を加熱還流し、次いで４．１７ｇの（１Ｓ，６Ｓ）
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下する。滴下が終了した後
、還流下における撹拌を３時間続け、次いで混合物を室温に冷まし、固体を吸引
濾過し、合計で２０ｍｌのブタノールで洗浄し、真空乾燥炉中で６０〜７０℃に
おいて、重量が一定のままになるまで乾燥する。
【００５１】 これは８．５４ｇのベージュ色の固体を与え、それは図４に示すＸ−線粉末回
折図及び図５に示す示差熱分析図を有する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例２ ９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６０ｍｌのブタノール
及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物を加熱還流する。４．１７ｇの（１
Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混
合物を還流下で３時間撹拌する。固体を室温で吸引濾過し、合計で２０ｍｌのブ
タノールで洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは１０．６ｇの
ベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩の
それに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 炭素：測定値 ６０．５５％（計算値 ６０．８３％） 水素：測定値 ５．３％（計算値 ５．２３％） 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％） 窒素：測定値 １３．５％（計算値 １３．５１％） 酸素：測定値 １１．７％（計算値 １１．５８％）。実施例３ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのプロパノー
ル、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合
物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４
．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体を室
温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのプロパノールで洗浄し、重量が一定のままに
なるまで乾燥する。これは４．６ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析
図はＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．３％（計算値 ４．２７５％）。実施例４ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのイソプロパ
ノール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の
混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体
を室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、重量が一定
のままになるまで乾燥する。これは５．３ｇのベージュ色の固体を与える。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例５ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌの２−ブタノ
ール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混
合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［
４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体を
室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌの２−ブタノールで洗浄し、重量が一定のま
まになるまで乾燥する。これは５．４８ｇのベージュ色の固体を与え、その示差
熱分析図は式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例６ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのイソブタノ
ール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混
合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［
４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体を
室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのイソブタノールで洗浄し、重量が一定のま
まになるまで乾燥する。これは４．９９ｇのベージュ色の固体を与え、その示差
熱分析図は式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例７ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのｔｅｒｔ−
ブタノール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩
基の混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。
固体を室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌの熱ｔｅｒｔ−ブタノールで洗浄し、
重量が一定のままになるまで乾燥する。これは５．３８ｇのベージュ色の固体を
与え、その示差熱分析図は式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例８ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌの１−ペンタ
ノール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の
混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体
を室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌの１−ペンタノールで洗浄し、重量が一定
のままになるまで乾燥する。これは３．０ｇのベージュ色の固体を与え、その示
差熱分析図は式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．３％（計算値 ４．２７５％）。実施例９ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール
、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び３．４７ｇのトリブチルアミンの混合物
を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体を室温
で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールで洗浄し、重量が一定のままになる
まで乾燥する。これは５．０ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は
式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例１０ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール
、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．１６ｇのＮ−エチルモルホリンの混
合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［
４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体を
室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールで洗浄し、重量が一定のままに
なるまで乾燥する。これは５．４ｇのベージュ色の固体を与える。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．３％（計算値 ４．２７５％）。実施例１１ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのプロパノー
ル、９ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基
の混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固
体を室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのプロパノールで洗浄し、重量が一定の
ままになるまで乾燥する。これは４．４ｇのベージュ色の固体を与える。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。
折図及び図５に示す示差熱分析図を有する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例２ ９．２ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６０ｍｌのブタノール
及び４．８５ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合物を加熱還流する。４．１７ｇの（１
Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混
合物を還流下で３時間撹拌する。固体を室温で吸引濾過し、合計で２０ｍｌのブ
タノールで洗浄し、重量が一定のままになるまで乾燥する。これは１０．６ｇの
ベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩の
それに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 炭素：測定値 ６０．５５％（計算値 ６０．８３％） 水素：測定値 ５．３％（計算値 ５．２３％） 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％） 窒素：測定値 １３．５％（計算値 １３．５１％） 酸素：測定値 １１．７％（計算値 １１．５８％）。実施例３ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのプロパノー
ル、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混合
物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４
．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体を室
温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのプロパノールで洗浄し、重量が一定のままに
なるまで乾燥する。これは４．６ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析
図はＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．３％（計算値 ４．２７５％）。実施例４ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのイソプロパ
ノール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の
混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体
を室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、重量が一定
のままになるまで乾燥する。これは５．３ｇのベージュ色の固体を与える。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例５ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌの２−ブタノ
ール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混
合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［
４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体を
室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌの２−ブタノールで洗浄し、重量が一定のま
まになるまで乾燥する。これは５．４８ｇのベージュ色の固体を与え、その示差
熱分析図は式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例６ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのイソブタノ
ール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の混
合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［
４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体を
室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのイソブタノールで洗浄し、重量が一定のま
まになるまで乾燥する。これは４．９９ｇのベージュ色の固体を与え、その示差
熱分析図は式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例７ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのｔｅｒｔ−
ブタノール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩
基の混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。
固体を室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌの熱ｔｅｒｔ−ブタノールで洗浄し、
重量が一定のままになるまで乾燥する。これは５．３８ｇのベージュ色の固体を
与え、その示差熱分析図は式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例８ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌの１−ペンタ
ノール、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基の
混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体
を室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌの１−ペンタノールで洗浄し、重量が一定
のままになるまで乾燥する。これは３．０ｇのベージュ色の固体を与え、その示
差熱分析図は式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．３％（計算値 ４．２７５％）。実施例９ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール
、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び３．４７ｇのトリブチルアミンの混合物
を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体を室温
で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールで洗浄し、重量が一定のままになる
まで乾燥する。これは５．０ｇのベージュ色の固体を与え、その示差熱分析図は
式（ＶＩ）のＣＣＤＣ半塩酸塩のそれに相当する。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。実施例１０ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのエタノール
、９ｍｌのＮ−メチル−ピロリドン及び２．１６ｇのＮ−エチルモルホリンの混
合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［
４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固体を
室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのエタノールで洗浄し、重量が一定のままに
なるまで乾燥する。これは５．４ｇのベージュ色の固体を与える。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．３％（計算値 ４．２７５％）。実施例１１ ４．６ｇの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１５ｍｌのプロパノー
ル、９ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２．４２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基
の混合物を加熱還流する。２．０８ｇの（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナンを滴下し、次いで混合物を還流下で３時間撹拌する。固
体を室温で吸引濾過し、合計で１０ｍｌのプロパノールで洗浄し、重量が一定の
ままになるまで乾燥する。これは４．４ｇのベージュ色の固体を与える。 元素分析（ＣＣＤＣ半塩酸塩Ｃ21Ｈ22.5Ｃｌ0.5ＦＮ4Ｏ3に関する計算値、分子
量 ４１４．６５８）： 塩素：測定値 ４．２％（計算値 ４．２７５％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｄ−51368 Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅ ｒｍａｎｙ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 KK09 LL01 PP04 PP19 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 GA15 MA01 MA04 ZB35 (54)【発明の名称】 ８−シアン−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０ ］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン 酸の半−塩酸塩
Claims (11)
- 【請求項１】 ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の半−塩酸塩。 - 【請求項２】 以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ） 【表１】 を有するＸ−線粉末回折図を有することを特徴とする８−シアノ−１−シクロプ
ロピル−７−（１Ｓ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８
−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の半−塩酸塩（ＣＣＤＣ半塩酸塩）。 - 【請求項３】 以下の高及び中強度の反射シグナル（２シータ） 【表２】 を有するＸ−線粉末回折図及びＤＴＡにより決定される２７８℃〜２８０℃の融
点を有することを特徴とする８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１Ｓ，６
Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の半−塩酸塩（ＣＣ
ＤＣ半塩酸塩）。 - 【請求項４】 式（ＩＩ） 【化１】 ［式中、 Ｈａｌはフッ素又は塩素を示す］ の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ） 【化２】 の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを、適宜塩基
の存在下に、以下の希釈剤もしくは希釈剤混合物： ａ）少なくとも４つの炭素原子を有する脂肪族アルコール、 ｂ）例えば、少なくとも３つの炭素原子を有する脂肪族アルコールと希釈剤Ｎ−
メチルピロリドンの混合物、 ｃ）プロパノールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物、 あるいは ｄ）トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−プロ
ピルモルホリン及び／又はＮ−ブチルモルホリン塩基が加えられたエタノールと
Ｎ−メチル−ピロリドンの混合物 の１つの中で反応させることにより得られ得る請求項１又は２に従うＣＣＤＣ半
塩酸塩。 - 【請求項５】 式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、 Ｈａｌはフッ素を示すか、又は塩素を示す］ の７−ハロゲノ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び式（ＩＩＩ） 【化４】 の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを、塩基の存
在下に、以下の希釈剤もしくは希釈剤混合物： ａ）少なくとも４つの炭素原子を有する脂肪族アルコール、 ｂ）例えば、少なくとも３つの炭素原子を有する脂肪族アルコールと希釈剤Ｎ−
メチルピロリドンの混合物、 ｃ）プロパノールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物、 あるいは ｄ）トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−プロ
ピルモルホリン及び／又はＮ−ブチルモルホリン塩基が加えられたエタノールと
Ｎ−メチル−ピロリドンの混合物 の１つの中で反応させることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに従うＣＣＤ
Ｃ半塩酸塩の製造法。 - 【請求項６】 用いられる希釈剤が少なくとも４つの炭素原子を有する脂肪
族アルコールであること、又は少なくとも２つの炭素原子を有する脂肪族アルコ
ールを希釈剤混合物の成分として用いることを特徴とする請求項５に従うＣＣＤ
Ｃ半塩酸塩の製造法。 - 【請求項７】 少なくとも３つの炭素原子を有する脂肪族アルコールを希釈
剤混合物の成分として用いる場合、Ｎ−メチル−ピロリドンを同時にさらなる希
釈剤として１対１〜３対１の比率で用いることを特徴とする請求項５に従うＣＣ
ＤＣ半塩酸塩の製造法。 - 【請求項８】 希釈剤混合物の成分としてプロパノールを用いる場合、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドを同時にさらなる希釈剤として１対１〜３対１の比率
で用いることを特徴とする請求項６に従うＣＣＤＣ半塩酸塩の製造法。 - 【請求項９】 通常の助剤及び賦形剤に加えて、請求項１〜４のいずれかに
従うＣＣＤＣ半塩酸塩を含んでなることを特徴とする薬剤。 - 【請求項１０】 薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに従うＣＣＤ
Ｃ半塩酸塩の使用。 - 【請求項１１】 抗バクテリア性組成物中における請求項１〜４のいずれか
に従うＣＣＤＣ半塩酸塩の使用。
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