JPH0269474A - ７―（１―ピロリジニル）―３―キノロン―及び―ナフチリドン―カルボン酸誘導体、その製造方法、抗バクテリア剤及び飼料添加物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な７−　（１−ピロリジニル）−３−キノ
ロン−及び−ナフチリドンカルボン酸誘導体、その製造
方法並びに該化合物を含有する抗バクテリア剤及び飼料
添加物に関する。

７−位置においてピロリジニル環で置換される多くの３
−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸がすでに開示
されている。ドイツ特許出願第３゜３１８．１４５号並
びにヨーロッパ特許出願第１０６．４８９号及び同第１
５３．８２６号参照。

式（１） 式中％Ｘ’は、ハロゲンを表わし、 Ｘ２は水素、アミノ、炭素原子１〜４個ををするアルキ
ルアミノ、アルキル基当り炭素原子１〜３個を有するジ
アルキルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子１〜４個を有
するアルコキシ、メルカプト、炭素原子１〜４個を有す
るアルキルチオ、アリールチオまたはハロゲンを表わし
、 Ｒ１は炭素原子１〜４を有するアルキル、炭素原子２〜
４個を有するアルケニル、炭素原子３〜６個を有するシ
クロアルキル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエ
チル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ
、ジメチルアミノ或いはフッ素原子１個または２個で随
時置換されていてもよいフェニルを表わし Ｒ２は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソル−４−
イル）−メチルを表わし、 Ｒ３は構造式 ％式％ Ｒ４はＨ，Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、アリールまたはＣ１
〜Ｃ１−アシルを表わすことができ、ＲにｔＨ１Ｇ、−
Ｃ，−フル＋ル、ＯＨｔ　ｆ：、　ハＯＣＨ，を表わす
ことができ、またＲ４及びＲ５は一緒になって、メチル
で随時−置換または二置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１
−アルキレン架橋を表わすことができ、 Ｒ＠はＨ１随時ヒドロキシ−置換されたＣ、〜Ｃ２−ア
ルキル、並びにアリール、ヘテロアリール、ベンジル％
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシヵルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アシ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−
４−イル）−メチルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル
を表わすことができ、 Ｒ′はＨまたは０１〜Ｃ４−アルキルを表わすことがで
き、 Ｒ′はＨ％ＣＨ，またはフェニルを表わすことができ、 Ｒ＃はＨ％ＣＨ，またはフェニルを表わすことができ、 Ｒ〜はＨまたはＣＨ３を表わすことができ、Ｙは０、Ｃ
Ｈ，、ＣＨｚ　ＣＨｚまＩ；はＣＨ，−０を表わすこと
ができ、またＣＨ，−０基はＯまたはＣＨ，を介して窒
素に結合することもでき、 Ｚは０またはＳを表わすことができ、そしてＡはＮまた
はＣ−Ｒ’を表わし、ここで、ＲａはＨ１ハロゲン、メ
チル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはメトキシ、
或いはＲ１と一緒になって、構造式 ％式％ を有する架橋を形成することができる、の７−　（１−
ピロリジニル）−３−キノロン及びナフチリドン−カル
ボン酸誘導体、その製薬学的に有用な水和物及び酸・付
加物並びに根本のカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、銀及びグアニジウム塩は、殊にグラム陽性領
域において高い抗バクテリア作用を有することが見い出
され　ｌこ　。

好ましい化合物は式（Ｉ） 式中、Ｘ′はフッ素または塩素を表わし、ｘ２は水素、
アミノ、炭素原子１個まｔ；は２個を有するアルキルア
ミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メル
カプト、メチルチオ、フェニルチオ、フッ素または塩素
を表わし、 Ｒ１は炭素原子１〜３個を有するアルキル、炭素原子２
個または３個を有するアルケニル、炭素原子３〜５個を
有するシクロアルキル、２−ヒドロキシエチル、２−フ
ルオロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ或いはフッ素原子１個または
２個で随時置換されていてもよいフェニルを表わし Ｒ２は水素、炭素原子１〜３個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソル−４−
イル）−メチルを表わし、 Ｒ３は構造式 を有する基を表わし、ここで、 Ｒ４はＨ，Ｃ，〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ２−ア
シルを表わすことができ、 Ｒ８はＨ、ＣＩ−Ｃｓ−アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ，
を表わすことができ、またＲ４及びＲ５は一緒になって
、メチルで随時−置換または二置換されていてもよいＣ
６〜Ｃ２−アルキレン架橋を表わすことができ、 Ｒ６はＨ１随時ヒドロキシル−置換されていてもよいＣ
１〜Ｃ３−アルキル、並びにフェニル、ベンジル、０１
〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ８〜Ｃ８−アシル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−
イル）−メチルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表
わすことができ、 Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ２−アルキルを表わすことがで
き、 Ｒ′はＨ，ＣＨ，を表わすことができ、Ｒ′はＨ、ＣＨ
３を表わすことができ、Ｒ″′はＨまたはＣＨ，を表わ
すことができ、Ｙは０、ＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ
ＨＩ−０を表わすことができ、またＣＨ，−０基は０ま
たはＣＨ，を介して窒素に結合することができ、 Ｚは０またはＳを表わすことができ、そしてＡはＮまた
はＣ−Ｒ”を表わし、ここで、Ｒ’はＨ，フッ素、塩素
、臭素、メチル、ニトロ、ヒドロキシルまたはメトキシ
を表わすか、或いはＲ１と一緒になって、構造式０式％ を有する架橋を形成することができる、の化合物である
。

殊に好ましい化合物は式（Ｉ） 式中、Ｘｌはフッ素を表わし、 Ｘ２は水素、アミノ、メチルアミノまたはフッ素を表わ
し、 Ｒ１は炭素原子１個または２個を有するアルキル、ビニ
ル、ンクロプロピル、２−ヒドロキンエチル、２−フル
オロエチル、メトキシ、メチルアミノ、４−フルオロフ
ェニルまたは２．４−ジフルオロフエニルヲ表わし、Ｒ
２は水素または炭素原子１個または２個を有するアルキ
ルを表わし、 Ｒ３は構造式 を有する基を表わし、ここで、 Ｒ４はＨ，Ｃ，〜Ｃ２−アルキルまたはアセチルを表わ
すことができ、 Ｒ８はＨ，Ｃ，−Ｃ，−アルキルを表わすことができ、
またＲ４及びＲ５は一緒になって、メチルで随時置換さ
れていてもよい０１〜Ｃ２−アルキレン架橋を形成する
ことができ、Ｒ６はＨ％　ＣＨ，、Ｃ，Ｈ，、ＨＯＣＨ
ｚ　ＣＨｘ、ベンジル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシカルボ
ニルまたはＣ１〜Ｃ２−アシルを表わすことができ、Ｒ
７はＨまたはＣＨ３を表わすことができ、Ｒ′はＨＳＣ
Ｈ，を表わすことができ、Ｒ“はＨ，ＣＨ，を表わすこ
とができ、Ｒ″はＨまたはＣＨ３を表わすことができ、
ＹはＯ，ＣＨ，、ＣＨＩＣＨ，またはＣＨ，−０を表わ
すことができ、またＣＨ２−０基は０またはＣＨ，を介
して窒素に結合することができ、 ＺはＯまたはＳを表わすことができ、そしてＡはＮまた
はＣ−Ｒ’を表わし、ここで、Ｒ８はＨ１フッ素または
塩素を表わすか、或いはまたＲ１と一緒になって、構造
式 ０式％ を有する架橋を形成することができる、の化合物である
。

式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸＩ及びＸ２は上記の意味を有し、
そして Ｘ３はハロゲン、殊にフッ素または塩素を表わす、 の化合、物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下において式
（ＩＩＩ） Ｒ’−Ｈ（■） 式中、Ｒ３は上記の意味を有する、 の化合物と反応させ、そして適当ならば、Ｒ３に含まれ
る保護基を除去する方法によって得られることが見い出
された（方法Ａ）。

また本発明による式（１） 更に、式（Ｉ）の化合物は式（！［） 式中、ｘｌ、ＲＩＳＲ２、Ｒ３及びＡは上記の意味を有
し、そして Ｘ２はアミノ、炭素原子１〜４個を有するアルキルアミ
ノ、アルキル基当り炭素原子１〜３個を有するジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子１〜４個を有するア
ルコキシ、メルカプト、炭素原子１〜４個を有するアル
キルチオまたはアリールチオを表わす、の化合物は式（
ＩＶ） きる（方法Ｂ）。

本発明による式（Ｉａ） 式中、Ｘｌ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記の意味を有
し、そして Ｒ３は構造式 式中、Ｘ　１％Ｒ１１Ｒ２，Ｒ３及びＡは上記に示した
意味を有する、 の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下において式（
Ｖ） Ｘ”−Ｈ（Ｖ） 式中、ｘ２は上記の意味を有する、 の化合物と反応させ′ることによって得ることがでを有
する基を表わし、ここで Ｒ４、Ｒｆｉ、Ｒ６、Ｒ′、Ｒ“、Ｒ〜、Ｙ及びＺは上
記の意味を有する、 の化合物は式（Ｖｌ） 式中、ｘｌ、ｘ！、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記に記載の意
味を有し、そして Ｒ３ａは構造式 たはアシルオキシを表わす、 の化合物と反応させる方法によって得ることができる（
方法Ｃ）。

例えば出発物質として、ｌ−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸及びｌ−メチルオクタヒドロピロ
ロ［３，４−ｂｌ　ピリジンを用いる場合、その反応過
程は次の反応式によって表わすことができる： ■ を有する基を表わし、ここで Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ“、Ｒ〜、Ｙ及びＺは上記に記載
の意味を有する、 の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下におし１て式
（■） Ｒ＠−Ｘ　”　　　　　　　　　　　　　（■）式中、
Ｒ６は上記に記載の意味を有し、そして ＣＩ。

ｘｌは塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシルま例えば出発
物質として、７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン３−カルボン酸及びシス−３−ｔａ
ｒｔ、−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ピ
ロリジンを用いる場合、その反応過程を次の反応式によ
って表わすことができる： 　ＨＣＩ 例えば出発物質として、ｌ−シクロプロピル−５，６，
８−１−リフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−メ
チル−２，７−ジアザビシクロ［３，３。

０］オクト−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸及びアンモニアを用いる場合、その反応過程は
次の反応式によって表わすことができる： 例えば出発物質として、１−シクロプロピル−７−（２
，７−ジアザビシクロ［３，３，０］　オクト−７−イ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸及びエタノール／塩化水素を用
いる場合、その反応過程は次の反応式によって表わすこ
とができる：　ＨＣＩ 出発物質として用いた式（ＩＩ）の化合物は公知である
か、或いは公知の方法によって製造することができる。

挙げ得る例は次のものであるニア−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（ドイツ国特許出願第３．
１４２．８５４号）、ｌ−シクロプロピル−６，７−シ
フルオロー１．４−ジヒドロ４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（ヨーロッパ特許出願筒１１３．０９１号）
、 ６−クロロ−１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸（ドイツ国特許出願第３．４２０．７４３号）、８
−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（ドイツ国特許出願第３．４２０．７４３号）、ｌ−
シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ドイ
ツ国特許出願第３．３１８．１４５号）、 ６．８−シクロロー１−シクロプロピル−７−フルオロ
−１，４ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（ドイツ国特許出願第３．４２０，７４３号）、■−
ジシクロプロピル−６７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、ｌ−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−８−ニトロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、 ６．７−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−クロロ−６−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（
２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、６．７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、８−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ヨーロッパ特許出
願筒２３５，７６２号）、７−クロロ−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−■−メトキシー４−オキソー３−キ
ノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、６．７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボン
酸、 ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｘ、
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー３
−カルボン酸、 ６．７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチル（ドイツ国特許出願第３，３１８，１４５
号）、９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
］　［１，４］ベンゾキサジン−ローカルポン酸（ヨー
ロッパ特許出願筒４７．００５号）、８．９−ジフルオ
ロ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−ＩＨ
，５Ｈ−ベンゾ［イ］−キノリジンー２−カルボン酸、
７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、（ヨーロッパ特許出願第１５３，５８０号）、
７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸（ヨーロッパ特許出願筒１５３
，５８０号）、６．７．８−　トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（ドイツ国特許出願第３．４０９．９２２
号）、 ■−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ドイツ国
特許出願第３．４０９．９２２号）、 ６．７．８−　トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（ドイツ国特許出願第３．４０９．９２２号）、 ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ニ
トロ−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボ
ン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１゜４−ジヒドロ−８−ニトロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、 ６．７−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、 ６−クロロ−７−フルオロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（ヨーロッパ特許出願筒１３１．８３９号）、
５．６．７．８−テトラフルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 ５．７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 ５．７−、；クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、６−クロロ−７−フルオロ−１（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸（ヨーロッパ特許出願筒１３１，
８３９号）、６．７．８−　トリフルオロ−１−（４−
フルオロフェニル）−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（ヨーロッパ特許出願筒１５４
．７８０号）、６．７．８−トリフルオロ−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（ヨーロッパ特許出願筒
１５４　、７８０号）、６．７．８−トリフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−３−キノ
リンカルボン酸（ヨーロッハ特許出願第１５４，７８０
号）、 ７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸、６．７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、■−ジシクロプロピル−６７，８−
１−リフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸。

出発物質として用いた式（ＤＩ）の化合物はある場合に
は新規なものである。これらのものは次の方法によって
製造することができる。

１．１個または２個のメチルまたはフェニル基を随時も
っていてもよいＮ−保護された３、４−エポキシピロリ
ジン（１）（ドイツ国特許出願公告第１，９２９．２３
７号及び米国特許第４，２５４．１３５号）から出発し
て、式（Ｉｌｌａ）　〜（ｍｂ）の出発化合物を製造す
る。

ｓ ｅ （ｍｂ） Ｒ，＝ベンジル、アシル、アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、トリアルキルシリルまたはスル
ホニル（保護基の例） Ｘ３＝離脱性基、例えばハロゲン、或いはアルキルまた
はアリールスルホニルオキシ （ｍｃ） （ｍ　ｅ）　　　　　　　　　　　（ｍ　ｄ）２、式（
ＩＩ［ｆ）の出発化合物は次の反応順序を経て２−（１
，２−ジクロロエチル）−オキシランから得られる： ３．１個または２個のメチルまたはフェニル基で随時置
換されていてもよいＮ−ベンジルマレイミドにアジドを
付加することにより、式（１！Ｉｇ）の出発化合物を製
造することができる：Ｒ１°＝Ｈ，アルキルまたはベン
ジル＠４．３．４−エポキシピロリジン（■）から、チ
オニルクロライドによる環形成を経て出発物質（Ｉ［Ｉ
ｂ）の出発化合物が得られる：Ｒｓ　　　　　　　　　
　　　　　Ｈ （Ｉ［［ｈ） ５．３．４−エポキシピロリジン（１）とエタノールア
ミンとの反応により、式（Ｉｌｌｉ）の出発化合物が分
子内エーテル化によって得られる：（Ｉ［Ｉｇ） ６、式（Ｉ［［Ｄの出発化合物はアミノアセトアルデヒ
ドジメチルアセクールから、分子内１．３−双極付加環
化を経て得られる： ｐ′ 塩基 ＲＩ　　　　　　　　Ｈ（Ｉｎｊ） ７、ピリジン−２，３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミ
ドから出発して、出発化合物（Ｉ［ｋ）または（ｍＱ）
が下記のヌ応工程を経て製造される：アルキル （ＩＩ［ｋ） ８、Ｎ−ベンジルマレイミドを２−クロロエチルアミン
に付加させて３−（２−クロロエチルアミノ）−コハク
酸イミドを生成させ、このものを式（ｍ　ｍ）の出発化
合物に転化する：９．２−メチル−２−グロペナールー
ジメチルヒドラゾンをＮ−ベンジルマレイミドと反応さ
せて付加環化物を生成させ、このものを下記の反応順序
によって出発化合物（Ｉｌｒｎ）に転化することができ
る： １Ｏ−Ｎ−保護された２、５−ジヒドロピロール（３−
ビロリン）から出発して、次の方法でスルフェニルクロ
ライドを付加して式（ＩＩ［ｏ）、（Ｉ［Ｉｐ）または
（ｎＩｑ）の出発化合物を得ることができる：Ｒ目−ハ
ロゲン或いハ随時ハロゲン、ニトロ、アルキルまたはア
ルコキシで置換されていてもよイフェニルで随時置換さ
れていてもよいＣＩ””　Ｃ４−アルキル、並びにアシ
ルまたはアルコキシカルボニル。

例えば次の出発化合物を上記の一般的な反応に従って製
造することができる。これらの化合物を製造し、ジアス
テレオマー混合物として、或いはジアステレオマ的に純
粋な型またはエナンチオマー的に純粋な型で用いること
ができる。

４−アミノ−３−ヒドロキシピロリジン、３−ヒドロキ
シ−４−メチルアミノピロリジン、４−ジメチルアミノ
−３−ヒドロキシピロリジン、４−エチルアミノ−３−
ヒドロキシピロリジン、３−アミノ−４−メトキシピロ
リジン、４−メトキシ−３−メチルアミノピロリジン、
３−ジメチルアミノ−４−メトキシピロリジン、３−エ
チルアミノ−４−メトキシピロリジン、３−アミノ−４
−エトキシピロリジン、４−エトキシ−３−メチルアミ
ノピロリジン、３−ジメチルアミノル４−ニトキシピロ
リジン、４−エトキシ−３−エチルアミノピロリジン、
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノピロリジン、３
−ヒドロキシ−４−メトキシアミノピロリジン、３−ヒ
ドロキシアミノ−４−メトキシピロリジン、４−メトキ
シ−３−メトキシアミノピロリジン、３−ベンジルアミ
ノ−４−メトキシピロリジン、４−メトキシ−３−（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソルー４−イル
）−メチルアミノ）ピロリジン、３−アミノ−４−メチ
ルメルカプトピロリジン、３−アセトキシ−４−ジメチ
ルアミノピロリジン、３−アセトアミド−４−メトキシ
ピロリジン、４−メトキシ−３−メトキシカルボニルア
ミノピロリジン、 ３−ホルムアミド−４−メトキシピロリジン、３−アミ
ノ−４−メトキシ−２−メチルピロリジン、３−アミノ
−４−メトキシ−５−メチルピロリジン、４−メトキシ
−２−メチル−３−メチルアミノピロリジン、４−メト
キシ−５−メチル−３−メチルアミノピロリジン、３−
アミノ−４〜メトキシ−１２−フェニルピロリジン、４
−メトキシ−３−メチルアミノ−５−フェニルピロリジ
ン、 ３−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オ
クタン、４−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３
，０］オクタン、５−メチル−２，７−ジアザビシクロ
［３，３，０］オクタン、３．５−ジメチル−２，７−
ジアザビシクロ［３，３，０］オクタン １．５−ジメチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，
０１オクタ２−オキサ−４，７−ジアザビシクロ［３，
３，０］オクタン、３．３−ジメチル−２−オキサ−４
，７−ジアザビシクロ［３，３゜０１オクタン、 ３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オ
クタン、１．２−ジメチル−３−オキサ−２，７−ジア
ザビシクロ［３，３゜０］オクタン、 ２．５−ジメチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシク
ロ［３，３゜０］オクタン、 ２．８−ジメチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシク
ロ［３，３゜０１オクタン、 ５−メチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３
，３，０］オクタン、 ２−オキサ−４，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オ
クト−３−エン、 ３−メチル−２−オキサ−４，７−ジアザビシクロ［３
，３，０］オクト−３−エン、 ３−フェニル−２−オキサ−４，７−ジアザビシクロ［
３，３，０］オクト−３−エン、 ６−メチル−２−オキサ−４，７−ジアザビシクロ［３
，３，０］オクト−３−エン、 ８−メチル−２−オキサ−４，７−ジアザビシクロ［３
，３，０］オクト−３−エン、 ３−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ナン、４−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４，３，
０］ノナン、５−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４
，３，０］ノナン、６−メチル−２，８−ジアザビシク
ロ［４，３，０］ノナン、３−メチル−２−オキサ−５
，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン、 ４−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４
，３，０］ノナン、 ■−メチルー２−オキサー５．８−ジアザビシクロ［４
，３，０］ノナン、 ３．５−ジメチル−２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４，３゜０１ノナン、 ２〜チア−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ
ン、５−メチル−２−チア−５，８−ジアザビシクロ［
４，３，０］ノナン、 ３．５−ジメチル−２−チア−５，８−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノナン、 ３−オキサ−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ナン、２−メチル−９−オキサ−２，８−ジアザビシク
ロ［４，３，０］ノナン、 ４−メチル−３−オキサ−２，８−ジアザビシクロ［４
，３，０１ノナン、 ２．５−ジメチル−３−オキサ−２，８−ジアザビシク
ロ［４，３゜０］ノナン、 ３−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］ノ
ナン、５−メチル−３−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４，３，０］ノナン、 １．５−ジメチル−３−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４，３゜０］ノナン及び ４．４−ジメチル−３−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４，３゜０］ノナン。

方法Ａによる式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は、また
化合物（Ｉ［Ｉ）をその塩酸塩型で用いることもできる
が、好ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、アセト
ニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパツールまたはインプロパツール、グリ
コールモノメチルエーテル或いはピリジン中で行われる
。またこれらの希釈剤の混合物を使用し得るか、或いは
反応を希釈剤なしに行うことができる。

使用し得る酸結合剤は全ての普通の無機及び有機酸結合
剤である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物
、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びアミジンが含ま
れる。特に挙げ得る殊に適当な酸結合剤はトリエチルア
ミン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２］　オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、１．８−ジアザビシクロ［５，４，
０］　ウンデク−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）または過剰量
のアミン（ｍ）である。

反応温度を実質的な範囲内で変えることができる。一般
に、反応は約２０乃至２００°Ｃ間、好ましくは８０°
Ｃ乃至１８０℃間で行われる。

反応を常圧下で、しかし、また昇圧下でも行うことがで
きる。一般に、約１乃至１００パール間、好ましくはＩ
乃至１０パール間の圧力下で反応を行う。

本発明による方法を行う際に、カルボン酸（ＩＩ）１モ
ル当り化合物（■）１〜１５モル、好ましくは１〜６モ
ルを用いる。

遊離ヒドロキシル基を反応中に適当なヒドロキシル−保
護基によって、例えばテトラヒドロピラニル基によって
保護することができ、そして反応終了後、再び遊離させ
ることができる［マツコミイ（Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍ
ｉｅ）、有機化学における保護基（ＰｒｏＬｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、ｌ。

４頁（１９７３）参照１゜ 遊離アミノ官能基を反応中に適当なアミノ−保護基によ
って、例えばエトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基で保護することかでき、そして反応終
了後、適当な酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸で
処理して、再遊離させることができる［ホーベン−ウニ
イル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ　ｌ　）、有機化学の方法
（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
　Ｃｈｅｍｉｅ）　、第４版、１４４頁（１９８３）：
及びＪ、Ｆ。

Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
４３頁（１９７３）参照］。

方法Ｂによる式（ＩＶ）と（Ｖ）との反応は好ましくは
希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、アル
コール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパツ
ールまたはインプロパツール、グリコールモノメチルエ
ーテル或いはピリジン中で行われる。またこれらの希釈
剤の混合物を用いることもできる。

使用し得る酸結合剤は全ての普通の無機及び有機酸結合
剤である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物
、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びアミジンが含ま
れる。特に挙げ得る殊に適当な酸結合剤はトリエチルア
ミン、１．４−ジアザビシフＯ［２，２，２１−Ａ−り
９ンＣＤＡＢＣＯ）、ま！二は１．８−ジアザビシクロ
［５，４，０］　ウンデク−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）で
ある。

反応温度を実質的な範囲内で変えることができる。一般
に、反応は約７０乃至２００℃間、好ましくは１００乃
至１８０℃間で行われる。

反応を常圧下で、しかし、また昇圧下でも行うことがで
きる。一般に、約１乃至１００パール間、好ましくは１
乃至ｌＯバール間の圧力下で反応を行う。

方法Ｂによる本発明における方法を行う際に、化合物（
■）１モル当り化合物（Ｖ）１〜５０モル、好ましくは
１〜３０モルを用いる。

本発明による工、ステルを製造するために、基本となる
カルボン酸を好ましくは強酸、例えば硫酸、無水塩ａ、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または酸イ
オン交換体の存在下において、約２０℃〜２００℃、好
ましくは約６０℃〜１２０°Ｃの温度で過剰量のアルコ
ール中で反応させる。

また生じた反応水をクロロホルム四塩化炭素、ベンゼン
またはトルエンと共に共沸蒸留によって除去することも
できる。

またエステルは基本となる酸を溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド中でジメチルホルムアミドジアルキルアセタ
ールと共に加熱することによって有利に製造される。

プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）として用いる５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル−メチ
ルエステルは基本となるカルボン酸のアルカリ金属塩を
溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドま
たはテトラメチルウレア中にて約０°ｃ−ｔｏｏ°Ｃ１
好ましくは０℃〜５０℃の温度で、４−ブロモメチル−
または４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキ
ソル−２−オンと反応させることによって得られる。

本発明による化合物、の酸付加塩は普通の方法において
、例えば該ベタインを過剰量の水性酸に溶解し、水混和
性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン
まにはニトリルによって塩を沈殿させることによって製
造される。また当量のベタイン及び酸を水またはアルコ
ール、例えばグリコールモノメチルエーテル中で加熱し
、次に混合物を蒸発乾固させるか、または沈殿した塩を
吸引炉別することもできる。製薬学的に有用な塩とは例
えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸
、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエン
スルホン酸、ガラクトウロン酸、クルコン酸、エムポン
酸（ｅｍｂｏｎｉｃ　５ｃｉｄ）、グルタミン酸または
アスパラギン酸の塩と理解されたい。

本発明によるカルボン酸のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属塩は、例えば該ベタインを過剰量のアルカリ金
属またはアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、未溶
解ベタインを炉別し、炉液を蒸発乾固させることによっ
て得られる。ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩
が製薬学的に適当である。対応する銀塩はアルカリ金属
またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩、例えば硝酸銀
と反応させることによって得られる。

実施例に述べた活性化合物に加えて、また第１表に例と
して示した化合物を製造することができ、これらの化合
物はジアステレオマー混合物として或いはジアステレオ
マー的に純粋なまたはエナンチオマー的に純粋な化合物
の双方として存在することができる。

口 Ｑ ω Ｒ２ ゝ−（丁 ｌ−ｍ＝ ＣＩ −Ｊ″″′Ｎ− １。

〜〆一一 Ｆ ’−ｒ＋、ｊ− 一一２ ンー Σ− ン〕− 〆ニー 、、Ｌ−Ｉ Ｈ２ Ｆ ｌ Ｈ Ｉ Ｆ Ｆ Ｈ 本発明における錠剤調製物の例 各錠剤は次の成分を含有する： 実施−１ｆｆｉＪ　ｌの化合物　　　　　　　５８３．
０Ｔｎｇ微結晶性セルロース　　　　　　　５５．０■
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　７２．０■不溶性
ポリ−（ｌ−ビニル−２− ピロリドン）　　　　　　　　　　　　　３０．０＋ｎ
！ｇ高分散性二酸化ケイ素　　　　　　　５．０■ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　５．０ｍ３７５０．０
■ ラッカー外被は、存在するならば、次の成分を含有する
： ポリ−（０−ヒドロキシプロピル 一〇−メチル）−セルロース１５ｃｐ　　　　　　６．
２ｍｇマクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ） ４０００ｒｅｃ−ＩＮＮ　（ポリエチＬ／７グリコール
ＤＡＢ）　　　　　　　　　　　２．０■酸化チタン（
ＩＶ）　　　　　　　　　　　２．０■ｔｏ、ｏＷＩ３ 本発明における化合物は、低毒性に加えて、グラム陽性
及びダラム陰性細菌に対して、殊に腸内菌科（Ｅ　ｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に対して：並びにま
たなかでも、種々な抗生物質、例えばペニシリン、セフ
ァロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド及び
テトラサイクリンに対して耐性のある細菌に対して広い
抗バクテリアスペクトルを示す。

これらの有用な特性が医薬における化学療法の活性化合
物として、そして無機及び有機物質、殊に全てのタイプ
の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮革
、紙及び木材、並びに食料品及び水の保存に対する物質
としての用途を可能にする。

本発明における化合物は微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。その助けによって、グラム陽性及
びダラム陰性バクテリア並びにバクテリ様微生物を防除
することができ、そしてこれらの病原体に起因する病気
を予防、回復及び／または治癒することができる。

本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に活性である。従って本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。

例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によっ
て引き起こされる局部的または全身的病気を処置及び／
または予防することができるニゲラム陽性球菌科、例え
ばブドウ球菌（Ｓ　Ｌａｐｈｙｌｏｃ。

ｃｃｉ）［黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ、　　ａｕｒ
ｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ、　ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ）］並びに連鎖球菌属（Ｓ　Ｌｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｉ）　［ストレプトコッカス・アガラクチア
エ（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ａｇａｌａｃｔａｅ）、大便連
鎖球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ｆａｅｃａｌｉｓ）、スト
レプトコッカス・プニューモニア−ｒ−（Ｓ　ｔｒｅｐ
ｔ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び化膿連鎖球菌（Ｓ　
ｔｒｅｐｔ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）］　Ｈグラム陰性球
菌［淋菌（Ｎ　ｅｉｓｓｅｒｉａ　　ｇｏｎｏｒｒｈｏ
ｅａｅ）］及びダラム陰性棒状桿菌属（ｒｏｄ−ｓｈａ
ｐｅｄ　ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば腸内菌科（Ｅ　ｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｅｒ　１ａｃｅａｅ）、例えば大腸菌（
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）、インフルエン
ザ菌（Ｈａａｍｏｐｈ　ｉ　１ｕｓ　　１ｎｆｌｕｅｎ
ｚａｅ）、シトロバクタ−ＩＩ（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅ
「）［シトロバクタ−・７０インデイ（Ｃ１ｔｒｏｂ。

ｆ　ｒｅｕａｄ百）及びシトロバクタ−・ジベルニス（
Ｃ１ｔｒｏｂ、　ｄｉｖｅｒｎｉｓ）］、サルモネラ属
（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌｌａ）及び赤痢菌属（Ｓ　ｈｉｇ
ｅｌｌａ）；更にタレプシエラ属（Ｋ　Ｉｅｂｓｉｅｌ
ｌａｅ）［肺炎桿菌（Ｋ　１６ｂＳ、　ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）及びタレブンエラ・オキシト力（Ｋ　Ｉｅｂｓ
、　ｏｘｙｔ。

ｃａ）］、］エンテロバクター菌　Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａ
ｃｔｅｒ）　［エンテロバクタ−・アエロゲネス（Ｅ　
ｎｔ　、　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）及ヒエンテロバター・
アグロメランス（Ｅｎｔ、　ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）
］、ハフニア属（）ｌＢｆｎｉａ）、セラチア属（Ｓ　
ｅｒｒａｔ　ｉａ）　［霊菌（５ｅｒｒ、　ｍＢｒｃｅ
ｓｃｅｎｓ）］、プロテウス属（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ）　
［奇怪変形菌（ｐｒ、　１１ｉｒａｂｉｌｉｓ）、レッ
トゲル変形菌（Ｐ　ｒ、　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）及び尋常
変形菌（ｐ　「、　ｙｕｌｇａｒｉｓ）］、プロビデン
シア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エルジニア属（Ｙ
　ｅｒｓ　ｉｎ　ｉａ）及びアシネトバクタ−属（ｇｅ
ｎｕｓ　　Ａ　ｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）。更に抗バ
クテリアスペクトルにはプソイドモナス属（ｇｅｎｕｓ
Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）　［緑膿菌（ｐ　Ｓ、　Ｈ
６ｒｕｇ　１ｎｏｓａ）及びプソイドモナス・マルトフ
イリア（Ｐ　ｓ、　ｍａｌＬｏｐｈｉｌｉａ）］及び厳
密に嫌気性バクテリア、例えばバタテロイデス・フラギ
リス（Ｂ　ａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　　ｆｒａｇｉｌｉ５
）、ペプトコッヵス属（Ｐ　ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）ｓ
ペプトストレプトコツカス属（Ｐ　ｅｐｔｏｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ）及びクロストリジウム属（Ｃｌｏｓ
ｔｒｉｄｉｕｍ）の代表的なもの：更にミコプラズマ（
Ｍｙｋｏｐｌａｓｍａ）［ミコプラズマ中プニューモニ
アエ（Ｍ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ミコプラズマ・
ホミニス（Ｍ　、　ｂｏｍｉｎｉｓ）及びミコプラズマ
・ウレアリチカム（Ｍ　、　ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）
並びにミコバクテリウム属（Ｍ　ｙｃｏｂａｃｔｅｒ　
ｉａ）、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　
　　　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）。

上記の病原体リストは単に説明のためのものであり、決
して限定するものと解釈すべきではない。

本発明における化合物によって予防、回復及び／または
治癒することができる挙げ得る病気の例は次のものであ
る： 人間における感染病、例えば耳炎、咽頭炎、肺炎、腎孟
腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感染、気管支炎（慢性
、急性）、敗血性感染、上部気道の病気、汎発性気管支
情炎（ｄｉｆｆｕｓｅ　　ｐａｎｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉ
Ｌｉｓ）、肺気腫、赤痢、腸炎、肝臓膿瘍、尿道炎、前
立腺炎、副卑丸炎、胃腸感染、骨及び関節の感染、のう
飽性線維症、皮ふ感染、手術後の癒傷感染、膿瘍、蜂突
織炎、癒傷感染、感染した火傷、火傷癒傷、口の部分の
感染、歯をみがいた後の感染、骨髄炎、腐敗性関節炎、
胆のう炎、虫垂炎による腹膜炎、胆管炎、腹内膿瘍、膵
炎、静脈温灸、乳突炎、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、神
経系の髄膜炎及び感染、耳管炎、子宮内膜炎、性器感染
、腰部腹膜炎及び眼の感染。

また人間に加えて、他の種の動物のバクテリア感染を処
置することができる。例として次のものを挙げることが
できる： ブタ：大腸菌性下痢、腸性中毒症、敗血症、赤痢、サル
モネラ症、子−宮筋層炎一乳腺炎一無乳症症候群、乳腺
炎： 反すう動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気
管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、ミコプ
ラズマ症（ｍｙｃｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）及び性器感染
；ウマ：気管支肺炎、腐敗性関節炎、分娩及び分娩後の
感染、サルモネラ症； イヌ及びネコ：気管支肺炎、下痢、皮ふ炎、耳炎、尿道
感染、前立腺炎； 家禽（めんどり、七面鳥、うずら、はと、鑑賞用小鳥等
）：ミコプラズマ症、大腸菌感染、気道の慢性病、サル
上半う症、パスツレラ菌感染症、オウム病。

また抗バクテリアスペクトルを上記の病原体よりも更に
病原体、例えばパスツレラ属（Ｐ　ａｓｔｅｕｒｅｌ　
１ａ）、プルセラ属（Ｂ　ｒｕｃｅｌｌａ）、カンピロ
バクタ−属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、リステリ
ア属（Ｌ　１ｓｔｅｒｉａ）、エリシベロトリックス属
（Ｅ　ｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、コリネバクテリ
ウム属（Ｃ０ｒｙ１６１）ａｃｔａｒｉａ）、ボレラ属
（Ｂｏｒｅｌｌａ）、トレポネーマ属（Ｔ　ｒｅｐｏｎ
ｅｍａ）、ノカルジア属（Ｎ　ｏｃａｒｄ　ｉａ）、リ
ケッチア属（Ｒｉｃｋａｔｔｓｉａ）及びエルジニア属
（Ｙ　ｅｒｓ　ｉｎ　ｉａ）に広げて、家畜及び鑑賞用
魚類の繁殖及び保護中に起こるバクテリア疾患を処置す
ることも可能である。

本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
をするか、或いは１種またはそれ以上の本発明による活
性化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方
法が含まれる。

また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤
、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤であ
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の１゜２．３または４倍或いは個々の投薬量の
％１％また〆を含有することができる。個々の投薬量は
好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そして通常
１日当りの投薬量の全部、半分、Ａまたはイに対応する
量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤
、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並びにスプ
レーを挙げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば澱
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン
、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
、（ｇ）湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリセ
リンモノステアレー１−１（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）湿潤剤、例えばタルク
、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネ
シウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ
）〜（ｉ）に示した物質の混合物。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数種のみを、或いは
主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出するような
組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は
重合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。

生薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、複
数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリフール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（ｆｌＩえばＣ１，−脂肪酸によるＣｌ４−アルコー
ル）、またはこれらの物質の混合物を含ませることがで
きる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ペン１−ナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、
またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。イプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息
香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油
、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またこれら
の物質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁液、例
えばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重量％の濃度で保存すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。

上記の調製物を経口的、肛門部、非経口的（静脈内、筋
肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局部的（粉剤、軟
膏、ドロップ）に、そして腔及び体腔の感染を処置する
ために人間及び動物に使用することができる。適当な使
用可能な調製物は注射溶液、経口処置用溶液及び懸濁液
、ゲル、上に注ぐ調製物、乳液、軟膏またはドロップで
ある。

眼科用及び皮ふ科用調製物、銀及び他の塩、耳用ドロッ
プ、眼用軟膏、粉末または溶液を局部的処置に使用する
ことができる。また動物にはその飼料または飲料水を介
して適当な組成物中の調製物として摂取させることがで
きる。更にゲル、粉剤、散布粉剤、錠剤、遅延作用錠剤
、予備混合物、濃厚物、粒剤、ペレット、ボール、カプ
セル剤、エアロゾル、シロップ及び吸入剤を人間及び動
物に用いることができる。加えて、本発明による化合物
を他の賦形剤、例えばプラスティクス（局部処置に対す
るプラスティク鎖）、コラーゲンまたは骨のセメント質
中に配合することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るにめに、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計０．
５〜５００ｍｇ／ｂ体重、好ましくは５〜ｌｏｏｖｇ／
ｋｇ体重の量を投与することが有利であることがわかっ
た。個々の投与物は好ましくは約１〜約８０、特に３〜
３０■／諭体重の量で活性化合物またはその複数を含有
する。

しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
特にそのことは処置を受ける患者の性質及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投
与を行う時点または間隔に依存するであろう。

かくして成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、−力値の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとってはその専門知識に基づき容
易に決定することができる。

新規化合物を飼料、飼料調製物または飲料水と共に普通
の濃厚物及び調製物として投与することができる。これ
によってグラム陰性またはグラム腸性バクテリアによる
感染を予防、回復及び／または治癒することができ、そ
して生長促進及び飼料利用における改善を達成すること
ができる。

最小抑制濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ）を等感作試験（Ｉｓｏ−５
ｅｎｓｉｃｅｓｔ）寒天［オキソイド（Ｏｘｏｉｄ）］
において一連の希釈法によって測定した。各試験物質に
対して、各２倍の希釈因子によって減少する活性化合物
濃度を含む一連の寒天プレートを調製した。この寒天プ
レートを多点接種機［デンリイ（Ｄｅｎｌｅｙ）］で接
種した。各接種点が約ｌＯ６集落−形成粒子を含むよう
に最初に希釈した病原菌の一夜培養物を接種に用いた。

接種した寒天プレートを３７°Ｃで培養し、約２０時間
後に細菌増殖を読み取った。

ＭＩＣ値（μｇ／ｄ）は、細菌増殖を裸眼で検出できな
い最少活性化合物濃度を示す。

本発明における化合物のＭＩＣ値を、シプロフロキサシ
ン（ｃｉｐｒｏｆ　１ｏｘａｃｉｎ）と比較して、次の
第２表に示す。

以下の実施例は本発明を説明するものである：中間体の
製造： 実施例Ａ ３−ベンジル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３，１
，Ｏ］ヘキサン（米国特許第４，２５４．１３５号）３
４．９１　（０，２モル）を無水メタノール２０ＯｍＱ
中にてナトリウムメチレート溶液（３０％）３．６１　
　（２０ミリモル）と共に、オートクレーブ中で１２０
°Ｃに１０時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸１．２
．９　　（２０ミリモル）で中和し、溶媒を回転蒸発機
で除去した。残渣をテトラヒドロフランに取り入れ、酢
酸ナトリウムを濾別した。

濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。

収量：４０．９ｊＪ（理論量の９１％）沸点：１１２〜
１１６°Ｏ１０，１ミリバール含有量：純度９２％ ｂ）シス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトトラン
ス−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロ
リジン５．６９　　（２５ミリモル）及ヒドリフェニル
ホスフィン８．６２　　（３３モル）をまず無水テトラ
ヒドロフラン４０ｍＱに導入し、無水テトラヒビ０フラ
ン４０ｍＱ中のアゾジカルボン酸ジエチル６．９（３４
ミリモル）の溶液を０°Ｃで滴下した。次に７タルイミ
ド３．９．９　　（２７ミリモル）を０℃で１時間にわ
たって一部づつ加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、そ
して濃縮した。

残渣を酢酸エチル８０ｍ（２に溶解し、石油エーテル８
０ｍ１２を加えた。混合物を一夜放置して晶出させ、結
晶（トリフェニルホスフィンオキシト及びヒドラジンジ
カルボン酸ジエチル）を濾別した。濾液を濃縮し、残渣
を濃塩酸６０ｍ１２と共に還流下で一夜加熱した。未溶
解残渣をデカンテーションし、そして溶液を濃縮した。

残渣を少量の水に採り入れ、この溶液を固体の炭酸カリ
ウムでアルカリ性にし、クロロホルム５０ｍｆｆで５回
抽出した。抽出液を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、
残渣を蒸留した。

収量：３−１（理論量の６５．９％） 沸点：９５℃１０．２ミリバール 一ブチル シス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピロリ
ジン３．？　　（１４，５ミリモル）及びｔｅｒｔ　。

−ブタノールｌ１ｍ（２を水８ｍ１２中のＮａＯＨ０，
６５２の溶液に加えた。ジーｔｅｒｔ、−ブチルジカル
ポネート３．５２　（１６ミリモル）を滴下した。

混合物を室温で一夜撹拌し、無機塩を吸引濾別し、濾液
をクロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム上で
乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。

収量：３．８．？（理論量の８５．５％）沸点２１３０
〜１４０℃１０．０５ミリバールＮ−（シス−１−ベン
ジル−４−メトキシピロリジン−３−イル）−力ルパミ
ン酸ｔｅｒｔ、−ブチル３．５．？　（１１，４ミリモ
ル）をメタノール１００ｍＱ中にて活性炭に担持させた
パラジウム（Ｐｄ１０％）２１上で、ｌＯＯバール下に
て１００°Ｃで水素添加した。触媒を濾別し、濾液を濃
縮し、残渣を蒸留した。

収量：１．９．？（理論量の８１．６％）沸点＝８４℃
１０．１ミリバール 実施例Ｂ ナトリウムアジド２７ｊＪ　　（０，４１モル）を水５
０ｍ１２に溶解し、ジオキサン３００ｍＱ中の３−ベン
ジル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３，１゜０］ヘ
キサン１７．５ｊｌ　　（０，１モル）を加えた。

混合物を還流下で７２時間加熱し、濃縮し、無機塩を水
に溶解し、この混合物をクロロホルムで抽出した。抽出
液を炭酸カリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を
無水テトラヒドロフラン５０ｍＱに溶解し、この溶液を
無水テトラヒドロフラン２０ＯｍＱ中の水素化ナトリウ
ム（パラフィン油中８０％）４２に滴下した。混合物を
還流下で１時間加熱し、次にヨウ化メチル１５Ｆ　　（
Ｑ、１モル）滴下した。次に混合物を還流下で一夜加熱
し、濃縮し、残渣を水に採り入れ、混合物をクロロホル
ムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。ガスクロマトグラフィーによれば
純度７３％の物質１３．１２が得られた。無水テトラヒ
ドロフラン４０ｍＱ中の上記物質！２．７．９を無水テ
トラヒドロ７ラン１５０ｍｆｆ中の水素化リチウムアル
ミニウム４２の懸濁・液に滴下し、混合物を還流下で２
時間加熱した。過剰量の水素化リチウムアルミニウムを
注意して水４　ｍＱ。

１５％水酸化カリウム溶液及び再び水４ｍＱの添加によ
って分解した。無機塩を吸引濾別し、クロロホルムで数
回洗浄した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し
、残渣を蒸留した。

収量二９２　（理論量の３２．８％） 沸点：９１’Ｏ１０，０７ミリバール 生成物は、ガスクロマトグラフィーによって測定した際
（面積法）、７５％の含有量を有していｔこ。

ｔｅｒｔ、−ブチル トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピ
ロリジン８．２９　　（３０ミリモル）及びｔｅｒｔ、
−ブタノール２１ｍ１２を水１５ｍ＋２中のＮａＯＨｌ
　、３１の溶液に加えた。ジーｔｅｒｔ、−ブチルジカ
ルボネート７．１１を滴下し、混合物を室温で一夜撹拌
した。無機塩を吸引濾別し、濾液をクロロホルムで抽出
し、抽出液を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を
蒸留した。

収量ニア、７．？（理論量の８４．４％）沸点：１４８
℃１０．１ミリバ一ル 融点：８８〜９０°Ｃ Ｎ−（トランス−１−ベンジル−４−メトキシピロリジ
ン−３−イル）−力ルバミン酸むｅｒｔ、−１チル６．
７７（２２ミリモル）をメタノール１５０ｍＱ中にて、
活性炭に担持させたパラジウム（Ｐｄ１０％）２２上で
、１００バール下にて１００°Ｃで水素添加した。触媒
を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残液を蒸留した。

収量：２．２Ｆ（理論量の４６％） 沸点＝９４°Ｏ１０，０５ミリバール 実施例Ｃ トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン 沸点：１３０〜１４０°Ｃ！１０．１ミリモル融点：８
２〜８４℃ ｂ）トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジ
ン トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシ
−ピロリジン５．２．？　　（２７ミリモル）をメタノ
ール４０ｍＱ中にて、活性炭に担持させたパラジウム（
Ｐｄ１０％）ｌｌ上で１００バール下にて１００℃で水
素添加した。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣を
蒸留した。

収量：ｌ、？（理論量の３６．３％） 沸点：１１０°Ｏ１０，３ミリバ一ル 実施例Ｄ ３−ベンジル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３，１
，Ｏ］ヘキサン８．９２　（５０ミリモル）をアンモニ
ア溶液（２５％）７５ｍ１２中にて、オートクレーブ中
で１２０°Ｃに８時間加熱した。この溶液を濃縮し、残
渣を蒸留した。

収量：６９　（理論量の６２．４％） リジン ３−ベンジル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３，１
，Ｏ］ヘキサン４０２（０，２２モル）を水４５０ｍ（
２中で２−アミノエタノール４２２（０，６８モル）と
共に還流下で一夜加熱した。

この溶液をｔｅｒｔ、−ブチルメチルエーテルで１回抽
出し、水相を濃縮した。残渣を蒸留した。

収量：３４．１１　（理論量の６５，６％）沸点：１９
０°Ｃ！１０．１ミリバールンｌ　７．５ｊＪ　　（０
，１モル）を水２００ｍ＜２中のメチルアミノエタノー
ル１７＆　　（０，１モル）と反応させた。

収ｉ：　１８．２．？　　（理論量の７３％）沸点：１
８０〜１９０℃１０．１ミリバールトランス−１−ベン
ジル−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−ピロリジンを実施例Ｃｂ）と同様にして水素添
加し、油として反応生成物を得た。

実施例Ｅ 実施例ｃｂ）と同様にして、トランス−１−ベンジル−
４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチルメチルア
ミノ）−ピロリジンを水素添加化し、油状化合物として
反応生成物を得た。

実施例Ｆ −ピロリジン 実施例Ｄａ）と同様にして、３−ベンジル−６−オキサ
−３−アザビシクロ［３，１，Ｏ］へキサａ）８−ベン
ジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，
Ｏ］　ノナン ｌ−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−ピロリジン１５．６７（６６ミリモル
）を濃硫酸６０ｍＱ及び水２０ｍ１２の混合物中にて還
流下で６時間加熱した。混合物を濃水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性にし、沈澱した硫酸ナトリウムを吸引し
、濾液をクロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウ
ム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。

収量；４．１．９（理論量の２８．５％）沸点：１２２
〜１２８℃（０，０８ミリバール）メタノールｌｏＯｍ
Ｑ及び濃塩酸３．５ｍＱ中の８−ベンジル−２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン４１（
１８，２ミリモル）の溶液を活性炭に担持させたパラジ
ウム（Ｐｄ１０％）２２上で、１００バール下にて８０
℃で水素添加した。触媒を濾別し、水で洗浄した。濾液
を濃縮し、少量のメタノールと共に砕解して、生成物を
晶出させた。結晶を吸引濾別し、アセトンで洗浄し、そ
して風乾した。

収ｊｌ：１．８５．？（理論量の５１％）融点二分解を
伴って２８０℃ ｃ）２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３。

０］ノナン ８−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［
４，３，Ｏ］　ノナン７．２７　　（３３ミリモル）を
メタノール４００市ｏ、中にて活性炭に担持させたパラ
ジウム（Ｐｄ１０％”）　２．５．？と共に５０バール
下にて１００’Ｏで水素添加した。触媒を吸引濾別し、
濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。

収量：３．１Ｆ（理論量の７３．４％）沸点＝５８℃／
９．１ミリバール 実施例Ｄａ）と同様にして、３−ベンジル−６−オキサ
−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサンを２−（ベ
ンジルアミノ）−エタノールと反応させ、トランス−１
−ベンジル３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−アミノコ−４−ヒドロキシピロリジンを生成
させ、次にこのものを実施例Ｆａ）と同様に反応させ、
５，８−ジベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４，３，０］　ノナンが得られ、このものをクロ
マドグラフィーによって精製した（シリカゲル、シクロ
ヘキサン／１ｅｒｔ、−ブチルメチルエーテル／酢酸エ
チルｌｌ：ｌ）。

実施例Ｆｃ）と同様にして、水添分解的脱ベンジル化を
行い、トランス−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノナンを得た、沸点：６０°Ｃ１０，１
ミリバール。

実施例Ｇ ａ）８−ベンジル−５−メチル−２−オキサ−５゜８−
ジアザビシクロ［４，３，０］　ノナン実施例Ｆａ）と
同様にして、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（２
−ヒドロキシメチルアミノ）−ピロリジン１８１　（７
１，９ミリモル）を濃硫酸６０ｍ１２及び水３０ｍｆｆ
中で反応させた。

収量：ｌＯｌ　（理論量の６０％） 沸点；１２２°Ｃ！１０．０８ミリバールｂ）５−メチ
ル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０
］　ノナンニ塩酸塩メタノール１５０ｍ１２及び濃塩酸
７．４ｍＱ中の８−ベンジル−５−メチル−２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］　ノナン９．
４ｊ？（４０ミリモル）の溶液を活性炭に担持させたパ
ラジウム（Ｐｄ１０％）３２上で、１００バール下にて
８０°Ｃで水素添加した。触媒を吸引濾別し、濾液を濃
縮した。残液をブタノール／アセトンｌ：ｌと共に砕解
し、結晶を吸引濾別し、デシケータ−中のＰ４Ｏ１０上
で乾燥した。生成物は極めて吸湿性であった。

収量：８．２９Ｃ理論量の９５％） 質量スペクトル：　ｍ／ｅ　１４２　（Ｍつ、１１２（
Ｍ”−ＣＨ，０）、１００　（Ｍ”−ＣＨ，−Ｎ−ＣＨ
り　、８２　（Ｃ４Ｈ，ＮＯつ、６８（Ｃ４ＨＩＮ”） 実施例Ｈ ミン酸エチル クロロギ酸エチル２１４．９（２モル）ヲトルエンｌＱ
中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール２１４
Ｉ　（２モル）及び水５００ｍＱ中のＮａＯＨ９０７に
１０℃で滴下した。混合物を室温で更に２時間撹拌し、
水相を分離し、塩化ナトリウムで飽和させ、トルエンで
抽出した。トルエン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮し、残渣を蒸留した。

収量：３３８．？（理論量の９５．４％）沸点：６０°
Ｏ１０，０３ミリバール 水素化ナトリウム（パラフィン油中８０％）２０２を最
初にトルエン５００ｍｆｆに導入し、Ｎ−（２゜２−ジ
メトキシエチル）−力ルバミン酸エチル８９、？　　（
０，５モル）を８０°Ｃで滴下した。混合物を８０°Ｃ
で１時間撹拌し、次にアリルブロマイド７３２　　（０
，６モル）を３時間にわたって滴下した。混合物を８０
°Ｃで一夜撹拌し、塩を水で溶解し、有機相を分離した
。水相をトルエンで抽出し、有機相を炭酸カリウム上で
乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。

収量７６ＢＩＣ理論量の６２．５％） 沸点：６５°Ｃ１０，０９ミリバール Ｎ−アリル−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−力ル
バミン酸エチル６８ｊ？　　（０，３１３モル）をギ酸
１５０ｍＱと共に１００℃に１時間加熱した。

混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出し、有機
相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。

収量：４６．７ｊＪ（理論量の８７．２％）沸点：５８
℃１０．０９ミリバール 酸エチル メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１ｉ（０，１２モル）
をメタノール５０ｍ１１に溶解し、この溶液を水浴中で
冷却し、メタノール中の３０％ナトリラムメチレート溶
液２２７　　（０，１２モル）を滴下した。塩化ナトリ
ウムを吸引濾別し、塩をトルエンＢＯｍＱで洗浄従って
。メチルヒドロキシルアミン溶液を１時間にわたって、
水分離器を用いて、トルエン１６０ｍ（２中で還流下で
加熱されたＮ−（２−オキソエチル）−力ルバミン酸エ
チル（０，１１７モル）に滴下した。混合物を還流下で
一夜撹拌し、生成物を１０％塩酸各８Ｑｍｎで２回抽出
した。塩酸溶液を炭酸カリウムで飽和させ、クロロホル
ム各２００ｍΩで６回抽出した。抽出液をに２ＣＯ１上
で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。

収量：１８．６．？（理論量の７９．５％）沸点：９３
°Ｃ１０，０９ミリバール ２−メチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３
，３，０］　オクタン−７−カルボン酸エチル１３＆　
　（６５ミリモル）を水３００ｍＱ、中でＢａ（ＯＨ）
２・８Ｈ，０４１７と共に還流下で一夜加熱した。炭酸
カリウムを加え、沈澱しｔ；炭酸バリウムを吸引濾別し
、濾液をクロロホルム各１００ｍＱで１０回抽出しＩ；
。抽出を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留
した。

収量：５．４．？（理論量の６５％） 沸点：８０°Ｃ／１０ミリバール 実施例■ ン Ｎ−ベンジルマレイミド［Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、　
３０８．４８９　（１９７５）］　　７４．８１　　（
０，４モル）及び２−クロロエチル−メチルアミン塩酸
塩５２゜０、？　　（０，４モル）を最初にジオキサン
４００ｍ１２に導入し、トリエチルアミン４０．４．？
　　（０，４モル）を２０°Ｃで滴下した。次に混合物
を還流下で５時間沸騰させた。続いてバッチを氷水２Ｑ
に注ぎ、クロロホルム各４００＋ｎＱで３回抽出し、抽
出液を水で洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥し、回転蒸
発機で濃縮した。残渣（１０１，ＩＩ’）をシリカゲル
上で、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてク
ロマトグラフィーにかけ、油５６．８２（理論量の５１
％）を得た。

Ｒｒ値：０．３３（シリカゲル、酢酸エチル／石油エー
テル＝ｌ：２） −ル 鉱油中の８０％水素化ナトリウム懸濁液７．２、？　　
（０，２４モル）を無水ジメチルホルムアミド（水素化
カルシウム上で乾燥したもの）１５０ｍ（２に懸濁させ
、ｌ−ベンジル−３−（２−１０ロエチルーメチルーア
ミノ）−ピロリジン−２，５−ジオン６２２．（０，２
２モル）を無水ジメチルホルムアミド５０ｍＱ中の溶液
として室温で滴下した。

この間、発熱反応が発泡に伴って起こった。混合物を更
に無水ジメチルホルムアミドで希釈し、次に室温で１時
間撹拌し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽
出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸
発機で濃縮した。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル二
石油エーテル（ｌ：２）及び（１：　ｌ）を用いてクロ
マトグラフィーにかけた。最初に抽出物１６．Ｌ？を回
収し、次に油状生成物＊７．２Ｉ　（理論量の４４％、
反応した抽出物基準）を単離した。

Ｒｒ値−０，２６（シリカゲル、酢酸エチル：石油エー
テル−１：ｌ）。

水素化リチウムアルミニウム１．５２．？　　（４０ミ
リモル）を最初に無水テトラヒドロ７ラン３０ｍＱに導
入し、５−ベンジル−４，６−ジオキソ−１−メチル−
オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール４．９１　
　（２０ミリモル）を無水テトラヒドロ７ラン１５ｍ１
２中の溶液として滴下した。次に混合物を沸点で３時間
撹拌した。このバッチに順次、水１．５ｍＬ１５％水酸
化カリウム溶液１．５ｍＱ及び水４．５ｍＱを加え、沈
澱物を吸引濾別し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾
液を回転蒸発機で濃縮し、残渣を蒸留した。沸点８０°
Ｃ１０，０７ミリバールの無色の留出物３．１９　（理
論量の７２％）が得られた。

ｄ）ｌ−メチル−オクタヒドロピロロ　［３，４−ｂｌ
　ピロール、 ５−ベンジル−■−メチルーオクタヒドロピロロ［３，
４−ｂｌ　　ピロール６．４９２　（３０ミリモル）を
無水エーテル１００ｍ１２に溶解し、これに、五酸化リ
ン上で乾燥した塩化水素５．２２を通した。生じた塩酸
塩懸濁液を真空下で濃縮し、残渣をメタノールｌｏｏｍ
１２に採り入れた。次にこのものを炭素に担持させたパ
ラジウム（５％）を用いて、５０バール下に８０°Ｃで
４時間水素添加した。

触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残直に４０％水酸化ナト
リウム溶液３０ｍＱ及びエーテル５０ｍ１２を加えた。

エーテル相を分離し、水相をエーテル２Ｘ５０ｍＱで抽
出した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮し、残液を蒸留した。沸点６５〜６６°０／１２ミ
リバールの無色の油１．３２　（理論量の３４％）が得
られた。

純度：〉９９％ 実施例Ｊ 実施例Ｉａ）の処理方法に従って、Ｎ−ベンジルマレイ
ミド７４．８．？　　（０，４モル）を２−クロロエチ
ルアミン塩酸塩５８．？　　（０，５モル）及びトリエ
チルアミン５０．５．９　　（０，５モル）と反応させ
た。クロマトグラフィーによって処理した後、Ｒ［値０
．２４（シリカゲル上で酢酸エチル：石油エーテル＝１
：１を使用）を有する油８１．ｉ（理論量の７７％）が
得られた。

実施例Ｉｂ）の処理方法に従って、水素化ナトリウム懸
濁液１７．４．？　　（０，５８モル）を無水ジメチル
ホルムアミド ３−（２−クロロエチルアミノ）−ピロリジン−２、５
−ジオン１１９７　　（０．４５モル）と反応させた。

混合物を一夜放置した後、混合物を水性条件下で処理し
た。クロマトグラフィーによって精製した際、最初に不
純物が酢酸エチルで溶離され、次に生成物が酢酸エチル
：メタノール（３　：　ｌ）で溶離された（Ｒｒ値０．
５５）。生成物５７．７Ｆ（理論量の５６％）を単離し
た。

実施例Ｉｃ）の処理方法に従って、粗製の５−ベンジル
−４．６−シオキソーオクタヒドロピロロ［３．４−ｂ
ｌビロール５７．７．？　　（０．２５モル）を無水テ
トラヒドロフラン７００ｍ＋２中で水素化リチウムアル
ミニウム２　１．４９　（０．５　６モル）と共に１０
時間沸騰させて還元した。蒸留によって処理し、沸点９
５°Ｃ１０．１ミリバールの油２１．０２　（理論量の
４１．１％）を得た。

ｄ）オクタヒドロピロロ　［３．４−ｂｌ　　ピロール
５−ベンジル−オクタヒドロピロロ［３．４−ｂｌ　ピ
ロール２１．０．９　　（０．１０４モル）を最初に氷
冷したメタノール１８０ｍｎに導入し、濃塩酸１　７、
３ｍＱ（０．２　０　８モル）を加えた。次に混合物を
炭素に担持させたパラジウム（５％）２Ｉを用いて、１
００バール下にて９０°Ｃで４時間水素添加した。触媒
を濾別し、濾液に３０％ナトリウムメチレート溶液３７
．４，？　　（０．２０８モル）を加え、混合物を再濾
過し、濾液を濃縮した。残渣を小さなビグローカラムを
通して蒸留した。佛点９３〜９５°Ｃ／３０ミリバール
の無色の油５．６２　（理論量の４８％）が得られ、こ
のものは空気中で発煙し、受器中で徐々に固化した。

実施例に ピリジン−２．３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド（
英国特許第１．０８６．６３７号；　Ｃｈｅｗ。

Ａｂｓｔｒ．　６　８、９５６９５ｗ）４７．６２　　
（０．２モル）をグリコールモノメチルエーテル４００
ｍ１２中にて、活性炭に担持させたルテニウム（５％）
５２上で、計算量の水素を吸収するまで、ｌＯＯバール
下にて９０°Ｃで水素添加した。次に触媒を濾別し、濾
液を回転蒸発機で濃縮した。油状の粗製の生成物４４９
が得られた。

活性炭に担持りせたパラジウム（５％）を用いる対応す
る水素添加により、融点６７〜６９°Ｃの純粋な生成物
の定量的収量を得た。

６−ベンジル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン６９．？　　（０，３２モル）をメタノール４５０
ｍ１２中にて、活性炭に担持させたパラジウム（５％）
７２上で９０°Ｃ／９０バールで３時間にわたって水素
添加した。触媒を濾別し、溶液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。融点６５〜６７°Ｃ及び沸点７８°Ｏ／９ミリバー
ルを有する無色の固体３３．８．？　　（理論量の８４
％）が得られた。

実施例し 粗製のまたは純粋な６−ベンジル−５，７−シオキソー
オクタヒドロピロロ［３，４−ｂｌ　ピリジン４４２（
約０．１８モル）を、実施例Ｉｃ）の処理方法に従って
、無水テトラヒドロフラン３９０ｍ１２中の水素化リチ
ウムアルミニウム１５．：１（０，４０モル）で１０時
間にわたって還元した。

蒸留した際、沸点９３〜９５°Ｏ１０，０６ミリバール
を有する無色の油２４．４．？が得られた。

Ｃ）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂｌ　ピリジンピリ
ジン−２，３−ジカルボンｆｉ！Ｎ−ベンジルイミド１
９０．１　　（０，８モル）を加熱しなからニトロメタ
ン８００ｍＩ２に溶解し、ヨウ化メチル１３６１　　（
０，９６モル）を滴下した。次に混合物を還流下で冷却
しながら（冷却水Ｏ℃）８時間沸騰させた。冷却後、固
体を吸引濾別し、塩化メチレンで洗浄した。融点１６２
〜１６５°Ｃ（分解）を有する暗赤色の結晶１２３９が
得られた。

ンノ ｌ−メチル−ピリジニウム−２，３−ジカルボン酸Ｎ−
ベンジルイミドアイオダイド３８５１（０，１モル）を
グリコールモノメチルエーテル４５０ｍＱ中にて、酸化
白金１２上で水素の吸収が終了するまで（約５１時間）
、クロバール下にて３０°Ｃで水素添加した。次に触媒
を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をクロロホルム３００ｍ
ｆｆに採り入れ、この溶液をｌＯ％炭酸ナトリウム溶液
各３００ｍＱで２回、水３００ｍ２で洗浄した。溶液を
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、これを濃縮した。油状
残渣２７２が残った。

タヒドロビロロ［３，４−ｂｌ　ピリジン１９．２２（
０，０８モル）を無水テトラヒドロフラン中の水素化リ
チウムアルミニウム６．１．？　　（０，１６モル）で
還元した。

収量：９．５．？（理論量の５２％） 沸点：９３〜９６℃１０，１ミリバ一ル実施例１ｄ）の
処理方法に従って、二塩酸塩としての６−ベンジル−１
−メチル−オクタヒトピロロ［３，４−ｂｌ　ピリジン
１１．７９　（５４ミリモル）をメタノール１００ｍ１
ｌ中にて、活性炭に担持させたパラジウム上で水素添加
した。蒸留によって処理し、沸点８３〜８５°Ｏ／１２
ミリバールの無色の油２．６９　　（理論量の３４％）
を得た。

実施例Ｍ 実施例Ｉｃ）の処理方法に従って、粗製の６−ベンジル
−１−メチル−５，７−シオキソーオクルアミノー４−
ヒドロキシーピ口リジン９０％３−ベンジル−６−オキ
サ−３−アザビンクロ［３，１，Ｏ］へキサン１９．４
．？　　（０，１モル）をジオキサンｌｏＯｍ１２及び
水２０ＯｍＱ中のベンジルメチルアミン１４．５．９　
　（０，１２モル）と共に還流下で一夜加熱した。混合
物をＣＨＣｌ。

で抽出し、抽出液をＫ　２　ＣＯｉで乾燥し、濃縮し、
残渣を１６０°Ｃ（油浴温度）までの初期蒸留に付し　
ｔこ　。

粗収量：１８．３．９ 含有量＝１００％（ガスクロマトグラフィーによる測定
） 無水テトラヒドロフラン８０ｍ（２中の粗製のトランス
−１−ベンジル−３−ベンジルメチルアミノ−ミリモル
）を無水テトラヒドロフランｄＱｍＱ中の８０％水素化
ナトリウム２．８２　　（９３．３ミリモル）に滴下し
、同時に、混合物を還流下で加熱した。水素の発生が終
了した際、ヨウ化メチル８。

７７（６１ミリモル）を滴下し、混合物を還流下で一夜
加熱した。このものを氷水中に注ぎ、トルエンで抽出し
、抽出液をに，Ｃ○，で乾燥し、濃縮し、濃縮し、残渣
を蒸留した。

収量：９．７ＩＣ理論量の５２％） 沸点：１４０〜１５０°Ｃ１０．１ミリバールｃ）トラ
ンス−４−メトキシ−３−メチルアミノ−ピロリジン トランス−１−ベンジル−３−ベンジルメチルアミノ−
４−メトキシ−ピロリジン９．：ｌ（２９ミリモル）を
メタノールｌＯＯｍＱに溶解し、製塩ｒ！１１４．８ｍ
Ｑを加え、この混合物を活性炭に担持させｆ−１　０％
パラジウム４２上で，１００バール下にて９０°Ｃで水
素添加した。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣を
インプロパツール／メタノールから再結晶させた。

収量：３．７：ｊ　（理論量の６２。８％）融点：１５
７〜１６２℃ 実施例Ｎ シクロ［３．３．０］　オクタン Ｎ−　（２．２−ジメトキシエチル）−ウレタン８９ン
　（０．５モル）を無水トルエン５００ｎｏ２中の水素
化ナトリウム（８０％）２０Ｉに９０℃で滴下した。水
素を更に生成しなくなった際、メタリルクロライド５４
，？　　（０．６モル）を滴下し、混合物を９０℃で一
夜撹拌した。沈澱した塩化ナトリウムを少量の水で溶解
し、有機相を分離し、Ｋ．ＣＯ３で乾燥し、濃縮し、残
渣を蒸留した。

収量ニア１．３Ｉ　Ｃ理論量の６１．７％）沸点：６０
℃１０．０８ミリバ一ル アセトン１００ｍ１２及び水１０ｍｆｆ中のＮ−　（２
−メチルプロプ−２−エニル）　−Ｎ−　（２．２−ジ
メトキシエチル）−ウレタン１１．５７　　（５０ミリ
モル）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート１．
２５２　　（５ミリモル）を還流下で２日間加熱した。

混合物を濃縮し、残渣を蒸留した。

収量：５．３．９（理論量の６１．２％）沸点ニア３°
Ｏ１０．１ミリバール ポン酸エチル ３０％ナトリウムメチレート溶液２１．７１をメタノー
ル２６ｍＱ中のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１
０ｊＪ　　（０．１２モル）に滴下した。

塩化ナトリウムを吸引濾別し、メタノール８ｍｆｆ及び
トルエン８０ｍ１２で洗浄した。この溶液を、水分離器
を用いて、トルエン１６０ｍ１２中にて還流下で加熱さ
れたＮ−（２−メチル−プロプ−２−工二ル）−　Ｎ　
−　（２−オキソエチル）−ウレタン１９．２、９（０
．１１モル）に滴下した。混合物を還流下で一夜加熱し
、生成物を１０％塩酸１６０ｍＱで抽出し、塩酸溶液を
炭酸カリウムでアルカリ性にし、ＣＨＣ１３各２００ｍ
１２で６回抽出した。抽出液をに！Ｇｏ．上で乾燥し、
濃縮し、残渣を蒸留しＩ；。

収量＝１３１　（理論量の５５％） 沸点二８８〜９５℃１０．０８ミリバール２．５−ジメ
チル−３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，
Ｏ］　オクタン−７−カルボン酸エチル１３ｊＦ　　（
６０，６ミリモル）を水３３０ｍｆｆ中のＢａ（ＯＨ）
ｚ・８Ｈ２０３３＆と共に還流下で一夜加熱しＩ；。Ｂ
ａＣ○、を吸引濾別し、濾液にに、Ｇｏ、を加え、固体
分を再び吸引濾別し、濾液をＣＨＣｌ３各ｌＯＯｍＱで
１０回抽出した。抽出液をに２ＣＯｊ上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。

収量：５．９ｊ？（理論量の６３．７％）沸点２６４℃
１５ミリバール 実施例Ｏ ウレタン クロロギ酸エチル８０９　（０，７３モル）をトルエン
３５０ｍｆｆ中の２−アミノプロピオンアルデヒドジメ
チルアセクール８６．２９　（０，７２モル）及び水３
００ｍ１２中のＮａＯＨ３２２（０，８モル）に滴下し
た。混合物を室温で更に２時間撹拌し、有機相を分離し
、水相をトルエンで抽出し、トルエン溶液をに２Ｃｏ、
上で乾燥した。この溶液を濃縮し、残渣を蒸留した。

収量：Ｉ３Ｌ？（理論量の９５％） 沸点＝５５℃１０．０６ミリバール Ｎ−（１，１−ジメトキシプロプ−２−イル）−ウレタ
ン１３１ｇ（０，６８６モル）を無水トルエン７００ｍ
Ｑ中の水素化ナトリウム（８０％）２５ｇに９０°Ｃで
滴下した。水素の発生が終了した際、アリルクロライド
６１．２ｇ（０，８モル）を９０℃で滴下し、混合物を
９０℃で一夜撹拌した。沈澱した塩化ナトリウムを水に
溶解し、有機相を分離し、Ｋ、Ｃｏ３上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留しｔこ。

収　量ニア８ｇ（理論量の３１．７％）沸　点：６２〜
６９°Ｏ１０，０６ミリバール含有量：純度６４．５％
（ガスクロマトグラフィーによる測定） 純度６４．５％のＮ−アリル−Ｎ−（１，１−ジメトキ
シプログ−２−イル）−ウレタン７６．５ｇ（０，２１
３−Ｆ−ル）をギ酸１８０ｍＱ中で１００℃に１時間加
熱した。混合物を氷水中に注ぎ、ＣＨ２ＣＱｚテ抽出し
、抽出液をＮ　ａＨＣＯｓ溶液で洗浄して中和し、Ｍｇ
５０４上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。

収　量：３６ｇ（理論量の８０．９％）沸　点：９７〜
１０２°ｃ／８ミリバ一ル含有ｇｋ：純度８８．８％（
ガスクロマトグラフィーによる測定） ン酸エチル 無水メタノール３３ｍＱ中のＮ−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩１６．４ｇ（０，２モル）及び３０％ナリト
ウムメチレート溶液３６ｇ（０，２モル）からメタノー
ル性メチルヒドロキシルアミン溶液を製造し、この溶液
をトルエン１３０ｍＱで希釈し、水分離器を用いて、還
流下で加熱されたトルエン２５Ｏｎ＋Ｑ中のＮ−アリル
−Ｎ−（１−オキソプロプ−２−イル）−ウレタン３５
４ｇ（０，１７モル）に滴下しｔ；。混合物を還流下で
一夜加熱し、生成物を希塩酸で抽出し、塩酸溶液をに２
Ｃｏ、でアルカリ性にし、ＣＨＣＱ、で抽出した。抽出
液をＫ。

ＣＯ３上で乾燥し、濃縮し、残渣を残留した。

収　量：　１８．５ｇ（理論量の５０．８％）沸　点＝
９５〜１０５°Ｏ１０，１ミリバール２．８−ジメチル
−３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］
　オクタン−７−カルボン酸エチル９．２ｇ（４２，９
ミリモル）を水２３５ｎ＋Ｑ中のＢａ（ＯＨ）ｚ”　８
Ｈｔ０２３−５ｇと共に還流下で−夜加熱した。ＢａＣ
０，を吸引濾別し、濾液にに、Ｇｏ、を加え、固体分を
再び吸引濾別した。濾液をＣＨＣＱ、各５０ｍ１２で１
０回抽出し、抽出液をＫ　２Ｇ　Ｏ、上で乾燥し、濃縮
し、残渣を残留した。

収　　量：１．７ｇ 沸　点＝８７〜９２℃／１０ミリバール生成物は３：１
の比における可能な立体異性体の混合物であった（’Ｈ
−ＮＭＲ）。操作後、出発物質４ｇを回収することがで
きた。

実施例Ｐ ２−メチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３
ｉ、Ｏ］　オクタン−７−カルボン酸エチル［実施例）
（ｄ）］ｌＯｇ（５０ミリモル）をエタノール２０Ｏｍ
Ｑ中にて、活性炭に担持させたパラジウム（１０％）３
ｇ上で、５０バール下にて５０°Ｃで水素添加した。触
媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。

収　量：　８．１ｇ（理論量の８０％）沸　点＝１３５
〜１４０°（！１０．１ミリバール４−ヒドロキシメチ
ル−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸エ
チルｌｏ、１ｇ（５０ミリモル）及び３７％ホルムアル
デヒド溶液８ｇ（０，１モル）をブタノール１００ｍ＜
２に溶解し、この溶液を室温で一夜撹拌した。次に溶液
を濃縮し、残渣を蒸留した。

収　量：９．５ｇ（理論量の８８．７％）沸　点＝ｌｌ
Ｏ°Ｏ１０，１ミリバール２−メチル−４−オキサ−２
，８−ジアザビシクロ［４，３，０１ノナン−８−カル
ボン酸エチル９ｇ（４２ミリモル）を水２８０ｍＱ中の
Ｂａ（ＯＨ）１・ａ　Ｈ２Ｏ２８ｇと共に還流下で一夜
加熱した。ＢａＣＯ３を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残
渣をジオキサンと共に沸騰させた。ジオキサン溶液を濃
縮し、残渣を蒸留した。

収　量：１．３ｇ（理論量の２１．８％）沸　点：１１
５°Ｃ／８ミリバール ｄ）　４−ヒドロキシメチル−３−メチルアミノピロリ
ジン ４−ヒドロキシメチル−３−メチルアミノピロリジン−
１−カルボン酸エチル３４ｇ（０，１６８モル）を水４
００ｍｆｆ中のＢ　ａ（ＯＨ）ｚ　・８　Ｈｔ。

１００ｇと共に還流下で一夜加熱した。ＢａＣ０゜を吸
引濾別し、濾液を濃縮し、残渣をジオキサン各１００ｍ
１２と共に１０回沸騰させた。ジオキサン溶液を濾過し
、濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。

収　量：１３ｇ（理論量の６０．３％）沸　点二８５〜
８８℃１０．０８ミリバールｎ−ブタノール２０ｍＩ２
中の３７％ホルムアルデヒド溶液８．１ｇ（０，１モル
）をｎ−ブタノール１００ｍ１２中の４−ヒドロキシメ
チル−３−メチルアミノピロリジン１３ｇ（０，１０１
モル）に室温で滴下した。混合物を室温で一夜撹拌し、
濃縮し、残渣を残留した。

収　量：８．７ｇ（理論量の６１．２％）沸　点：８４
℃／６ミリバール 実施例Ｑ ３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０オク
タン Ｎ−アリル−Ｎ−（２−オキソエチル）−力ルバミン酸
エチル［実施例Ｍｃ）］　　ｌ　８．１ｇ（０，１０６
モル）をトルエン２２０ｍ１２中にて還流下で加熱し、
熱トルエン５５ｍ１２に溶解した５−ヒドロキシペンタ
ナールオキシム［Ａｃｔａ　　Ｃｈｉｍ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　Ｈｕｎｇ、上１．３３３　（１９５８）１　
１４゜２ｇ（０，１２モル）を滴下した。混合物を還流
下で一夜加熱し、濃縮し、残渣を蒸留した。

収　量：１５．５ｇ（理論量の５４％）沸　点：１６０
°Ｃ１０，０１ミリバール２−（テトラヒドロピラン−
２−イル）−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３，３
，０］オクタン−７−カルボン酸エチル１５ｇ（５５，
５ミリモル）をエタノール１００ｍ１２中の７０％過塩
素酸８゜２５ｇ（５６ミリモル）と共に還流下で３０分
間加熱しｔ；。３０％ナトリウムメチレート溶液１０゜
５ｇ（５８ミリモル）を加え、混合物を濃縮し、残渣を
水に採り入れ、この溶液をＫ　２ＣＯ、で飽和させ、Ｃ
ＨＣＱ、で抽出した。抽出液をに２ＣＯｊ上で乾燥し、
濃縮し、残渣を蒸留した。

収　量ニア、６ｇ（理論量の７３．５％）沸　点：１２
５〜１３０℃１０，１ミリバールＮ−（２−オキソエチ
ル）−Ｎ−アリル−カルバミン酸エチル８．５ｇ（５０
ミリモル）をキシレン１００ｍ４中の０−トリメチルシ
リルヒドロキシアミン５．５ｇ（５０ミリモル）と共に
還流下で一夜加熱した。混合物を濃縮し、残渣を蒸留し
た。

収　量：６．８ｇ（理論量の７３％） 沸　点：１２０〜１２２°Ｃ！１０．０５ミリバールこ
の物質は実施例Ｎｄ）と同様にして、３−オキサ−２，
７−ジアザビシクロ［３，３，０］　オクタン−７−カ
ルボン酸エチルをＢａ（ＯＨ）ｚ・８Ｈ７０で加水分解
することによって得られた。

沸　点ニア５°Ｏ／１０ミリバール 実施例Ｒ ３−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オ
クタン 実施例Ｉと同様にして、３−メチル−２，７−ジアザビ
シクロ［３，３，Ｏ］オクタンが得られた。

沸　点二６８〜７０℃／６ミリバール 実施例Ｓ ３、ＯＪオクタン 実施例■と同様にして、２．３−ジメチル−２゜７−ジ
アザビシクロ［３，３，０］　オクタンが得られｔ二。

沸点ニア２〜７４°Ｏ／ｌｏミリバール実施例Ｔ ２．２−ジメトキシプロピルアセトアミド１１９ｇ（７
４ミリモル）を無水トルエン７５０ｍ１２中の水素化ナ
トリウム（パラフィン油中８０％）２９．６ｇ（０，９
８７モル）にａｏ’ｃで滴下した。

次に混合物を１時間撹拌し、アリルブロマイド１００ｇ
（０，８３モル）を８０’Ｏで滴下した。混合物を８０
°Ｃで一夜撹拌し、冷却し、塩を水で溶解した。水相を
分離し、トルエン各１００ｍｆｆで２回抽出した。トル
エン溶液をＫ　、ＣＯ、上で乾燥し、濃縮し、残渣を残
留した。

収　量：１１２ｇ（理論量の７５．６％）沸　点ニア０
℃１０．０８ミリバール ｂ）　Ｎ−アリル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−アセ
トアミド Ｎ−アリル−Ｎ−（２，２−ジメトキシプロピル）−ア
セトアミド８５．５ｇ（０，４２５モル）をギ酸２１２
ｍ１２と共に還流下で１時間加熱した。

混合物を氷５００ｇ上に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出
し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を残留した。

収　量：５０ｇ（理論量の７５．８％）沸　点ニア９℃
１０．２５ミリバール Ｎ−アリル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−アセトアミ
ド１５．５ｇ（０，１モル）をジオキサン１００＋ｎＱ
に溶解し、無水酢酸ナトリウム９ｇ及び水１０ｍ１２中
のＮ−メチルヒドロキシル塩酸塩９ｇ（０，１０８モル
）を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、冷却し、塩
を吸引濾別し、ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、
残渣を水Ｌｏｏｍ（２に採り入れ、Ｋ２ＣＯ，を加えた
。混合物をＣＨＣＱ、で抽出し、抽出液をＫ　、ＣＯ３
上で乾燥し、濃縮し、残渣を残留した。

収　量＋１５．９ｇ（理論量の８６．３％）沸　点ニア
５°Ｏ１０，１ミリバール ７−アセチル−１，２−ジメチル−３−オキサ−２，７
−ジアザビシクロ［３，３，Ｏ］　オクタン１１．８ｇ
（６４ミリモル）を水３６ｍＱ中のＮａＯＨ１２ｇと共
に還流下で一夜加熱した。混合物をＫ。

ＣＯｌで飽和させ、ＣＨＣＱｓで数回抽出し、抽出液を
に、Ｃ○、上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留しＩこ　。

収　＊：４．７ｇＣ理論量の５１．６％）沸　点：４０
℃１０．２ミリバ一ル 実施例Ｕ ２．４−ジメチル−３−オキサ−２，７−ジアザビＮ−
（２，２−ジメトキシエチル）−力ルパミン酸エチル８
９ｇ（０，５モル）を無水トルエン５００ｍ１２中のＮ
ａＨ（パラフィン油中８０％）１７゜５ｇ（０，５８モ
ル）に８０°Ｃで滴下した。混合物を１時間撹拌し、次
に１−ブロモ−２−ブチ〕・８０ｇ（０，５９モル）を
８０６０で滴下した。混合物を８０℃で一夜撹拌し、冷
却し、塩を水で溶解し、水相を分離し、トルエンで抽出
した。トルエン溶液をＫ　、ｃ　０１上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留しｔこ　。

収　量：９０ｇ（理論量の７７．８％）沸　点＝６５°
Ｃ！１０．１ミリバールＮ−（ブドー２−エニル）　−
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−力ルバミン酸エチ
ル９０ｇ（０，３９モル）をギ酸２００ｍ１２と共に還
流下で１時間加熱した。混合物を氷５００ｇ上に注ぎ、
塩化メチレンで抽出し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残渣
を蒸留した。

収　量：３３．６ｇ（理論量の４６．５％）沸　点二６
５℃１０．１ミリバール ン酸エチル Ｎ−（ブドー２−エニル）−Ｎ−（２−オキソエチル）
−力ルバミン酸エチル１８．４ｇ（０，１モル）をジオ
キサンｌｏｏｍ１２に溶解し、無水酢酸ナトリウム９ｇ
及び水１ＯｍＱ中のＮ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩
９ｇ（０，１０８モル）を加えた。混合物を還流下で一
夜加熱し、塩を吸引濾別し、ジオキサンで洗浄した。濾
液を濃縮し、残渣を水１００ｍ１２に採り入れ、Ｋ２Ｃ
Ｏ，を加えた。混合物をＣＨＣＱｌで抽出し、抽出液を
に、Ｃ０３上で乾燥し、濃縮し、残渣を残留した。

収　量：１５．Ｏｇ（理論量の７０％）沸　点＝７４〜
８７℃１０．１ミリバール２．４−ジメチル−３−オキ
サ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタン−
７−カルボン酸エチル１３．２ｇ（６１，６ミリモル）
を水２０ＯｍＱ中のＢａ（ＯＨ）＊　・８　Ｈｚｏ　　
３９　ｇと共に還流下で一夜加熱した。Ｋ　２　ＣＯ３
を加え、ＢａＣ０，を吸引濾別し、濾液をＣＨＣＱ、で
数回抽出した。抽出液をＫ　、ＣＯ、上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留しＩこ　。

収　量：４．８ｇ（理論量の５４．８％）沸　点ニア４
°Ｃ／８ミリバール 実施例Ｖ 実施例Ｏａ）と同様にして、７−ベンジル−２゜７−ジ
アザビシクロ［３，３，０１オクタン［実施例Ｊｃ）］
　をクロロギ酸エチルと反応させ、７−ベンジル−２，
７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタン−２−カル
ボン酸エチルを生成させ、次にこのものを実施例Ｊｄ）
と同様にして、水添分解的に脱ベンジル化した。沸点９
０℃１０．１ミリバールの無色の油が得られた。

実施例Ｗ ２−フェニル−２，７−ジアザビシクロ［３，３゜０］
オクタン 実施例Ｉと同様にして、製造を行った；沸点＝１０３°
Ｃ１０，０８ミリバール。

実施例Ｘ ４−オキサ−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ナン リジン 実施例Ｐｄ）と同様にして、３−アミノ−４−ヒドロキ
シメチル−ピロリジン−１−カルボン酸エチルを加水分
解した。

沸　点ニア８℃１０．０６ミリバール ｃ）　４−オキサ−２，８−ジアザビシクロし４゜３．
０］ノナン 実施例Ｐｅ）と同様にして、３−アミノ−４−ヒドロキ
シメチル−ピロリジンをホルムアルデヒド溶液と反応さ
せた。

沸　点：５０〜６０℃１０．０７ミリバ一ル実施例Ｙ トランス−３−エチルアミノ−４−メチルチオ−ピロリ
ジン 実施例Ｐａ）と同様にして、３−オキサ−２，７−ジア
ザビシクロ　［３，３，Ｏ］　オクタン−７−カルボン
酸エチル［実施例Ｑｃ）］を水水添加した。

沸　点：１６３〜１６８°Ｏ１０，８ミリバールｂ）　
３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロニーベンゾイ
ル−２，５−ジヒドロピロール［Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ、
　　２２．２５２１　　（１８８９）］　　８８．６５
ｇ５０ミリモル）を最初に塩化メチレン３０ｍＱに導入
し、塩化メチレン２０ｍｆｆ中のメタンスルホニルクロ
ライド４．９４ｇ（６０ミリモル）をＯｏＣで滴下した
。次に混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、８ミリ
バール下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン５０ｍＱ
に溶解した。次に５０％エチルアミン水溶液１８ｇ（０
，２モル）を加えた。

還流冷却しながらバッチを１８時間沸騰させ、水に注ぎ
、塩化メチレンで抽出した。濃縮した際、粗製の生成物
１１．１ｇが得られ、粗製の生成物をシリカゲル上で、
酢酸エチル／エタノール５：ｌを用いてクロマトグラフ
ィーにかけた（Ｒｒ値０゜３４）。

収　量ニア、４ｇ（理論量の５６％） ｌ−ベンゾイル−トランス−３−エチルアミノ−４−メ
チルチオ−ピロリジン６．０ｇ（２２ミリモル）を、転
化が均等になるまで、５Ｎ　　ＮａＯＨ２２＋ｎＱと共
に１００°Ｃで２４時間はげしく撹拌した。次に混合物
をエーテル３Ｘ８０ｍＱで抽出し、抽出液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。粗製の生成物
を微小穿刺カラムを通して蒸留した。

収　量：無色の液体１．５６ｇ（理論量の４４％）沸　
点：５２°Ｏ１０，１ミリバ一ル 実施例Ｚ トランス−３−アミノ−４−メチルチオ−ピロリジン 実施例Ｙと同様にして、ｌ−ベンゾイル−２゜５−ジヒ
ドロビロールをメチルスルフェニルクロライドを反応さ
せ、ｌ−ベンジル−３−クロロ−４−メチルチオピロリ
ジンを生成させ、このものを粗製の生成物としてアンモ
ニアと反応させ、３−アミノ−１−ベンゾイル−４−メ
チルチオ−ピロリジンを生成させ、そしてベンゾイル基
を水酸化ナトリウム溶液で除去した。

３工程による収量：理論量の４７％ 沸点：１０８〜１１０℃／１１ミリバール実施例ＺＡ ４−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０１ノ
ナン ａ）　５−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２゜２
−メチル−２−プロペナール−ジメチルヒドラゾン３３
ｇ（０，２９モル）及びＮ−ベンジルマレインイミド５
５ｇ（０，２９モル）をアセトニトリル２２５ｍ＋２中
にて６０°Ｃで３時間撹拌した。次に溶媒を回転蒸発機
で除去し、残渣をトルエン６００ｍＣに採り入れ、シリ
カゲル１５０ｇを加えた後、混合物を還流下で１時間沸
騰させた。次に混合物を熱時濾過し、シリカゲルをエタ
ノールと共に数回沸騰させた。合液した有機相を回転蒸
発機で濃縮した。

融点１８４〜１８６°Ｃの赤色結晶１７．５ｇ（理論量
の２４％）が得られた。

５−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２，３−ジカ
ルポン酸Ｎ−ベンジルイミド１７．５ｇ（７０ミリモル
）をテトラヒドロフラン１５０ｍ１２にて、活性炭に担
持させたパラジウム上で、１００バール下にて７０°Ｃ
で水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発によって濃
縮した。固体の油状残渣（１３、Ｏｇ）を粗製の生成物
として次の工程を用いた。

粗製の５−メチル−ヘキサヒドロピリジン−２゜３−ジ
カルボン酸Ｎ−ベンジルイミド１３．０ｇを無水テトラ
ヒドロ７ラン５０ｍａ中の溶液として、容器中にすでに
存在する無水テトラヒドロフラン１００ｍ（２中の水素
化リチウムアルミニウム４．６ｇ（０，１２モル）に加
えた。次に混合物を還流下で１７時間沸騰させた。テト
ラヒト０フ９２１４６ｇ及び水１３．８ｇを交互に滴下
した。塩を濾別し、濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を
蒸留した。

収量：８．７ｇ（５−メチル−１．４−ジヒドロピリジ
ン−２．３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミドを基準に
して５４％）； 沸点：９５〜９８°Ｃ！１０．１ミリバール。

ｄ）　４−メチル−２．８−ジアザビシクロ［４。

３、０１　ノナン ８−ベンジル−４−メチル−２．８−ジアザビシクロ［
４．３．Ｏ］　ノナン８．Ｏｇ（３５ミリモル）をメタ
ノール６０ｍ１２に溶解し、活性炭に担持させｌ：パラ
ジウム上で、１００バール下にて１　０　０　’０で水
素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発によって濃縮し
、残渣を蒸留した。

収ｊｌ：３．３ｇ（理論量の６７％） 沸点：８８〜ｂ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは７：２の比における２種の立
体異性体の混合物である化合物を示した。

実施例ＡＡ ２、４−ジフルオロアニリン４４．３ｇを、氷冷エトキ
シ−２−　（２．３，４，５．６−ペンタフルオロベン
ゾイル）−アクリル酸エチル１１５ｇの溶液に滴下した
。混合物を室温で１時間撹拌し、氷冷しながら、水３８
０ｍαを加え、沈澱物を吸引濾別し、エタノール／Ｈｚ
Ｏ　（１　：　Ｉ）で洗浄し、そして乾燥した。融点９
７〜９９°Ｃの表題化合物１３５、４ｇが得られた。

２−　（２．３．４，５．６−ペンタフルオロベンゾイ
ル）−３−　（２．４−ジフルオロフェニルアミノ）−
アクリル酸エチル１３５．４ｇ，フッ化ナトリウム２０
．６ｇ及び無水ジメチルホルムアミド３００ＩＩＩＱの
混合物を１４０〜１５ｏ℃に３時間加熱した。懸濁液を
熱時氷２ｋｇ上に注ぎ、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄
し、そして乾燥した。融点１６０〜１６２°Ｃの表題化
合物１２２ｇが得られた。

し且つ撹拌しながら、エタノール３８’Ｏｍ＋２中の３
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ５，６．７．８−テトラフルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸４０．１ｇを濃硫酸２８．５ｍＱ
、氷酢酸２５０ｍＲ及び水２００ｍ（２の混合物に加え
、この混合物を還流下で２時間加熱した。熱溶液を氷上
に注ぎ、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥
した。融点２５０〜２５２°Ｃの表題化合物３４．５ｇ
が得られた。

実施例ＡＢ マグネシウム細片２−１ｇを無水エタノール５ｍ１２に
懸濁させた。四塩化炭素０．５ｍＱを加え、反応を開始
した際、マロン酸エチル１４ｇ、無水エタノール１ＯＩ
ＩＩＱ及びトルエン４１ｍＱの混合物を滴下した。次に
混合物を７０°Ｃに更に１．５時間加熱し、アセトン／
ドライアイスで一５°Ｃ乃至−１０℃に冷却し、この温
度でトルエン３ＯｍＱ中の２゜４−ジクロロ−３，６−
シフルオロペンゾイルクロライド２１．５ｇの溶液を徐
々に滴下した。混合物をＯ′Ｃで１時間撹拌し、−夜で
室温にし、氷水３５ｖ２及び濃硫酸５ｍ（２の混合物を
氷冷しながら流入させた。相を分離し、次いでトルエン
で２回抽出した。合液したトルエン溶液を飽和塩化ナリ
トウム溶液で１回洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、溶媒を
真空下でストリッピングした。粗製の生成物として（２
，４−ジクロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）−マ
ロン酸ジエチル３４．７ｇが得られた。

ｐ−トルエンスルホン酸０．０４ｇを水４０ｍ１２中の
粗製の（２，４−ジクロロ−３，６−ジフルオロベンゾ
イル）−マロン酸ジエチル３４．７ｇの乳液に加えた。

混合物を撹拌しながら、沸点に３時間加熱し、冷却した
乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液した塩化メチレ
ン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、Ｎａ２
５Ｏ，で乾燥し、溶媒を真空下で留去した。残渣（３３
，９ｇ）を真空下で分留し、融点１１０−１１５°Ｏ１
０，０５ミリバール、ｎＢ：１．５２４１の（２，４−
ジクロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）−酢酸エチ
ル１３．９ｇを得た。

（２，４−ジクロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）
−酢酸エチル１３．７ｇをクロロギ酸トリエチルｌｏ、
２５ｇ及び無水酢酸１１．８ｇと共に還流下で２時間加
熱した。混合物を、浴温が１４０°Ｃになるまで、真空
下で濃縮し、油として２−（２゜４−ジクロロ−３，ロ
ートリフルオロベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル
酸エチル１５．７ｇが得られた、Ｊ：１．５３０２゜ （２，４−ジクロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）
−３−エトキシ−アクリル酸エチル１５゜６ｇをエタノ
ール５０ｍ＋２に溶解し、冷却しながら、シクロプロピ
ルアミン２．７５ｇを滴下した。混合物を室温で１時間
撹拌し、水冷却しながら、水５０ｍ１２を加え、沈澱物
を吸引濾別し、エタノール／Ｈ２０（１：　ｌ）ですす
ぎ、そして乾燥した。融点１０６〜１０７°Ｃの２−（
２，４−ジクロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）−
３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル１４．１
ｇが得られｔ；。

２−（２，４−ジクロロ−３，６−ジフルオロベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル６
ｇをジメチルホルムアミド１００ｍ１２中にて炭酸カリ
ウム２．７５ｇと共に１５０　’Ｏに２゜５時間加熱し
た。混合物を氷水６００ｍｆｆに注ぎ、沈澱物を吸引濾
別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点２２７〜２２
９℃の５．７−ジクロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−’；ヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル５．２ｇが？与られた。

５．７−ジクロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチル５．２ｇを酢酸３８ｍＬ水３０ｍＱ及び濃硫
酸４．３ｍ１２の混合物中にて還流下で２．５時間加熱
した。冷却後、混合物を氷水２５０ｍΩに注ぎ、沈澱物
を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点２７
７〜２７８℃の５゜７−ジクロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸４．８ｇが得られた。

実施例ＡＣ ａ）２−（２，４−ジクロロ−３，６−ジフルオロベン
ゾイル）−３−（２，４−ジフルオロフエ２−（２，４
−ジクロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）−３−エ
トキシ−アクリル酸エチル３５．３ｇをエタノール１２
０ｍｆｆに溶解し、氷冷しながら、２．４−ジフルオロ
アニリン１２．９ｇを滴下した。混合物を室温で１゜５
時間撹拌し、冷却しながら水１２０ｍ１２を加え、沈澱
物を吸引濾別し、エタノール／Ｈ２０（ｔ　：　１）で
すすぎ、そして乾燥した。融点８４〜８６°Ｃの２−（
２，４−ジクロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）−
３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−アクリル
酸エチル４０．５ｇが得られた。

２−（２，４−ジクロロ−３，６−ジフルオロベンゾイ
ル’Ｉ　−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）
−アクリル酸エチル４３．６ｇを炭酸カリウム１５．２
ｇと共にジメチルホルムアミド２６０ｆｆｌα中にて１
５０°Ｃに２．５時間加熱した。混合物を氷水ｔＱに注
ぎ、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した
。５．７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチル３８．６ｇが得られた。

５．７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル４１．６ｇを酢酸２５０　
ｍＱ、水２００ｍ１１及び濃硫酸２８．５ｍＱと共に還
流下で３時間加熱した。冷却後、混合物を氷水２Ｑに注
ぎ、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した
。融点２４４〜２４６℃の５，７−ジクロロ−６−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
’；ヒドロー４−オキンー３−キノリンカルボン酸３５
．５ｇが得られ　Ｉこ　。

実施例１ Ａ、ｌ−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−オキソ−３−キノリンカルボン酸８
５５ｍｇ（３ミリモル）をアセトニトリル９ｍ２及びジ
メチルホルムアミド４．５ｍ１２の混合物中で、１．４
−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン３３０ｍｇ（
３，３ミリモル）及びトランス−３−ｔｅｒｔ、−ブト
キシカルボニル−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン７
５０ｍｇの存在下において還流下で１時間加熱した。混
合物を蒸発させ、残液を水と共に撹拌し、混合物を乾燥
した。

収量ニア−（トランス−３−ｔｅｒｔ、−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１．３ｇ（
理論量の９０．５％）。

融点：２２２〜２２４°Ｃ（分解を伴う）（グリコール
モノメチルエーテルから再結晶）。

Ｂ、工程Ａによる生成物１．２ｇ（３，５ミリモル）を
３Ｎ塩酸１０ｍＱに導入し、この混合物を溶液が得られ
るまで撹拌し、そして溶液を濃縮した。

残渣をエタノールと共に砕解し、吸引濾別し、高真空下
にて６０°Ｃで乾燥した。

収量ニア−（トランス−３−アミノ−４−メトキシ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩０
．７３ｇ（理論量の７０％）。

融点：２７９°Ｃ（分解を伴う）。

実施例２ ｌこ　： Ａ、７−　（トランス−３−ｔｅｒｔ、−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点：２４７〜
２４９°Ｃ（分解を伴う）。

８．７−　（トランス−３−アミノ−４−メトキシ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、融点：
２９３°Ｃ（分解を伴う）。

実施例３ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例
１と同様に反応させ、次のものを得シス−３−ｔｅｒｌ
−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトギシーピロリジ
ンを実施例１と同様に反応させ、次のものを得た： Ａ、７−（シス−３−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点＝２３０〜
２３１　’Ｏ（分解を伴う）。

８．７−（シス−３−アミノ−４−メトキシ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６゜８−ジフルオロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、融点＝
２０１〜２０３°Ｃ（分解を伴う）。

実施例４ Ａ、８−り四ロー１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸１．５ｇ（５ミリモル）をアセトニトリルｌｏ
ｍ１２及びジメチルホルムアミド５ｍ１２の混合物中で
、ｌ、４−ジアザビシクロ［２，２゜２１オクタン５５
０ｍｇ（５ミリモル）及びシス−３−ｔｅｒｔ、−ブト
キシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ピロリジン１．
２ｇ（５，６ミリモル）と共に還流下で２時間加熱した
。混合物を放冷し、分離した沈澱物を吸引濾別し、水で
十分にすすぎ、真空下にて１００℃で乾燥した。

収量ニア−（シス−３−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−８−１
０ローｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２．０ｇ
（８０，７％）、融点：２２２〜２２５°Ｃ（分解を伴
う）。

Ｂ、工程Ａによる生成物１．９ｇ（３，８ミリモル）を
トルフルオロ酢酸１０ｍｆｆ中にて室温で２０分間撹拌
し、この溶液を濃縮し、残った油を塩化メチレンと共に
２回蒸発させ、残渣をエーテルと共に撹拌した。分離し
た沈澱物を吸引濾別し、エーテルで洗浄し、真空下にて
６０℃で乾燥した。

収量ニア−（シス−３−アミノ−４−メトキシ−１−ピ
ロリジニル）−８−１０ロー１−ジクロロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸トリプルオロアセテート１．９ｇ（理論
量の９７％）、融点２３５〜２３９°Ｃ（分解を伴う）
。

実施例５ キノリンカルボン酸塩酸塩、融点２５２〜２５６°Ｃ（
分解を伴う）（前もって半融）。

実施例６ 実施例１と同様にして、シスー：３−　ｔｅｒｔ、−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ピロリジンを
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と反応さ
せ、次のものを得た：Ａ、７−（シス−３−ｔｅｒｔ、
−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点２３２〜２３３℃（分解を伴う）。

８．７−（シス−３−アミノ−４−メトキシ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３一実施例１と同様にして
、シス−３−Ｌｅｒｔ、−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メトキシピロリジンを７−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ− フチリジン−３−カルボン酸と反応させ、次のものを得
た： Ａ．７−（シスーｔｅｒｔ．ーブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸、融点２１４
〜２１６°Ｃ（分解を伴う）。

８、７−（シス−３−アミノ−４−メトキシ−ｌ−ｔ’
ロリジニル）−１−シクロプロピル−〇ーフルオロー１
．４ージヒドロー４−オキシ−ｌ，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸塩酸塩、融点２０５〜２１０°Ｃ（分解
を伴う）。

質量スペクトル：　ｍ／ｅ３　６　２　（Ｍつ、３３０
（Ｍ”−３２）、３１８（Ｍ“−Ｃｏｔ）、２８６、２
６０、４　１　（Ｃ３Ｈ５）　、３　６　（ＨＣｌ２）
。

実施例７ 引濾別し、ジメチルホルムアミドから再結晶させた。

収量ニア−（トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸１．２ｇ（理論量の７３％）、融点：２７４〜２
７８°Ｃ（分解を伴う）。

実施例８ １、４−ジアザビシクロ［２．２．２］　　１．１ｇ（
１０ミリモル）及びトランス−３−アミノ−４−ヒドロ
キシ−ピロリジン０．５５ｇ（５．４ミリモル）をアセ
トニトリル３Ｑｍ（２及びジメチルホルムアミド５ｍ１
２の混合物中の１−シクロプロピル−６、７−ジフルオ
ロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸１．３３ｇ（５ミリモル）に加え、混合物を還流
下で１時間加熱した。この懸濁液を濃縮し、残渣に水を
加え、未溶解生成物を吸ｌ−シクロプロピル−６、７．
８−１−リフルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸８５０ｍｇ（３ミリモル）をピ
リジン９ｍ１２中で、２−オキサ−５．８−ジアザビシ
クロ［４。

３、０１　ノナンニ塩酸塩６３０ｍｇ（３．１ミリモル
）及び１．４−ジアザビシクロ［２．１２］　オクタン
５００ｍｇ（４．５ミリモル）と共に還流下で１時間加
熱した。混合物を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱
物を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥し、グリコールモノ
メチルエーテルから再結晶させ　ｌこ　。

収ｉ、ｔ−シクロプロピル−６＋８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸８４０ｍｇ（理論量の７２％）
、融点：２８９〜２９１’Ｏ（分解を伴う）； 質量スペクトル二ｍ／ｅ　３９１（Ｍつ、３４７（Ｍゝ
−Ｃ０２）、３３．１．３０６．２９４．２６２．２３
４．９８．４１　（Ｃ３Ｉ、）。

実施例９ ＣＨ３ 実施例８と同様にして、５−メチル−２−オキサ−５，
８−ジアザビシクロ［４，３，０］　ノナン二塩酸塩を
用いて反応を行い、■−ジシクロプロピル−６８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（５−メチル−２−オ
キサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］　ノン−
８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た、融点：２７０°Ｃ（分解を伴う）； 質量スペクトル：ｍ／ｅ　　４０５　（Ｍ”）　、３６
１（Ｍ”−ＣＯ２）　、３３　１、１１２（１００％）
。

実施例１０ ＣＨ。

■−ジシクロプロピル−６７−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸７９５ｍ
ｇ（３ミリモル）をアセトニトリル９ｍ（ｌ及びジメチ
ルホルムアミド４．５ｍＱの混合物中にて、５−メチル
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０］
　ノナン二塩酸塩８９０ｍｇ（４，１ミリモル）及び１
．４−ジアザビシクロ［２゜２．０］オクタン８９０ｍ
ｇ（７，８ミリモル）と共に還流下で２時間加熱した。

混合物を蒸発させ、残渣を水と共に撹拌し、未溶解生成
物を吸引濾別し、乾燥し、ジメチルホルムアミドから再
結晶させた。

収Ｊｌ：１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−
ジヒドロ−７−（５−メチル−２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸０゜８ｇ（理論量の６
９％）、融点：１４０℃（分解を伴う）（加熱した際、
この物質は約３００℃からすでに暗色になった）。

質量スペクトル：ｍ／ｅ　　（Ｍつ、３４３（Ｍ”Ｃ０
２）、３１３．２４４．１１２（１００％）。

実施例１１ ＼ＣＨ。

実施例ＩＯと同様にして、８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を用いゼ反応を行い、８
−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（５−メチル−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］　ノン−８−イル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た、融点２５８
〜２６２°Ｃ（分解を伴う）（ジメチルホルムアミドか
ら再結晶）。

実施例１２ −Ｎ ＣＨ３ 実施例１０と同様にして、ｌ−エチル−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を用いて反応を行い、ｌ−エチル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（５−メチル
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］
　ノナン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を得た、融点２７９〜２８１’Ｃ（分解を伴う）
。

実施例１３ １．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸０．８４ｇ（３ミリモル）をアセトニトリル６ｍＱ及
びジメチルホルムアミド３ｍＱの化合物中にて、１．４
−ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン０．６６ｇ（
６ミリモル）及び２−メチル−２゜８−ジアザビシクロ
［４，３，０］　ノナン０．４９ｇ（３，５ミリモル）
と共に還流下で２時間加熱した。この懸濁液を濃縮し、
残渣を水２０ｍ（２と共に撹拌し、混合物を２Ｎ塩酸で
ｐＨ値７にし、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥
し、グリコールモノメチルエーテルから再結晶させた。

収１．１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（２−メチル−２，８−ジアザビシ
クロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸０．７ｇ（理論量の５８％）、
融点２０４〜２０７℃。

実施例１４ ＣＨ。

ｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−ゝＣ
Ｈ。

実施例１３と同様にして、１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を用いて、融点２３４〜２３６℃の１
−シクロプロピル−６，「フルオロ−１，４−ジヒＶロ
ー７−（２−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４，３
，０］　ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸が得られた。

実施例１５ Ａ、実施例１３と同様にして、ｌ−シクロプロピル−６
，７，８−１−リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を２゜８−ジアザビシク
ロ［４，３，０１ノナンと反応させ、ｌ−シクロプロピ
ル−７−（２，８−ジアザビシクロ［４，３，０１ノン
−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た、融点２
６５〜２６７℃（分解を伴う）（ジメチルホルムアミド
から再結晶）。

Ｂ、実施例１５Ａ）の反応をアセトニトリル／１−メチ
ル−２−ピロリジノンの混合物中で行い、そして粗製の
生成物をジメチルホルムアミドから再結晶させた場合、
融点２６９〜２７１　’Ｃ！　（分解）のｌ−シクロプ
ロピル−７−（２，８−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］
　ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られ
た。クロマトグラフィー及び分光学による比較によれば
、生成物は方法Ａ）に従って製造した生成物と同一であ
った。

Ｃ，ベタイン（工程Ａ）６５ｇ（１ロアミリモル）を６
Ｎ塩酸３３０ｍＱに加熱しながら溶解し、この溶液を濃
縮し、残渣をエタノール３００ｍＱと共に撹拌した。未
溶解沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、真空下
にて１００°Ｃで乾燥した。

収量：ｌ−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザシク
ロ［４，３，０］　　ノン−８−イル）−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸塩酸塩６６．３ｇ（理論量の９３％）、融点
＝３０３〜３０５°Ｃ（分解を伴う）。

実施例１６ 実施例１３と同様にして、ｌ−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸及び２．７−ジアザビシクロ［３，３
，０］　オクタンを用いて、融点＝２６０〜２８２°Ｃ
（分解）の１−シクロプロピル−７−（２，７−ジアザ
ビシクロ［３，３，０１オクト−７−イル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソー３−キノリンカ
ルボン酸が得られ　に　。

質量スペクトル：ｍ／ｅ　　３５７　（Ｍつ、３１３（
１００％、Ｍ”−ＣＯ２）　、２６９．２５７．２４４
．８２．２８゜ 実施例１７ 実施例１３と同様にして、ｌ−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸及び２−メチル−２゜７−ジアザビシ
クロ［３，３，０］　オクタンを用いて、融点２０６〜
２０８°Ｃ（分解）の１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−メチル−２，７−ジ
アザビシクロ［３，３。

０１オクト−７−イル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸が得られた。

実施例１８ 実施例１３と同様にして、２−メチル−２，７−ジアザ
ビンクロ［３，３，０］　オクタンを用いて、融点１９
８〜２００°Ｃ（分解）のｌ−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−メチル−
２，７−ジアザビシクロ［３，３゜０］オクト−７−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた
。

実施例１９ アセトニトリル２０ｍ０．及びｌ−メチル−２−ピロリ
ジノンｌｏｎ＋Ｑ中の１−シクロプロピル−６゜７．８
−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２．８３ｇ（１０ミリモ・ル）、１
．４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン１．１ｇ
（１０ミリモル）及び２−メチル−３−オキソ−２，７
−ジアザビシクロ［３，３，Ｏ］オクタンの混合物を還
流下で１時間加熱した。このものを真空下で濃縮し、残
渣を水と共に撹拌しくｐＨＨＩ３、沈澱物を吸引濾別し
、水で洗浄し、真空下にて６０°Ｃで乾燥した。粗製の
生成物（３゜７ｇ）をジメチルホルムアミドから再結晶
させた。

収量：ｔ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（２−メチル−３−オキサ−２，７
−ジアザビシクロ［３，３，０］　オクト−７−イル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１．９ｇ（理論
量の４９％）、融点２２１〜２２３℃（分解を伴う）。

実施例２０ 実施例１９と同様にして、２．５−ジメチルー３−オキ
サ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンを
用いて、融点２３７〜２３８°Ｃ（分解）の１−シクロ
プロピル−ａ、ｇ−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−７
−（２，５−ジメチル−３−オキサ−２，７−ジアザビ
シクロ［３，３，Ｏ］オクト−７−イル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得た。

実施例２１ 実施例１９と同様にして、２．８−ジメチル−３−オキ
サ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンを
用いて反応させ、融点１９７〜１９９℃の１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（２，８−ジメチル−３−才キサー２．７−ジアザビシ
クロ［３，３，０］オクト−７−イル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を得た。

実施例２２ Ａ、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３一キノリンカ
ルポン酸３ｇ（１０ミリモル）をアセトニトリル３Ｑｍ
Ｑ及びｌ−メチル−２−ピロリジノン１５ｍｌ１の混合
物中にて、２．８−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］　ノ
ナン１．４ｇ（１１ミリモル）及び１．４−ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン１．６５ｇ（１５ミリモル
）と共に還流下で１時間加熱した。冷却後、この懸濁液
を本釣１５０＋ｎＱと共に撹拌し、未溶解沈澱物を吸引
濾別し、水及びエタノールで洗浄し、８０°Ｏ／１２ミ
リバールで乾燥した。粗製の生成物をグリコール七ツメ
チルエーテルから再結晶した。

収量＝８−クロロー１−シクロプロピル−７−（２，８
−ジアザビシクロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−
５−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸２．３ｇ（理論量の５７％）、融点＝
２２４〜２２６°Ｃ（分解を伴う）。

Ｂ、粗製のベタインを実施例２２Ａと同様にして製造し
、このものを水５０ｍαに懸濁させ、ＩＮ塩酸１７ｍＱ
の添加及び加熱によって溶解させた。

水浴中で冷却後、分離した沈澱物を吸引濾別し、エタノ
ールで洗浄し、真空下にて１００°Ｃで乾燥し　Ｉこ　
。

収量：８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（２，８
−ジアザビシクロ［４，３，０］　　ノン−８−イル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸塩酸塩２．７ｇ（理論量の６１％）
、融点＝２２５°Ｃから分解。

実施例２３ ロー２．３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　　［１，４］ベンズオ
キサジン−６−カルボン酸を用いて反応を行い、得られ
た反応生成物をシリカゲル上で、移動相として塩化メチ
レン／メタノール７１７％アンモニア水溶液（３０：８
：ｌ）を用いてクロマトグラフィーによって精製した。

融点２９１〜２９２°Ｃ（分解を伴う）のｔｏ−（２，
８−ジアザビシクロ［４，３，０］　ノン−８−イル）
−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　　Ｎ、４
］ベンズオキサジン−６−カルボン酸が得られた。

実施例２４ 実施例２２と同様にして、９．１０−ジフルオｌ−シク
ロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸６ｇ
（２０ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン３Ｑ
ｍＱ及びアセトニトリル６０ｍ（２の混合物中にて、１
．４−ジアザビシクロ［２，２，２］　オクタン２．２
ｇ（２０ミリモル）及び２．８−ジアザビシクロ［４，
３，０］　ノナン２．７ｇ（２１，＝４ミリモル）と共
に還流下で１時間加熱した。混合物を真空下で実質的に
濃縮し、残渣を水２００ｍ１２と共に撹拌し、未溶解結
晶を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。

収ｆｋ：ｌ−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビ
シクロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−５゜６．８
−１−リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸６．３ｇ（理論量の７７．４％）
。

融点：２６６〜２６９°Ｃ（分解を伴う）；ジメチルホ
ルムアミドから再結晶後の融点＝２７２〜２７３°Ｃ（
分解を伴う）。

実施例２５ 飽和エタノール性アンモニア溶液２０＋ｎＱをピリジン
４０ｍＱ中の実施例２４による生成物４．１ｇ（１０ミ
リモル）に加え、この混合物をオートクレーブ中にて１
２０°Ｃに１２時間加熱した。この懸濁液を蒸発させ、
残渣を水と共に撹拌し、２Ｎ塩酸でｐＨ値を７にした。

分離した沈澱物を吸引濾別シ、クリコールモノメチルエ
ーテルから再結晶させ　ｔこ　。

収量：５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（２，８
−ジアザビシクロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸０．７ｇ（理論量の１７％）、
融点：２７５〜２７７°Ｃ（分解を伴う）。

質量スペクトル：ｍ／ｅ　　４０４　（Ｍ”）　、３８
４（Ｍ＋−ＨＦ）、２９０．２４９．９６　（１００％
）。

実施例２６ ３−キノリンカルボン酸塩酸塩２９０　ｍｇｓ融点２６
９〜２７１℃（分解を伴う）。

実施例２７ Ａ、実施例１３と同様にして、２．７−ジアザビシクロ
［３，３，０］　オクタンを用いて、融点２７７〜２８
０°Ｃ（分解）の１−シクロプロピル−７−（２，７−
ジアザビシクロ［３，３，０１オクト−７−イル）−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸が得られた。

Ｂ、ベタイン３７０ｍｇを６Ｎ塩酸１３ｍＱに溶解し、
この溶液を濃縮し、残渣をエタノール１０ｎ＋＋２で処
理した。未溶解生成物を吸引虐別し、エタノールで洗浄
し、そして乾燥した。

収ｔｉｔ−シクロプロピル−７−（２，７−ジアザビシ
クロ（３，３，Ｏ］　オクト−７−イル）−６゜８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−実施例８と
同様にして、トランス−４−メトキシ−３−メチルアミ
ノ−ピロリジン塩酸塩を用いて反応を行った。融点２６
８〜２７０℃（分解）の１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−７−（トランス−４−
メトキシ−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。

実施例２８ ｘ　ＣＦ、Ｃ００Ｈ Ａ、実施例３Ａ）Ｉ９．生成物１．４ｇ（２，９ミリモ
ル）及びジメチルホルムアミドジエチルアセタール１．
９８ｍＱ（１，７ｇ、１２ミリモル）を無水ジメチルホ
ルムアミド１２ｍｆ２中で１２０°Ｃに２時間加熱した
。次に混合物を真空下で濃縮した。

残渣をアセトニトリルと共に撹拌した。沈澱物を吸引濾
別し、少量のアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥した
。

収量ニア−（シス−３−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル０．８ｇ
（理論量の５４．４％）、融点：１５１−１５２°Ｃ０ Ｂ、実施例２８Ａ）による生成物０．３ｇ（０゜６ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸１０ｍ４中にて２０°Ｃで１
０分間撹拌した。次にトリフルオロ酢酸を真空下で除去
した。残渣はジエチルエーテルの添加によって固化した
。固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾
燥した。

収量ニア−（シス−３−アミノ−４−メトキシ−■−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６゜８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルトリフルオロアセテート０．２５ｇ（理論
量の８０．６％）、融点＝１２４〜１２６℃。

実施例２９ 実施例１３と同様にして、２−メチル−４−オキソ−２
，８−ジアザビシクロ［４，３，０］　ノナンを用いて
、融点２５８〜２６０°Ｃ（分解）のｌ−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２
−メチル−４−オキサ−２，８−ジアザビシクロ［４，
３，Ｏ］　ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸が得られた。

実施例３０ 実施例１９と同様にして、３−オキサ−２，７−ジアザ
ビシクロ［３，３，０］オクタンを用いて、ｌ−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０
］オクタン−７−イル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸が得られた。

実施例３１ Ａ、ｌ、４−ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン１
．１ｇ（１０ミリモル〕及び２．８−ジアザビシクロ　
［４，３，０］　　ノナン１．４ｇ（１１ミリモル）を
アセトニトリル３０ｍＩ２及びジメチルホルムアミド１
５−中の１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２．５３
ｇ（１０ミリモル）に加え、この混合物を還流下で１時
間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、
沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。

収量ニア−（２，８−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］ノ
ン−８−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸３．１ｇ（理論量の８６％
）、融点＝２５９〜２６１’Ｃ！（分解を伴う）。

Ｂ、上記工程Ａによるベタイン２．９ｇ（８ミリモル）
を６Ｎ塩酸２０ｍＱに加熱しながら溶解し、溶液を熱時
濾過し、エタノールの添加によって濾液から塩酸塩を沈
澱させた。この塩酸塩を吸引濾別し、エタノールで洗浄
し、１２０°Ｃ／１２ミリバールで乾燥した。

収量ニア−Ｃ２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ン−８−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩１゜８ｇ（理論量の
５７％）、分解点：２９９℃（約２１５°Ｃからすでに
暗色化開始）。

実施例３２ 実施例３１と同様にして、■−ジシクロプロピル−６７
−ジフルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
用いて、次のものを得た：Ａ、１−シクロプロピル−７
−（２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］　ノン−８
−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、融点：２４９〜２５７°Ｃ（分解を伴う）。

Ｂ、ｌ−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビシク
ロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−６−フルオロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 分解を伴う融点：３２０°Ｃ（約２８８℃からすでに暗
色化開始）。

実施例３３ １−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビシクロ［
４，３，０］　ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸１．１ｇ（３ミリモル）をジメチルホルムアミドｌ
Ｏｍ（２及びギ酸１ｍ（２中にて還流下で４時間加熱し
た。混合物を蒸発させ、残渣を水４ｍｆｆと共に撹拌し
、沈澱物を吸引濾別し、乾燥しく粗収量；１ｇ１含有量
：９９．５％）、ジメチルホルムアミドから再結晶させ
た。

収１に：１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７
−（２−ホルミル−２，８−ジアザビシクロ［４，３，
Ｏ］　　ノン−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸０．８ｇ（理論量の６４
％）、融点：２７６〜２７８°ｃ０実施例３４ を伴う）。

実施例３５ １−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビンクロ［
４，３，０］　ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キツリンカルポ
ン酸１．１ｇ（３ミリモル）をジオキサンｇｍ（２及び
水１ｎｏ２中の水酸化ナトリウム１２０ｍｇの溶液の混
合物に溶解し、氷冷しながら、同時にＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液３３ｍ反びアセチルクロライド２６０ｍｇを加
えた。次に混合物を室温で２時間撹拌し、水３０ｍＱで
希釈し、分離した沈澱物を吸引濾別した。粗製の生成物
をグリコールモノメチルエーテルから再結晶させた。

帽ｉニア−（２−アセチル−２，８−ジアザビシクロ［
４，３，Ｏ］　ノン−８−イル）−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸０．６ｇ（理論量の４６％）
、融点：２６１〜２６３°Ｃ（分解Ａ、実施例１３と同
様にして、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸及び２−メチル−２，７−ジアザビシク
ロ［３，３。

０１オクタンを用いて、融点２２２〜２２７°Ｃ（分解
）の８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（２−メチル−２，７−ジアザ
ビシクロ［３，３，Ｏ］　オタトー７一イル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸が得られＩ；。

Ｂ、上記工程Ａによるベタイン２．３ｇ（５，８ミリモ
ル）をＩＮ塩酸１５ｍＱに加熱下で溶解し、この溶液を
蒸発させ、残渣をエタノールで処理した。沈澱物を吸引
濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。

収：ｉ：８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−メチル−２，７−ジ
アザビシクロ［３，３，Ｏｌ　オクト−７−イル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩２．２ｇ（理
論量の８７．７％）、融点：３０３〜３０５°Ｃ（分解
を伴う）。

実施例３６ て、融点２１６〜２２１’Ｏ（分解）のＩ−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
３−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３゜３．０１オ
クト−７−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩に転化した。

実施例３７ ＣＨ。

実施例１３と同様にして、３−メチル−２，７−ジアザ
ビシクロ［３，３，Ｏ］オクタンを用いて、ｌ−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（３−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０
］　オクト−７−イル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸が得られ、このものを実施例１５Ｃと同様にし
て、６Ｎ塩酸を用いＣＨ。

Ａ、アセトニトリル１５ｍｆｆ及びジメチルホルムアミ
ド７．５ｍ１２中の１−シクロプロピル−６，７゜８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸１．４５ｇ（５ミリモル）、１．４−
ジアザビシクロ［２，２，２］　オクタン０．８５ｇ（
７，５ミリモル）及び２．３−ジメチル−２，７−ジア
ザビシクロ［３，３，０］　オクタン０．７７ｇ（５，
５ミリモル）の混合物を還流下で１時間加熱した。冷却
後、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、グリコールモノ
メチルエーテルから再結晶させた。

収量＝１−シクロプロピル−７−（２，３−ジメチル−
２，７−ジアザビシクロ［２，２，２］　オクト−７−
イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸１ｇ（理論量の４７％
）、融点：２０８〜２０９°Ｃ（分解を伴う）。

Ｂ、上記工程Ａによるベタイン０．７ｇ（１，７ミリモ
ル）を熱６Ｎ塩酸６ｍＱに溶解し、この溶液を濾過し、
真空下で実質的に濃縮した。エタノール１５ｍ４を加え
た後、混合物を水浴中で冷却し、塩を吸引濾別し、エタ
ノールで洗浄し、１００°Ｃ／ｌミリバールで乾燥した
。

収量＝１−シクロプロピル−７−（２，３−ジメチル−
２，７−ジアザビシクロ［２，２，２１オクト−７−イ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩０．６４ｇ（理論
量の８４％）、融点：２３３〜２３６°Ｃ（分解を伴う
）。

実施例３８ 実施例３７Ａ及びＢと同様にして、８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用イテ、融点
２４０〜２４１’Ｃ！（分解）の８−クロロ−１−シク
ロプロピル−７−（２，３−ジメチル−２，７−ジアザ
ビシクロ［２，２，２］　オクト−７−イル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸塩酸塩が得られた。

実施例３９ 実施例１９と同様にして、ｌ、２−ジメチル−３−オキ
サ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンを
用いて反応を行し１、融点２６９〜２７１’ｃ！（分解
）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（１，２−ジメチル−３−オキサ−２
，７−ジアザビ・クロロ［３゜３．０］オクト−７−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。

実施例４０ １．４−ジアザビシクロｒ、２．２．２１　オクタン１
．４５ｇ（１３ミリモル）及び２−オキサ−５゜８−ジ
アザビシクロ［４，３，Ｏ］　ノナン１．２３ｇ（９，
６ミリモル）を、アセトニトリル２５ｍＱ及びジメチル
ホルムアミド１２．５ｎ＋Ｑの混合物中の８−クロロ−
Ｉ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２．６ｇ
（８，７ミリモル）に加え、この混合物を還流下で１時
間加熱した。このものを濃縮し、残渣を水と共に撹拌し
、未溶解沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄した。この粗製
の１−シクロプロピル−８−１０ロー６−フルオロ−１
゜４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビ
シクロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸をＩＮ塩酸８５ｍＱに導入し
、濃塩酸６ｍｏ、を加えた。沈澱した塩酸塩を吸引濾別
し、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。

収Ｊｌ：８−クロロー１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４，３，Ｏ］　ノン−８−イル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩３．０ｇ（理論
量の７７．７％）、融点：２９０℃から分解。

実施例４１ 実施例１３と同様にして、８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸及び２−メチル−４−オ
キサ−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］　ノナン
を用いて、融点２０２〜２０３°Ｃ（分解を伴う）の８
−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（
２−メチル−４−才キサー２．８−ジアザビシクロ［４
，３，０］　ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸が得られた。

ＦＡＢ質量スペクトル：ｍ／ｅ　４２２（［Ｍ＋Ｈド）
、４０４　（４２２−Ｈ２Ｏ）。

実施例４２ Ａ、実施例１３と同様にして、２，７−ジアザビシクロ
［３，３，０］　オクタン−２−カルボン酸エチルを用
いて反応を行い、融点１９１〜１９２０Ｃの１−シクロ
プロピル−７−（２−エトキシカルボニル−２，７−ジ
アザビシクロ［３，３，０］オクト−７−イル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸を得た。

Ｂ、実施例４２Ａによる生成物１−８ｇ（４ミリモル）
を濃塩酸３０ｍ１２中にて温和な還流下で１５時間加熱
した。溶液を濃縮し、残渣をエタノールと共に撹拌し、
沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、１２０°Ｏ
／１２ミリバールで乾燥した。

収量：ｌ−シクロプロピル−７−（２，７−ジアザビシ
クロ［３，３，０］　オクト−７−イル）−６゜８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸塩酸塩１．１ｇ（理論量の６７％）、融点
２７３〜２７５℃（分解を伴う）。

この生成物は実施例２６Ｂに従って得られた化合物と同
一であった。

実施例４３ Ａ、ｌ−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビシク
ロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−６゜８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−・４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸７．８ｇ（２０ミリモル）をエタノール１７
５−に導入し、メタンスルホン酸２．４ｇ（２５ミリモ
ル）を約７０℃で加えた。

ベタインが溶解し、冷却した際、塩が沈澱し、沈澱物を
吸引濾別し、エタノールで洗浄し、１２０℃／１２ミリ
バールで乾燥した。このものは水に容易に可溶性であっ
た。

収１ｌｌ−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビシ
クロ　［４，３，Ｏ］　ノン−８−イル）−６゜８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸メシレート８．６ｇ（理論量の８８．６％
）、融点：２６２〜２６５°Ｃ（分解を伴う）。

同様にして次の化合物が得られた： ８．１−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビシク
ロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−６゜８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸トシレート、１７点：２４８〜２５０°Ｃ（分
解を伴う）。

Ｃ，ｌ−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビシク
ロ［４，，３，０］　ノン−８−イル）−６゜８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸ラクテート、融点＝２０５〜２１５°Ｃ１あ
らかじめ半融後。

実施例４４ １−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビンクロ［
４，３，０］　ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸３．９ｇ（１０ミリ七ル）を水５０ｍＣに懸濁させ
、ｌＮ水酸化ナトリウム溶液ｌＱｍ１２を室温で加え、
その際、生成物は大部分溶解した。わずかな濁りを膜フ
ィルターを通して濾過によって除去し、濾液を高真空下
で濃縮し、残渣をエーテルと共に撹拌し、吸引濾別し、
そして乾燥した。

収量＝１−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビシ
クロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−６゜８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸ナトリウム３．４ｇ（理論量の８２，７％）
；この塩は溶解せずに２１０’０以上で徐々に分解した
。

実施例４５ ジメチルホルムアミド１００ｍ（２中の１−シクロプロ
ピル−７−（２，８−ジアザビシクロ［４，３。

０１ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１゜４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸３．９
ｇ（１０ミリモル）の混合物をトリエチルアミン４．２
ｇ及び２−ブロモエタノール２．８ｇと共に８０〜１０
０°Ｃに２０時間加熱した。次にこの溶液を真空下で濃
縮し、得られた残渣をシリカゲル２００ｇ上でクロマト
グラフィーによって精製シタ（移動相：　ＣＨｚｃＱ２
／ＣＨｓｏ　Ｈ／　ｌ　７％ＮＨｓ−３０　：　８　：
　ｌ）。溶離液を濃縮し、残渣をエタノールと共に撹拌
し、吸引濾別し、そして乾燥した。

収ｔ：ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−［２−（２−ヒドロキシエチル）−
２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−８−イル
］　−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１．８ｇ（
理論量の４１．６％）、融点＝２００〜２０６°Ｃ（分
解を伴う）。

質量スペクトル：　ｍ／ｅ　４３３（Ｍ″″）、４０２
ＣＭ”ＣＨ，ＯＨ）、１４０．１ｉ０（１００％）、９
６゜ 実施例４６ 実施例１３と同様にして、トランス−３−エチルアミノ
−４−メチルチオ−ピロリジンを用いて反応を行い、ｌ
−シクロプロピル−７−（トランス−３−エチルアミノ
−４−メチルチオ）−６゜８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た、
融点２１５〜２Ｉ６°Ｃ（分解を伴う）。

実施例４７ 実施例１３と同様にして、２−フェニル−２゜７−ジア
ザビシクロ［３，３，０］　オクタンを用いて反応を行
い、ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−フェニル−２，７
−ジアザビシクロ［３，３，０］オクト−７−イル）−
３−キノリンカルボン酸を得た、融点２５９〜２６０’
Ｃ！（分解を伴う）。

実施例４８ 実施例１３と同様にして、５．６．７．８−テトラフル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い
て、５，６．８−トリフルオロ−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−７−（２−メチル−２
，８−ジアザビシクロ［４，３，０］　ノン−８−イル
）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。

実施例４９ 実施例２４と同様にして、５．６．７．８−テトラフル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用い
て、７−　（２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］　
ノン−８−イル）−５，６，８−トリフルオロ−１−（
２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。

実施例５０ 実施例２５と同様にして、７−　（２，８−ジアザビシ
クロ［４，３，０］　ノン−８−イル）−５゜６．８−
トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を用いて、７−　（２，８−ジアザビシクロ［４，３
，Ｏ］　ノン−８−イル）−６゜８−ジフルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。

実施例５１ 実施例１５Ａと同様にして、５．７−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を用いて（５時間還流
）、融点２７０°Ｃ（分解）の５−クロロ−１−シクロ
プロピル−７−（２，８−ジアザビシクロ［４，３，０
］　ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた。

実施例５２ 実施例８と同様にして、５，７−ジクロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を用いて（５時間還流）、
５−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４，３，０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸が得られた。

実施例５３ 実施例１５Ａと同様にして、５．７−ジクロロ−６−フ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用
いて（５時間還流）、５−クロロ−７−（２，８−ジア
ザビシクロ［４，３，０］ノン−８−イル）−６−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得ら
れた。

実施例５４ 実施例８と同様にして、５．７−ジクロロ−６−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用いて
（５時間還流）、５−クロロ−６−フルオロ−１−＜２
．４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−７−
（２−オキサ−５゜８−ジアザビンクロ［４−３，０１
ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸が得られＩこ　。

実施例５５ 実施例１３と同様にして、トランス−３−エチルアミノ
−４−メチルチオ−ピロリジン及び８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用いて反応を
行い、融点２１７〜２１８°Ｃ（分解を伴う）の８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−７−（トランス−３−エチ
ルアミノ−４−メチルチオ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸を得た。

実施例５６ 実施例１３及び１５と同様にして、トランス−３−アミ
ノ−４−メチルチオ−ピロリジンを用いて、７−（トラ
ンス−３−アミノ−４−メチルチオ−１−ピロリジニル
）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融
点２０８〜２１１’ｏ（分解を伴う）、及び７−（トラ
ンス−３−アミノ−４−メチルチオ−１−ピロリジニル
）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−才キソー３−キノリンカルボン酸塩酸
塩、融点２５５〜２５７°Ｃ（分解を伴う）、が得られ
た。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりで実施例５
７ ある。

１１式（１） 実施例１３及び１５と同様にして、４−メチル−２，８
−ジアザビシクロ［４，３，０］　ノナンを用いて、ｌ
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（４−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４
，３，０］　ノン−８−イル）−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、融点：２１３〜２１５°Ｃ（分解を伴う）
（グリコールモノメチルエーテルから再結晶）、及びｌ
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（４−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４
，，３，Ｏ］　ノン−８−イル）−４−オキシ−３−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩、融点２０４〜２１２’Ｃ（分
解を伴う）、が得られた。この生成物は２種の立体異性
体の混合物からなっていた。

式中、Ｘｌは、ハロゲンを表わし、 Ｘ２は水素、アミノ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ルアミノ、アルキル基当り炭素原子１〜３個を有するジ
アルキルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子１〜４個を有
するアルコキシ、メルカプト、炭素原子１〜４個を有す
るアルキルチオ、アリールチオまたはハロゲンを表わし
、 Ｒ１は炭素原子１〜４を有するアルキル、炭素原子２〜
４個を有するアルケニル、炭素原子３〜６個を有するシ
クロアルキル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエ
チル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ
、ジメチルアミノ或いはフッ素原子１個または２個で随
時置換されていてもよいフェニルを表わし Ｒ２は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソル−４−
イル）−メチルを表わし、 Ｒ３は構造式 ％式％ Ｒ４はＨ％０１〜Ｃ４−アルキル、アリールまたはＣ１
〜Ｃ１−アシルを表わすことができ、Ｒ５はＨ％Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ，を表わすことがで
き、またＲ４及びＲ″は一緒になって、メチルで随時−
置換または二置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１−アルキ
レン架橋を表わすことができ、 Ｒ１はＨ１随時ヒドロキシ−置換された０１〜Ｃ４−ア
ルキル、並びにアリール、ヘテロアリール、ベンジル、
Ｃｌ−Ｃ４−アルコキシカルボニル％ＣＩ〜Ｃ４−アシ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−
４−イル）−メチルまたはＣ１〜Ｃ，−シクロアルキル
を表わすことができ、 Ｒ７はＨまたはＣ８〜Ｃ４−アルキルを表わすことがで
き、 Ｒ′はＨ％ＣＨ，またはフェニルを表わすことができ、 Ｒ＃はＨ，ＣＨ３またはフェニルを表わすことができ、 Ｒ″はＨまたはＣＨ，を表わすことができ、Ｙは０．Ｃ
Ｈ，、ＣＨ，ＣＨ２またはＣＨ，−０を表わすことがで
き、またＣＨ，−０基は０またはＣＨ，を介して窒素に
結合することもでき、 Ｚは０またはＳを表わすことができ、そしてＡはＮまた
はＣ−Ｒ’を表わし、ここで、Ｒ’はＨ，ハロゲン、メ
チル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはメトキシ、
或いはＲ１と一緒になって、構造式 ％式％ を有する架橋を形成することができる、の７−　（１−
ピロリジニル）−３−キノロン及び−ナフチリドン−カ
ルボン酸誘導体、その製薬学的に有用な水和物及び酸付
加物並びに根本のカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、銀及びグアニジウム塩。

２、Ｘｌがフッ素または塩素を表わし、ｘ２は水素、ア
ミノ、炭素原子１個または２個を有するアルキルアミノ
、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプ
ト、メチルチオ、フェニルチオ、フッ素または塩素を表
わし、 Ｒ１が炭素原子１〜３個を有するアルキル、炭素原子２
個または３個を有するアルケニル、炭素原子３〜５個を
有するシクロアルキル、２−ヒドロキシエチル、２−フ
ルオロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ或いはフッ素原子１個または
２個で随時置換されていてもよいフェニルを表わし Ｒ２が水素、炭素原子１〜３個を有するアルキルまたは
（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソル−４−
イル）−メチルを表わし、 Ｒ３が構造式 を有する基を表わし、ここで、 Ｒ４はＨ，Ｃ，〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−ア
シルを表わすことができ、 Ｒ５はＨ，Ｃ，〜Ｃ３−アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ，
を表わすことができ、またＲ４及びＲ５は一緒になって
、メチルで随時−置換または二置換されていてもよいＣ
，−Ｃ，−アルキレン架橋を表わすことかでさ、 Ｒ６はＨ１随時ヒドロキシル−置換されていてもよい０
１〜Ｃ４−アルキル、並びにフェニル、ベンジル、０１
〜０４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２−アシル、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−
イル）メチルまたはＣ１〜Ｃ５−シクロアルキルを表わ
すことができ、 Ｒ７はＨまたはＣ，−Ｃ，−アルキルを表わすことがで
き、 Ｒ′はＨ，ＣＨ，を表わすことができ、Ｒ″はＨ％ＣＨ
，を表わすことができ、Ｒ″′はＨまたはＣＨ，を表わ
すことができ、Ｙは０、ＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ，またはＣ
Ｈ，−０を表わすことができ、またＣ　Ｈ、−０基は０
またはＣＨ２を介して窒素に結合することができ、 ＺｌｌｉＯまたはＳを表わすことができ、そしてＡはＮ
またはＣ−Ｒ’を表わし１ここで・Ｒ１１はＨ１フッ素
、塩素、臭素、メチル、ニトロ、ヒドロキシルまたはメ
トキシを表わすか、或いはＲ１と一緒になって、構造式
０式％ を有する架橋を形成することができる、上記ｌに記載の
式（Ｉ）の化合物。

３、Ｘｌが７７素を表わし、 Ｘ２が水素、アミノ、メチルアミノまたはフッ素を表わ
し、 Ｒ１が炭素原子１個または２個を有するアルキル、ビニ
ル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−フル
オロエチル、メトキシ、メチルアミノ、４−フルオロフ
ェニルまたは２．４−ジフルオロフェニルヲｄワｔ。

Ｒ２が水素または炭素１子１個または２個を有するアル
キルを表わし、 Ｒ３が構造式 またはＣＨ２を介して窒素に結合することがを有する基
を表わし、ここで、 Ｒ４はＨ，Ｃ，〜Ｃ３−アルキルまたはアセチルを表わ
すことができ、 Ｒ５はＨ，Ｃ，〜Ｃ３−アルキルを表わすこ、とができ
、またＲ４及びＲ５は一緒になって、メチルで随時置換
されていてもよいＣ３〜Ｃ２アルキレン架橋を表わすこ
とができ、 Ｒ６はＨ，ＣＨ，、Ｃ！Ｈ，、ＨＯＣＨｚ　ＣＨｚ、ベ
ンジル、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはＣ３
〜Ｃ７−アシルを表わすことができ、Ｒ′はＨまたはＣ
Ｈ，を表わすことができ、Ｒ′はＨ，ＣＨ，を表わすこ
とができ、Ｒ＃はＨ１ＣＨ３を表わすことができ、Ｒ７
／／はＨまたはＣＨ，を表わすことがで°き、ＹはＯ，
ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ，−０を表わすことが
でき、またＣＨ，−０基は０でき、 Ｚは０またはＳを表わすことができ、そしてＡがＮまた
はＣ−Ｒ’を表わし、ここで、Ｒ８はＨ１フッ素または
塩素を表わすか、或いはＲ１と一緒になって、構造式 ％式％ を有する架橋を形成することができる、上記１に記載の
式（Ｉ）の化合物。

４、式（ＩＩ） 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘｌ及びＸ”ｌｌｈ記ｌに示した意
味を有し、そして ｘ３はハロゲン、殊にフッ素または塩素を表わす、 の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下において式（
ＩＩＩ） Ｒ”−Ｈ（ＩＩＩ） 式中、Ｒ３は上記ｌに示した意味を有する、の化合物と
反応させ、そして適当ならば　Ｒ３に含まれる保護基を
除去することからなる上記ｌに記載の式（Ｉ）の化合物
の製造方法。

５、式（ＩＶ） 式中、ｘｌ、Ｒ１１Ｒ２、Ｒ３及びＡ１１ｈ記目コ示し
た意味を有する、 の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下におｌ／’て
式（Ｖ） ｘｚＨ（Ｖ） 式中、ｘ２はアミハ炭素原子１〜４個を有するアルキル
アミノ、アルキル基当り炭素原子１〜３個を有するジア
ルキルアミ八ヒドロキシル、炭素原子１〜４個を有する
アルコキシ、メルカプト、炭素原子１〜４個を有するア
ルキルチオまたはアリールチオを表わす、の化合物と反
応させることからなる上記ｌに記載の式（Ｉ） 式中、Ｘｌ、ｘ２、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ１及びＡは上記の意
味を有する、 の化合物の製造方法。

６、式（Ｖｌ） 式中、Ｘｌ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記ｌに記載の
意味を有し、そして Ｒ”は構造式 味を有し、そして Ｒ３は構造式 を有する基を表わし、ここで、 Ｒ′、Ｒ５Ｒ’　　Ｒ“、Ｒ″、Ｙ及びｚは上記ｌに記
載の意味を有する、 の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下において式（
■） Ｒ’−Ｘ　°（■） 式中、Ｒ６は上記１に記載の意味を有し、そして Ｘ“は塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシルまたはアシル
オキシを表わす、 の化合物と反応させることからなる式（Ｉａ）式中、Ｘ
１１Ｘ２、Ｒ１１Ｒ２及びＡは上記の意を有する基を表
わし、ここで、 Ｒ′、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ′、Ｒ“、Ｒ“′、Ｙ及び２は上
記の意味を有する、 の化合物の製造方法。

７、人間または動物の身体の治療処置方法において使用
する上記ｌに記載の式（１）の７−　（１−ピロリジニ
ル）−キノロン−及び−ナフチリドンカルボン酸誘導体
。

８、上記ｌに記載の式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤。

９、薬剤の製造における上記ｌに記載の式（Ｉ）の化合
物の使用。

ＩＯ０動物飼料添加物として上記ｌに記載の式（Ｉ）の
化合物の使用。

１１、上記ｌに記載の式（１）の化合物を含有する動物
飼料または動物飼料添加物及び予備混合物。

１２．２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４゜３．
０］ノナンニ塩酸塩、 トランス−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，
３，０］　　ノナン、 ５−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４
，３，０］　ノナンニ塩酸塩、 ２．８−ジアザビシクロ［４，３゜０］ノナン、４−メ
チル−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン、 ２−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ナン、 ２．７−ジアザビシクロ［３，３，０］　オクタン、２
−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オク
タン、 ３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，Ｏ］オ
クタン、 ２−メチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ　［
３，３，０］　オクタン、 ２．５−ジメチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシク
ロ［３，３，０］オクタン、 ２．８−ジメチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシク
ロ［３，３，０］　オクタン、 ２−メチル−４−オキサ−２，８−ジアザビシクロ　［
４，３，０］　　ノナン、 ３−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オ
クタン、 ２．３−ジメチル−２，７−ジアザビシクロ［３゜３．
０１オクタン、 ２．７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタン２−カ
ルボン酸エチル、 ２−フェニル−２，７−ジアザビシクロ［３，３゜０］
オクタン、 ４−オキサ−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ナン、 トランス−３−エチルアミノ−４−メチルチオ−ピロリ
ジン及び トランス−３−メチルアミノ−４−メチルチオーピロリ
ジン、 よりなる群からの化合物。

１３．５．６，７．８−テトラフルオロ−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−ｔ、４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、５．７−ジクロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び ５．７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸。

０発 ハンスーヨアヒム・ツ アイラ− ルケン　１５２アー ドイツ連邦共和国デー５６２０フエルベルト１５・−シ
ュトラーセ　４６ エルスベー力

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘ＾１は、ハロゲンを表わし、 Ｘ＾２は水素、アミノ、炭素原子１〜４個を有するアル
   キルアミノ、アルキル基当り炭素原子１〜３個を有する
   ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子１〜４個を
   有するアルコキシ、メルカプト、炭素原子１〜４個を有
   するアルキルチオ、アリールチオまたはハロゲンを表わ
   し、 Ｒ＾１は炭素原子１〜４を有するアルキル、炭素原子２
   〜４個を有するアルケニル、炭素原子３〜６個を有する
   シクロアルキル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロ
   エチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
   ノ、ジメチルアミノ或いはフッ素原子１個または２個で
   随時置換されていてもよいフェニルを表わし Ｒ＾２は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまた
   は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４
   −イル）−メチルを表わし、 Ｒ＾３は構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、 Ｒ＾４はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、アリールまた
   はＣ＿１〜Ｃ＿４−アシルを表わすことができ、Ｒ＾５
   はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ＿
   ３を表わすことができ、またＲ＾４及びＲ＾５は一緒に
   なって、メチルで随時一置換または二置換されていても
   よいＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキレン架橋を表わすことがで
   き、 Ｒ＾６はＨ、随時ヒドロキシ−置換されたＣ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキル、並びにアリール、ヘテロアリール、ベン
   ジル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−アシル、（５−メチル−２−オキソ−１，３
   −ジオキソル−４−イル）−メチルまたはＣ＿３〜Ｃ＿
   ６−シクロアルキルを表わすことができ、 Ｒ＾７はＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わすこ
   とができ、 Ｒ′はＨ、ＣＨ＿３またはフェニルを表わすことができ
   、 Ｒ″はＨ、ＣＨ＿３またはフェニルを表わすことができ
   、 Ｒ″′はＨまたはＣＨ＿３を表わすことができ、ＹはＯ
   、ＣＨ＿２、ＣＨ＿２ＣＨ＿２またはＣＨ＿２−Ｏを表
   わすことができ、またＣＨ＿２−Ｏ基はＯまたはＣＨ＿
   ２を介して窒素に結合することもでき、 ＺはＯまたはＳを表わすことができ、そしてＡはＮまた
   はＣ−Ｒ＾８を表わし、ここで、Ｒ＾８はＨ、ハロゲン
   、メチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはメトキ
   シ、或いは Ｒ＾１と一緒になって、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する架橋を形成することができる、 の７−（１−ピロリジニル）−３−キノロン及び−ナフ
   チリドン−カルボン酸誘導体、その製薬学的に有用な水
   和物及び酸付加物並びに根本のカルボン酸のアルカリ金
   属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジウム塩。 ２、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ＾１及びＸ＾２は特許請求の
   範囲第１項に示した意味を有し、そして Ｘ＾３はハロゲン、殊にフッ素または塩素を表わす、 の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下において式（
   III） Ｒ＾３−Ｈ（III） 式中、Ｒ＾３は特許請求の範囲第１項に示した意味を有
   する、 の化合物と反応させ、そして適当ならば、Ｒ＾３に含ま
   れる保護基を除去することを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の式（ I ）の化合物の製造方法。 ３、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物を
   含有する薬剤。 ４、２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，３，０
   ］ノナン二塩酸塩、 トランス−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４，
   ３，０］ノナン、 ５−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４
   ，３，０］ノナン二塩酸塩、 ２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン、４−メ
   チル−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン、 ２−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
   ナン、 ２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタン、２−
   メチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタ
   ン、 ３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オ
   クタン、 ２−メチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシクロ［３
   ，３，０］オクタン、 ２，５−ジメチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシク
   ロ［３，３，０］オクタン、 ２，８−ジメチル−３−オキサ−２，７−ジアザビシク
   ロ［３，３，０］オクタン、 ２−メチル−４−オキサ−２，８−ジアザビシクロ［４
   ，３，０］ノナン、 ３−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オ
   クタン、 ２，３−ジメチル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，
   ０］オクタン、 ２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタン−２−
   カルボン酸エチル、 ２−フェニル−２，７−ジアザビシクロ［３，３，０］
   オクタン、 ４−オキサ−２，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
   ナン、 トランス−３−エチルアミノ−４−メチルチオ−ピロリ
   ジン及び トランス−３−メチルアミノ−４−メチルチオ−ピロリ
   ジン、 よりなる群からの化合物。 ５、５，６，７，８−テトラフルオロ−４−（２，４−
   ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   −３−キノリンカルボン酸、 ５，７−ジクロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸及び ５，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
   ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
   −キノリンカルボン酸。