JP3001848B2 - 置換された単環式または二環式ピロリジン誘導体 - Google Patents
置換された単環式または二環式ピロリジン誘導体Info
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-
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-
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- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Description
【0001】本発明は抗バクテリア剤として有用な7−
(1−ピロリジニル)−3−キノロン−及び−ナフチリ
ドンカルボン酸誘導体の製造において有用な新規な中間
体に関する。
(1−ピロリジニル)−3−キノロン−及び−ナフチリ
ドンカルボン酸誘導体の製造において有用な新規な中間
体に関する。
【0002】7−位置がピロリジニル環で置換されてい
る多くの3−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸は
すでに開示されている。ドイツ特許出願第3,318,1
45号並びにヨーロッパ特許出願第106,489号及
び同第153,826号参照。
る多くの3−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸は
すでに開示されている。ドイツ特許出願第3,318,1
45号並びにヨーロッパ特許出願第106,489号及
び同第153,826号参照。
【0003】式(I)
【0004】
【化1】
【0005】式中、X1は、ハロゲンを表わし、X2は水
素、アミノ、炭素原子1〜4個を有するアルキルアミ
ノ、アルキル基当り炭素原子1〜3個を有するジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子1〜4個を有するア
ルコキシ、メルカプト、炭素原子1〜4個を有するアル
キルチオ、アリールチオまたはハロゲンを表わし、R1
は炭素原子1〜4を有するアルキル、炭素原子2〜4個
を有するアルケニル、炭素原子3〜6個を有するシクロ
アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチ
ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ或いはフッ素原子1個または2個で随時
置換されていてもよいフエニルを表わしR2は水素、炭
素原子1〜4個を有するアルキルまたは(5−メチル−
2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−メチル
を表わし、R3は構造式
素、アミノ、炭素原子1〜4個を有するアルキルアミ
ノ、アルキル基当り炭素原子1〜3個を有するジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子1〜4個を有するア
ルコキシ、メルカプト、炭素原子1〜4個を有するアル
キルチオ、アリールチオまたはハロゲンを表わし、R1
は炭素原子1〜4を有するアルキル、炭素原子2〜4個
を有するアルケニル、炭素原子3〜6個を有するシクロ
アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチ
ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ或いはフッ素原子1個または2個で随時
置換されていてもよいフエニルを表わしR2は水素、炭
素原子1〜4個を有するアルキルまたは(5−メチル−
2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−メチル
を表わし、R3は構造式
【0006】
【化2】
【0007】の基を表わし、ここで、R4はH、C1〜C
4−アルキル、アリールまたはC1〜C4−アシルを表わ
すことができ、R5はH、C1〜C4−アルキル、OHま
たはOCH3を表わすことができ、またR4及びR5は一
緒になって、メチルで随時一置換または二置換されてい
てもよいC1〜C3−アルキレン架橋を表わすことがで
き、R6はH、随時ヒドロキシ−置換されていてもよい
C1〜C4−アルキル、並びにアリール、ヘテロアリー
ル、ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1
〜C4−アシル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソル−4−イル)−メチルまたはC3〜C6−シクロ
アルキルを表わすことができ、R7はHまたはC1〜C4
−アルキルを表わすことができ、R′はH、CH3また
はフエニルを表わすことができ、R″はH、CH3また
はフエニルを表わすことができ、R″′はHまたはCH
3を表わすことができ、YはO、CH2、CH2CH2また
はCH2−Oを表わすことができ、その際該CH2−O基
はこの基中のOまたはCH2が隣接する窒素に結合する
ことができ、ZはOまたはSを表わすことができ、そし
てAはNまたはC−R8を表わし、ここで、R8はH、ハ
ロゲン、メチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたは
メトキシ、或いはR1と一緒になって、構造式
4−アルキル、アリールまたはC1〜C4−アシルを表わ
すことができ、R5はH、C1〜C4−アルキル、OHま
たはOCH3を表わすことができ、またR4及びR5は一
緒になって、メチルで随時一置換または二置換されてい
てもよいC1〜C3−アルキレン架橋を表わすことがで
き、R6はH、随時ヒドロキシ−置換されていてもよい
C1〜C4−アルキル、並びにアリール、ヘテロアリー
ル、ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1
〜C4−アシル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソル−4−イル)−メチルまたはC3〜C6−シクロ
アルキルを表わすことができ、R7はHまたはC1〜C4
−アルキルを表わすことができ、R′はH、CH3また
はフエニルを表わすことができ、R″はH、CH3また
はフエニルを表わすことができ、R″′はHまたはCH
3を表わすことができ、YはO、CH2、CH2CH2また
はCH2−Oを表わすことができ、その際該CH2−O基
はこの基中のOまたはCH2が隣接する窒素に結合する
ことができ、ZはOまたはSを表わすことができ、そし
てAはNまたはC−R8を表わし、ここで、R8はH、ハ
ロゲン、メチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたは
メトキシ、或いはR1と一緒になって、構造式
【0008】
【化3】
【0009】を有する架橋を形成することができる、の
7−(1−ピロリジニル)−3−キノロン及び−ナフチ
リドン−カルボン酸誘導体、その製薬学的に有用な水和
物及び酸付加物並びに上記カルボン酸のアルカリ金属、
アルカリ土類金属、銀及びグアニジウム塩は、殊にグラ
ム陽性領域において高い抗バクテリア作用を有すること
が見い出された。
7−(1−ピロリジニル)−3−キノロン及び−ナフチ
リドン−カルボン酸誘導体、その製薬学的に有用な水和
物及び酸付加物並びに上記カルボン酸のアルカリ金属、
アルカリ土類金属、銀及びグアニジウム塩は、殊にグラ
ム陽性領域において高い抗バクテリア作用を有すること
が見い出された。
【0010】好ましい化合物は式(I)
【0011】
【化4】
【0012】式中、X1はフッ素または塩素を表わし、
X2は水素、アミノ、炭素原子1個または2個を有する
アルキルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メト
キシ、メルカプト、メチルチオ、フエニルチオ、フッ素
または塩素を表わし、R1は炭素原子1〜3個を有する
アルキル、炭素原子2個または3個を有するアルケニ
ル、炭素原子3〜5個を有するシクロアルキル、2−ヒ
ドロキシエチル、2−フルオロエチル、メトキシ、アミ
ノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ或い
はフッ素原子1個または2個で随時置換されていてもよ
いフエニルを表わしR2は水素、炭素原子1〜3個を有
するアルキルまたは(5−メチル−2−オキソ−1,3
−ジオキソル−4−イル)−メチルを表わし、R3は構
造式
X2は水素、アミノ、炭素原子1個または2個を有する
アルキルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メト
キシ、メルカプト、メチルチオ、フエニルチオ、フッ素
または塩素を表わし、R1は炭素原子1〜3個を有する
アルキル、炭素原子2個または3個を有するアルケニ
ル、炭素原子3〜5個を有するシクロアルキル、2−ヒ
ドロキシエチル、2−フルオロエチル、メトキシ、アミ
ノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ或い
はフッ素原子1個または2個で随時置換されていてもよ
いフエニルを表わしR2は水素、炭素原子1〜3個を有
するアルキルまたは(5−メチル−2−オキソ−1,3
−ジオキソル−4−イル)−メチルを表わし、R3は構
造式
【0013】
【化5】
【0014】を有する基を表わし、ここで、R4はH、
C1〜C4−アルキルまたはC1〜C2−アシルを表わすこ
とができ、R5はH、C1〜C3−アルキル、OHまたは
OCH3を表わすことができ、またR4及びR5は一緒に
なって、メチルで随時一置換または二置換されていても
よいC1〜C2−アルキレン架橋を表わすことができ、R
6はH、随時ヒドロキシル−置換されていてもよいC1〜
C3−アルキル、並びにフエニル、ベンジル、C1〜C4
−アルコキシカルボニル、C1〜C2−アシル、(5−メ
チル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−
メチルまたはC3〜C5−シクロアルキルを表わすことが
でき、R7はHまたはC1〜C2−アルキルを表わすこと
ができ、R′はH、CH3を表わすことができ、R″は
H、CH3を表わすことができ、R″′はHまたはCH3
を表わすことができ、YはO、CH2、CH2CH2また
はCH2−Oを表わすことができ、その際該CH 2−O基
は該基中のOまたはCH2が隣接する窒素に結合するこ
とができ、ZはOまたはSを表わすことができ、そして
AはNまたはC−R8を表わし、ここで、R8はH、フッ
素、塩素、臭素、メチル、ニトロ、ヒドロキシルまたは
メトキシを表わすか、或いはR1と一緒になって、構造
式
C1〜C4−アルキルまたはC1〜C2−アシルを表わすこ
とができ、R5はH、C1〜C3−アルキル、OHまたは
OCH3を表わすことができ、またR4及びR5は一緒に
なって、メチルで随時一置換または二置換されていても
よいC1〜C2−アルキレン架橋を表わすことができ、R
6はH、随時ヒドロキシル−置換されていてもよいC1〜
C3−アルキル、並びにフエニル、ベンジル、C1〜C4
−アルコキシカルボニル、C1〜C2−アシル、(5−メ
チル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−
メチルまたはC3〜C5−シクロアルキルを表わすことが
でき、R7はHまたはC1〜C2−アルキルを表わすこと
ができ、R′はH、CH3を表わすことができ、R″は
H、CH3を表わすことができ、R″′はHまたはCH3
を表わすことができ、YはO、CH2、CH2CH2また
はCH2−Oを表わすことができ、その際該CH 2−O基
は該基中のOまたはCH2が隣接する窒素に結合するこ
とができ、ZはOまたはSを表わすことができ、そして
AはNまたはC−R8を表わし、ここで、R8はH、フッ
素、塩素、臭素、メチル、ニトロ、ヒドロキシルまたは
メトキシを表わすか、或いはR1と一緒になって、構造
式
【0015】
【化6】
【0016】を有する架橋を形成することができる、の
化合物である。 殊に好ましい化合物は式(I)
化合物である。 殊に好ましい化合物は式(I)
【0017】
【化7】
【0018】式中、X1はフッ素を表わし、X2は水素、
アミノ、メチルアミノまたはフッ素を表わし、R1は炭
素原子1個または2個を有するアルキル、ビニル、シク
ロプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチ
ル、メトキシ、メチルアミノ、4−フルオロフエニルま
たは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、R2は水素ま
たは炭素原子1個または2個を有するアルキルを表わ
し、R3は構造式
アミノ、メチルアミノまたはフッ素を表わし、R1は炭
素原子1個または2個を有するアルキル、ビニル、シク
ロプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチ
ル、メトキシ、メチルアミノ、4−フルオロフエニルま
たは2,4−ジフルオロフエニルを表わし、R2は水素ま
たは炭素原子1個または2個を有するアルキルを表わ
し、R3は構造式
【0019】
【化8】
【0020】を有する基を表わし、ここで、R4はH、
C1〜C2−アルキルまたはアセチルを表わすことがで
き、R5はH、C1〜C2−アルキルを表わすことがで
き、またR4及びR5は一緒になって、メチルで随時置換
されていてもよいC1〜C2−アルキレン架橋を形成する
ことができ、R6はH、CH3、C2H5、HOCH2C
H2、ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまた
はC1〜C2−アシルを表わすことができ、R7はHまた
はCH3を表わすことができ、R′はH、CH3を表わす
ことができ、R″はH、CH3を表わすことができ、
R″′はHまたはCH3を表わすことができ、YはO、
CH2、CH2CH2またはCH2−Oを表わすことがで
き、その際該CH2−O基は該基中のOまたはCH2が隣
接する窒素に結合することができ、ZはOまたはSを表
わすことができ、そしてAはNまたはC−R8を表わ
し、ここで、R8はH、フッ素または塩素を表わすか、
或いはまたR1と一緒になって、構造式
C1〜C2−アルキルまたはアセチルを表わすことがで
き、R5はH、C1〜C2−アルキルを表わすことがで
き、またR4及びR5は一緒になって、メチルで随時置換
されていてもよいC1〜C2−アルキレン架橋を形成する
ことができ、R6はH、CH3、C2H5、HOCH2C
H2、ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまた
はC1〜C2−アシルを表わすことができ、R7はHまた
はCH3を表わすことができ、R′はH、CH3を表わす
ことができ、R″はH、CH3を表わすことができ、
R″′はHまたはCH3を表わすことができ、YはO、
CH2、CH2CH2またはCH2−Oを表わすことがで
き、その際該CH2−O基は該基中のOまたはCH2が隣
接する窒素に結合することができ、ZはOまたはSを表
わすことができ、そしてAはNまたはC−R8を表わ
し、ここで、R8はH、フッ素または塩素を表わすか、
或いはまたR1と一緒になって、構造式
【0021】
【化9】
【0022】を有する架橋を形成することができる、の
化合物である。 更に、式(I)の化合物は式(II)
化合物である。 更に、式(I)の化合物は式(II)
【0023】
【化10】
【0024】式中、R1、R2、X1及びX2は上記の意味
を有し、そしてX3はハロゲン、殊にフッ素または塩素
を表わす、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下に
おいて式(III) R3−H (III) 式中、R3は上記の意味を有する、の化合物と反応さ
せ、そして適当ならば、R3に含まれる保護基を除去す
る方法によって得られることが見い出された(方法
A)。
を有し、そしてX3はハロゲン、殊にフッ素または塩素
を表わす、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下に
おいて式(III) R3−H (III) 式中、R3は上記の意味を有する、の化合物と反応さ
せ、そして適当ならば、R3に含まれる保護基を除去す
る方法によって得られることが見い出された(方法
A)。
【0025】また本発明による式(I)
【0026】
【化11】
【0027】式中、X1、R1、R2、R3及びAは上記の
意味を有し、そしてX2はアミノ、炭素原子1〜4個を
有するアルキルアミノ、アルキル基当り炭素原子1〜3
個を有するジアルキルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子
1〜4個を有するアルコキシ、メルカプト、炭素原子1
〜4個を有するアルキルチオまたはアリールチオを表わ
す、の化合物は式(IV)
意味を有し、そしてX2はアミノ、炭素原子1〜4個を
有するアルキルアミノ、アルキル基当り炭素原子1〜3
個を有するジアルキルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子
1〜4個を有するアルコキシ、メルカプト、炭素原子1
〜4個を有するアルキルチオまたはアリールチオを表わ
す、の化合物は式(IV)
【0028】
【化12】
【0029】式中、X1、R1、R2、R3及びAは上記に
示した意味を有する、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤
の存在下において式(V) X2−H (V) 式中、X2は上記の意味を有する、の化合物と反応させ
ることによって得ることができる(方法B)。
示した意味を有する、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤
の存在下において式(V) X2−H (V) 式中、X2は上記の意味を有する、の化合物と反応させ
ることによって得ることができる(方法B)。
【0030】本発明による式(Ia)
【0031】
【化13】
【0032】式中、X1、X2、R1、R2及びAは上記の
意味を有し、そしてR3は構造式
意味を有し、そしてR3は構造式
【0033】
【化14】
【0034】を有する基を表わし、ここでR4、R5、R
6、R′、R″、R″′、Y及びZは上記の意味を有す
る、の化合物は式(VI)
6、R′、R″、R″′、Y及びZは上記の意味を有す
る、の化合物は式(VI)
【0035】
【化15】
【0036】式中、X1、X2、R1、R2及びAは上記に
記載の意味を有し、そしてR3aは構造式
記載の意味を有し、そしてR3aは構造式
【0037】
【化16】
【0038】を有する基を表わし、ここでR4、R5、
R′、R″、R″′、Y及びZは上記に記載の意味を有
する、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下におい
て式(VII) R6−Xa (VII) 式中、R6は上記に記載の意味を有し、そしてXaは塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシルまたはアシルオキシを
表わす、の化合物と反応させる方法によって得ることが
できる(方法C)。
R′、R″、R″′、Y及びZは上記に記載の意味を有
する、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下におい
て式(VII) R6−Xa (VII) 式中、R6は上記に記載の意味を有し、そしてXaは塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシルまたはアシルオキシを
表わす、の化合物と反応させる方法によって得ることが
できる(方法C)。
【0039】例えば出発物質として、1−シクロプロピ
ル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸及び1−メチルオクタ
ヒドロピロロ[3,4−b]ピリジンを用いる場合、そ
の反応過程は次の反応式によって表わすことができる:
ル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸及び1−メチルオクタ
ヒドロピロロ[3,4−b]ピリジンを用いる場合、そ
の反応過程は次の反応式によって表わすことができる:
【0040】
【化17】
【0041】例えば出発物質として、7−クロロ−6−
フルオロ−1−(4−フルオロフエニル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カル
ボン酸及びシス−3−tert.−ブトキシカルボニルアミ
ノ−4−メトキシ−ピロリジンを用いる場合、その反応
過程を次の反応式によって表わすことができる:
フルオロ−1−(4−フルオロフエニル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カル
ボン酸及びシス−3−tert.−ブトキシカルボニルアミ
ノ−4−メトキシ−ピロリジンを用いる場合、その反応
過程を次の反応式によって表わすことができる:
【0042】
【化18】
【0043】例えば出発物質として、1−シクロプロピ
ル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−
(2−メチル−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クト−3−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸及びアンモニアを用いる場合、その反応過程は次の反
応式によって表わすことができる:
ル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−
(2−メチル−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クト−3−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸及びアンモニアを用いる場合、その反応過程は次の反
応式によって表わすことができる:
【0044】
【化19】
【0045】例えば出発物質として、1−シクロプロピ
ル−7−(2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクト
−7−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸及びエタノール/塩化
水素を用いる場合、その反応過程は次の反応式によって
表わすことができる:
ル−7−(2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクト
−7−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸及びエタノール/塩化
水素を用いる場合、その反応過程は次の反応式によって
表わすことができる:
【0046】
【化20】
【0047】出発物質として用いた式(II)の化合物は
公知であるか、或いは公知の方法によって製造すること
ができる。挙げ得る例は次のものである: 7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,
142,854号)、 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特許出願第113,
091号)、 6-クロロ-1-シクロプロピル-7,8-ジフルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出
願第3,420,743号)、 8-クロロ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出
願第3,420,743号)、 1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,3
18,145号)、 6,8-ジクロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出
願第3,420,743号)、 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メ
チル-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 1-シクロプロピル-7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-
8-ニトロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キ
ノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1-エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
-3-キノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1-(2-ヒドロキシエ
チル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 8-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-6,7-ジフルオロ
-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロ
ッパ特許出願第235,762号)、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メトキシ-4-オキ
ソ-3-キノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フエニル-3-
キノリンカルボン酸、 7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、 1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(ドイツ国特許出
願第3,318,145号)、 9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-
ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン-6-カルボン酸
(ヨーロッパ特許出願第47,005号)、 8,9-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5-メチル-1-オキソ-1H,5
H-ベンゾ[イ]-キノリジン-2-カルボン酸、7-クロロ-6-フ
ルオロ-1-フエニル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチ
リジン-3-カルボン酸、(ヨーロッパ特許出願第153,580
号)、 7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(ヨー
ロッパ特許出願第153,580号)、 6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,40
9,922号)、 1-アミノ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-
3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,409,922
号)、 6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-ジメチルアミノ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,4
09,922号)、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ニトロ-4-オキソ
-1-フエニル-3-キノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジ
ヒドロ-8-ニトロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジヒドロ
-8-メチル-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6-クロロ-7-フルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特
許出願第131,839号)、 5,6,7,8-テトラフルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-
1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 5,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)
-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 5,7-ジクロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6-クロロ-7-フルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-1,4
-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ
特許出願第131,839号)、 6,7,8-トリフルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特許
出願第154,780号)、 6,7,8-トリフルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ
特許出願第154,780号)、 6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フエニ
ル-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特許出願第154,78
0号)、 7-クロロ-1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-ビニル-3-キ
ノリンカルボン酸、 1-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、1-シクロプ
ロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-ヒドロキ
シ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸及び 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メ
トキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸。
公知であるか、或いは公知の方法によって製造すること
ができる。挙げ得る例は次のものである: 7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,
142,854号)、 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特許出願第113,
091号)、 6-クロロ-1-シクロプロピル-7,8-ジフルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出
願第3,420,743号)、 8-クロロ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出
願第3,420,743号)、 1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,3
18,145号)、 6,8-ジクロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出
願第3,420,743号)、 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メ
チル-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 1-シクロプロピル-7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-
8-ニトロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キ
ノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1-エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
-3-キノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1-(2-ヒドロキシエ
チル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 8-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-6,7-ジフルオロ
-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロ
ッパ特許出願第235,762号)、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メトキシ-4-オキ
ソ-3-キノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フエニル-3-
キノリンカルボン酸、 7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、 1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(ドイツ国特許出
願第3,318,145号)、 9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-
ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン-6-カルボン酸
(ヨーロッパ特許出願第47,005号)、 8,9-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5-メチル-1-オキソ-1H,5
H-ベンゾ[イ]-キノリジン-2-カルボン酸、7-クロロ-6-フ
ルオロ-1-フエニル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチ
リジン-3-カルボン酸、(ヨーロッパ特許出願第153,580
号)、 7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(ヨー
ロッパ特許出願第153,580号)、 6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,40
9,922号)、 1-アミノ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-
3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,409,922
号)、 6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-ジメチルアミノ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,4
09,922号)、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ニトロ-4-オキソ
-1-フエニル-3-キノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジ
ヒドロ-8-ニトロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジヒドロ
-8-メチル-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6-クロロ-7-フルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特
許出願第131,839号)、 5,6,7,8-テトラフルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-
1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 5,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)
-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 5,7-ジクロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6-クロロ-7-フルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-1,4
-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ
特許出願第131,839号)、 6,7,8-トリフルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特許
出願第154,780号)、 6,7,8-トリフルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ
特許出願第154,780号)、 6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フエニ
ル-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特許出願第154,78
0号)、 7-クロロ-1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-ビニル-3-キ
ノリンカルボン酸、 1-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、1-シクロプ
ロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-ヒドロキ
シ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸及び 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メ
トキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸。
【0048】出発物質として用いた式(III)の化合物
はある場合には新規なものである。これらのものは次の
方法によって製造することができる。
はある場合には新規なものである。これらのものは次の
方法によって製造することができる。
【0049】1.1個または2個のメチルまたはフエニ
ル基を随時もっていてもよいN−保護された3,4−エ
ポキシピロリジン(1)(ドイツ国特許出願公告第1,
929,237号及び米国特許第4,254,135号)
から出発して、式(IIIa)〜(IIIb)の出発化合物を製
造する。
ル基を随時もっていてもよいN−保護された3,4−エ
ポキシピロリジン(1)(ドイツ国特許出願公告第1,
929,237号及び米国特許第4,254,135号)
から出発して、式(IIIa)〜(IIIb)の出発化合物を製
造する。
【0050】
【化21】
【0051】R9=ベンジル、アシル、アルコキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリ
ルまたはスルホニル(保護基の例) X3=離脱性基、例えばハロゲン、或いはアルキルまた
はアリールスルホニルオキシ
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリ
ルまたはスルホニル(保護基の例) X3=離脱性基、例えばハロゲン、或いはアルキルまた
はアリールスルホニルオキシ
【0052】
【化22】
【0053】
【化23】
【0054】2.式(IIIf)の出発化合物は次の反応順
序を経て2−(1,2−ジクロロエチル)−オキシラン
から得られる:
序を経て2−(1,2−ジクロロエチル)−オキシラン
から得られる:
【0055】
【化24】
【0056】3.1個または2個のメチルまたはフエニ
ル基で随時置換されていてもよいN−ベンジルマレイミ
ドにアジドを付加することにより、式(IIIg)の出発化
合物を製造することができる:
ル基で随時置換されていてもよいN−ベンジルマレイミ
ドにアジドを付加することにより、式(IIIg)の出発化
合物を製造することができる:
【0057】
【化25】
【0058】R10=H、アルキルまたはベンジル。
【0059】4.3,4−エポキシピロリジン(I)か
ら、チオニルクロライドによる環形成を経て出発物質
(IIIh)の出発化合物が得られる:
ら、チオニルクロライドによる環形成を経て出発物質
(IIIh)の出発化合物が得られる:
【0060】
【化26】
【0061】5.3,4−エポキシピロリジン(1)と
エタノールアミンとの反応により、式(IIIi)の出発化
合物が分子内エーテル化によって得られる:
エタノールアミンとの反応により、式(IIIi)の出発化
合物が分子内エーテル化によって得られる:
【0062】
【化27】
【0063】6.式(IIIj)の出発化合物はアミノアセ
トアルデヒドジメチルアセタールから、分子内1,3−
双極付加環化を経て得られる:
トアルデヒドジメチルアセタールから、分子内1,3−
双極付加環化を経て得られる:
【0064】
【化28】
【0065】7.ピリジン−2,3−ジカルボン酸N−
ベンジルイミドから出発して、出発化合物(IIIk)または
(IIIl)が下記の反応工程を経て製造される:
ベンジルイミドから出発して、出発化合物(IIIk)または
(IIIl)が下記の反応工程を経て製造される:
【0066】
【化29】
【0067】8.N−ベンジルマレイミドを2−クロロ
エチルアミンに付加させて3−(2−クロロエチルアミ
ノ)−コハク酸イミドを生成させ、このものを式(III
m)の出発化合物に転化する:
エチルアミンに付加させて3−(2−クロロエチルアミ
ノ)−コハク酸イミドを生成させ、このものを式(III
m)の出発化合物に転化する:
【0068】
【化30】
【0069】9.2−メチル−2−プロペナール−ジメ
チルヒドラゾンをN−ベンジルマレイミドと反応させて
付加環化物を生成させ、このものを下記の反応順序によ
って出発化合物(IIIn)に転化することができる:
チルヒドラゾンをN−ベンジルマレイミドと反応させて
付加環化物を生成させ、このものを下記の反応順序によ
って出発化合物(IIIn)に転化することができる:
【0070】
【化31】
【0071】10.N−保護された2,5−ジヒドロピ
ロール(3−ピロリン)から出発して、次の方法でスル
フエニルクロライドを付加して式(IIIo)、(IIIp)または
(IIIq)の出発化合物を得ることができる:
ロール(3−ピロリン)から出発して、次の方法でスル
フエニルクロライドを付加して式(IIIo)、(IIIp)または
(IIIq)の出発化合物を得ることができる:
【0072】
【化32】
【0073】R11=ハロゲン或いは随時ハロゲン、ニト
ロ、アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよい
フエニルで随時置換されていてもよいC1〜C4−アルキ
ル、並びにアシルまたはアルコキシカルボニル。
ロ、アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよい
フエニルで随時置換されていてもよいC1〜C4−アルキ
ル、並びにアシルまたはアルコキシカルボニル。
【0074】例えば次の出発化合物を上記の一般的な反
応に従って製造することができる。これらの化合物を製
造し、ジアステレオマー混合物として、或いはジアステ
レオマ的に純粋な型またはエナンチオマー的に純粋な型
で用いることができる。
応に従って製造することができる。これらの化合物を製
造し、ジアステレオマー混合物として、或いはジアステ
レオマ的に純粋な型またはエナンチオマー的に純粋な型
で用いることができる。
【0075】4-アミノ-3-ヒドロキシピロリジン、 3-ヒドロキシ-4-メチルアミノピロリジン、 4-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシピロリジン、 4-エチルアミノ-3-ヒドロキシピロリジン、 3-アミノ-4-メトキシピロリジン、 4-メトキシ-3-メチルアミノピロリジン、 3-ジメチルアミノ-4-メトキシピロリジン、 3-エチルアミノ-4-メトキシピロリジン、 3-アミノ-4-エトキシピロリジン、 4-エトキシ-3-メチルアミノピロリジン、 3-ジメチルアミノ-4-エトキシピロリジン、 4-エトキシ-3-エチルアミノピロリジン、 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシアミノピロリジン、 3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノピロリジン、 3-ヒドロキシアミノ-4-メトキシピロリジン、 4-メトキシ-3-メトキシアミノピロリジン、 3-ベンジルアミノ-4-メトキシピロリジン、 4-メトキシ-3-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-
イル)-メチルアミノ)ピロリジン、 3-アミノ-4-メチルメルカプトピロリジン、 3-アセトキシ-4-ジメチルアミノピロリジン、 3-アセトアミド-4-メトキシピロリジン、 4-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノピロリジン、 3-ホルムアミド-4-メトキシピロリジン、 3-アミノ-4-メトキシ-2-メチルピロリジン、 3-アミノ-4-メトキシ-5-メチルピロリジン、 4-メトキシ-2-メチル-3-メチルアミノピロリジン、4-メ
トキシ-5-メチル-3-メチルアミノピロリジン、3-アミノ
-4-メトキシ-2-フエニルピロリジン、 4-メトキシ-3-メチルアミノ-5-フエニルピロリジン、 3-メチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 4-メチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 5-メチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 3,5-ジメチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 1,5-ジメチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 3,3-ジメチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 1,2-ジメチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 2,5-ジメチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 2,8-ジメチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 5-メチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン、 2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-3-エン、 3-メチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-
3-エン、 3-フエニル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オク
ト-3-エン、 6-メチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-
3-エン、 8-メチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-
3-エン、 3-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 4-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 5-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 6-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 3-メチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 4-メチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 1-メチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 3,5-ジメチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン、 2-チア-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 5-メチル-2-チア-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 3,5-ジメチル-2-チア-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン、 3-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 2-メチル-9-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 4-メチル-3-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 2,5-ジメチル-3-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン、 3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 5-メチル-3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 1,5-ジメチル-3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン及び 4,4-ジメチル-3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン。 方法Aによる式(II)と(III)との反応は、また化合
物(III)をその塩酸塩型で用いることもできるが、好
ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、N,N
−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、スルホラン、アセトニトリ
ル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、
n−プロパノールまたはイソプロパノール、グリコール
モノメチルエーテル或いはピリジン中で行われる。また
これらの希釈剤の混合物を使用し得るか、或いは反応を
希釈剤なしに行うことができる。
イル)-メチルアミノ)ピロリジン、 3-アミノ-4-メチルメルカプトピロリジン、 3-アセトキシ-4-ジメチルアミノピロリジン、 3-アセトアミド-4-メトキシピロリジン、 4-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノピロリジン、 3-ホルムアミド-4-メトキシピロリジン、 3-アミノ-4-メトキシ-2-メチルピロリジン、 3-アミノ-4-メトキシ-5-メチルピロリジン、 4-メトキシ-2-メチル-3-メチルアミノピロリジン、4-メ
トキシ-5-メチル-3-メチルアミノピロリジン、3-アミノ
-4-メトキシ-2-フエニルピロリジン、 4-メトキシ-3-メチルアミノ-5-フエニルピロリジン、 3-メチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 4-メチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 5-メチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 3,5-ジメチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 1,5-ジメチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 3,3-ジメチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 1,2-ジメチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 2,5-ジメチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 2,8-ジメチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 5-メチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン、 2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-3-エン、 3-メチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-
3-エン、 3-フエニル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オク
ト-3-エン、 6-メチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-
3-エン、 8-メチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-
3-エン、 3-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 4-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 5-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 6-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 3-メチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 4-メチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 1-メチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 3,5-ジメチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン、 2-チア-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 5-メチル-2-チア-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 3,5-ジメチル-2-チア-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン、 3-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 2-メチル-9-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 4-メチル-3-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 2,5-ジメチル-3-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン、 3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 5-メチル-3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 1,5-ジメチル-3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン及び 4,4-ジメチル-3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン。 方法Aによる式(II)と(III)との反応は、また化合
物(III)をその塩酸塩型で用いることもできるが、好
ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、N,N
−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、スルホラン、アセトニトリ
ル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、
n−プロパノールまたはイソプロパノール、グリコール
モノメチルエーテル或いはピリジン中で行われる。また
これらの希釈剤の混合物を使用し得るか、或いは反応を
希釈剤なしに行うことができる。
【0076】使用し得る酸結合剤は全ての普通の無機及
び有機酸結合剤である。これらには好ましくはアルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びア
ミジンが含まれる。特に挙げ得る殊に適当な酸結合剤は
トリエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.
2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)または過剰
量のアミン(III)である。
び有機酸結合剤である。これらには好ましくはアルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びア
ミジンが含まれる。特に挙げ得る殊に適当な酸結合剤は
トリエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.
2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)または過剰
量のアミン(III)である。
【0077】反応温度を実質的な範囲内で変えることが
できる。一般に、反応は約20乃至200℃間、好まし
くは80℃乃至180℃間で行われる。
できる。一般に、反応は約20乃至200℃間、好まし
くは80℃乃至180℃間で行われる。
【0078】反応を常圧下で、しかし、また昇圧下でも
行うことができる。一般に、約1乃至100バール間、
好ましくは1乃至10バール間の圧力下で反応を行う。
行うことができる。一般に、約1乃至100バール間、
好ましくは1乃至10バール間の圧力下で反応を行う。
【0079】本発明による方法を行う際に、カルボン酸
(II)1モル当り化合物(III)1〜15モル、好まし
くは1〜6モルを用いる。
(II)1モル当り化合物(III)1〜15モル、好まし
くは1〜6モルを用いる。
【0080】遊離ヒドロキシル基を反応中に適当なヒド
ロキシル−保護基によって、例えばテトラヒドロピラニ
ル基によって保護することができ、そして反応終了後、
再び遊離させることができる[マツコミイ(J.F.W. McOm
ie)、有機化学における保護基(Protective Groups in
Organic Chemistry)、104頁(1973)参照]。
ロキシル−保護基によって、例えばテトラヒドロピラニ
ル基によって保護することができ、そして反応終了後、
再び遊離させることができる[マツコミイ(J.F.W. McOm
ie)、有機化学における保護基(Protective Groups in
Organic Chemistry)、104頁(1973)参照]。
【0081】遊離アミノ官能基を反応中に適当なアミノ
−保護基によって、例えばエトキシカルボニルまたはte
rt−ブトキシカルボニル基で保護することができ、そし
て反応終了後、適当な酸、例えば塩酸またはトリフルオ
ロ酢酸で処理して、再遊離させることができる[ホーベ
ン-ウエイル(Houben-Weyl)、有機化学の方法(Methoden
der organischen Chemie)、第4版、144頁(198
3):及びJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Orga
nic Chemistry、43頁(1973)参照]。
−保護基によって、例えばエトキシカルボニルまたはte
rt−ブトキシカルボニル基で保護することができ、そし
て反応終了後、適当な酸、例えば塩酸またはトリフルオ
ロ酢酸で処理して、再遊離させることができる[ホーベ
ン-ウエイル(Houben-Weyl)、有機化学の方法(Methoden
der organischen Chemie)、第4版、144頁(198
3):及びJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Orga
nic Chemistry、43頁(1973)参照]。
【0082】方法Bによる式(IV)と(V)との反応は
好ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、ジオ
キサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピ
ロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラ
ン、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、
n−プロパノールまたはイソプロパノール、グリコール
モノメチルエーテル或いはピリジン中で行われる。また
これらの希釈剤の混合物を用いることもできる。
好ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、ジオ
キサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピ
ロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラ
ン、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、
n−プロパノールまたはイソプロパノール、グリコール
モノメチルエーテル或いはピリジン中で行われる。また
これらの希釈剤の混合物を用いることもできる。
【0083】使用し得る酸結合剤は全ての普通の無機及
び有機酸結合剤である。これらには好ましくはアルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びア
ミジンが含まれる。特に挙げ得る殊に適当な酸結合剤は
トリエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.
2]オクタン(DABCO)、または1,8−ジアザビシ
クロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)であ
る。
び有機酸結合剤である。これらには好ましくはアルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びア
ミジンが含まれる。特に挙げ得る殊に適当な酸結合剤は
トリエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.
2]オクタン(DABCO)、または1,8−ジアザビシ
クロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)であ
る。
【0084】反応温度を実質的な範囲内で変えることが
できる。一般に、反応は約70乃至200℃間、好まし
くは100乃至180℃間で行われる。
できる。一般に、反応は約70乃至200℃間、好まし
くは100乃至180℃間で行われる。
【0085】反応を常圧下で、しかし、また昇圧下でも
行うことができる。一般に、約1乃至100バール間、
好ましくは1乃至10バール間の圧力下で反応を行う。
行うことができる。一般に、約1乃至100バール間、
好ましくは1乃至10バール間の圧力下で反応を行う。
【0086】方法Bによる本発明における方法を行う際
に、化合物(IV)1モル当り化合物(V)1〜50モ
ル、好ましくは1〜30モルを用いる。
に、化合物(IV)1モル当り化合物(V)1〜50モ
ル、好ましくは1〜30モルを用いる。
【0087】本発明によるエステルを製造するために、
基本となるカルボン酸を好ましくは強酸、例えば硫酸、
無水塩酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸
または酸イオン交換体の存在下において、約20℃〜2
00℃、好ましくは約60℃〜120℃の温度で過剰量
のアルコール中で反応させる。また生じた反応水をクロ
ロホルム四塩化炭素、ベンゼンまたはトルエンと共に共
沸蒸留によって除去することもできる。
基本となるカルボン酸を好ましくは強酸、例えば硫酸、
無水塩酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸
または酸イオン交換体の存在下において、約20℃〜2
00℃、好ましくは約60℃〜120℃の温度で過剰量
のアルコール中で反応させる。また生じた反応水をクロ
ロホルム四塩化炭素、ベンゼンまたはトルエンと共に共
沸蒸留によって除去することもできる。
【0088】またエステルは基本となる酸を溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中でジメチルホルムアミドジア
ルキルアセタールと共に加熱することによって有利に製
造される。
ばジメチルホルムアミド中でジメチルホルムアミドジア
ルキルアセタールと共に加熱することによって有利に製
造される。
【0089】プロドラッグ(prodrug)として用いる5−
メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−
メチルエステルは基本となるカルボン酸のアルカリ金属
塩を溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ドまたはテトラメチルウレア中にて約0℃〜100℃、
好ましくは0℃〜50℃の温度で、4−ブロモメチル−
または4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキ
ソル−2−オンと反応させることによって得られる。
メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル−
メチルエステルは基本となるカルボン酸のアルカリ金属
塩を溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ドまたはテトラメチルウレア中にて約0℃〜100℃、
好ましくは0℃〜50℃の温度で、4−ブロモメチル−
または4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキ
ソル−2−オンと反応させることによって得られる。
【0090】本発明による化合物の酸付加塩は普通の方
法において、例えば該ベタインを過剰量の水性酸に溶解
し、水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、アセトンまたはニトリルによって塩を沈殿させるこ
とによって製造される。また当量のベタイン及び酸を水
またはアルコール、例えばグリコールモノメチルエーテ
ル中で加熱し、次に混合物を蒸発乾固させるか、または
沈殿した塩を吸引濾別することもできる。製薬学的に有
用な塩とは例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
4−トルエンスルホン酸、ガラクトウロン酸、グルコン
酸、エムボン酸(embonic scid)、グルタミン酸またはア
スパラギン酸の塩と理解されたい。 本発明によるカル
ボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例
えば該ベタインを過剰量のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属水酸化物溶液に溶解し、未溶解ベタインを濾別
し、濾液を蒸発乾固させることによって得られる。ナト
リウム、カリウムまたはカルシウム塩が製薬学的に適当
である。対応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩を適当な銀塩、例えば硝酸銀と反応させること
によって得られる。
法において、例えば該ベタインを過剰量の水性酸に溶解
し、水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、アセトンまたはニトリルによって塩を沈殿させるこ
とによって製造される。また当量のベタイン及び酸を水
またはアルコール、例えばグリコールモノメチルエーテ
ル中で加熱し、次に混合物を蒸発乾固させるか、または
沈殿した塩を吸引濾別することもできる。製薬学的に有
用な塩とは例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
4−トルエンスルホン酸、ガラクトウロン酸、グルコン
酸、エムボン酸(embonic scid)、グルタミン酸またはア
スパラギン酸の塩と理解されたい。 本発明によるカル
ボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例
えば該ベタインを過剰量のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属水酸化物溶液に溶解し、未溶解ベタインを濾別
し、濾液を蒸発乾固させることによって得られる。ナト
リウム、カリウムまたはカルシウム塩が製薬学的に適当
である。対応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩を適当な銀塩、例えば硝酸銀と反応させること
によって得られる。
【0091】実施例に述べた活性化合物に加えて、また
第1表に例として示した化合物を製造することができ、
これらの化合物はジアステレオマー混合物として或いは
ジアステレオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に
純粋な化合物の双方として存在することができる。
第1表に例として示した化合物を製造することができ、
これらの化合物はジアステレオマー混合物として或いは
ジアステレオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に
純粋な化合物の双方として存在することができる。
【0092】
【表1】
【0093】
【表2】
【0094】
【表3】
【0095】
【表4】
【0096】
【表5】
【0097】
【表6】
【0098】
【表7】
【0099】
【表8】
【0100】
【表9】
【0101】
【表10】
【0102】
【表11】
【0103】
【表12】
【0104】
【表13】
【0105】 本発明における錠剤調製物の例 各錠剤は次の成分を含有する: 実施例1の化合物 583.0mg 微結晶性セルロース 55.0mg トウモロコシ澱粉 72.0mg 不溶性ポリ-(1-ビニル-2-ピロリドン) 30.0mg 高分散性二酸化ケイ素 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 750.0mg ラツカー外被は、存在するならば、次の成分を含有する: ポリ-(O-ヒドロキシプロピル-O-メチル)-セルロース15cp 6.2mg マクロゴール(Macrogol)4000rec. INN (ポリエチレン グリコール DAB) 2.0mg 酸化チタン(IV) 2.0mg 10.0mg 本発明における化合物は、低毒性に加えて、グラム陽性
及びグラム陰性細菌に対して、殊に腸内菌科(Enteroba
cteriaceae)に対して;並びにまたなかでも、種々な抗生
物質、例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノグ
リコシド、スルホンアミド及びテトラサイクリンに対し
て耐性のある細菌に対して広い抗バクテリアスペクトル
を示す。
及びグラム陰性細菌に対して、殊に腸内菌科(Enteroba
cteriaceae)に対して;並びにまたなかでも、種々な抗生
物質、例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノグ
リコシド、スルホンアミド及びテトラサイクリンに対し
て耐性のある細菌に対して広い抗バクテリアスペクトル
を示す。
【0106】これらの有用な特性が医薬における化学療
法の活性化合物として、そして無機及び有機物質、殊に
全てのタイプの有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗
料、繊維、皮革、紙及び木材、並びに食料品及び水の保
存に対する物質としての用途を可能にする。
法の活性化合物として、そして無機及び有機物質、殊に
全てのタイプの有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗
料、繊維、皮革、紙及び木材、並びに食料品及び水の保
存に対する物質としての用途を可能にする。
【0107】本発明における化合物は微生物の極めて広
いスペクトルに対して活性である。その助けによつて、
グラム陽性及びグラム陰性バクテリア並びにバクテリ様
微生物を防除することができ、そしてこれらの病原体に
起因する病気を予防、回復及び/または治癒することが
できる。
いスペクトルに対して活性である。その助けによつて、
グラム陽性及びグラム陰性バクテリア並びにバクテリ様
微生物を防除することができ、そしてこれらの病原体に
起因する病気を予防、回復及び/または治癒することが
できる。
【0108】本発明における化合物はバクテリア及びバ
クテリア様微生物に対して殊に活性である。従つて本化
合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体に起因する
局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に対して殊に
適する。
クテリア様微生物に対して殊に活性である。従つて本化
合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体に起因する
局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に対して殊に
適する。
【0109】例えば下記の病原体または下記の病原体の
混合物によつて引き起こされる局部的または全身的病気
を処置及び/または予防することができる:グラム陽性
球菌科、例えばブドウ球菌(Staphylococci)[黄色ブド
ウ球菌(Staph. aureus)及び表皮ブドウ球菌(Staph.
epidermidis)]並びに連鎖球菌属(Streptococci)[スト
レプトコツカス・アガラクチアエ(Strept.agalacta
e)、大便連鎖球菌(Strept.faecalis)、ストレプトコ
ツカス・プニユーモニアエ(Strept.pneumoniae)及び
化膿連鎖球菌(Strept.pyogenes)];グラム陰性球菌[淋
菌(Neisseria gonorrhoeae)]及びグラム陰性棒状桿菌
属(rod-shaped bacilli)、例えば腸内菌科(Enterobact
eriaceae)、例えば大腸菌(Escherichia coli)、イン
フルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、シトロバク
ター菌(Citrobacter)[シトロバクター・フロインデイ
(Citrob.freundii)及びシトロバクター・ジベルニス
(Citrob.divernis)]、サルモネラ属(Salmonella)及
び赤痢菌属(Shigella);更にクレブシエラ属(Klebsiel
lae)[肺炎桿菌(Klebs.pneumoniae)及びクレブシエラ
・オキシトカ(Klebs.oxytoca)]、エンテロバクター菌
(Enterobacter)[エンテロバクター・アエロゲネス(En
t.aerogenes)及びエンテロバター・アグロメランス(E
nt.agglomerans)]、ハフニア属(Hafnia)、セラチア属
(Serratia)[霊菌(Serr.marcescens)]、プロテウス属
(Proteus)[奇怪変形菌(Pr.mirabilis)、レツトゲル
変形菌(Pr.rettgeri)及び尋常変形菌(Pr.vulgari
s)]、プロビデンシア属(Providencia)、エルジニア属
(Yersinia)及びアシネトバクター属(genusAcinetobac
ter)。更に抗バクテリアスペクトルにはプソイドモナス
属(genusPseudomonas)[緑膿菌(Ps.aeruginosa)及び
プソイドモナス・マルトフイリア(Ps.maltophilia)]
及び厳密に嫌気性バクテリア、例えばバクテロイデス・
フラギリス(Bacteroides fragilis)、ペプトコツカス
属(Peptococcus)、ペプトストレプトコツカス属(Pept
ostreptococcus)及びクロストリジウム属(Clostridiu
m)の代表的なもの;更にミコプラズマ(Mykoplasma)[ミ
コプラズマ・プニユーモニアエ(M.pneumoniae)、ミコ
プラズマ・ホミニス(M.hominis)及びミコプラズマ・
ウレアリチカム(M.urealyticum)並びにミコバクテリ
ウム属(Mycobacteria)、例えば結核菌(Mycobacterium
tuberculosis)。
混合物によつて引き起こされる局部的または全身的病気
を処置及び/または予防することができる:グラム陽性
球菌科、例えばブドウ球菌(Staphylococci)[黄色ブド
ウ球菌(Staph. aureus)及び表皮ブドウ球菌(Staph.
epidermidis)]並びに連鎖球菌属(Streptococci)[スト
レプトコツカス・アガラクチアエ(Strept.agalacta
e)、大便連鎖球菌(Strept.faecalis)、ストレプトコ
ツカス・プニユーモニアエ(Strept.pneumoniae)及び
化膿連鎖球菌(Strept.pyogenes)];グラム陰性球菌[淋
菌(Neisseria gonorrhoeae)]及びグラム陰性棒状桿菌
属(rod-shaped bacilli)、例えば腸内菌科(Enterobact
eriaceae)、例えば大腸菌(Escherichia coli)、イン
フルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、シトロバク
ター菌(Citrobacter)[シトロバクター・フロインデイ
(Citrob.freundii)及びシトロバクター・ジベルニス
(Citrob.divernis)]、サルモネラ属(Salmonella)及
び赤痢菌属(Shigella);更にクレブシエラ属(Klebsiel
lae)[肺炎桿菌(Klebs.pneumoniae)及びクレブシエラ
・オキシトカ(Klebs.oxytoca)]、エンテロバクター菌
(Enterobacter)[エンテロバクター・アエロゲネス(En
t.aerogenes)及びエンテロバター・アグロメランス(E
nt.agglomerans)]、ハフニア属(Hafnia)、セラチア属
(Serratia)[霊菌(Serr.marcescens)]、プロテウス属
(Proteus)[奇怪変形菌(Pr.mirabilis)、レツトゲル
変形菌(Pr.rettgeri)及び尋常変形菌(Pr.vulgari
s)]、プロビデンシア属(Providencia)、エルジニア属
(Yersinia)及びアシネトバクター属(genusAcinetobac
ter)。更に抗バクテリアスペクトルにはプソイドモナス
属(genusPseudomonas)[緑膿菌(Ps.aeruginosa)及び
プソイドモナス・マルトフイリア(Ps.maltophilia)]
及び厳密に嫌気性バクテリア、例えばバクテロイデス・
フラギリス(Bacteroides fragilis)、ペプトコツカス
属(Peptococcus)、ペプトストレプトコツカス属(Pept
ostreptococcus)及びクロストリジウム属(Clostridiu
m)の代表的なもの;更にミコプラズマ(Mykoplasma)[ミ
コプラズマ・プニユーモニアエ(M.pneumoniae)、ミコ
プラズマ・ホミニス(M.hominis)及びミコプラズマ・
ウレアリチカム(M.urealyticum)並びにミコバクテリ
ウム属(Mycobacteria)、例えば結核菌(Mycobacterium
tuberculosis)。
【0110】上記の病原体リストは単に説明のためのも
のであり、決して限定するものと解釈すべきではない。
のであり、決して限定するものと解釈すべきではない。
【0111】本発明における化合物によつて予防、回復
及び/または治癒することができる挙げ得る病気の例は
次のものである:人間における感染病、例えば耳炎、咽
頭炎、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感
染、気管支炎(慢性、急性)、敗血性感染、上部気道の病
気、汎発性気管支梢炎(diffuse panbronchiolitis)、
肺気腫、赤痢、腸炎、肝臓膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副
睾丸炎、胃腸感染、骨及び関節の感染、のう胞性線維
症、皮ふ感染、手術後の瘡傷感染、膿瘍、蜂巣炎、瘡傷
感染、感染した火傷、火傷瘡傷、口の部分の感染、歯を
みがいた後の感染、骨髄炎、腐敗性関節炎、胆のう炎、
虫垂炎による腹膜炎、胆管炎、腹内膿瘍、膵炎、静脈洞
炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、神経系の髄膜
炎及び感染、耳管炎、子宮内膜炎、性器感染、腰部腹膜
炎及び眼の感染。
及び/または治癒することができる挙げ得る病気の例は
次のものである:人間における感染病、例えば耳炎、咽
頭炎、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感
染、気管支炎(慢性、急性)、敗血性感染、上部気道の病
気、汎発性気管支梢炎(diffuse panbronchiolitis)、
肺気腫、赤痢、腸炎、肝臓膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副
睾丸炎、胃腸感染、骨及び関節の感染、のう胞性線維
症、皮ふ感染、手術後の瘡傷感染、膿瘍、蜂巣炎、瘡傷
感染、感染した火傷、火傷瘡傷、口の部分の感染、歯を
みがいた後の感染、骨髄炎、腐敗性関節炎、胆のう炎、
虫垂炎による腹膜炎、胆管炎、腹内膿瘍、膵炎、静脈洞
炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、神経系の髄膜
炎及び感染、耳管炎、子宮内膜炎、性器感染、腰部腹膜
炎及び眼の感染。
【0112】また人間に加えて、他の種の動物のバクテ
リア感染を処置することができる。例として次のものを
挙げることができる: ブタ:大腸菌性下痢、腸性中毒症、敗血症、赤痢、サル
モネラ症、子‐宮筋層炎‐乳腺炎‐無乳症症候群、乳腺
炎; 反すう動物(ウシ、ヒツジ、ヤギ):下痢、敗血症、気管
支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、ミコプラ
ズマ症(mycoplasmosis)及び性器感染;ウマ:気管支肺
炎、腐敗性関節炎、分娩及び分娩後の感染、サルモネラ
症; イヌ及びネコ:気管支肺炎、下痢、皮ふ炎、耳炎、尿道
感染、前立腺炎; 家禽(めんどり、七面鳥、うずら、はと、鑑賞用小鳥
等):ミコプラズマ症、大腸菌感染、気道の慢性病、サル
モネラ症、パスツレラ菌感染症、オウム病。
リア感染を処置することができる。例として次のものを
挙げることができる: ブタ:大腸菌性下痢、腸性中毒症、敗血症、赤痢、サル
モネラ症、子‐宮筋層炎‐乳腺炎‐無乳症症候群、乳腺
炎; 反すう動物(ウシ、ヒツジ、ヤギ):下痢、敗血症、気管
支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、ミコプラ
ズマ症(mycoplasmosis)及び性器感染;ウマ:気管支肺
炎、腐敗性関節炎、分娩及び分娩後の感染、サルモネラ
症; イヌ及びネコ:気管支肺炎、下痢、皮ふ炎、耳炎、尿道
感染、前立腺炎; 家禽(めんどり、七面鳥、うずら、はと、鑑賞用小鳥
等):ミコプラズマ症、大腸菌感染、気道の慢性病、サル
モネラ症、パスツレラ菌感染症、オウム病。
【0113】また抗バクテリアスペクトルを上記の病原
体よりも更に病原体、例えばパスツレラ属(Pasteurell
a)、ブルセラ属(Brucella)、カンピロバクター属(Cam
pylobacter)、リステリア属(Listeria)、エリシペロト
リツクス属(Erysipelothrix)、コリネバクテリウム属
(Corynebacteria)、ボレラ属(Borella)、トレポネー
マ属(Treponema)、ノカルジア属(Nocardia)、リケツ
チア属(Rickettsia)及びエルジニア属(Yersinia)に広
げて、家畜及び鑑賞用魚類の繁殖及び保護中に起こるバ
クテリア疾患を処置することも可能である。
体よりも更に病原体、例えばパスツレラ属(Pasteurell
a)、ブルセラ属(Brucella)、カンピロバクター属(Cam
pylobacter)、リステリア属(Listeria)、エリシペロト
リツクス属(Erysipelothrix)、コリネバクテリウム属
(Corynebacteria)、ボレラ属(Borella)、トレポネー
マ属(Treponema)、ノカルジア属(Nocardia)、リケツ
チア属(Rickettsia)及びエルジニア属(Yersinia)に広
げて、家畜及び鑑賞用魚類の繁殖及び保護中に起こるバ
クテリア疾患を処置することも可能である。
【0114】本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適
する賦形剤に加えて、1種またはそれ以上の本発明によ
る化合物を含有するか、或いは1種またはそれ以上の本
発明による活性化合物からなる製薬学的調製物及び該調
製物の製造方法が含まれる。
する賦形剤に加えて、1種またはそれ以上の本発明によ
る化合物を含有するか、或いは1種またはそれ以上の本
発明による活性化合物からなる製薬学的調製物及び該調
製物の製造方法が含まれる。
【0115】また、本発明には投与単位における製薬学
的調製物が含まれる。これは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及び
アンプル剤であることを意味し、その活性化合物の含有
量は個々の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単
位は例えば個々の投薬量の1,2,3または4倍或いは個
々の投薬量の1/2,1/3また1/4を含有することができ
る。個々の投薬量は好ましくは1回に投与する活性化合
物の量、そして通常1日当りの投薬量の全部、半分、1/
3または1/4に対応する量を含有する。
的調製物が含まれる。これは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及び
アンプル剤であることを意味し、その活性化合物の含有
量は個々の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単
位は例えば個々の投薬量の1,2,3または4倍或いは個
々の投薬量の1/2,1/3また1/4を含有することができ
る。個々の投薬量は好ましくは1回に投与する活性化合
物の量、そして通常1日当りの投薬量の全部、半分、1/
3または1/4に対応する量を含有する。
【0116】無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種類の調製物用補助剤であると理解されたい。
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種類の調製物用補助剤であると理解されたい。
【0117】好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣
丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び
乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉
剤並びにスプレーを挙げることができる。
丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び
乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉
剤並びにスプレーを挙げることができる。
【0118】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には活性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共
に含ませることができる:例えば(a)充填剤及び伸展
剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトール及びシリカ、(b)バインダー、例えば
カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン
及びポリビニルピロリドン、(c)ヒユーメクタント、例
えばグリセリン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシ
ウム及び炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラ
フイン、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物、(g)湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに(i)湿潤剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウ
ム及び固体のポリエチレングリコール、或いは(a)〜(i)
に示した物質の混合物。
には活性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共
に含ませることができる:例えば(a)充填剤及び伸展
剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトール及びシリカ、(b)バインダー、例えば
カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン
及びポリビニルピロリドン、(c)ヒユーメクタント、例
えばグリセリン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシ
ウム及び炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラ
フイン、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物、(g)湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに(i)湿潤剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウ
ム及び固体のポリエチレングリコール、或いは(a)〜(i)
に示した物質の混合物。
【0119】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には随時不透明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を
与えることができ、また活性化合物またはその複数種の
みを、或いは主に腸管の或る部分に随時徐放性として放
出するような組成物であることができ、使用し得る埋め
込み組成物は重合体状物質及びロウである。
には随時不透明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を
与えることができ、また活性化合物またはその複数種の
みを、或いは主に腸管の或る部分に随時徐放性として放
出するような組成物であることができ、使用し得る埋め
込み組成物は重合体状物質及びロウである。
【0120】また活性化合物またはその複数種を随時上
記の1種またはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセ
ル状につくることができる。
記の1種またはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセ
ル状につくることができる。
【0121】坐薬には、活性化合物の1種または複数種
に加えて、複数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えば
ポリエチレングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及
び高級エステル(例えばC16−脂肪酸によるC14−アル
コール)、またはこれらの物質の混合物を含ませること
ができる。
に加えて、複数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えば
ポリエチレングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及
び高級エステル(例えばC16−脂肪酸によるC14−アル
コール)、またはこれらの物質の混合物を含ませること
ができる。
【0122】軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活
性化合物の1種または複数種に加えて、普通の賦形剤、
例えば動物及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、ト
ラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに
酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含ませること
ができる。
性化合物の1種または複数種に加えて、普通の賦形剤、
例えば動物及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、ト
ラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに
酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含ませること
ができる。
【0123】粉剤及びスプレーには、活性化合物の1種
または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトー
ス、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カル
シウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。イプレーには追加的に普通
の噴射基剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませるこ
とができる。
または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトー
ス、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カル
シウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。イプレーには追加的に普通
の噴射基剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませるこ
とができる。
【0124】溶液及び乳液には、活性化合物の1種また
は複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤
及び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアル
コール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、
1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、
油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリ
ーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン
−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポ
リエチレングリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステ
ル、またこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
は複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤
及び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアル
コール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、
1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、
油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリ
ーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン
−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポ
リエチレングリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステ
ル、またこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
【0125】非経口投与に対しては、溶液及び乳液はま
た血液と等張である無菌の状態であることができる。
た血液と等張である無菌の状態であることができる。
【0126】懸濁液には、活性化合物の1種または複数
種に加えて、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例え
ば、水、エチルアルコールもしくはプロピレングリコー
ル、懸濁液、例えばエトキシル化されたイソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル
及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水
酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカン
ト、或いはこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
種に加えて、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例え
ば、水、エチルアルコールもしくはプロピレングリコー
ル、懸濁液、例えばエトキシル化されたイソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル
及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水
酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカン
ト、或いはこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
【0127】また、上記の調製物形態には着色剤、保存
剤及び臭気と風味を改善する添加物、例えばハッカ油及
びユーカリ油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ま
せることもできる。
剤及び臭気と風味を改善する添加物、例えばハッカ油及
びユーカリ油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ま
せることもできる。
【0128】治療的に活性な化合物は好ましくは上記の
薬剤調製物中に全混合物の0.1〜99.5重量%、好ま
しくは0.5〜95重量%の濃度で保存すべきである。
薬剤調製物中に全混合物の0.1〜99.5重量%、好ま
しくは0.5〜95重量%の濃度で保存すべきである。
【0129】また、上記の薬剤調製物には、本発明にお
ける活性化合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を
含ませることができる。
ける活性化合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を
含ませることができる。
【0130】上記の薬剤調製物は公知の方法による普通
の方法において、例えば活性化合物の1種または複数種
を賦形剤の1種または複数種と混合することによって製
造される。
の方法において、例えば活性化合物の1種または複数種
を賦形剤の1種または複数種と混合することによって製
造される。
【0131】上記の調製物を経口的、肛門部、非経口的
(静脈内、筋肉内、皮下)、槽内、膣内、腹腔内、局部
的(粉剤、軟膏、ドロツプ)に、そして腔及び体腔の感
染を処置するために人間及び動物に使用することができ
る。適当な使用可能な調製物は注射溶液、経口処置用溶
液及び懸濁液、ゲル、上に注ぐ調製物、乳液、軟膏また
はドロツプである。眼科用及び皮ふ科用調製物、銀及び
他の塩、耳用ドロツプ、眼用軟膏、粉末または溶液を局
部的処置に使用することができる。また動物にはその飼
料または飲料水を介して適当な組成物中の調製物として
摂取させることができる。更にゲル、粉剤、散布粉剤、
錠剤、遅延作用錠剤、予備混合物、濃厚物、粒剤、ペレ
ツト、ボール、カプセル剤、エアロゾル、シロツプ及び
吸入剤を人間及び動物に用いることができる。加えて、
本発明による化合物を他の賦形剤、例えばプラステイク
ス(局部処置に対するプラステイク鎖)、コラーゲンま
たは骨のセメント質中に配合することができる。
(静脈内、筋肉内、皮下)、槽内、膣内、腹腔内、局部
的(粉剤、軟膏、ドロツプ)に、そして腔及び体腔の感
染を処置するために人間及び動物に使用することができ
る。適当な使用可能な調製物は注射溶液、経口処置用溶
液及び懸濁液、ゲル、上に注ぐ調製物、乳液、軟膏また
はドロツプである。眼科用及び皮ふ科用調製物、銀及び
他の塩、耳用ドロツプ、眼用軟膏、粉末または溶液を局
部的処置に使用することができる。また動物にはその飼
料または飲料水を介して適当な組成物中の調製物として
摂取させることができる。更にゲル、粉剤、散布粉剤、
錠剤、遅延作用錠剤、予備混合物、濃厚物、粒剤、ペレ
ツト、ボール、カプセル剤、エアロゾル、シロツプ及び
吸入剤を人間及び動物に用いることができる。加えて、
本発明による化合物を他の賦形剤、例えばプラステイク
ス(局部処置に対するプラステイク鎖)、コラーゲンま
たは骨のセメント質中に配合することができる。
【0132】一般に医薬及び獣医薬の双方において、所
望の成果を得るために、本発明における活性化合物の1
種または複数種を場合によっては数回に分けて24時間
当り合計0.5〜500mg/kg体重、好ましくは5〜1
00mg/kg体重の量を投与することが有利であることが
わかつた。個々の投与物は好ましくは約1〜約80、特
に3〜30mg/kg体重の量で活性化合物またはその複数
を含有する。しかしながら、上記の投薬量からはずれる
必要があり、特にそのことは処置を受ける患者の性質及
び体重、病気の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の
特質並びに投与を行う時点または間隔に依存するであろ
う。
望の成果を得るために、本発明における活性化合物の1
種または複数種を場合によっては数回に分けて24時間
当り合計0.5〜500mg/kg体重、好ましくは5〜1
00mg/kg体重の量を投与することが有利であることが
わかつた。個々の投与物は好ましくは約1〜約80、特
に3〜30mg/kg体重の量で活性化合物またはその複数
を含有する。しかしながら、上記の投薬量からはずれる
必要があり、特にそのことは処置を受ける患者の性質及
び体重、病気の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の
特質並びに投与を行う時点または間隔に依存するであろ
う。
【0133】かくして或る場合には活性化合物の上記の
最少投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の
場合には活性化合物の上記量を超えなければならないこ
ともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投
与タイプは当該分野に精通せる者にとってはその専門知
識に基づき容易に決定することができる。
最少投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の
場合には活性化合物の上記量を超えなければならないこ
ともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投
与タイプは当該分野に精通せる者にとってはその専門知
識に基づき容易に決定することができる。
【0134】新規化合物を飼料、飼料調製物または飲料
水と共に普通の濃厚物及び調製物として投与することが
できる。これによってグラム陰性またはグラム陽性バク
テリアによる感染を予防、回復及び/または治癒するこ
とができ、そして生長促進及び飼料利用における改善を
達成することができる。
水と共に普通の濃厚物及び調製物として投与することが
できる。これによってグラム陰性またはグラム陽性バク
テリアによる感染を予防、回復及び/または治癒するこ
とができ、そして生長促進及び飼料利用における改善を
達成することができる。
【0135】最小抑制濃度(MIC)を等感作試験(Iso
-Sensitest)寒天[オキソイド(Oxoid)]において一連の
希釈法によって測定した。各試験物質に対して、各2倍
の希釈因子によって減少する活性化合物濃度を含む一連
の寒天プレートを調製した。この寒天プレートを多点接
種機[デンリイ(Denley)]で接種した。各接種点が約1
04集落−形成粒子を含むように最初に希釈した病原菌
の一夜培養物を接種に用いた。接種した寒天プレートを
37℃で培養し、約20時間後に細菌増殖を読み取っ
た。MIC値(μg/ml)は、細菌増殖を裸眼で検出でき
ない最少活性化合物濃度を示す。
-Sensitest)寒天[オキソイド(Oxoid)]において一連の
希釈法によって測定した。各試験物質に対して、各2倍
の希釈因子によって減少する活性化合物濃度を含む一連
の寒天プレートを調製した。この寒天プレートを多点接
種機[デンリイ(Denley)]で接種した。各接種点が約1
04集落−形成粒子を含むように最初に希釈した病原菌
の一夜培養物を接種に用いた。接種した寒天プレートを
37℃で培養し、約20時間後に細菌増殖を読み取っ
た。MIC値(μg/ml)は、細菌増殖を裸眼で検出でき
ない最少活性化合物濃度を示す。
【0136】本発明における化合物のMIC値を、シプ
ロフロキサシン(ciprofloxacin)と比較して、次の第2
表に示す。
ロフロキサシン(ciprofloxacin)と比較して、次の第2
表に示す。
【0137】
【表14】
【0138】
【表15】
【0139】以下の実施例は本発明を説明するものであ
る: 中間体の製造: 実施例AN−(シス−4−メトキシ−ピロリジン−3−イル)−
カルバミン酸tert.−ブチル a)トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メ
トキシピロリジン 3−ベンジル−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.
0]ヘキサン(米国特許第4,254,135号)34.
9g(0.2モル)を無水メタノール200ml中にてナトリ
ウムメチレート溶液(30%)3.6g(20ミリモル)
と共に、オートクレーブ中で120℃に10時間加熱し
た。冷却後、混合物を酢酸1.2g(20ミリモル)で中
和し、溶媒を回転蒸発機で除去した。残渣をテトラヒド
ロフランに取り入れ、酢酸ナトリウムを濾別した。濾液
を濃縮し、残渣を蒸留した。
る: 中間体の製造: 実施例AN−(シス−4−メトキシ−ピロリジン−3−イル)−
カルバミン酸tert.−ブチル a)トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メ
トキシピロリジン 3−ベンジル−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.
0]ヘキサン(米国特許第4,254,135号)34.
9g(0.2モル)を無水メタノール200ml中にてナトリ
ウムメチレート溶液(30%)3.6g(20ミリモル)
と共に、オートクレーブ中で120℃に10時間加熱し
た。冷却後、混合物を酢酸1.2g(20ミリモル)で中
和し、溶媒を回転蒸発機で除去した。残渣をテトラヒド
ロフランに取り入れ、酢酸ナトリウムを濾別した。濾液
を濃縮し、残渣を蒸留した。
【0140】収量:40.9g(理論量の91%) 沸点:112〜116℃/0.1ミリバール 含有量:純度92% b)シス−3−アミノ−1−ベンジル−4−メトキシ−
ピロリジン トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メトキ
シピロリジン5.6g(25ミリモル)及びトリフエニル
ホスフイン8.6g(33モル)をまず無水テトラヒドロ
フラン40mlに導入し、無水テトラヒドロフラン40ml
中のアゾジカルボン酸ジエチル6g(34ミリモル)の
溶液を0℃で滴下した。次にフタルイミド3.9g(27
ミリモル)を0℃で1時間にわたつて一部づつ加えた。
混合物を室温で一夜撹拌し、そして濃縮した。残渣を酢
酸エチル80mlに溶解し、石油エーテル80mlを加え
た。混合物を一夜放置して晶出させ、結晶(トリフエニ
ルホスフインオキシド及びヒドラジンジカルボン酸ジエ
チル)を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を濃塩酸60ml
と共に還流下で一夜加熱した。未溶解残渣をデカンテー
シヨンし、そして溶液を濃縮した。残渣を少量の水に採
り入れ、この溶液を固体の炭酸カリウムでアルカリ性に
し、クロロホルム50mlで5回抽出した。抽出液を炭酸
カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
ピロリジン トランス−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メトキ
シピロリジン5.6g(25ミリモル)及びトリフエニル
ホスフイン8.6g(33モル)をまず無水テトラヒドロ
フラン40mlに導入し、無水テトラヒドロフラン40ml
中のアゾジカルボン酸ジエチル6g(34ミリモル)の
溶液を0℃で滴下した。次にフタルイミド3.9g(27
ミリモル)を0℃で1時間にわたつて一部づつ加えた。
混合物を室温で一夜撹拌し、そして濃縮した。残渣を酢
酸エチル80mlに溶解し、石油エーテル80mlを加え
た。混合物を一夜放置して晶出させ、結晶(トリフエニ
ルホスフインオキシド及びヒドラジンジカルボン酸ジエ
チル)を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を濃塩酸60ml
と共に還流下で一夜加熱した。未溶解残渣をデカンテー
シヨンし、そして溶液を濃縮した。残渣を少量の水に採
り入れ、この溶液を固体の炭酸カリウムでアルカリ性に
し、クロロホルム50mlで5回抽出した。抽出液を炭酸
カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【0141】収量:3.4g(理論量の65.9%) 沸点:95℃/0.2ミリバール c)N−(シス−1−ベンジル−4−メトキシピロリジ
ン−3−イル)−カルバミン酸tert.−ブチル シス−3−アミノ−1−ベンジル−4−メトキシピロリ
ジン3g(14.5ミリモル)及びtert.−ブタノール1
1mlを水8ml中のNaOH0.65gの溶液に加えた。ジ
−tert.−ブチルジカルボネート3.5g(16ミリモ
ル)を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌し、無機塩を
吸引濾別し、濾液をクロロホルムで抽出した。抽出液を
炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
ン−3−イル)−カルバミン酸tert.−ブチル シス−3−アミノ−1−ベンジル−4−メトキシピロリ
ジン3g(14.5ミリモル)及びtert.−ブタノール1
1mlを水8ml中のNaOH0.65gの溶液に加えた。ジ
−tert.−ブチルジカルボネート3.5g(16ミリモ
ル)を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌し、無機塩を
吸引濾別し、濾液をクロロホルムで抽出した。抽出液を
炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【0142】収量:3.8g(理論量の85.5%) 沸点:130〜140℃/0.05ミリバール d)N−(シス−4−メトキシピロリジン−3−イル)
−カルバミン酸tert.−ブチル N−(シス−1−ベンジル−4−メトキシピロリジン−
3−イル)−カルバミン酸tert.−ブチル3.5g(11.
4ミリモル)をメタノール100ml中にて活性炭に担持
させたパラジウム(Pd10%)2g上で、100バー
ル下にて100℃で水素添加した。触媒を濾別し、濾液
を濃縮し、残渣を蒸留した。
−カルバミン酸tert.−ブチル N−(シス−1−ベンジル−4−メトキシピロリジン−
3−イル)−カルバミン酸tert.−ブチル3.5g(11.
4ミリモル)をメタノール100ml中にて活性炭に担持
させたパラジウム(Pd10%)2g上で、100バー
ル下にて100℃で水素添加した。触媒を濾別し、濾液
を濃縮し、残渣を蒸留した。
【0143】収量:1.9g(理論量の81.6%) 沸点:84℃/0.1ミリバール 実施例BN−(トランス−4−メトキシ−ピロリジン−3−イ
ル)−カルバミン酸tert.−ブチル a)トランス−3−アミノ−1−ベンジル−4−メトキ
シ−ピロリジン ナトリウムアジド27g(0.41モル)を水50mlに溶
解し、ジオキサン300ml中の3−ベンジル−6−オキ
サ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン17.5g
(0.1モル)を加えた。混合物を還流下で72時間加
熱し、濃縮し、無機塩を水に溶解し、この混合物をクロ
ロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム上で乾燥
し、そして濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン5
0mlに溶解し、この溶液を無水テトラヒドロフラン20
0ml中の水素化ナトリウム(パラフイン油中80%)4
gに滴下した。混合物を還流下で1時間加熱し、次にヨ
ウ化メチル15g(0.1モル)滴下した。次に混合物を
還流下で一夜加熱し、濃縮し、残渣を水に採り入れ、混
合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム
上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。ガスクロマトグ
ラフイーによれば純度73%の物質13.1gが得られ
た。無水テトラヒドロフラン40ml中の上記物質12.
7gを無水テトラヒドロフラン150ml中の水素化リチ
ウムアルミニウム4gの懸濁液に滴下し、混合物を還流
下で2時間加熱した。過剰量の水素化リチウムアルミニ
ウムを注意して水4ml、15%水酸化カリウム溶液及び
再び水4mlの添加によつて分解した。無機塩を吸引濾別
し、クロロホルムで数回洗浄した。有機相を炭酸カリウ
ム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
ル)−カルバミン酸tert.−ブチル a)トランス−3−アミノ−1−ベンジル−4−メトキ
シ−ピロリジン ナトリウムアジド27g(0.41モル)を水50mlに溶
解し、ジオキサン300ml中の3−ベンジル−6−オキ
サ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン17.5g
(0.1モル)を加えた。混合物を還流下で72時間加
熱し、濃縮し、無機塩を水に溶解し、この混合物をクロ
ロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム上で乾燥
し、そして濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン5
0mlに溶解し、この溶液を無水テトラヒドロフラン20
0ml中の水素化ナトリウム(パラフイン油中80%)4
gに滴下した。混合物を還流下で1時間加熱し、次にヨ
ウ化メチル15g(0.1モル)滴下した。次に混合物を
還流下で一夜加熱し、濃縮し、残渣を水に採り入れ、混
合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム
上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。ガスクロマトグ
ラフイーによれば純度73%の物質13.1gが得られ
た。無水テトラヒドロフラン40ml中の上記物質12.
7gを無水テトラヒドロフラン150ml中の水素化リチ
ウムアルミニウム4gの懸濁液に滴下し、混合物を還流
下で2時間加熱した。過剰量の水素化リチウムアルミニ
ウムを注意して水4ml、15%水酸化カリウム溶液及び
再び水4mlの添加によつて分解した。無機塩を吸引濾別
し、クロロホルムで数回洗浄した。有機相を炭酸カリウ
ム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【0144】収量:9g(理論量の32.8%) 沸点:91℃/0.07ミリバール 生成物は、ガスクロマトグラフイーによつて測定した際
(面積法)、75%の含有量を有していた。
(面積法)、75%の含有量を有していた。
【0145】b)N−(トランス−1−ベンジル−4−
メトキシピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert.
−ブチル トランス−3−アミノ−1−ベンジル−4−メトキシピ
ロリジン8.2g(30ミリモル)及びtert.−ブタノー
ル21mlを水15ml中のNaOH1.3gの溶液に加え
た。ジ−tert.−ブチルジカルボネート7.1gを滴下
し、混合物を室温で一夜撹拌した。無機塩を吸引濾別
し、濾液をクロロホルムで抽出し、抽出液を炭酸カリウ
ム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
メトキシピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert.
−ブチル トランス−3−アミノ−1−ベンジル−4−メトキシピ
ロリジン8.2g(30ミリモル)及びtert.−ブタノー
ル21mlを水15ml中のNaOH1.3gの溶液に加え
た。ジ−tert.−ブチルジカルボネート7.1gを滴下
し、混合物を室温で一夜撹拌した。無機塩を吸引濾別
し、濾液をクロロホルムで抽出し、抽出液を炭酸カリウ
ム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【0146】収量:7.7g(理論量の84.4%) 沸点:148℃/0.1ミリバール 融点:88〜90℃ c)N−(トランス−4−メトキシピロリジン−3−イ
ル)−カルバミン酸tert.−ブチル N−(トランス−1−ベンジル−4−メトキシピロリジ
ン−3−イル)−カルバミン酸tert.−ブチル6.7g(2
2ミリモル)をメタノール150ml中にて、活性炭に担
持させたパラジウム(Pd10%)2g上で、100バ
ール下にて100℃で水素添加した。触媒を吸引濾別
し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。
ル)−カルバミン酸tert.−ブチル N−(トランス−1−ベンジル−4−メトキシピロリジ
ン−3−イル)−カルバミン酸tert.−ブチル6.7g(2
2ミリモル)をメタノール150ml中にて、活性炭に担
持させたパラジウム(Pd10%)2g上で、100バ
ール下にて100℃で水素添加した。触媒を吸引濾別
し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。
【0147】収量:2.2g(理論量の46%) 沸点:94℃/0.05ミリバール 実施例Cトランス−3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン a)トランス−3−アミノ−1−ベンジル−4−ヒドロ
キシ−ピロリジン 3−ベンジル−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.
0]ヘキサン8.9g(50ミリモル)をアンモニア溶液
(25%)75ml中にて、オートクレーブ中で120℃
に8時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
キシ−ピロリジン 3−ベンジル−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.
0]ヘキサン8.9g(50ミリモル)をアンモニア溶液
(25%)75ml中にて、オートクレーブ中で120℃
に8時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
【0148】収量:6g(理論量の62.4%) 沸点:130〜140℃/0.1ミリモル 融点:82〜84℃ b)トランス−3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジ
ン トランス−3−アミノ−1−ベンジル−4−ヒドロキシ
−ピロリジン5.2g(27ミリモル)をメタノール40
ml中にて、活性炭に担持させたパラジウム(Pd10
%)1g上で100バール下にて100℃で水素添加し
た。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
ン トランス−3−アミノ−1−ベンジル−4−ヒドロキシ
−ピロリジン5.2g(27ミリモル)をメタノール40
ml中にて、活性炭に担持させたパラジウム(Pd10
%)1g上で100バール下にて100℃で水素添加し
た。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
【0149】収量:1g(理論量の36.3%) 沸点:110℃/0.3ミリバール 実施例Dトランス−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチ
ルアミノ)−ピロリジン a)トランス−1−ベンジル−4−ヒドロキシ−3−
(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピロリジン 3−ベンジル−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.
0]ヘキサン40g(0.22モル)を水450ml中で2
−アミノエタノール42g(0.68モル)と共に還流下
で一夜加熱した。この溶液をtert.−ブチルメチルエー
テルで1回抽出し、水相を濃縮した。残渣を蒸留した。
ルアミノ)−ピロリジン a)トランス−1−ベンジル−4−ヒドロキシ−3−
(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピロリジン 3−ベンジル−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.
0]ヘキサン40g(0.22モル)を水450ml中で2
−アミノエタノール42g(0.68モル)と共に還流下
で一夜加熱した。この溶液をtert.−ブチルメチルエー
テルで1回抽出し、水相を濃縮した。残渣を蒸留した。
【0150】収量:34.1g(理論量の65.6%) 沸点:190℃/0.1ミリバール b)トランス−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ
エチルアミノ)−ピロリジン トランス−1−ベンジル−4−ヒドロキシ−3−(2−
ヒドロキシエチルアミノ)−ピロリジンを実施例Cb)
と同様にして水素添加し、油として反応生成物を得た。
エチルアミノ)−ピロリジン トランス−1−ベンジル−4−ヒドロキシ−3−(2−
ヒドロキシエチルアミノ)−ピロリジンを実施例Cb)
と同様にして水素添加し、油として反応生成物を得た。
【0151】実施例Eトランス−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチ
ルメチルアミノ)−ピロリジン a)トランス−1−ベンジル−4−ヒドロキシ−3−
(2−ヒドロキシエチルメチルアミノ)−ピロリジン 実施例Da)と同様にして、3−ベンジル−6−オキサ
−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン17.5g
(0.1モル)を水200ml中のメチルアミノエタノー
ル17g(0.1モル)と反応させた。
ルメチルアミノ)−ピロリジン a)トランス−1−ベンジル−4−ヒドロキシ−3−
(2−ヒドロキシエチルメチルアミノ)−ピロリジン 実施例Da)と同様にして、3−ベンジル−6−オキサ
−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン17.5g
(0.1モル)を水200ml中のメチルアミノエタノー
ル17g(0.1モル)と反応させた。
【0152】収量:18.2g(理論量の73%) 沸点:180〜190℃/0.1ミリバール b)トランス−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ
エチルメチルアミノ)−ピロリジン 実施例Cb)と同様にして、トランス−1−ベンジル−
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチルメチルア
ミノ)−ピロリジンを水素添加化し、油状化合物として
反応生成物を得た。
エチルメチルアミノ)−ピロリジン 実施例Cb)と同様にして、トランス−1−ベンジル−
4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチルメチルア
ミノ)−ピロリジンを水素添加化し、油状化合物として
反応生成物を得た。
【0153】実施例F2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン二塩酸塩 a)8−ベンジル−2−オキサ−5,8−ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノナン 1−ベンジル−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ
エチルアミノ)−ピロリジン15.6g(66ミリモル)
を濃硫酸60ml及び水20mlの混合物中にて還流下で6
時間加熱した。混合物を濃水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、沈澱した硫酸ナトリウムを吸引し、濾液を
クロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム上で乾
燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
ン二塩酸塩 a)8−ベンジル−2−オキサ−5,8−ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノナン 1−ベンジル−4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ
エチルアミノ)−ピロリジン15.6g(66ミリモル)
を濃硫酸60ml及び水20mlの混合物中にて還流下で6
時間加熱した。混合物を濃水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、沈澱した硫酸ナトリウムを吸引し、濾液を
クロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム上で乾
燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【0154】収量;4.1g(理論量の28.5%) 沸点:122〜128℃(0.08ミリバール) b)2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナン塩酸塩 メタノール100ml及び濃塩酸3.5ml中の8−ベンジ
ル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン4g(18.2ミリモル)の溶液を活性炭に担持させ
たパラジウム(Pd10%)2g上で、100バール下
にて80℃で水素添加した。触媒を濾別し、水で洗浄し
た。濾液を濃縮し、少量のメタノールと共に砕解して、
生成物を晶出させた。結晶を吸引濾別し、アセトンで洗
浄し、そして風乾した。
ノナン塩酸塩 メタノール100ml及び濃塩酸3.5ml中の8−ベンジ
ル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン4g(18.2ミリモル)の溶液を活性炭に担持させ
たパラジウム(Pd10%)2g上で、100バール下
にて80℃で水素添加した。触媒を濾別し、水で洗浄し
た。濾液を濃縮し、少量のメタノールと共に砕解して、
生成物を晶出させた。結晶を吸引濾別し、アセトンで洗
浄し、そして風乾した。
【0155】収量:1.85g(理論量の51%) 融点:分解を伴って280℃ c)2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナン 8−ベンジル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン7.2g(33ミリモル)をメタノー
ル400ml中にて活性炭に担持させたパラジウム(Pd
10%)2.5gと共に50バール下にて100℃で水素
添加した。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸
留した。
ノナン 8−ベンジル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン7.2g(33ミリモル)をメタノー
ル400ml中にて活性炭に担持させたパラジウム(Pd
10%)2.5gと共に50バール下にて100℃で水素
添加した。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸
留した。
【0156】収量:3.1g(理論量の73.4%) 沸点:58℃/9.1ミリバール d)トランス−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン 実施例Da)と同様にして、3−ベンジル−6−オキサ
−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを2−(ベン
ジルアミノ)−エタノールと反応させ、トランス−1−
ベンジル3−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエ
チル)−アミノ]−4−ヒドロキシピロリジンを生成さ
せ、次にこのものを実施例Fa)と同様に反応させ、
5,8−ジベンジル−2−オキサ−5,8−ジアザビシク
ロ[4,3,0]ノナンが得られ、このものをクロマトグ
ラフイーによつて精製した(シリカゲル、シクロヘキサ
ン/tert.−ブチルメチルエーテル/酢酸エチル1:
1:1)。
[4.3.0]ノナン 実施例Da)と同様にして、3−ベンジル−6−オキサ
−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを2−(ベン
ジルアミノ)−エタノールと反応させ、トランス−1−
ベンジル3−[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシエ
チル)−アミノ]−4−ヒドロキシピロリジンを生成さ
せ、次にこのものを実施例Fa)と同様に反応させ、
5,8−ジベンジル−2−オキサ−5,8−ジアザビシク
ロ[4,3,0]ノナンが得られ、このものをクロマトグ
ラフイーによつて精製した(シリカゲル、シクロヘキサ
ン/tert.−ブチルメチルエーテル/酢酸エチル1:
1:1)。
【0157】実施例Fc)と同様にして、水添分解的脱
ベンジル化を行い、トランス−2−オキサ−5,8−ジ
アザビシクロ[4.3.0]ノナンを得た、沸点:60℃/
0.1ミリバール。
ベンジル化を行い、トランス−2−オキサ−5,8−ジ
アザビシクロ[4.3.0]ノナンを得た、沸点:60℃/
0.1ミリバール。
【0158】実施例G5−メチル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン二塩酸塩 a)8−ベンジル−5−メチル−2−オキサ−5,8−
ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン 実施例Fa)と同様にして、1−ベンジル−4−ヒドロ
キシ−3−(2−ヒドロキシメチルアミノ)−ピロリジ
ン18g(71.9ミリモル)を濃硫酸60ml及び水30
ml中で反応させた。
3.0]ノナン二塩酸塩 a)8−ベンジル−5−メチル−2−オキサ−5,8−
ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン 実施例Fa)と同様にして、1−ベンジル−4−ヒドロ
キシ−3−(2−ヒドロキシメチルアミノ)−ピロリジ
ン18g(71.9ミリモル)を濃硫酸60ml及び水30
ml中で反応させた。
【0159】収量:10g(理論量の60%) 沸点:122℃/0.08ミリバール b)5−メチル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン二塩酸塩 メタノール150ml及び濃塩酸7.4ml中の8−ベンジ
ル−5−メチル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン9.4g(40ミリモル)の溶液を活
性炭に担持させたパラジウム(Pd10%)3g上で、
100バール下にて80℃で水素添加した。触媒を吸引
濾別し、濾液を濃縮した。残渣をブタノール/アセトン
1:1と共に砕解し、結晶を吸引濾別し、デシケーター
中のP4O10上で乾燥した。生成物は極めて吸湿性であ
つた。
[4.3.0]ノナン二塩酸塩 メタノール150ml及び濃塩酸7.4ml中の8−ベンジ
ル−5−メチル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン9.4g(40ミリモル)の溶液を活
性炭に担持させたパラジウム(Pd10%)3g上で、
100バール下にて80℃で水素添加した。触媒を吸引
濾別し、濾液を濃縮した。残渣をブタノール/アセトン
1:1と共に砕解し、結晶を吸引濾別し、デシケーター
中のP4O10上で乾燥した。生成物は極めて吸湿性であ
つた。
【0160】収量:8.2g(理論量の95%) 質量スペクトル:m/e142(M+)、112(M+−
CH2O)、100(M+−CH2−N =CH2)、8
2(C4H4NO+)、68(C4H6N+) 実施例H2−メチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン a)N−(2,2−ジメトキシエチル)−カルバミン酸
エチル クロロギ酸エチル214g(2モル)をトルエン1l中の
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール214g
(2モル)及び水500ml中のNaOH90gに10℃
で滴下した。混合物を室温で更に2時間撹拌し、水相を
分離し、塩化ナトリウムで飽和させ、トルエンで抽出し
た。トルエン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。
CH2O)、100(M+−CH2−N =CH2)、8
2(C4H4NO+)、68(C4H6N+) 実施例H2−メチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン a)N−(2,2−ジメトキシエチル)−カルバミン酸
エチル クロロギ酸エチル214g(2モル)をトルエン1l中の
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール214g
(2モル)及び水500ml中のNaOH90gに10℃
で滴下した。混合物を室温で更に2時間撹拌し、水相を
分離し、塩化ナトリウムで飽和させ、トルエンで抽出し
た。トルエン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。
【0161】収量:338g(理論量の95.4%) 沸点:60℃/0.03ミリバール b)N−アリル−N−(2,2−ジメトキシエチル)−
カルバミン酸エチル 水素化ナトリウム(パラフイン油中80%)20gを最初
にトルエン500mlに導入し、N−(2,2−ジメトキ
シエチル)−カルバミン酸エチル89g(0.5モル)を
80℃で滴下した。混合物を80℃で1時間撹拌し、次
にアリルブロマイド73g(0.6モル)を3時間にわた
つて滴下した。混合物を80℃で一夜撹拌し、塩を水で
溶解し、有機相を分離した。水相をトルエンで抽出し、
有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留
した。
カルバミン酸エチル 水素化ナトリウム(パラフイン油中80%)20gを最初
にトルエン500mlに導入し、N−(2,2−ジメトキ
シエチル)−カルバミン酸エチル89g(0.5モル)を
80℃で滴下した。混合物を80℃で1時間撹拌し、次
にアリルブロマイド73g(0.6モル)を3時間にわた
つて滴下した。混合物を80℃で一夜撹拌し、塩を水で
溶解し、有機相を分離した。水相をトルエンで抽出し、
有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留
した。
【0162】収量:68g(理論量の62.5%) 沸点:65℃/0.09ミリバール c)N−アリル−N−(2−オキソエチル)−カルバミ
ン酸エチル N−アリル−N−(2,2−ジメトキシエチル)−カル
バミン酸エチル68g(0.313モル)をギ酸150ml
と共に100℃に1時間加熱した。混合物を氷上に注
ぎ、塩化メチレンで数回抽出し、有機相を重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。
ン酸エチル N−アリル−N−(2,2−ジメトキシエチル)−カル
バミン酸エチル68g(0.313モル)をギ酸150ml
と共に100℃に1時間加熱した。混合物を氷上に注
ぎ、塩化メチレンで数回抽出し、有機相を重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。
【0163】収量:46.7g(理論量の87.2%) 沸点:58℃/0.09ミリバール d)2−メチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン−7−カルボン酸エチル メチルヒドロキシルアミン塩酸塩10g(0.12モル)
をメタノール50mlに溶解し、この溶液を氷浴中で冷却
し、メタノール中の30%ナトリウムメチレート溶液2
2g(0.12モル)を滴下した。塩化ナトリウムを吸引
濾別し、塩をトルエン80mlで洗浄従つて。メチルヒド
ロキシルアミン溶液を1時間にわたつて、水分離器を用
いて、トルエン160ml中で還流下で加熱されたN−
(2−オキソエチル)−カルバミン酸エチル(0.117
モル)に滴下した。混合物を還流下で一夜撹拌し、生成
物を10%塩酸各80mlで2回抽出した。塩酸溶液を炭
酸カリウムで飽和させ、クロロホルム各200mlで6回
抽出した。抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣
を蒸留した。
[3.3.0]オクタン−7−カルボン酸エチル メチルヒドロキシルアミン塩酸塩10g(0.12モル)
をメタノール50mlに溶解し、この溶液を氷浴中で冷却
し、メタノール中の30%ナトリウムメチレート溶液2
2g(0.12モル)を滴下した。塩化ナトリウムを吸引
濾別し、塩をトルエン80mlで洗浄従つて。メチルヒド
ロキシルアミン溶液を1時間にわたつて、水分離器を用
いて、トルエン160ml中で還流下で加熱されたN−
(2−オキソエチル)−カルバミン酸エチル(0.117
モル)に滴下した。混合物を還流下で一夜撹拌し、生成
物を10%塩酸各80mlで2回抽出した。塩酸溶液を炭
酸カリウムで飽和させ、クロロホルム各200mlで6回
抽出した。抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣
を蒸留した。
【0164】収量:18.6g(理論量の79.5%) 沸点:93℃/0.09ミリバール e)2−メチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン 2−メチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン−7−カルボン酸エチル13g(65ミ
リモル)を水300ml中でBa(OH)2・8H2O41g
と共に還流下で一夜加熱した。炭酸カリウムを加え、沈
澱した炭酸バリウムを吸引濾別し、濾液をクロロホルム
各100mlで10回抽出した。抽出を炭酸カリウム上で
乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
[3.3.0]オクタン 2−メチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン−7−カルボン酸エチル13g(65ミ
リモル)を水300ml中でBa(OH)2・8H2O41g
と共に還流下で一夜加熱した。炭酸カリウムを加え、沈
澱した炭酸バリウムを吸引濾別し、濾液をクロロホルム
各100mlで10回抽出した。抽出を炭酸カリウム上で
乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【0165】収量:5.4g(理論量の65%) 沸点:80℃/10ミリバール 実施例I1−メチル−オクタヒドロピロロ[3.4−b]ピロー
ル(2−メチル−2,7−シアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン) a)1−ベンジル−3−(2−クロロエチル−メチル−
アミノ)−ピロリジン−2,5−ジオン N−ベンジルマレイミド[Arch. Pharm. 308、48
9(1975)]74.8g(0.4モル)及び2−クロ
ロエチル−メチルアミン塩酸塩52.0g(0.4モル)
を最初にジオキサン400mlに導入し、トリエチルアミ
ン40.4g(0.4モル)を20℃で滴下した。次に混
合物を還流下で5時間沸騰させた。続いてバツチを氷水
2lに注ぎ、クロロホルム各400mlで3回抽出し、抽
出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸
発機で濃縮した。残渣(101.1g)をシリカゲル上で、
酢酸エチル:石油エーテル(1:2)を用いてクロマト
グラフイーにかけ、油56.8g(理論量の51%)を得
た。
ル(2−メチル−2,7−シアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン) a)1−ベンジル−3−(2−クロロエチル−メチル−
アミノ)−ピロリジン−2,5−ジオン N−ベンジルマレイミド[Arch. Pharm. 308、48
9(1975)]74.8g(0.4モル)及び2−クロ
ロエチル−メチルアミン塩酸塩52.0g(0.4モル)
を最初にジオキサン400mlに導入し、トリエチルアミ
ン40.4g(0.4モル)を20℃で滴下した。次に混
合物を還流下で5時間沸騰させた。続いてバツチを氷水
2lに注ぎ、クロロホルム各400mlで3回抽出し、抽
出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸
発機で濃縮した。残渣(101.1g)をシリカゲル上で、
酢酸エチル:石油エーテル(1:2)を用いてクロマト
グラフイーにかけ、油56.8g(理論量の51%)を得
た。
【0166】Rf値:0.33(シリカゲル、酢酸エチル
/石油エーテル=1:2) b)5−ベンジル−4,6−ジオキソ−1−メチル−オ
クタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール 鉱油中の80%水素化ナトリウム懸濁液7.2g(0.2
4モル)を無水ジメチルホルムアミド(水素化カルシウ
ム上で乾燥したもの)150mlに懸濁させ、1−ベンジ
ル−3−(2−クロロエチル−メチル−アミノ)−ピロ
リジン−2,5−ジオン62g(0.22モル)を無水ジ
メチルホルムアミド50ml中の溶液として室温で滴下し
た。この間、発熱反応が発泡に伴って起こった。混合物
を更に無水ジメチルホルムアミドで希釈し、次に室温で
1時間撹拌し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
回転蒸発機で濃縮した。残渣をシリカゲル上で、酢酸エ
チル:石油エーテル(1:2)及び(1:1)を用いて
クロマトグラフイーにかけた。最初に抽出物16.4gを
回収し、次に油状生成物17.2g(理論量の44%、反
応した抽出物基準)を単離した。
/石油エーテル=1:2) b)5−ベンジル−4,6−ジオキソ−1−メチル−オ
クタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール 鉱油中の80%水素化ナトリウム懸濁液7.2g(0.2
4モル)を無水ジメチルホルムアミド(水素化カルシウ
ム上で乾燥したもの)150mlに懸濁させ、1−ベンジ
ル−3−(2−クロロエチル−メチル−アミノ)−ピロ
リジン−2,5−ジオン62g(0.22モル)を無水ジ
メチルホルムアミド50ml中の溶液として室温で滴下し
た。この間、発熱反応が発泡に伴って起こった。混合物
を更に無水ジメチルホルムアミドで希釈し、次に室温で
1時間撹拌し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
回転蒸発機で濃縮した。残渣をシリカゲル上で、酢酸エ
チル:石油エーテル(1:2)及び(1:1)を用いて
クロマトグラフイーにかけた。最初に抽出物16.4gを
回収し、次に油状生成物17.2g(理論量の44%、反
応した抽出物基準)を単離した。
【0167】Rf値=0.26(シリカゲル、酢酸エチ
ル:石油エーテル=1:1)。
ル:石油エーテル=1:1)。
【0168】c)5−ベンジル−1−メチルオクタヒド
ロピロロ[3,4−b]ピロール 水素化リチウムアルミニウム1.52g(40ミリモル)
を最初に無水テトラヒドロフラン30mlに導入し、5−
ベンジル−4,6−ジオキソ−1−メチル−オクタヒド
ロピロロ[3,4−b]ピロール4.9g(20ミリモ
ル)を無水テトラヒドロフラン15ml中の溶液として滴
下した。次に混合物を沸点で3時間撹拌した。このバツ
チに順次、水1.5ml、15%水酸化カリウム溶液1.5
ml及び水4.5mlを加え、沈澱物を吸引濾別し、テトラ
ヒドロフランで洗浄した。濾液を回転蒸発機で濃縮し、
残渣を蒸留した。沸点80℃/0.07ミリバールの無
色の留出物3.1g(理論量の72%)が得られた。
ロピロロ[3,4−b]ピロール 水素化リチウムアルミニウム1.52g(40ミリモル)
を最初に無水テトラヒドロフラン30mlに導入し、5−
ベンジル−4,6−ジオキソ−1−メチル−オクタヒド
ロピロロ[3,4−b]ピロール4.9g(20ミリモ
ル)を無水テトラヒドロフラン15ml中の溶液として滴
下した。次に混合物を沸点で3時間撹拌した。このバツ
チに順次、水1.5ml、15%水酸化カリウム溶液1.5
ml及び水4.5mlを加え、沈澱物を吸引濾別し、テトラ
ヒドロフランで洗浄した。濾液を回転蒸発機で濃縮し、
残渣を蒸留した。沸点80℃/0.07ミリバールの無
色の留出物3.1g(理論量の72%)が得られた。
【0169】d)1−メチル−オクタヒドロピロロ
[3,4−b]ピロール、 5−ベンジル−1−メチル−オクタヒドロピロロ[3,
4−b]ピロール6.49g(30ミリモル)を無水エー
テル100mlに溶解し、これに、五酸化リン上で乾燥し
た塩化水素5.2gを通した。生じた塩酸塩懸濁液を真空
下で濃縮し、残渣をメタノール100mlに採り入れた。
次にこのものを炭素に担持させたパラジウム(5%)を
用いて、50バール下に80℃で4時間水素添加した。
触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣に40%水酸化ナト
リウム溶液30ml及びエーテル50mlを加えた。エーテ
ル相を分離し、水相をエーテル2×50mlで抽出した。
合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、
残渣を蒸留した。沸点65〜66℃/12ミリバールの
無色の油1.3g(理論量の34%)が得られた。
[3,4−b]ピロール、 5−ベンジル−1−メチル−オクタヒドロピロロ[3,
4−b]ピロール6.49g(30ミリモル)を無水エー
テル100mlに溶解し、これに、五酸化リン上で乾燥し
た塩化水素5.2gを通した。生じた塩酸塩懸濁液を真空
下で濃縮し、残渣をメタノール100mlに採り入れた。
次にこのものを炭素に担持させたパラジウム(5%)を
用いて、50バール下に80℃で4時間水素添加した。
触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣に40%水酸化ナト
リウム溶液30ml及びエーテル50mlを加えた。エーテ
ル相を分離し、水相をエーテル2×50mlで抽出した。
合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、
残渣を蒸留した。沸点65〜66℃/12ミリバールの
無色の油1.3g(理論量の34%)が得られた。
【0170】純度:>99% 実施例Jオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール(2,7−ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクタン a)1−ベンジル−3−(2−クロロエチルアミノ)−
ピロリジン−2,5−ジオン 実施例Ia)の処理方法に従つて、N−ベンジルマレイ
ミド74.8g(0.4モル)を2−クロロエチルアミン
塩酸塩58g(0.5モル)及びトリエチルアミン50.
5g(0.5モル)と反応させた。クロマトグラフイーに
よつて処理した後、Rf値0.24(シリカゲル上で酢酸
エチル:石油エーテル=1:1を使用)を有する油8
1.6g(理論量の77%)が得られた。
アザビシクロ[3.3.0]オクタン a)1−ベンジル−3−(2−クロロエチルアミノ)−
ピロリジン−2,5−ジオン 実施例Ia)の処理方法に従つて、N−ベンジルマレイ
ミド74.8g(0.4モル)を2−クロロエチルアミン
塩酸塩58g(0.5モル)及びトリエチルアミン50.
5g(0.5モル)と反応させた。クロマトグラフイーに
よつて処理した後、Rf値0.24(シリカゲル上で酢酸
エチル:石油エーテル=1:1を使用)を有する油8
1.6g(理論量の77%)が得られた。
【0171】b)5−ベンジル−4,6−ジオキソ−オ
クタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール 実施例Ib)の処理方法に従つて、水素化ナトリウム懸
濁液17.4g(0.58モル)を無水ジメチルホルムア
ミド550ml中の1−ベンジル−3−(2−クロロエチ
ルアミノ)−ピロリジン−2,5−ジオン119g(0.
45モル)と反応させた。混合物を一夜放置した後、混
合物を水性条件下で処理した。クロマトグラフイーによ
つて精製した際、最初に不純物が酢酸エチルで溶離さ
れ、次に生成物が酢酸エチル:メタノール(3:1)で
溶離された(Rf値0.55)。生成物57.7g(理論量
の56%)を単離した。
クタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール 実施例Ib)の処理方法に従つて、水素化ナトリウム懸
濁液17.4g(0.58モル)を無水ジメチルホルムア
ミド550ml中の1−ベンジル−3−(2−クロロエチ
ルアミノ)−ピロリジン−2,5−ジオン119g(0.
45モル)と反応させた。混合物を一夜放置した後、混
合物を水性条件下で処理した。クロマトグラフイーによ
つて精製した際、最初に不純物が酢酸エチルで溶離さ
れ、次に生成物が酢酸エチル:メタノール(3:1)で
溶離された(Rf値0.55)。生成物57.7g(理論量
の56%)を単離した。
【0172】c)5−ベンジル−オクタヒドロピロロ
[3,4−b]ピロール 実施例Ic)の処理方法に従つて、粗製の5−ベンジル
−4,6−ジオキソ−オクタヒドロピロロ[3,4−b]
ピロール57.7g(0.25モル)を無水テトラヒドロ
フラン700ml中で水素化リチウムアルミニウム21.
4g(0.56モル)と共に10時間沸騰させて還元した。
蒸留によつて処理し、沸点95℃/0.1ミリバールの
油21.0g(理論量の41.1%)を得た。
[3,4−b]ピロール 実施例Ic)の処理方法に従つて、粗製の5−ベンジル
−4,6−ジオキソ−オクタヒドロピロロ[3,4−b]
ピロール57.7g(0.25モル)を無水テトラヒドロ
フラン700ml中で水素化リチウムアルミニウム21.
4g(0.56モル)と共に10時間沸騰させて還元した。
蒸留によつて処理し、沸点95℃/0.1ミリバールの
油21.0g(理論量の41.1%)を得た。
【0173】d)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピ
ロール 5−ベンジル−オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロ
ール21.0g(0.104モル)を最初に氷冷したメタ
ノール180mlに導入し、濃塩酸17.3ml(0.208
モル)を加えた。次に混合物を炭素に担持させたパラジ
ウム(5%)2gを用いて、100バール下にて90℃
で4時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液に30%ナ
トリウムメチレート溶液37.4g(0.208モル)を
加え、混合物を再濾過し、濾液を濃縮した。残渣を小さ
なビグロ−カラムを通して蒸留した。沸点93〜95℃
/30ミリバールの無色の油5.6g(理論量の48%)
が得られ、このものは空気中で発煙し、受器中で徐々に
固化した。
ロール 5−ベンジル−オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロ
ール21.0g(0.104モル)を最初に氷冷したメタ
ノール180mlに導入し、濃塩酸17.3ml(0.208
モル)を加えた。次に混合物を炭素に担持させたパラジ
ウム(5%)2gを用いて、100バール下にて90℃
で4時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液に30%ナ
トリウムメチレート溶液37.4g(0.208モル)を
加え、混合物を再濾過し、濾液を濃縮した。残渣を小さ
なビグロ−カラムを通して蒸留した。沸点93〜95℃
/30ミリバールの無色の油5.6g(理論量の48%)
が得られ、このものは空気中で発煙し、受器中で徐々に
固化した。
【0174】実施例Kオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピリジン(2,8−ジ
アザビシクロ[4.3.0]ノナン) a)6−ベンジル−5,7−ジオキソ−オクタヒドロピ
ロロ[3,4−b]ピリジン ピリジン−2,3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド
(英国特許第1,086,637号;Chem. Abstr. 6
8、95695w)47.6g(0.2モル)をグリコー
ルモノメチルエーテル400ml中にて、活性炭に担持さ
せたルテニウム(5%)5g上で、計算量の水素を吸収
するまで、100バール下にて90℃で水素添加した。
次に触媒を濾別し、濾液を回転蒸発機で濃縮した。油状
の粗製の生成物44gが得られた。
アザビシクロ[4.3.0]ノナン) a)6−ベンジル−5,7−ジオキソ−オクタヒドロピ
ロロ[3,4−b]ピリジン ピリジン−2,3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド
(英国特許第1,086,637号;Chem. Abstr. 6
8、95695w)47.6g(0.2モル)をグリコー
ルモノメチルエーテル400ml中にて、活性炭に担持さ
せたルテニウム(5%)5g上で、計算量の水素を吸収
するまで、100バール下にて90℃で水素添加した。
次に触媒を濾別し、濾液を回転蒸発機で濃縮した。油状
の粗製の生成物44gが得られた。
【0175】活性炭に担持させたパラジウム(5%)を
用いる対応する水素添加により、融点67〜69℃の純
粋な生成物の定量的収量を得た。
用いる対応する水素添加により、融点67〜69℃の純
粋な生成物の定量的収量を得た。
【0176】b)6−ベンジル−オクタヒドロピロロ
[3,4−b]ピリジン 粗製のまたは純粋な6−ベンジル−5,7−ジオキソ−
オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピリジン44g(約0.
18モル)を、実施例Ic)の処理方法に従つて、無水テ
トラヒドロフラン390ml中の水素化リチウムアルミニ
ウム15.2g(0.40モル)で10時間にわたつて還
元した。蒸留した際、沸点93〜95℃/0.06ミリ
バールを有する無色の油24.4gが得られた。
[3,4−b]ピリジン 粗製のまたは純粋な6−ベンジル−5,7−ジオキソ−
オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピリジン44g(約0.
18モル)を、実施例Ic)の処理方法に従つて、無水テ
トラヒドロフラン390ml中の水素化リチウムアルミニ
ウム15.2g(0.40モル)で10時間にわたつて還
元した。蒸留した際、沸点93〜95℃/0.06ミリ
バールを有する無色の油24.4gが得られた。
【0177】c)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピ
リジン 6−ベンジル−オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピリ
ジン69g(0.32モル)をメタノール450ml中に
て、活性炭に担持させたパラジウム(5%)7g上で9
0℃/90バールで3時間にわたつて水素添加した。触
媒を濾別し、溶液を濃縮し、残渣を蒸留した。融点65
〜67℃及び沸点78℃/9ミリバールを有する無色の
固体33.8g(理論量の84%)が得られた。
リジン 6−ベンジル−オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピリ
ジン69g(0.32モル)をメタノール450ml中に
て、活性炭に担持させたパラジウム(5%)7g上で9
0℃/90バールで3時間にわたつて水素添加した。触
媒を濾別し、溶液を濃縮し、残渣を蒸留した。融点65
〜67℃及び沸点78℃/9ミリバールを有する無色の
固体33.8g(理論量の84%)が得られた。
【0178】実施例L1−メチル−オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピリジ
ン(2−メチル−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナン a)1−メチル−ピリジニウム−2,3−ジカルボン酸
N−ベンジルイミドアイオダイド ピリジン−2,3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド1
90.5g(0.8モル)を加熱しながらニトロメタン8
00mlに溶解し、ヨウ化メチル136g(0.96モル)
を滴下した。次に混合物を還流下で冷却しながら(冷却
水0℃)8時間沸騰させた。冷却後、固体を吸引濾別
し、塩化メチレンで洗浄した。融点162〜165℃
(分解)を有する暗赤色の結晶123gが得られた。
ン(2−メチル−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナン a)1−メチル−ピリジニウム−2,3−ジカルボン酸
N−ベンジルイミドアイオダイド ピリジン−2,3−ジカルボン酸N−ベンジルイミド1
90.5g(0.8モル)を加熱しながらニトロメタン8
00mlに溶解し、ヨウ化メチル136g(0.96モル)
を滴下した。次に混合物を還流下で冷却しながら(冷却
水0℃)8時間沸騰させた。冷却後、固体を吸引濾別
し、塩化メチレンで洗浄した。融点162〜165℃
(分解)を有する暗赤色の結晶123gが得られた。
【0179】b)6−ベンジル−1−メチル−5,7−
ジオキソ−オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピリジン 1−メチル−ピリジニウム−2,3−ジカルボン酸N−
ベンジルイミドアイオダイド38g(0.1モル)をグリ
コールモノメチルエーテル450ml中にて、酸化白金1
g上で水素の吸収が終了するまで(約51時間)、クロ
バール下にて30℃で水素添加した。次に触媒を濾別
し、濾液を濃縮し、残渣をクロロホルム300mlに採り
入れ、この溶液を10%炭酸ナトリウム溶液各300mlで
2回、水300mlで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、これを濃縮した。油状残渣27gが残っ
た。
ジオキソ−オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピリジン 1−メチル−ピリジニウム−2,3−ジカルボン酸N−
ベンジルイミドアイオダイド38g(0.1モル)をグリ
コールモノメチルエーテル450ml中にて、酸化白金1
g上で水素の吸収が終了するまで(約51時間)、クロ
バール下にて30℃で水素添加した。次に触媒を濾別
し、濾液を濃縮し、残渣をクロロホルム300mlに採り
入れ、この溶液を10%炭酸ナトリウム溶液各300mlで
2回、水300mlで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、これを濃縮した。油状残渣27gが残っ
た。
【0180】c)6−ベンジル−1−メチル−オクダヒ
ドロピロロ[3,4−b]ピリジン 実施例Ic)の処理方法に従つて、粗製の6−ベンジル
−1−メチル−5,7−ジオキソ−オクタヒドロピロロ
[3,4−b]ピリジン19.2g(0.08モル)を無水
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム
6.1g(0.16モル)で還元した。
ドロピロロ[3,4−b]ピリジン 実施例Ic)の処理方法に従つて、粗製の6−ベンジル
−1−メチル−5,7−ジオキソ−オクタヒドロピロロ
[3,4−b]ピリジン19.2g(0.08モル)を無水
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム
6.1g(0.16モル)で還元した。
【0181】収量:9.5g(理論量の52%) 沸点:93〜96℃/0.1ミリバール d)1−メチル−オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピ
リジン 実施例Id)の処理方法に従つて、二塩酸塩としての6
−ベンジル−1−メチル−オクタヒドピロロ[3,4−
b]ピリジン11.7g(54ミリモル)をメタノール1
00ml中にて、活性炭に担持させたパラジウム上で水素
添加した。蒸留によつて処理し、沸点83〜85℃/1
2ミリバールの無色の油2.6g(理論量の34%)を得
た。
リジン 実施例Id)の処理方法に従つて、二塩酸塩としての6
−ベンジル−1−メチル−オクタヒドピロロ[3,4−
b]ピリジン11.7g(54ミリモル)をメタノール1
00ml中にて、活性炭に担持させたパラジウム上で水素
添加した。蒸留によつて処理し、沸点83〜85℃/1
2ミリバールの無色の油2.6g(理論量の34%)を得
た。
【0182】実施例Mトランス−4−メトキシ−3−メチルアミノ−ピロリジ
ン二塩酸塩 a)トランス−1−ベンジル−3−ベンジルメチルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン 90%3−ベンジル−6−オキサ−3−アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサン19.4g(0.1モル)をジオキ
サン100ml及び水200ml中のベンジルメチルアミン
14.5g(0.12モル)と共に還流下で一夜加熱し
た。混合物をCHCl3で抽出し、抽出液をK2CO3で
乾燥し、濃縮し、残渣を160℃(油浴温度)までの初
期蒸留に付した。
ン二塩酸塩 a)トランス−1−ベンジル−3−ベンジルメチルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン 90%3−ベンジル−6−オキサ−3−アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサン19.4g(0.1モル)をジオキ
サン100ml及び水200ml中のベンジルメチルアミン
14.5g(0.12モル)と共に還流下で一夜加熱し
た。混合物をCHCl3で抽出し、抽出液をK2CO3で
乾燥し、濃縮し、残渣を160℃(油浴温度)までの初
期蒸留に付した。
【0183】粗収量:18.3g 含有量:100%(ガスクロマトグラフイーによる測
定) b)トランス−1−ベンジル−3−ベンジルメチルアミ
ノ−4−メトキシ−ピロリジン 無水テトラヒドロフラン80ml中の粗製のトランス−1
−ベンジル−3−ベンジルメチルアミノ−4−ヒドロキ
シ−ピロリジン17.3g(58ミリモル)を無水テトラ
ヒドロフラン40ml中の80%水素化ナトリウム2.8g
(93.3ミリモル)に滴下し、同時に、混合物を還流
下で加熱した。水素の発生が終了した際、ヨウ化メチル
8.7g(61ミリモル)を滴下し、混合物を還流下で一
夜加熱した。このものを氷水中に注ぎ、トルエンで抽出
し、抽出液をK2CO3で乾燥し、濃縮し、濃縮し、残渣
を蒸留した。
定) b)トランス−1−ベンジル−3−ベンジルメチルアミ
ノ−4−メトキシ−ピロリジン 無水テトラヒドロフラン80ml中の粗製のトランス−1
−ベンジル−3−ベンジルメチルアミノ−4−ヒドロキ
シ−ピロリジン17.3g(58ミリモル)を無水テトラ
ヒドロフラン40ml中の80%水素化ナトリウム2.8g
(93.3ミリモル)に滴下し、同時に、混合物を還流
下で加熱した。水素の発生が終了した際、ヨウ化メチル
8.7g(61ミリモル)を滴下し、混合物を還流下で一
夜加熱した。このものを氷水中に注ぎ、トルエンで抽出
し、抽出液をK2CO3で乾燥し、濃縮し、濃縮し、残渣
を蒸留した。
【0184】収量:9.7g(理論量の52%) 沸点:140〜150℃/0.1ミリバール c)トランス−4−メトキシ−3−メチルアミノ−ピロ
リジン トランス−1−ベンジル−3−ベンジルメチルアミノ−
4−メトキシ−ピロリジン9.3g(29ミリモル)をメ
タノール100mlに溶解し、濃塩酸4.8mlを加え、こ
の混合物を活性炭に担持させた10%パラジウム4g上
で、100バール下にて90℃で水素添加した。触媒を
吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣をイソプロパノール/
メタノールから再結晶させた。
リジン トランス−1−ベンジル−3−ベンジルメチルアミノ−
4−メトキシ−ピロリジン9.3g(29ミリモル)をメ
タノール100mlに溶解し、濃塩酸4.8mlを加え、こ
の混合物を活性炭に担持させた10%パラジウム4g上
で、100バール下にて90℃で水素添加した。触媒を
吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣をイソプロパノール/
メタノールから再結晶させた。
【0185】収量:3.7g(理論量の62.8%) 融点:157〜162℃ 実施例N2,5−ジメチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン a)N−(2−メチルプロプ−2−エニル)−N−
(2,2−ジメトキシエチル)−ウレタン N−(2,2−ジメトキシエチル)−ウレタン89g
(0.5モル)を無水トルエン500ml中の水素化ナト
リウム(80%)20gに90℃で滴下した。水素を更
に生成しなくなつた際、メタリルクロライド54g(0.
6モル)を滴下し、混合物を90℃で一夜撹拌した。沈
澱した塩化ナトリウムを少量の水で溶解し、有機相を分
離し、K2CO3で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
[3.3.0]オクタン a)N−(2−メチルプロプ−2−エニル)−N−
(2,2−ジメトキシエチル)−ウレタン N−(2,2−ジメトキシエチル)−ウレタン89g
(0.5モル)を無水トルエン500ml中の水素化ナト
リウム(80%)20gに90℃で滴下した。水素を更
に生成しなくなつた際、メタリルクロライド54g(0.
6モル)を滴下し、混合物を90℃で一夜撹拌した。沈
澱した塩化ナトリウムを少量の水で溶解し、有機相を分
離し、K2CO3で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【0186】収量:71.3g(理論量の61.7%) 沸点:60℃/0.08ミリバール b)N−(2−メチルプロプ−2−エニル)−N−(2
−オキソエチル)−ウレタン アセトン100ml及び水10ml中のN−(2−メチルプ
ロプ−2−エニル)−N−(2,2−ジメトキシエチ
ル)−ウレタン11.5g(50ミリモル)及びピリジニ
ウムp−トルエンスルホネート1.25g(5ミリモル)
を還流下で2日間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を蒸
留した。
−オキソエチル)−ウレタン アセトン100ml及び水10ml中のN−(2−メチルプ
ロプ−2−エニル)−N−(2,2−ジメトキシエチ
ル)−ウレタン11.5g(50ミリモル)及びピリジニ
ウムp−トルエンスルホネート1.25g(5ミリモル)
を還流下で2日間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を蒸
留した。
【0187】収量:5.3g(理論量の61.2%) 沸点:73℃/0.1ミリバール c)2,5−ジメチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン−7−カルボン酸エチル 30%ナトリウムメチレート溶液21.7gをメタノール
26ml中のN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩10g
(0.12モル)に滴下した。塩化ナトリウムを吸引濾
別し、メタノール8ml及びトルエン80mlで洗浄した。
この溶液を、水分離器を用いて、トルエン160ml中に
て還流下で加熱されたN−(2−メチル−プロプ−2−
エニル)−N−(2−オキソエチル)−ウレタン19.2g
(0.11モル)に滴下した。混合物を還流下で一夜加
熱し、生成物を10%塩酸160mlで抽出し、塩酸溶液
を炭酸カリウムでアルカリ性にし、CHCl3各200m
lで6回抽出した。抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。
クロ[3.3.0]オクタン−7−カルボン酸エチル 30%ナトリウムメチレート溶液21.7gをメタノール
26ml中のN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩10g
(0.12モル)に滴下した。塩化ナトリウムを吸引濾
別し、メタノール8ml及びトルエン80mlで洗浄した。
この溶液を、水分離器を用いて、トルエン160ml中に
て還流下で加熱されたN−(2−メチル−プロプ−2−
エニル)−N−(2−オキソエチル)−ウレタン19.2g
(0.11モル)に滴下した。混合物を還流下で一夜加
熱し、生成物を10%塩酸160mlで抽出し、塩酸溶液
を炭酸カリウムでアルカリ性にし、CHCl3各200m
lで6回抽出した。抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。
【0188】収量:13g(理論量の55%) 沸点:88〜95℃/0.08ミリバール d)2,5−ジメチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン 2,5−ジメチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン−7−カルボン酸エチル13g
(60.6ミリモル)を水330ml中のBa(OH) 2・8
H2O 33gと共に還流下で一夜加熱した。BaCO3を
吸引濾別し、濾液にK2CO3を加え、固体分を再び吸引
濾別し、濾液をCHCl3各100mlで10回抽出し
た。抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留
した。
クロ[3.3.0]オクタン 2,5−ジメチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン−7−カルボン酸エチル13g
(60.6ミリモル)を水330ml中のBa(OH) 2・8
H2O 33gと共に還流下で一夜加熱した。BaCO3を
吸引濾別し、濾液にK2CO3を加え、固体分を再び吸引
濾別し、濾液をCHCl3各100mlで10回抽出し
た。抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留
した。
【0189】収量:5.9g(理論量の63.7%) 沸点:64℃/5ミリバール 実施例O2,8−ジメチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン a)N−(1,1−ジメトキシプロプ−2−イル)−ウ
レタン クロロギ酸エチル80g(0.73モル)をトルエン35
0ml中の2−アミノプロピオンアルデヒドジメチルアセ
タール86.2g(0.72モル)及び水300ml中のN
aOH32g(0.8モル)に滴下した。混合物を室温で
更に2時間撹拌し、有機相を分離し、水相をトルエンで
抽出し、トルエン溶液をK2CO3上で乾燥した。この溶
液を濃縮し、残渣を蒸留した。
[3.3.0]オクタン a)N−(1,1−ジメトキシプロプ−2−イル)−ウ
レタン クロロギ酸エチル80g(0.73モル)をトルエン35
0ml中の2−アミノプロピオンアルデヒドジメチルアセ
タール86.2g(0.72モル)及び水300ml中のN
aOH32g(0.8モル)に滴下した。混合物を室温で
更に2時間撹拌し、有機相を分離し、水相をトルエンで
抽出し、トルエン溶液をK2CO3上で乾燥した。この溶
液を濃縮し、残渣を蒸留した。
【0190】収量:132g(理論量の95%) 沸点:55℃/0.06ミリバール b)N‐アリル‐N‐(1,1‐ジメトキシプロプ‐2‐
イル)‐ウレタン N‐(1,1‐ジメトキシプロプ‐2‐イル)‐ウレタ
ン131g(0.686モル)を無水トルエン700ml中
の水素化ナトリウム(80%)25gに90℃で滴下し
た。水素の発生が終了した際、アリルクロライド61.
2g(0.8モル)を90℃で滴下し、混合物を90℃で
一夜撹拌した。沈澱した塩化ナトリウムを水に溶解し、
有機相を分離し、K2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣を
蒸留した。
イル)‐ウレタン N‐(1,1‐ジメトキシプロプ‐2‐イル)‐ウレタ
ン131g(0.686モル)を無水トルエン700ml中
の水素化ナトリウム(80%)25gに90℃で滴下し
た。水素の発生が終了した際、アリルクロライド61.
2g(0.8モル)を90℃で滴下し、混合物を90℃で
一夜撹拌した。沈澱した塩化ナトリウムを水に溶解し、
有機相を分離し、K2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣を
蒸留した。
【0191】収量:78g(理論量の31.7%) 沸点:62〜69℃/0.06ミリバール 含有量:純度64.5%(ガスクロマトグラフイーによ
る測定) c)N‐アリル‐N‐(1‐オキソプロプ‐2‐イル)
‐ウレタン 純度64.5%のN‐アリル‐N‐(1,1‐ジメトキシ
プロプ‐2‐イル)‐ウレタン76.5g(0.213モ
ル)をギ酸180ml中で100℃に1時間加熱した。混
合物を氷水中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、抽出液をNa
HCO3溶液で洗浄して中和し、MgSO4上で乾燥し、
濃縮し、残渣を蒸留した。
る測定) c)N‐アリル‐N‐(1‐オキソプロプ‐2‐イル)
‐ウレタン 純度64.5%のN‐アリル‐N‐(1,1‐ジメトキシ
プロプ‐2‐イル)‐ウレタン76.5g(0.213モ
ル)をギ酸180ml中で100℃に1時間加熱した。混
合物を氷水中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、抽出液をNa
HCO3溶液で洗浄して中和し、MgSO4上で乾燥し、
濃縮し、残渣を蒸留した。
【0192】収量:36g(理論量の80.9%) 沸点:97〜102℃/8ミリバール 含有量:純度88.8%(ガスクロマトグラフイーによ
る測定) d)2,8‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル 無水メタノール33ml中のN‐メチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩16.4g(0.2モル)及び30%ナリトウム
メチレート溶液36g(0.2モル)からメタノール性メ
チルヒドロキシルアミン溶液を製造し、この溶液をトル
エン130mlで希釈し、水分離器を用いて、還流下で加
熱されたトルエン250ml中のN‐アリル‐N‐(1‐
オキソプロプ‐2‐イル)‐ウレタン354g(0.17
モル)に滴下した。混合物を還流下で一夜加熱し、生成
物を希塩酸で抽出し、塩酸溶液をK2CO3でアルカリ性
にし、CHCl3で抽出した。抽出液をK2CO3上で乾燥
し、濃縮し、残渣を残留した。
る測定) d)2,8‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル 無水メタノール33ml中のN‐メチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩16.4g(0.2モル)及び30%ナリトウム
メチレート溶液36g(0.2モル)からメタノール性メ
チルヒドロキシルアミン溶液を製造し、この溶液をトル
エン130mlで希釈し、水分離器を用いて、還流下で加
熱されたトルエン250ml中のN‐アリル‐N‐(1‐
オキソプロプ‐2‐イル)‐ウレタン354g(0.17
モル)に滴下した。混合物を還流下で一夜加熱し、生成
物を希塩酸で抽出し、塩酸溶液をK2CO3でアルカリ性
にし、CHCl3で抽出した。抽出液をK2CO3上で乾燥
し、濃縮し、残渣を残留した。
【0193】収量:18.5g(理論量の50.8%) 沸点:95〜105℃/0.1ミリバール e)2,8‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン 2,8‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル9.2g
(42.9ミリモル)を水235ml中のBa(OH)2・8
H2O23.5gと共に還流下で一夜加熱した。BaCO3
を吸引濾別し、濾液にK2CO3を加え、固体分を再び吸
引濾別した。濾液をCHCl3各50mlで10回抽出し、
抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣を残留し
た。
クロ[3.3.0]オクタン 2,8‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル9.2g
(42.9ミリモル)を水235ml中のBa(OH)2・8
H2O23.5gと共に還流下で一夜加熱した。BaCO3
を吸引濾別し、濾液にK2CO3を加え、固体分を再び吸
引濾別した。濾液をCHCl3各50mlで10回抽出し、
抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣を残留し
た。
【0194】収量:1.7g 沸点:87〜92℃/10ミリバール 生成物は3:1の比における可能な立体異性体の混合物
であった(1H‐NMR)。操作後、出発物質4gを回収
することができた。
であった(1H‐NMR)。操作後、出発物質4gを回収
することができた。
【0195】実施例P2‐メチル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン a)4‐ヒドロキシメチル‐3‐メチルアミノピロリジ
ン‐1‐カルボン酸エチル 2‐メチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル[実施例H
d)]10g(50ミリモル)をエタノール200ml中に
て、活性炭に担持させたパラジウム(10%)3g上
で、50バール下にて50℃で水素添加した。触媒を濾
別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。
3.0]ノナン a)4‐ヒドロキシメチル‐3‐メチルアミノピロリジ
ン‐1‐カルボン酸エチル 2‐メチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル[実施例H
d)]10g(50ミリモル)をエタノール200ml中に
て、活性炭に担持させたパラジウム(10%)3g上
で、50バール下にて50℃で水素添加した。触媒を濾
別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。
【0196】収量:8.1g(理論量の80%) 沸点:135〜140℃/0.1ミリバール b)2‐メチル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアゾビシクロ
[4.3.0]ノナン‐8‐カルボン酸エチル 4‐ヒドロキシメチル‐3‐メチルアミノ‐ピロリジン
‐1‐カルボン酸エチル10.1g(50ミリモル)及び
37%ホルムアルデヒド溶液8g(0.1モル)をブタノ
ール100mlに溶解し、この溶液を室温で一夜撹拌し
た。次に溶液を濃縮し、残渣を蒸留した。
[4.3.0]ノナン‐8‐カルボン酸エチル 4‐ヒドロキシメチル‐3‐メチルアミノ‐ピロリジン
‐1‐カルボン酸エチル10.1g(50ミリモル)及び
37%ホルムアルデヒド溶液8g(0.1モル)をブタノ
ール100mlに溶解し、この溶液を室温で一夜撹拌し
た。次に溶液を濃縮し、残渣を蒸留した。
【0197】収量:9.5g(理論量の88.7%) 沸点:110℃/0.1ミリバール c)2‐メチル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン 2‐メチル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン‐8‐カルボン酸エチル9g(42ミリモ
ル)を水280ml中のBa(OH)2・8H2O 28gと共に
還流下で一夜加熱した。BaCO3を吸引濾別し、濾液を
濃縮し、残渣をジオキサンと共に沸騰させた。ジオキサ
ン溶液を濃縮し、残渣を蒸留した。
[4.3.0]ノナン 2‐メチル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン‐8‐カルボン酸エチル9g(42ミリモ
ル)を水280ml中のBa(OH)2・8H2O 28gと共に
還流下で一夜加熱した。BaCO3を吸引濾別し、濾液を
濃縮し、残渣をジオキサンと共に沸騰させた。ジオキサ
ン溶液を濃縮し、残渣を蒸留した。
【0198】収量:1.3g(理論量の21.8%) 沸点:115℃/8ミリバール d)4‐ヒドロキシメチル‐3‐メチルアミノピロリジ
ン 4‐ヒドロキシメチル‐3‐メチルアミノピロリジン‐
1‐カルボン酸エチル34g(0.168モル)を水40
0ml中のBa(OH)2・8H2O 100gと共に還流下で
一夜加熱した。BaCO3を吸引濾別し、濾液を濃縮し、
残渣をジオキサン各100mlと共に10回沸騰させた。
ジオキサン溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
ン 4‐ヒドロキシメチル‐3‐メチルアミノピロリジン‐
1‐カルボン酸エチル34g(0.168モル)を水40
0ml中のBa(OH)2・8H2O 100gと共に還流下で
一夜加熱した。BaCO3を吸引濾別し、濾液を濃縮し、
残渣をジオキサン各100mlと共に10回沸騰させた。
ジオキサン溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
【0199】収量:13g(理論量の60.3%) 沸点:85〜88℃/0.08ミリバール e)2‐メチル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン n‐ブタノール20ml中の37%ホルムアルデヒド溶液
8.1g(0.1モル)をn‐ブタノール100ml中の4‐
ヒドロキシメチル‐3‐メチルアミノピロリジン13g
(0.101モル)に室温で滴下した。混合物を室温で
一夜撹拌し、濃縮し、残渣を残留した。
[4.3.0]ノナン n‐ブタノール20ml中の37%ホルムアルデヒド溶液
8.1g(0.1モル)をn‐ブタノール100ml中の4‐
ヒドロキシメチル‐3‐メチルアミノピロリジン13g
(0.101モル)に室温で滴下した。混合物を室温で
一夜撹拌し、濃縮し、残渣を残留した。
【0200】収量:8.7g(理論量の61.2%) 沸点:84℃/6ミリバール 実施例Q3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オク
タン a)2‐(テトラヒドロピラン‐2‐イル)‐3‐オキ
サ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン‐7
‐カルボン酸エチル N‐アリル‐N‐(2‐オキソエチル)‐カルバミン酸
エチル[実施例Mc)]18.1g(0.106モル)をト
ルエン220ml中にて還流下で加熱し、熱トルエン55
mlに溶解した5‐ヒドロキシペンタナールオキシム[A
cta Chim.Acad.Sci.Hung.14、333(19
58)]14.2g(0.12モル)を滴下した。混合物
を還流下で一夜加熱し、濃縮し、残渣を蒸留した。
タン a)2‐(テトラヒドロピラン‐2‐イル)‐3‐オキ
サ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン‐7
‐カルボン酸エチル N‐アリル‐N‐(2‐オキソエチル)‐カルバミン酸
エチル[実施例Mc)]18.1g(0.106モル)をト
ルエン220ml中にて還流下で加熱し、熱トルエン55
mlに溶解した5‐ヒドロキシペンタナールオキシム[A
cta Chim.Acad.Sci.Hung.14、333(19
58)]14.2g(0.12モル)を滴下した。混合物
を還流下で一夜加熱し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【0201】収量:15.5g(理論量の54%) 沸点:160℃/0.01ミリバール b)3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン‐7‐カルボン酸エチル 2‐(テトラヒドロピラン‐2‐イル)‐オキサ‐2,
7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン‐7‐カルボ
ン酸エチル15g(55.5ミリモル)をエタノール10
0ml中の70%過塩素酸8.25g(56ミリモル)と共
に還流下で30分間加熱した。30%ナトリウムメチレ
ート溶液10.5g(58ミリモル)を加え、混合物を濃
縮し、残渣を水に採り入れ、この溶液をK2CO3で飽和
させ、CHCl3で抽出した。抽出液をK2CO3上で乾燥
し、濃縮し、残渣を蒸留した。
クタン‐7‐カルボン酸エチル 2‐(テトラヒドロピラン‐2‐イル)‐オキサ‐2,
7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン‐7‐カルボ
ン酸エチル15g(55.5ミリモル)をエタノール10
0ml中の70%過塩素酸8.25g(56ミリモル)と共
に還流下で30分間加熱した。30%ナトリウムメチレ
ート溶液10.5g(58ミリモル)を加え、混合物を濃
縮し、残渣を水に採り入れ、この溶液をK2CO3で飽和
させ、CHCl3で抽出した。抽出液をK2CO3上で乾燥
し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【0202】収量:7.6g(理論量の73.5%) 沸点:125〜130℃/0.1ミリバール c)3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン‐7‐カルボン酸エチル N‐(2‐オキソエチル)‐N‐アリル‐カルバミン酸
エチル8.5g(50ミリモル)をキシレン100ml中の
o‐トリメチルシリルヒドロキシアミン5.5g(50ミ
リモル)と共に還流下で一夜加熱した。混合物を濃縮
し、残渣を蒸留した。
クタン‐7‐カルボン酸エチル N‐(2‐オキソエチル)‐N‐アリル‐カルバミン酸
エチル8.5g(50ミリモル)をキシレン100ml中の
o‐トリメチルシリルヒドロキシアミン5.5g(50ミ
リモル)と共に還流下で一夜加熱した。混合物を濃縮
し、残渣を蒸留した。
【0203】収量:6.8g(理論量の73%) 沸点:120〜122℃/0.05ミリバール d)3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン この物質は実施例Nd)と同様にして、3‐オキサ‐2,
7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン‐7‐カルボ
ン酸エチルをBa(OH)2・8H2Oで加水分解すること
によって得られた。
クタン この物質は実施例Nd)と同様にして、3‐オキサ‐2,
7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン‐7‐カルボ
ン酸エチルをBa(OH)2・8H2Oで加水分解すること
によって得られた。
【0204】沸点:75℃/10ミリバール 実施例R3‐メチル‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オク
タン 実施例Iと同様にして、3‐メチル‐2,7‐ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタンが得られた。
タン 実施例Iと同様にして、3‐メチル‐2,7‐ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタンが得られた。
【0205】沸点:68〜70℃/6ミリバール 実施例S2,3‐ジメチル‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタン 実施例Iと同様にして、2,3‐ジメチル‐2,7‐ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクタンが得られた。
オクタン 実施例Iと同様にして、2,3‐ジメチル‐2,7‐ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクタンが得られた。
【0206】沸点:72〜74℃/10ミリバール 実施例T1,2‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン a)N‐アリル‐N‐(2,2‐ジメトキシプロピル)‐
アセトミアド 2,2‐ジメトキシプロピルアセトアミド119g(74
ミリモル)を無水トルエン750ml中の水素化ナトリウ
ム(パラフイン油中80%)29.6g(0.987モ
ル)に80℃で滴下した。次に混合物を1時間撹拌し、
アリルブロマイド100g(0.83モル)を80℃で滴
下した。混合物を80℃で一夜撹拌し、冷却し、塩を水
で溶解した。水相を分離し、トルエン各100mlで2回
抽出した。トルエン溶液をK2CO3上で乾燥し、濃縮
し、残渣を残留した。
[3.3.0]オクタン a)N‐アリル‐N‐(2,2‐ジメトキシプロピル)‐
アセトミアド 2,2‐ジメトキシプロピルアセトアミド119g(74
ミリモル)を無水トルエン750ml中の水素化ナトリウ
ム(パラフイン油中80%)29.6g(0.987モ
ル)に80℃で滴下した。次に混合物を1時間撹拌し、
アリルブロマイド100g(0.83モル)を80℃で滴
下した。混合物を80℃で一夜撹拌し、冷却し、塩を水
で溶解した。水相を分離し、トルエン各100mlで2回
抽出した。トルエン溶液をK2CO3上で乾燥し、濃縮
し、残渣を残留した。
【0207】収量:112g(理論量の75.6%) 沸点:70℃/0.08ミリバール b)N‐アリル‐N‐(2‐オキソプロピル)‐アセト
アミド N‐アリル‐N‐(2,2‐ジメトキシプロピル)‐ア
セトアミド85.5g(0.425モル)をギ酸212ml
と共に還流下で1時間加熱した。混合物を氷500g上
に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出し、有機相を重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮し、残渣を残留した。
アミド N‐アリル‐N‐(2,2‐ジメトキシプロピル)‐ア
セトアミド85.5g(0.425モル)をギ酸212ml
と共に還流下で1時間加熱した。混合物を氷500g上
に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出し、有機相を重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮し、残渣を残留した。
【0208】収量:50g(理論量の75.8%) 沸点:79℃/0.25ミリバール c)7‐アセチル‐1,2‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,
7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン N‐アリル‐N‐(2‐オキソプロピル)‐アセトアミ
ド15.5g(0.1モル)をジオキサン100mlに溶解
し、無水酢酸ナトリウム9g及び水10ml中のN‐メチ
ルヒドロキシル塩酸塩9g(0.108モル)を加えた。
混合物を還流下で一夜加熱し、冷却し、塩を吸引濾別
し、ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を水1
00mlに採り入れ、K2CO3を加えた。混合物をCHC
l3で抽出し、抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残
渣を残留した。
7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン N‐アリル‐N‐(2‐オキソプロピル)‐アセトアミ
ド15.5g(0.1モル)をジオキサン100mlに溶解
し、無水酢酸ナトリウム9g及び水10ml中のN‐メチ
ルヒドロキシル塩酸塩9g(0.108モル)を加えた。
混合物を還流下で一夜加熱し、冷却し、塩を吸引濾別
し、ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を水1
00mlに採り入れ、K2CO3を加えた。混合物をCHC
l3で抽出し、抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残
渣を残留した。
【0209】収量:15.9g(理論量の86.3%) 沸点:75℃/0.1ミリバール d)1,2‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン 7‐アセチル‐1,2‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐
ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン11.8g(64ミ
リモル)を水36ml中のNaOH12gと共に還流下で一
夜加熱した。混合物をK2CO3で飽和させ、CHCl3で
数回抽出し、抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残
渣を蒸留した。
クロ[3.3.0]オクタン 7‐アセチル‐1,2‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐
ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン11.8g(64ミ
リモル)を水36ml中のNaOH12gと共に還流下で一
夜加熱した。混合物をK2CO3で飽和させ、CHCl3で
数回抽出し、抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残
渣を蒸留した。
【0210】収量:4.7g(理論量の51.6%) 沸点:40℃/0.2ミリバール 実施例U2,4‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン a)N‐(ブト‐2‐エニル)‐N‐(2,2‐ジメトキ
シエチル)‐カルバミン酸エチル N‐(2,2‐ジメトキシエチル)‐カルバミン酸エチ
ル89g(0.5モル)を無水トルエン500ml中のNa
H(パラフイン油中80%)17.5g(0.58モル)
に80℃で滴下した。混合物を1時間撹拌し、次に1‐
ブロモ‐2‐ブテン80g(0.59モル)を80℃で滴
下した。混合物を80℃で一夜撹拌し、冷却し、塩を水
で溶解し、水相を分離し、トルエンで抽出した。トルエ
ン溶液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留し
た。
[3.3.0]オクタン a)N‐(ブト‐2‐エニル)‐N‐(2,2‐ジメトキ
シエチル)‐カルバミン酸エチル N‐(2,2‐ジメトキシエチル)‐カルバミン酸エチ
ル89g(0.5モル)を無水トルエン500ml中のNa
H(パラフイン油中80%)17.5g(0.58モル)
に80℃で滴下した。混合物を1時間撹拌し、次に1‐
ブロモ‐2‐ブテン80g(0.59モル)を80℃で滴
下した。混合物を80℃で一夜撹拌し、冷却し、塩を水
で溶解し、水相を分離し、トルエンで抽出した。トルエ
ン溶液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留し
た。
【0211】収量:90g(理論量の77.8%) 沸点:65℃/0.1ミリバール b)N‐(ブト‐2‐エニル)‐N‐(2‐オキソエチ
ル)‐カルバミン酸エチル N‐(ブト‐2‐エニル)‐N‐(2,2‐ジメトキシ
エチル)‐カルバミン酸エチル90g(0.39モル)を
ギ酸200mlと共に還流下で1時間加熱した。混合物を
氷500g上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
ル)‐カルバミン酸エチル N‐(ブト‐2‐エニル)‐N‐(2,2‐ジメトキシ
エチル)‐カルバミン酸エチル90g(0.39モル)を
ギ酸200mlと共に還流下で1時間加熱した。混合物を
氷500g上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【0212】収量:33.6g(理論量の46.5%) 沸点:65℃/0.1ミリバール c)2,4‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル N‐(ブト‐2‐エニル)‐N‐(2‐オキソエチル)
‐カルバミン酸エチル18.4g(0.1モル)をジオキ
サン100mlに溶解し、無水酢酸ナトリウム9g及び水
10ml中のN‐メチルヒドロキシアミン塩酸塩9g(0.
108モル)を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、
塩を吸引濾別し、ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮
し、残渣を水100mlに採り入れ、K2CO3を加えた。
混合物をCHCl3で抽出し、抽出液をK2CO3上で乾燥
し、濃縮し、残渣を残留した。
クロ[3.3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル N‐(ブト‐2‐エニル)‐N‐(2‐オキソエチル)
‐カルバミン酸エチル18.4g(0.1モル)をジオキ
サン100mlに溶解し、無水酢酸ナトリウム9g及び水
10ml中のN‐メチルヒドロキシアミン塩酸塩9g(0.
108モル)を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、
塩を吸引濾別し、ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮
し、残渣を水100mlに採り入れ、K2CO3を加えた。
混合物をCHCl3で抽出し、抽出液をK2CO3上で乾燥
し、濃縮し、残渣を残留した。
【0213】収量:15.0g(理論量の70%) 沸点:74〜87℃/0.1ミリバール d)2,4‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン 2,4‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル13.2g
(61.6ミリモル)を水200ml中のBa(OH)2・8
H2O 39gと共に還流下で一夜加熱した。K2CO3を
加え、BaCO3を吸引濾別し、濾液をCHCl3で数回抽
出した。抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣を
蒸留した。
クロ[3.3.0]オクタン 2,4‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル13.2g
(61.6ミリモル)を水200ml中のBa(OH)2・8
H2O 39gと共に還流下で一夜加熱した。K2CO3を
加え、BaCO3を吸引濾別し、濾液をCHCl3で数回抽
出した。抽出液をK2CO3上で乾燥し、濃縮し、残渣を
蒸留した。
【0214】収量:4.8g(理論量の54.8%) 沸点:74℃/8ミリバール 実施例V2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン‐2‐カ
ルボン酸エチル 実施例Oa)と同様にして、7‐ベンジル‐2,7‐ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクタン[実施例Jc)]をク
ロロギ酸エチルと反応させ、7‐ベンジル‐2,7‐ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクタン‐2‐カルボン酸エ
チルを生成させ、次にこのものを実施例Jd)と同様に
して、水添分解的に脱ベンジル化した。沸点90℃/
0.1ミリバールの無色の油が得られた。
ルボン酸エチル 実施例Oa)と同様にして、7‐ベンジル‐2,7‐ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクタン[実施例Jc)]をク
ロロギ酸エチルと反応させ、7‐ベンジル‐2,7‐ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクタン‐2‐カルボン酸エ
チルを生成させ、次にこのものを実施例Jd)と同様に
して、水添分解的に脱ベンジル化した。沸点90℃/
0.1ミリバールの無色の油が得られた。
【0215】実施例W2‐フエニル‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン 実施例Iと同様にして、製造を行った;沸点:103℃
/0.08ミリバール。
クタン 実施例Iと同様にして、製造を行った;沸点:103℃
/0.08ミリバール。
【0216】実施例X4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン a)3‐アミノ‐4‐ヒドロキシメチル‐ピロリジン‐
1‐カルボン酸エチル 実施例Pa)と同様にして、3‐オキサ‐2,7‐ジアザ
ビシクロ[3.3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル
[実施例Qc)]を水素添加した。
ン a)3‐アミノ‐4‐ヒドロキシメチル‐ピロリジン‐
1‐カルボン酸エチル 実施例Pa)と同様にして、3‐オキサ‐2,7‐ジアザ
ビシクロ[3.3.0]オクタン‐7‐カルボン酸エチル
[実施例Qc)]を水素添加した。
【0217】沸点:163〜168℃/0.8ミリバー
ル b)3‐アミノ‐4‐ヒドロキシメチル‐ピロリジン 実施例Pd)と同様にして、3‐アミノ‐4‐ヒドロキ
シメチル‐ピロリジン‐1‐カルボン酸エチルを加水分
解した。
ル b)3‐アミノ‐4‐ヒドロキシメチル‐ピロリジン 実施例Pd)と同様にして、3‐アミノ‐4‐ヒドロキ
シメチル‐ピロリジン‐1‐カルボン酸エチルを加水分
解した。
【0218】沸 点:78℃/0.06ミリバール c)4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン 実施例Pe)と同様にして、3‐アミノ‐4‐ヒドロキ
シメチル‐ピロリジンをホルムアルデヒド溶液と反応さ
せた。
ナン 実施例Pe)と同様にして、3‐アミノ‐4‐ヒドロキ
シメチル‐ピロリジンをホルムアルデヒド溶液と反応さ
せた。
【0219】沸点:50〜60℃/0.07ミリバール 実施例Yトランス‐3‐エチルアミノ‐4‐メチルチオ‐ピロリ
ジン a)1‐ベンゾイル‐トランス‐3‐エチルアミノ‐4
‐メチルチオ‐ピロリジン 1‐ベンゾイル‐2,5‐ジヒドロピロール[Chem.B
er.22、2521(1889)]8.65g(50ミリ
モル)を最初に塩化メチレン30mlに導入し、塩化メチ
レン20ml中のメタンスルホニルクロライド4.94g
(60ミリモル)を0℃で滴下した。次に混合物を20
〜25℃で16時間撹拌し、8ミリバール下で濃縮し、
残渣をテトラヒドロフラン50mlに溶解した。次に50
%エチルアミン水溶液18g(0.2モル)を加えた。還
流冷却しながらバッチを18時間沸騰させ、水に注ぎ、
塩化メチレンで抽出した。濃縮した際、粗製の生成物1
1.1gが得られ、粗製の生成物をシリカゲル上で、酢酸
エチル/エタノール5:1を用いてクロマトグラフイー
にかけた(Rf値0.34)。
ジン a)1‐ベンゾイル‐トランス‐3‐エチルアミノ‐4
‐メチルチオ‐ピロリジン 1‐ベンゾイル‐2,5‐ジヒドロピロール[Chem.B
er.22、2521(1889)]8.65g(50ミリ
モル)を最初に塩化メチレン30mlに導入し、塩化メチ
レン20ml中のメタンスルホニルクロライド4.94g
(60ミリモル)を0℃で滴下した。次に混合物を20
〜25℃で16時間撹拌し、8ミリバール下で濃縮し、
残渣をテトラヒドロフラン50mlに溶解した。次に50
%エチルアミン水溶液18g(0.2モル)を加えた。還
流冷却しながらバッチを18時間沸騰させ、水に注ぎ、
塩化メチレンで抽出した。濃縮した際、粗製の生成物1
1.1gが得られ、粗製の生成物をシリカゲル上で、酢酸
エチル/エタノール5:1を用いてクロマトグラフイー
にかけた(Rf値0.34)。
【0220】収量:7.4g(理論量の56%) b)トランス‐3‐エチルアミノ‐4‐メチルチオ‐ピ
ロリジン 1‐ベンゾイル‐トランス‐3‐エチルアミノ‐4‐メ
チルチオ‐ピロリジン6.0g(22ミリモル)を、転化
が均等になるまで、5N NaOH22mlと共に100
℃で24時間はげしく撹拌した。次に混合物をエーテル
3×80mlで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、回転蒸発機で濃縮した。粗製の生成物を微小穿刺カ
ラムを通して蒸留した。
ロリジン 1‐ベンゾイル‐トランス‐3‐エチルアミノ‐4‐メ
チルチオ‐ピロリジン6.0g(22ミリモル)を、転化
が均等になるまで、5N NaOH22mlと共に100
℃で24時間はげしく撹拌した。次に混合物をエーテル
3×80mlで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、回転蒸発機で濃縮した。粗製の生成物を微小穿刺カ
ラムを通して蒸留した。
【0221】収量:無色の液体1.56g(理論量の44
%) 沸点:52℃/0.1ミリバール 実施例Zトランス‐3‐アミノ‐4‐メチルチオ‐ピロリジン 実施例Yと同様にして、1‐ベンゾイル‐2,5‐ジヒ
ドロピロールをメチルスルフエニルクロライドを反応さ
せ、1‐ベンジル‐3‐クロロ‐4‐メチルチオピロリ
ジンを生成させ、このものを粗製の生成物としてアンモ
ニアと反応させ、3‐アミノ‐1‐ベンゾイル‐4‐メ
チルチオ‐ピロリジンを生成させ、そしてベンゾイル基
を水酸化ナトリウム溶液で除去した。
%) 沸点:52℃/0.1ミリバール 実施例Zトランス‐3‐アミノ‐4‐メチルチオ‐ピロリジン 実施例Yと同様にして、1‐ベンゾイル‐2,5‐ジヒ
ドロピロールをメチルスルフエニルクロライドを反応さ
せ、1‐ベンジル‐3‐クロロ‐4‐メチルチオピロリ
ジンを生成させ、このものを粗製の生成物としてアンモ
ニアと反応させ、3‐アミノ‐1‐ベンゾイル‐4‐メ
チルチオ‐ピロリジンを生成させ、そしてベンゾイル基
を水酸化ナトリウム溶液で除去した。
【0222】3工程による収量:理論量の47% 沸点:108〜110℃/11ミリバール 実施例ZA4‐メチル‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン a)5‐メチル‐1,4‐ジヒドロピリジン‐2,3‐ジ
カルボン酸N‐ベンジルイミド 2‐メチル‐2‐プロペナール‐ジメチルヒドラゾン3
3g(0.29モル)及びN‐ベンジルマレインイミド5
5g(0.29モル)をアセトニトリル225ml中にて6
0℃で3時間撹拌した。次に溶媒を回転蒸発機で除去
し、残渣をトルエン600mlに採り入れ、シリカゲル1
50gを加えた後、混合物を還流下で1時間沸騰させ
た。次に混合物を熱時濾過し、シリカゲルをエタノール
と共に数回沸騰させた。合液した有機相を回転蒸発機で
濃縮した。
ン a)5‐メチル‐1,4‐ジヒドロピリジン‐2,3‐ジ
カルボン酸N‐ベンジルイミド 2‐メチル‐2‐プロペナール‐ジメチルヒドラゾン3
3g(0.29モル)及びN‐ベンジルマレインイミド5
5g(0.29モル)をアセトニトリル225ml中にて6
0℃で3時間撹拌した。次に溶媒を回転蒸発機で除去
し、残渣をトルエン600mlに採り入れ、シリカゲル1
50gを加えた後、混合物を還流下で1時間沸騰させ
た。次に混合物を熱時濾過し、シリカゲルをエタノール
と共に数回沸騰させた。合液した有機相を回転蒸発機で
濃縮した。
【0223】融点184〜186℃の赤色結晶17.5g
(理論量の24%)が得られた。
(理論量の24%)が得られた。
【0224】b)5‐メチル‐ヘキサヒドロピリジン‐
2,3‐ジカルボン酸N‐ベンジルイミド 5‐メチル‐1,4‐ジヒドロピリジン‐2,3‐ジカル
ボン酸N‐ベンジルイミド17.5g(70ミリモル)を
テトラヒドロフラン150mlにて、活性炭に担持させた
パラジウム上で、100バール下にて70℃で水素添加
した。触媒を濾別し、濾液を蒸発によって濃縮した。固
体の油状残渣(13.0g)を粗製の生成物として次の工
程を用いた。
2,3‐ジカルボン酸N‐ベンジルイミド 5‐メチル‐1,4‐ジヒドロピリジン‐2,3‐ジカル
ボン酸N‐ベンジルイミド17.5g(70ミリモル)を
テトラヒドロフラン150mlにて、活性炭に担持させた
パラジウム上で、100バール下にて70℃で水素添加
した。触媒を濾別し、濾液を蒸発によって濃縮した。固
体の油状残渣(13.0g)を粗製の生成物として次の工
程を用いた。
【0225】c)8‐ベンジル‐4‐メチル‐2,8‐ジ
アザビシクロ[4.3.0]ノナン 粗製の5‐メチル‐ヘキサヒドロピリジン‐2,3‐ジ
カルボン酸N‐ベンジルイミド13.0gを無水テトラヒ
ドロフラン50ml中の溶液として、容器中にすでに存在
する無水テトラヒドロフラン100ml中の水素化リチウ
ムアルミニウム4.6g(0.12モル)に加えた。次に
混合物を還流下で17時間沸騰させた。テトラヒドロフ
ラン14ml中の水4.6g、10%水酸化ナリトウム溶液
4.6g及び水13.8gを交互に滴下した。塩を濾別し、
濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を蒸留した。収量:
8.7g(5‐メチル‐1,4‐ジヒドロピリジン‐2,3
‐ジカルボン酸N‐ベンジルイミドを基準にして54
%); 沸点:95〜98℃/0.1ミリバール。
アザビシクロ[4.3.0]ノナン 粗製の5‐メチル‐ヘキサヒドロピリジン‐2,3‐ジ
カルボン酸N‐ベンジルイミド13.0gを無水テトラヒ
ドロフラン50ml中の溶液として、容器中にすでに存在
する無水テトラヒドロフラン100ml中の水素化リチウ
ムアルミニウム4.6g(0.12モル)に加えた。次に
混合物を還流下で17時間沸騰させた。テトラヒドロフ
ラン14ml中の水4.6g、10%水酸化ナリトウム溶液
4.6g及び水13.8gを交互に滴下した。塩を濾別し、
濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を蒸留した。収量:
8.7g(5‐メチル‐1,4‐ジヒドロピリジン‐2,3
‐ジカルボン酸N‐ベンジルイミドを基準にして54
%); 沸点:95〜98℃/0.1ミリバール。
【0226】d)4‐メチル‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン 8‐ベンジル‐4‐メチル‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン8.0g(35ミリモル)をメタノー
ル60mlに溶解し、活性炭に担持させたパラジウム上
で、100バール下にて100℃で水素添加した。触媒
を濾別し、濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を蒸留し
た。
[4.3.0]ノナン 8‐ベンジル‐4‐メチル‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン8.0g(35ミリモル)をメタノー
ル60mlに溶解し、活性炭に担持させたパラジウム上
で、100バール下にて100℃で水素添加した。触媒
を濾別し、濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を蒸留し
た。
【0227】収量:3.3g(理論量の67%) 沸点:88〜89℃/11ミリバール。
【0228】1H‐NMRスペクトルは7:2の比にお
ける2種の立体異性体の混合物である化合物を示した。
ける2種の立体異性体の混合物である化合物を示した。
【0229】実施例AA5,6,7,8‐テトラフルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオ
ロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸 a)2‐(2,3,4,5,6‐ペンタフルオロベンゾイ
ル)‐3‐(2,4‐ジフルオロフエニルアミノ)‐ア
クリル酸エチル 2,4‐ジフルオロアニリン44.3gを、氷冷し且つ撹
拌しながら、エタノール380ml中の3‐エトキシ‐2
‐(2,3,4,5,6‐ペンタフルオロベンゾイル)‐ア
クリル酸エチル115gの溶液に滴下した。混合物を室
温で1時間撹拌し、氷冷しながら、水380mlを加え、
沈澱物を吸引濾別し、エタノール/H2O(1:1)で
洗浄し、そして乾燥した。融点97〜99℃の表題化合
物135.4gが得られた。
ロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸 a)2‐(2,3,4,5,6‐ペンタフルオロベンゾイ
ル)‐3‐(2,4‐ジフルオロフエニルアミノ)‐ア
クリル酸エチル 2,4‐ジフルオロアニリン44.3gを、氷冷し且つ撹
拌しながら、エタノール380ml中の3‐エトキシ‐2
‐(2,3,4,5,6‐ペンタフルオロベンゾイル)‐ア
クリル酸エチル115gの溶液に滴下した。混合物を室
温で1時間撹拌し、氷冷しながら、水380mlを加え、
沈澱物を吸引濾別し、エタノール/H2O(1:1)で
洗浄し、そして乾燥した。融点97〜99℃の表題化合
物135.4gが得られた。
【0230】b)5,6,7,8‐テトラフルオロ‐1‐
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸エチル 2‐(2,3,4,5,6‐ペンタフルオロベンゾイル)‐
3‐(2,4‐ジフルオロフエニルアミノ)‐アクリル
酸エチル135.4g、フッ化ナトリウム20.6g及び無
水ジメチルホルムアミド300mlの混合物を140〜1
50℃に3時間加熱した。懸濁液を熱時氷2kg上に注
ぎ、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥し
た。融点160〜162℃の表題化合物122gが得ら
れた。
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸エチル 2‐(2,3,4,5,6‐ペンタフルオロベンゾイル)‐
3‐(2,4‐ジフルオロフエニルアミノ)‐アクリル
酸エチル135.4g、フッ化ナトリウム20.6g及び無
水ジメチルホルムアミド300mlの混合物を140〜1
50℃に3時間加熱した。懸濁液を熱時氷2kg上に注
ぎ、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥し
た。融点160〜162℃の表題化合物122gが得ら
れた。
【0231】c)5,6,7,8‐テトラフルオロ‐1‐
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸 5,6,7,8‐テトラフルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオ
ロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸40.1gを濃硫酸28.5ml、氷酢酸
250ml及び水200mlの混合物に加え、この混合物を
還流下で2時間加熱した。熱溶液を氷上に注ぎ、沈澱物
を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点25
0〜252℃の表題化合物34.5gが得られた。
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸 5,6,7,8‐テトラフルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオ
ロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸40.1gを濃硫酸28.5ml、氷酢酸
250ml及び水200mlの混合物に加え、この混合物を
還流下で2時間加熱した。熱溶液を氷上に注ぎ、沈澱物
を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点25
0〜252℃の表題化合物34.5gが得られた。
【0232】実施例AB5,7‐ジクロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸 a)(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイ
ル)‐酢酸エチル マグネシウム細片2.1gを無水エタノール5mlに懸濁さ
せた。四塩化炭素0.5mlを加え、反応を開始した際、
マロン酸エチル14g、無水エタノール10ml及びトル
エン41mlの混合物を滴下した。次に混合物を70℃に
更に1.5時間加熱し、アセトン/ドライアイスで−5
℃乃至−10℃に冷却し、この温度でトルエン30ml中
の2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイルクロ
ライド21.5gの溶液を徐々に滴下した。混合物を0℃
で1時間撹拌し、一夜で室温にし、氷水35ml及び濃硫
酸5mlの混合物を氷冷しながら流入させた。相を分離
し、次いでトルエンで2回抽出した。合液したトルエン
溶液を飽和塩化ナリトウム溶液で1回洗浄し、NaSO4
で乾燥し、溶媒を真空下でストリッピングした。粗製の
生成物として(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベ
ンゾイル)‐マロン酸ジエチル34.7gが得られた。
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸 a)(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイ
ル)‐酢酸エチル マグネシウム細片2.1gを無水エタノール5mlに懸濁さ
せた。四塩化炭素0.5mlを加え、反応を開始した際、
マロン酸エチル14g、無水エタノール10ml及びトル
エン41mlの混合物を滴下した。次に混合物を70℃に
更に1.5時間加熱し、アセトン/ドライアイスで−5
℃乃至−10℃に冷却し、この温度でトルエン30ml中
の2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイルクロ
ライド21.5gの溶液を徐々に滴下した。混合物を0℃
で1時間撹拌し、一夜で室温にし、氷水35ml及び濃硫
酸5mlの混合物を氷冷しながら流入させた。相を分離
し、次いでトルエンで2回抽出した。合液したトルエン
溶液を飽和塩化ナリトウム溶液で1回洗浄し、NaSO4
で乾燥し、溶媒を真空下でストリッピングした。粗製の
生成物として(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベ
ンゾイル)‐マロン酸ジエチル34.7gが得られた。
【0233】p‐トルエンスルホン酸0.04gを水40m
l中の粗製の(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベ
ンゾイル)‐マロン酸ジエチル34.7gの乳液に加え
た。混合物を撹拌しながら、沸点に3時間加熱し、冷却
した乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液した塩化メ
チレン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、N
a2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で留去した。残渣(3
3.9g)を真空下で分留し、融点110〜115℃/
0.05ミリバール、nD 25:1,5241の(2,4‐ジ
クロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイル)‐酢酸エチル
13.9gを得た。
l中の粗製の(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベ
ンゾイル)‐マロン酸ジエチル34.7gの乳液に加え
た。混合物を撹拌しながら、沸点に3時間加熱し、冷却
した乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液した塩化メ
チレン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、N
a2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で留去した。残渣(3
3.9g)を真空下で分留し、融点110〜115℃/
0.05ミリバール、nD 25:1,5241の(2,4‐ジ
クロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイル)‐酢酸エチル
13.9gを得た。
【0234】b)2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフ
ルオロベンゾイル)‐3‐エトキシ‐アクリル酸エチル (2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイル)‐
酢酸エチル13.7gをクロロギ酸トリエチル10.25g
及び無水酢酸11.8gと共に還流下で2時間加熱した。
混合物を、浴温が140℃になるまで、真空下で濃縮
し、油として2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐トリフル
オロベンゾイル)‐3‐エトキシ‐アクリル酸エチル1
5.7gが得られた、nD 25:1,5302。
ルオロベンゾイル)‐3‐エトキシ‐アクリル酸エチル (2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイル)‐
酢酸エチル13.7gをクロロギ酸トリエチル10.25g
及び無水酢酸11.8gと共に還流下で2時間加熱した。
混合物を、浴温が140℃になるまで、真空下で濃縮
し、油として2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐トリフル
オロベンゾイル)‐3‐エトキシ‐アクリル酸エチル1
5.7gが得られた、nD 25:1,5302。
【0235】c)2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフ
ルオロベンゾイル)‐3‐シクロプロピルアミノ‐アク
リル酸エチル (2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイル)‐
3‐エトキシ‐アクリル酸エチル15.6gをエタノール
50mlに溶解し、冷却しながら、シクロプロピルアミン
2.75gを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、氷
冷却しながら、水50mlを加え、沈澱物を吸引濾別し、
エタノール/H2O(1:1)ですすぎ、そして乾燥し
た。融点106〜107℃の2‐(2,4‐ジクロロ‐
3,6‐ジフルオロベンゾイル)‐3‐シクロプロピル
アミノ‐アクリル酸エチル14.1gが得られた。
ルオロベンゾイル)‐3‐シクロプロピルアミノ‐アク
リル酸エチル (2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイル)‐
3‐エトキシ‐アクリル酸エチル15.6gをエタノール
50mlに溶解し、冷却しながら、シクロプロピルアミン
2.75gを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、氷
冷却しながら、水50mlを加え、沈澱物を吸引濾別し、
エタノール/H2O(1:1)ですすぎ、そして乾燥し
た。融点106〜107℃の2‐(2,4‐ジクロロ‐
3,6‐ジフルオロベンゾイル)‐3‐シクロプロピル
アミノ‐アクリル酸エチル14.1gが得られた。
【0236】d)5,7‐ジクロロ‐1‐シクロプロピル
‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸エチル 2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイ
ル)‐3‐シクロプロピルアミノ‐アクリル酸エチル6
gをジメチルホルムアミド100ml中にて炭酸カリウム
2.75gと共に150℃に2.5時間加熱した。混合物
を氷水600mlに注ぎ、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄
し、そして乾燥した。融点227〜229℃の5,7‐
ジクロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸エチ
ル5.2gが得られた。
‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸エチル 2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイ
ル)‐3‐シクロプロピルアミノ‐アクリル酸エチル6
gをジメチルホルムアミド100ml中にて炭酸カリウム
2.75gと共に150℃に2.5時間加熱した。混合物
を氷水600mlに注ぎ、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄
し、そして乾燥した。融点227〜229℃の5,7‐
ジクロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸エチ
ル5.2gが得られた。
【0237】e)5,7‐ジクロロ‐1‐シクロプロピル
‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸 5,7‐ジクロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸エチル5.2gを酢酸38ml、水30ml及び濃硫酸
4.3mlの混合物中にて還流下で2.5時間加熱した。冷
却後、混合物を氷水250mlに注ぎ、沈澱物を吸引濾別
し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点277〜278
℃の5,7‐ジクロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フル
オロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸4.8gが得られた。
‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸 5,7‐ジクロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸エチル5.2gを酢酸38ml、水30ml及び濃硫酸
4.3mlの混合物中にて還流下で2.5時間加熱した。冷
却後、混合物を氷水250mlに注ぎ、沈澱物を吸引濾別
し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点277〜278
℃の5,7‐ジクロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フル
オロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸4.8gが得られた。
【0238】実施例AC5,7‐ジクロロ‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフル
オロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸 a)2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾ
イル)‐3‐(2,4‐ジフルオロフエニルアミノ)‐
アクリル酸エチル 2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイ
ル)‐3‐エトキシ‐アクリル酸エチル35.3gをエタ
ノール120mlに溶解し、氷冷しながら、2,4‐ジフ
ルオロアニリン12.9gを滴下した。混合物を室温で
1.5時間撹拌し、冷却しながら水120mlを加え、沈
澱物を吸引濾別し、エタノール/H2O(1:1)です
すぎ、そして乾燥した。融点84〜86℃の2‐(2,
4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイル)‐3‐
(2,4‐ジフルオロフエニルアミノ)‐アクリル酸エ
チル40.5gが得られた。
オロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸 a)2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾ
イル)‐3‐(2,4‐ジフルオロフエニルアミノ)‐
アクリル酸エチル 2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイ
ル)‐3‐エトキシ‐アクリル酸エチル35.3gをエタ
ノール120mlに溶解し、氷冷しながら、2,4‐ジフ
ルオロアニリン12.9gを滴下した。混合物を室温で
1.5時間撹拌し、冷却しながら水120mlを加え、沈
澱物を吸引濾別し、エタノール/H2O(1:1)です
すぎ、そして乾燥した。融点84〜86℃の2‐(2,
4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイル)‐3‐
(2,4‐ジフルオロフエニルアミノ)‐アクリル酸エ
チル40.5gが得られた。
【0239】b)5,7‐ジクロロ‐6‐フルオロ‐1‐
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸エチル 2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイ
ル)‐3‐(2,4‐ジフルオロフエニルアミノ)‐ア
クリル酸エチル43.6gを炭酸カリウム15.2gと共に
ジメチルホルムアミド260ml中にて150℃に2.5
時間加熱した。混合物を氷水1lに注ぎ、沈澱物を吸引
濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。5,7‐ジクロ
ロ‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニ
ル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸エチル38.6gが得られた。
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸エチル 2‐(2,4‐ジクロロ‐3,6‐ジフルオロベンゾイ
ル)‐3‐(2,4‐ジフルオロフエニルアミノ)‐ア
クリル酸エチル43.6gを炭酸カリウム15.2gと共に
ジメチルホルムアミド260ml中にて150℃に2.5
時間加熱した。混合物を氷水1lに注ぎ、沈澱物を吸引
濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。5,7‐ジクロ
ロ‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニ
ル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸エチル38.6gが得られた。
【0240】c)5,7‐ジクロロ‐6‐フルオロ‐1‐
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸 5,7‐ジクロロ‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフル
オロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸エチル41.6gを酢酸250ml、水
200ml及び濃硫酸28.5mlと共に還流下で3時間加
熱した。冷却後、混合物を氷水2lに注ぎ、沈澱物を吸
引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点244〜
246℃の5,7‐ジクロロ‐6‐フルオロ‐1‐(2,
4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸35.5gが得られた。
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸 5,7‐ジクロロ‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフル
オロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸エチル41.6gを酢酸250ml、水
200ml及び濃硫酸28.5mlと共に還流下で3時間加
熱した。冷却後、混合物を氷水2lに注ぎ、沈澱物を吸
引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点244〜
246℃の5,7‐ジクロロ‐6‐フルオロ‐1‐(2,
4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸35.5gが得られた。
【0241】実施例1
【0242】
【化33】
【0243】A.1‐シクロプロピル‐6,7,8‐トリ
フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸855mg(3ミリモル)をアセトニトリル9ml
及びジメチルホルムアミド4.5mlの混合物中で、1,4
‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン330mg(3.
3ミリモル)及びトランス‐3‐tert.‐ブトキシカル
ボニル‐アミノ‐4‐メトキシ‐ピロリジン750mgの
存在下において還流下で1時間加熱した。混合物を蒸発
させ、残渣を水と共に撹拌し、混合物を乾燥した。
フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸855mg(3ミリモル)をアセトニトリル9ml
及びジメチルホルムアミド4.5mlの混合物中で、1,4
‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン330mg(3.
3ミリモル)及びトランス‐3‐tert.‐ブトキシカル
ボニル‐アミノ‐4‐メトキシ‐ピロリジン750mgの
存在下において還流下で1時間加熱した。混合物を蒸発
させ、残渣を水と共に撹拌し、混合物を乾燥した。
【0244】収量:7‐(トランス‐3‐tert.‐ブト
キシカルボニルアミノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニ
ル)‐1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸1.
3g(理論量の90.5%)。
キシカルボニルアミノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニ
ル)‐1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸1.
3g(理論量の90.5%)。
【0245】融点:222〜224℃(分解を伴う)
(グリコールモノメチルエーテルから再結晶)。
(グリコールモノメチルエーテルから再結晶)。
【0246】B.工程Aによる生成物1.2g(3.5ミ
リモル)を3N塩酸10mlに導入し、この混合物を溶液
が得られるまで撹拌し、そして溶液を濃縮した。残渣を
エタノールと共に砕解し、吸引濾別し、高真空下にて6
0℃で乾燥した。
リモル)を3N塩酸10mlに導入し、この混合物を溶液
が得られるまで撹拌し、そして溶液を濃縮した。残渣を
エタノールと共に砕解し、吸引濾別し、高真空下にて6
0℃で乾燥した。
【0247】収量:7‐(トランス‐3‐アミノ‐4‐
メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐
6,8‐ジフルオロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸塩酸塩0.73g(理論量の70%)。融点:279
℃(分解を伴う)。
メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐
6,8‐ジフルオロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸塩酸塩0.73g(理論量の70%)。融点:279
℃(分解を伴う)。
【0248】実施例2
【0249】
【化34】
【0250】1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸を実施例1と同様に反応させ、次のものを得た:
A.7‐(トランス‐3‐tert.‐ブトキシカルボニル
アミノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シク
ロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸、融点:247〜249
℃(分解を伴う)。
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸を実施例1と同様に反応させ、次のものを得た:
A.7‐(トランス‐3‐tert.‐ブトキシカルボニル
アミノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シク
ロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸、融点:247〜249
℃(分解を伴う)。
【0251】B.7‐(トランス‐3‐アミノ‐4‐メ
トキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6
‐フルオロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸
塩、融点:293℃(分解を伴う)。
トキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6
‐フルオロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸
塩、融点:293℃(分解を伴う)。
【0252】実施例3
【0253】
【化35】
【0254】シス‐3‐tert.‐ブトキシカルボニルア
ミノ‐4‐メトキシ‐ピロリジンを実施例1と同様に反
応させ、次のものを得た: A.7‐(シス‐3‐tert.‐ブトキシカルボニルアミ
ノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプ
ロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸、融点:230〜231
℃(分解を伴う)。
ミノ‐4‐メトキシ‐ピロリジンを実施例1と同様に反
応させ、次のものを得た: A.7‐(シス‐3‐tert.‐ブトキシカルボニルアミ
ノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプ
ロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸、融点:230〜231
℃(分解を伴う)。
【0255】B.7‐(シス‐3‐アミノ‐4‐メトキ
シ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6,8
‐ジフルオロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩
酸塩、融点:201〜203℃(分解を伴う)。
シ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6,8
‐ジフルオロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩
酸塩、融点:201〜203℃(分解を伴う)。
【0256】実施例4
【0257】
【化36】
【0258】A.8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐
6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸1.5g(5ミリモル)をアセトニ
トリル10ml及びジメチルホルムアミド5mlの混合物中
で、1,4‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン55
0mg(5ミリモル)及びシス‐3‐tert.‐ブトキシカ
ルボニルアミノ‐4‐メトキシ‐ピロリジン1.2g
(5.6ミリモル)と共に還流下で2時間加熱した。混
合物を放冷し、分離した沈澱物を吸引濾別し、水で十分
にすすぎ、真空下にて100℃で乾燥した。
6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸1.5g(5ミリモル)をアセトニ
トリル10ml及びジメチルホルムアミド5mlの混合物中
で、1,4‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン55
0mg(5ミリモル)及びシス‐3‐tert.‐ブトキシカ
ルボニルアミノ‐4‐メトキシ‐ピロリジン1.2g
(5.6ミリモル)と共に還流下で2時間加熱した。混
合物を放冷し、分離した沈澱物を吸引濾別し、水で十分
にすすぎ、真空下にて100℃で乾燥した。
【0259】収量:7‐(シス‐3‐tert.‐ブトキシ
カルボニルアミノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)
‐8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐
1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン
酸2.0g(80.7%)、融点:222〜225℃(分
解を伴う)。
カルボニルアミノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)
‐8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐
1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン
酸2.0g(80.7%)、融点:222〜225℃(分
解を伴う)。
【0260】B.工程Aによる生成物1.9g(3.8ミ
リモル)をトルフルオロ酢酸10ml中にて室温で20分
間撹拌し、この溶液を濃縮し、残った油を塩化メチレン
と共に2回蒸発させ、残渣をエーテルと共に撹拌した。
分離した沈澱物を吸引濾別し、エーテルで洗浄し、真空
下にて60℃で乾燥した。収量:7‐(シス‐3‐アミ
ノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐8‐クロロ‐
1‐シクロロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸トリフルオロ
アセテート1.9g(理論量の97%)、融点235〜2
39℃(分解を伴う)。
リモル)をトルフルオロ酢酸10ml中にて室温で20分
間撹拌し、この溶液を濃縮し、残った油を塩化メチレン
と共に2回蒸発させ、残渣をエーテルと共に撹拌した。
分離した沈澱物を吸引濾別し、エーテルで洗浄し、真空
下にて60℃で乾燥した。収量:7‐(シス‐3‐アミ
ノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐8‐クロロ‐
1‐シクロロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸トリフルオロ
アセテート1.9g(理論量の97%)、融点235〜2
39℃(分解を伴う)。
【0261】実施例5
【0262】
【化37】
【0263】実施例1と同様にして、シス‐3‐tert.
‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐メトキシ‐ピロリジ
ンを1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐
ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸と反応
させ、次のものを得た: A.7‐(シス‐3‐tert.‐ブトキシカルボニルアミ
ノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプ
ロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ
‐3‐キノリンカルボン酸、融点232〜233℃(分
解を伴う)。
‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐メトキシ‐ピロリジ
ンを1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐
ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸と反応
させ、次のものを得た: A.7‐(シス‐3‐tert.‐ブトキシカルボニルアミ
ノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプ
ロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ
‐3‐キノリンカルボン酸、融点232〜233℃(分
解を伴う)。
【0264】B.7‐(シス‐3‐アミノ‐4‐メトキ
シ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸塩酸塩、融点252〜256℃(分解を伴
う)(前もって半融)。
シ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸塩酸塩、融点252〜256℃(分解を伴
う)(前もって半融)。
【0265】実施例6
【0266】
【化38】
【0267】実施例1と同様にして、シス‐3‐tert.
‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐メトキシピロリジン
を7‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐
1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐1,8‐ナフチリジン‐
3‐カルボン酸と反応させ、次のものを得た: A.7‐(シス‐tert.‐ブトキシカルボニルアミノ‐
4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピ
ル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐1,
8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸、融点214〜21
6℃(分解を伴う)。
‐ブトキシカルボニルアミノ‐4‐メトキシピロリジン
を7‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐
1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐1,8‐ナフチリジン‐
3‐カルボン酸と反応させ、次のものを得た: A.7‐(シス‐tert.‐ブトキシカルボニルアミノ‐
4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピ
ル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐1,
8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸、融点214〜21
6℃(分解を伴う)。
【0268】B.7‐(シス‐3‐アミノ‐4‐メトキ
シ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキシ‐1,8‐ナフチ
リジン‐3‐カルボン酸塩酸塩、融点205〜210℃
(分解を伴う)。
シ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキシ‐1,8‐ナフチ
リジン‐3‐カルボン酸塩酸塩、融点205〜210℃
(分解を伴う)。
【0269】質量スペクトル:m/e362(M+)、3
30(M+−32)、318(M+−CO2)、286、
260、41(C3H5)、36(HCl)。
30(M+−32)、318(M+−CO2)、286、
260、41(C3H5)、36(HCl)。
【0270】実施例7
【0271】
【化39】
【0272】1,4‐ジアザビシクロ[2.2.2]1.1
g(10ミリモル)及びトランス‐3‐アミノ‐4‐ヒ
ドロキシ‐ピロリジン0.55g(5.4ミリモル)をア
セトニトリル30ml及びジメチルホルムアミド5mlの混
合物中の1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,
4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸
1.33g(5ミリモル)に加え、混合物を還流下で1時
間加熱した。この懸濁液を濃縮し、残渣に水を加え、未
溶解生成物を吸引濾別し、ジメチルホルムアミドから再
結晶させた。
g(10ミリモル)及びトランス‐3‐アミノ‐4‐ヒ
ドロキシ‐ピロリジン0.55g(5.4ミリモル)をア
セトニトリル30ml及びジメチルホルムアミド5mlの混
合物中の1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,
4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸
1.33g(5ミリモル)に加え、混合物を還流下で1時
間加熱した。この懸濁液を濃縮し、残渣に水を加え、未
溶解生成物を吸引濾別し、ジメチルホルムアミドから再
結晶させた。
【0273】収量:7‐(トランス‐3‐アミノ‐4‐
ヒドロキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル
‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸1.2g(理論量の73%)、融点:2
74〜278℃(分解を伴う)。
ヒドロキシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル
‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸1.2g(理論量の73%)、融点:2
74〜278℃(分解を伴う)。
【0274】実施例8
【0275】
【化40】
【0276】1‐シクロプロピル‐6,7,8‐トリフル
オロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸850mg(3ミリモル)をピリジン9ml中で、
2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン二塩酸塩630mg(3.1ミリモル)及び1,4‐ジア
ザビシクロ[2.2.2]オクタン500mg(4.5ミリ
モル)と共に還流下で1時間加熱した。混合物を濃縮
し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱物を吸引濾別し、水で
洗浄し、乾燥し、グリコールモノメチルエーテルから再
結晶させた。
オロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸850mg(3ミリモル)をピリジン9ml中で、
2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン二塩酸塩630mg(3.1ミリモル)及び1,4‐ジア
ザビシクロ[2.2.2]オクタン500mg(4.5ミリ
モル)と共に還流下で1時間加熱した。混合物を濃縮
し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱物を吸引濾別し、水で
洗浄し、乾燥し、グリコールモノメチルエーテルから再
結晶させた。
【0277】収量:1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐オキサ‐5,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸840mg(理論量の72
%)、融点:289〜291℃(分解を伴う); 質量スペクトル:m/e 391(M+)、347(M+‐
CO2)、331、306、294、262、234、
98、41(C3H5)。
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐オキサ‐5,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸840mg(理論量の72
%)、融点:289〜291℃(分解を伴う); 質量スペクトル:m/e 391(M+)、347(M+‐
CO2)、331、306、294、262、234、
98、41(C3H5)。
【0278】実施例9
【0279】
【化41】
【0280】実施例8と同様にして、5‐メチル‐2‐
オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン二
塩酸塩を用いて反応を行い、1‐シクロプロピル‐6,
8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(5‐メチル
‐2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸
を得た、融点:270℃(分解を伴う); 質量スペクトル:m/e 405(M+)、361(M+‐
CO2)、331、112(100%)。実施例10
オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン二
塩酸塩を用いて反応を行い、1‐シクロプロピル‐6,
8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(5‐メチル
‐2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸
を得た、融点:270℃(分解を伴う); 質量スペクトル:m/e 405(M+)、361(M+‐
CO2)、331、112(100%)。実施例10
【0281】
【化42】
【0282】1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸795mg(3ミリモル)をアセトニトリル9ml及び
ジメチルホルムアミド4.5mlの混合物中にて、5‐メ
チル‐2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナン二塩酸塩890mg(4.1ミリモル)及び1,
4‐ジアザビシクロ[2.2.0]オクタン890mg
(7.8ミリモル)と共に還流下で2時間加熱した。混
合物を蒸発させ、残渣を水と共に撹拌し、未溶解生成物
を吸引濾別し、乾燥し、ジメチルホルムアミドから再結
晶させた。
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸795mg(3ミリモル)をアセトニトリル9ml及び
ジメチルホルムアミド4.5mlの混合物中にて、5‐メ
チル‐2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナン二塩酸塩890mg(4.1ミリモル)及び1,
4‐ジアザビシクロ[2.2.0]オクタン890mg
(7.8ミリモル)と共に還流下で2時間加熱した。混
合物を蒸発させ、残渣を水と共に撹拌し、未溶解生成物
を吸引濾別し、乾燥し、ジメチルホルムアミドから再結
晶させた。
【0283】収量:1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(5‐メチル‐2‐オキサ‐
5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸0.8g(理論量
の69%)、融点:140℃(分解を伴う)(加熱した
際、この物質は約300℃からすでに暗色になった)。
‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(5‐メチル‐2‐オキサ‐
5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸0.8g(理論量
の69%)、融点:140℃(分解を伴う)(加熱した
際、この物質は約300℃からすでに暗色になった)。
【0284】質量スペクトル:m/e (M+)、343
(M+‐CO2)、313、244、112(100
%)。
(M+‐CO2)、313、244、112(100
%)。
【0285】実施例11
【0286】
【化43】
【0287】実施例10と同様にして、8‐クロロ‐1
‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を用いて反応
を行い、8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオ
ロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(5‐メチル‐2‐オキサ
‐5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イ
ル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を得た、融
点258〜262℃(分解を伴う)(ジメチルホルムア
ミドから再結晶)。
‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を用いて反応
を行い、8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオ
ロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(5‐メチル‐2‐オキサ
‐5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イ
ル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を得た、融
点258〜262℃(分解を伴う)(ジメチルホルムア
ミドから再結晶)。
【0288】実施例12
【0289】
【化44】
【0290】実施例10と同様にして、1‐エチル‐
6,7,8‐トリフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸を用いて反応を行い、1‐
エチル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐
(5‐メチル‐2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸を得た、融点279〜281℃(分解
を伴う)。
6,7,8‐トリフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸を用いて反応を行い、1‐
エチル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐
(5‐メチル‐2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸を得た、融点279〜281℃(分解
を伴う)。
【0291】実施例13
【0292】
【化45】
【0293】1‐シクロプロピル‐6,7,8‐トリフル
オロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸0.84g(3ミリモル)をアセトニトリル6ml
及びジメチルホルムアミド3mlの化合物中にて、1,4
‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン0.66g(6ミ
リモル)及び2‐メチル‐2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン0.49g(3.5ミリモル)と共に還流下
で2時間加熱した。この懸濁液を濃縮し、残渣を水20
mlと共に撹拌し、混合物を2N塩酸でpH値7にし、沈
澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥し、グリコールモ
ノメチルエーテルから再結晶させた。
オロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸0.84g(3ミリモル)をアセトニトリル6ml
及びジメチルホルムアミド3mlの化合物中にて、1,4
‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン0.66g(6ミ
リモル)及び2‐メチル‐2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン0.49g(3.5ミリモル)と共に還流下
で2時間加熱した。この懸濁液を濃縮し、残渣を水20
mlと共に撹拌し、混合物を2N塩酸でpH値7にし、沈
澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥し、グリコールモ
ノメチルエーテルから再結晶させた。
【0294】収量:1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐メチル‐2,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸0.7g(理論量の58
%)、融点204〜207℃。
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐メチル‐2,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸0.7g(理論量の58
%)、融点204〜207℃。
【0295】実施例14
【0296】
【化46】
【0297】実施例13と同様にして、1‐シクロプロ
ピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸を用いて、融点234〜2
36℃の1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐
ジヒドロ‐7‐(2‐メチル‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノ
リンカルボン酸が得られた。
ピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸を用いて、融点234〜2
36℃の1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐
ジヒドロ‐7‐(2‐メチル‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノ
リンカルボン酸が得られた。
【0298】実施例15
【0299】
【化47】
【0300】A.実施例13と同様にして、1‐シクロ
プロピル‐6,7,8‐トリフルオロ‐1,4‐ジヒドロ
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を2,8‐ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノナンと反応させ、1‐シクロ
プロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]
ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を得た、融点
265〜267℃(分解を伴う)(ジメチルホルムアミ
ドから再結晶)。
プロピル‐6,7,8‐トリフルオロ‐1,4‐ジヒドロ
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を2,8‐ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノナンと反応させ、1‐シクロ
プロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]
ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を得た、融点
265〜267℃(分解を伴う)(ジメチルホルムアミ
ドから再結晶)。
【0301】B.実施例15A)の反応をアセトニトリ
ル/1‐メチル‐2‐ピロリジノンの混合物中で行い、
そして粗製の生成物をジメチルホルムアミドから再結晶
させた場合、融点269〜271℃(分解)の1‐シク
ロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.
0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジ
ヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られ
た。クロマトグラフイー及び分光学による比較によれ
ば、生成物は方法A)に従って製造した生成物と同一で
あった。
ル/1‐メチル‐2‐ピロリジノンの混合物中で行い、
そして粗製の生成物をジメチルホルムアミドから再結晶
させた場合、融点269〜271℃(分解)の1‐シク
ロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.
0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジ
ヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られ
た。クロマトグラフイー及び分光学による比較によれ
ば、生成物は方法A)に従って製造した生成物と同一で
あった。
【0302】C.ベタイン(工程A)65g(167ミ
リモル)を6N塩酸330mlに加熱しながら溶解し、こ
の溶液を濃縮し、残渣をエタノール300mlと共に撹拌
した。未溶解沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄
し、真空下にて100℃で乾燥した。
リモル)を6N塩酸330mlに加熱しながら溶解し、こ
の溶液を濃縮し、残渣をエタノール300mlと共に撹拌
した。未溶解沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄
し、真空下にて100℃で乾燥した。
【0303】収量:1‐シクロプロピル‐7‐(2,8
‐ジアザシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8
‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸塩酸塩66.3g(理論量の93%)、
融点:303〜305℃(分解を伴う)。
‐ジアザシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8
‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸塩酸塩66.3g(理論量の93%)、
融点:303〜305℃(分解を伴う)。
【0304】実施例16
【0305】
【化48】
【0306】実施例13と同様にして、1‐シクロプロ
ピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸及び2,7‐ジアザビシク
ロ[3.3.0]オクタンを用いて、融点:260〜28
2℃(分解)の1‐シクロプロピル‐7‐(2,7‐ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸が得られた。
ピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸及び2,7‐ジアザビシク
ロ[3.3.0]オクタンを用いて、融点:260〜28
2℃(分解)の1‐シクロプロピル‐7‐(2,7‐ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸が得られた。
【0307】質量スペクトル:m/e 357(M+)、
313(100%、M+‐CO2)、269、257、2
44、82、28。
313(100%、M+‐CO2)、269、257、2
44、82、28。
【0308】実施例17
【0309】
【化49】
【0310】実施例13と同様にして、1‐シクロプロ
ピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸及び2‐メチル‐2,7‐
ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用いて、融点2
06〜208℃(分解)の1‐シクロプロピル‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐メチル‐2,7‐
ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐
オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られた。
ピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸及び2‐メチル‐2,7‐
ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用いて、融点2
06〜208℃(分解)の1‐シクロプロピル‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐メチル‐2,7‐
ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐
オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られた。
【0311】実施例18
【0312】
【化50】
【0313】実施例13と同様にして、2‐メチル‐
2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用い
て、融点198〜200℃(分解)の1‐シクロプロピ
ル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐
メチル‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐
7‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得
られた。
2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用い
て、融点198〜200℃(分解)の1‐シクロプロピ
ル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐
メチル‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐
7‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得
られた。
【0314】実施例19
【0315】
【化51】
【0316】アセトニトリル20ml及び1‐メチル‐2
‐ピロリジノン10ml中の1‐シクロプロピル‐6,7,
8‐トリフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸2.83g(10ミリモル)、1,
4‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1.1g(10
ミリモル)及び2‐メチル‐3‐オキソ‐2,7‐ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクタンの混合物を還流下で1
時間加熱した。このものを真空下で濃縮し、残渣を水と
共に撹拌し(pH値7)、沈澱物を吸引濾別し、水で洗
浄し、真空下にて60℃で乾燥した。粗製の生成物
(3.7g)をジメチルホルムアミドから再結晶させた。
‐ピロリジノン10ml中の1‐シクロプロピル‐6,7,
8‐トリフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸2.83g(10ミリモル)、1,
4‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1.1g(10
ミリモル)及び2‐メチル‐3‐オキソ‐2,7‐ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクタンの混合物を還流下で1
時間加熱した。このものを真空下で濃縮し、残渣を水と
共に撹拌し(pH値7)、沈澱物を吸引濾別し、水で洗
浄し、真空下にて60℃で乾燥した。粗製の生成物
(3.7g)をジメチルホルムアミドから再結晶させた。
【0317】収量:1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐メチル‐3‐オ
キサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7
‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸1.9g
(理論量の49%)、融点221〜223℃(分解を伴
う)。
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐メチル‐3‐オ
キサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7
‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸1.9g
(理論量の49%)、融点221〜223℃(分解を伴
う)。
【0318】実施例20
【0319】
【化52】
【0320】実施例19と同様にして、2,5‐ジメチ
ル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタンを用いて、融点237〜238℃(分解)の1
‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐7‐(2,5‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸を得た。
ル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタンを用いて、融点237〜238℃(分解)の1
‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐7‐(2,5‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸を得た。
【0321】実施例21
【0322】
【化53】
【0323】実施例19と同様にして、2,8‐ジメチ
ル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタンを用いて反応させ、融点197〜199℃の1
‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐7‐(2,8‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸を得た。
ル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタンを用いて反応させ、融点197〜199℃の1
‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐7‐(2,8‐ジメチル‐3‐オキサ‐2,7‐ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸を得た。
【0324】実施例22
【0325】
【化54】
【0326】A.8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐
6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸3g(10ミリモル)をアセトニ
トリル30ml及び1‐メチル‐2‐ピロリジノン15ml
の混合物中にて、2,8‐シアザビシクロ[4.3.0]
ノナン1.4g(11ミリモル)及び1,4‐ジアザビシ
クロ[2.2.2]オクタン1.65g(15ミリモル)と
共に還流下で1時間加熱した。冷却後、この懸濁液を水
約150mlと共に撹拌し、未溶解沈澱物を吸引濾別し、
水及びエタノールで洗浄し、80℃/12ミリバールで
乾燥した。粗製の生成物をグリコールモノメチルエーテ
ルから再結晶した。
6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸3g(10ミリモル)をアセトニ
トリル30ml及び1‐メチル‐2‐ピロリジノン15ml
の混合物中にて、2,8‐シアザビシクロ[4.3.0]
ノナン1.4g(11ミリモル)及び1,4‐ジアザビシ
クロ[2.2.2]オクタン1.65g(15ミリモル)と
共に還流下で1時間加熱した。冷却後、この懸濁液を水
約150mlと共に撹拌し、未溶解沈澱物を吸引濾別し、
水及びエタノールで洗浄し、80℃/12ミリバールで
乾燥した。粗製の生成物をグリコールモノメチルエーテ
ルから再結晶した。
【0327】収量:8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐
7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐
イル)‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ
‐3‐キノリンカルボン酸2.3g(理論量の57%)、
融点:224〜226℃(分解を伴う)。
7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐
イル)‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ
‐3‐キノリンカルボン酸2.3g(理論量の57%)、
融点:224〜226℃(分解を伴う)。
【0328】B.粗製のベタインを実施例22Aと同様
にして製造し、このものを水50mlに懸濁させ、1N塩
酸17mlの添加及び加熱によって溶解させた。氷浴中で
冷却後、分離した沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗
浄し、真空下にて100℃で乾燥した。
にして製造し、このものを水50mlに懸濁させ、1N塩
酸17mlの添加及び加熱によって溶解させた。氷浴中で
冷却後、分離した沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗
浄し、真空下にて100℃で乾燥した。
【0329】収量:8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐
7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐
イル)‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ
‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩2.7g(理論量の61
%)、融点:225℃から分解。
7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐
イル)‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ
‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩2.7g(理論量の61
%)、融点:225℃から分解。
【0330】実施例23
【0331】
【化55】
【0332】実施例22と同様にして、9,10‐ジフ
ルオロ‐2,3‐ジヒドロ‐3‐メチル‐7‐オキソ‐
7H‐ピリド[1,2,3‐de][1,4]ベンズオキサ
ジン‐6‐カルボン酸を用いて反応を行い、得られた反
応生成物をシリカゲル上で、移動相として塩化メチレン
/メタノール/17%アンモニア水溶液(30:8:
1)を用いてクロマトグラフイーによって精製した。融
点291〜292℃(分解を伴う)の10‐(2,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐9‐フ
ルオロ‐2,3‐ジヒドロ‐3‐メチル‐7‐オキソ‐
7H‐ピリド[1,2,3‐de][1,4]ベンズオキサ
ジン‐6‐カルボン酸が得られた。
ルオロ‐2,3‐ジヒドロ‐3‐メチル‐7‐オキソ‐
7H‐ピリド[1,2,3‐de][1,4]ベンズオキサ
ジン‐6‐カルボン酸を用いて反応を行い、得られた反
応生成物をシリカゲル上で、移動相として塩化メチレン
/メタノール/17%アンモニア水溶液(30:8:
1)を用いてクロマトグラフイーによって精製した。融
点291〜292℃(分解を伴う)の10‐(2,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐9‐フ
ルオロ‐2,3‐ジヒドロ‐3‐メチル‐7‐オキソ‐
7H‐ピリド[1,2,3‐de][1,4]ベンズオキサ
ジン‐6‐カルボン酸が得られた。
【0333】実施例24
【0334】
【化56】
【0335】1‐シクロプロピル‐5,6,7,8‐テト
ラフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノ
リンカルボン酸6g(20ミリモル)を1‐メチル‐2
‐ピロリジノン30ml及びアセトニトリル60mlの混合
物中にて、1,4‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン2.2g(20ミリモル)及び2.8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン2.7g(21.4ミリモル)と共に
還流下で1時間加熱した。混合物を真空下で実質的に濃
縮し、残渣を水200mlと共に撹拌し、未溶解結晶を吸
引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
ラフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノ
リンカルボン酸6g(20ミリモル)を1‐メチル‐2
‐ピロリジノン30ml及びアセトニトリル60mlの混合
物中にて、1,4‐ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン2.2g(20ミリモル)及び2.8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン2.7g(21.4ミリモル)と共に
還流下で1時間加熱した。混合物を真空下で実質的に濃
縮し、残渣を水200mlと共に撹拌し、未溶解結晶を吸
引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【0336】収量:1‐シクロプロピル‐7‐(2,8
‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐5,
6,8‐トリフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐
3‐キノリンカルボン酸6.3g(理論量の77.4
%)。
‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐5,
6,8‐トリフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐
3‐キノリンカルボン酸6.3g(理論量の77.4
%)。
【0337】融点:266〜269℃(分解を伴う);
ジメチルホルムアミドから再結晶後の融点:272〜2
73℃(分解を伴う)。
ジメチルホルムアミドから再結晶後の融点:272〜2
73℃(分解を伴う)。
【0338】実施例25
【0339】
【化57】
【0340】飽和エタノール性アンモニア溶液20mlを
ピリジン40ml中の実施例24による生成物4.1g(1
0ミリモル)に加え、この混合物をオートクレーブ中に
て120℃に12時間加熱した。この懸濁液を蒸発さ
せ、残渣を水と共に撹拌し、2N塩酸でpH値を7にし
た。分離した沈澱物を吸引濾別し、グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶させた。
ピリジン40ml中の実施例24による生成物4.1g(1
0ミリモル)に加え、この混合物をオートクレーブ中に
て120℃に12時間加熱した。この懸濁液を蒸発さ
せ、残渣を水と共に撹拌し、2N塩酸でpH値を7にし
た。分離した沈澱物を吸引濾別し、グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶させた。
【0341】収量:5‐アミノ‐1‐シクロプロピル‐
7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐
イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸0.7g(理論量の17
%)、融点:275〜277℃(分解を伴う)。
7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐
イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸0.7g(理論量の17
%)、融点:275〜277℃(分解を伴う)。
【0342】質量スペクトル:m/e 404(M+)、
384(M+‐HF)、290、249、96(100
%)。
384(M+‐HF)、290、249、96(100
%)。
【0343】実施例26
【0344】
【化58】
【0345】A.実施例13と同様にして、2,7‐ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクタンを用いて、融点27
7〜280℃(分解)の1‐シクロプロピル‐7‐
(2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イ
ル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られた。
アザビシクロ[3.3.0]オクタンを用いて、融点27
7〜280℃(分解)の1‐シクロプロピル‐7‐
(2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イ
ル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキ
ソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られた。
【0346】B.ベタイン370mgを6N塩酸13mlに
溶解し、この溶液を濃縮し、残渣をエタノール10mlで
処理した。未溶解生成物を吸引濾別し、エタノールで洗
浄し、そして乾燥した。
溶解し、この溶液を濃縮し、残渣をエタノール10mlで
処理した。未溶解生成物を吸引濾別し、エタノールで洗
浄し、そして乾燥した。
【0347】収量:1‐シクロプロピル‐7‐(2,7
‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐
6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸塩酸塩290mg、融点269〜2
71℃(分解を伴う)。
‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐
6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸塩酸塩290mg、融点269〜2
71℃(分解を伴う)。
【0348】実施例27
【0349】
【化59】
【0350】実施例8と同様にして、トランス‐4‐メ
トキシ‐3‐メチルアミノ‐ピロリジン塩酸塩を用いて
反応を行った。融点268〜270℃(分解)の1‐シ
クロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐
7‐(トランス‐4‐メトキシ‐3‐メチルアミノ‐1
‐ピロリジニル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン
酸が得られた。
トキシ‐3‐メチルアミノ‐ピロリジン塩酸塩を用いて
反応を行った。融点268〜270℃(分解)の1‐シ
クロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐
7‐(トランス‐4‐メトキシ‐3‐メチルアミノ‐1
‐ピロリジニル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン
酸が得られた。
【0351】実施例28
【0352】
【化60】
【0353】A.実施例3A)I9.生成物1.4g
(2.9ミリモル)及びジメチルホルムアミドジエチル
アセタール1.98ml(1.7g、12ミリモル)を無水
ジメチルホルムアミド12ml中で120℃に2時間加熱
した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニ
トリルと共に撹拌した。沈澱物を吸引濾別し、少量のア
セトニトリルで洗浄し、そして乾燥した。
(2.9ミリモル)及びジメチルホルムアミドジエチル
アセタール1.98ml(1.7g、12ミリモル)を無水
ジメチルホルムアミド12ml中で120℃に2時間加熱
した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニ
トリルと共に撹拌した。沈澱物を吸引濾別し、少量のア
セトニトリルで洗浄し、そして乾燥した。
【0354】収量:7‐(シス‐3‐tert.‐ブトキシ
カルボニルアミノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)
‐1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジ
ヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸エチル
0.8g(理論量の54.4%)、融点:151〜152
℃。
カルボニルアミノ‐4‐メトキシ‐1‐ピロリジニル)
‐1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジ
ヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸エチル
0.8g(理論量の54.4%)、融点:151〜152
℃。
【0355】B.実施例28A)による生成物0.3g
(0.6ミリモル)をトリフルオロ酢酸10ml中にて2
0℃で10分間撹拌した。次にトリフルオロ酢酸を真空
下で除去した。残渣はジエチルエーテルの添加によって
固化した。固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、
そして乾燥した。
(0.6ミリモル)をトリフルオロ酢酸10ml中にて2
0℃で10分間撹拌した。次にトリフルオロ酢酸を真空
下で除去した。残渣はジエチルエーテルの添加によって
固化した。固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、
そして乾燥した。
【0356】収量:7‐(シス‐3‐アミノ‐4‐メト
キシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6,
8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸エチルトリフルオロアセテート0.
25g(理論量の80.6%)、融点:124〜126
℃。
キシ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6,
8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸エチルトリフルオロアセテート0.
25g(理論量の80.6%)、融点:124〜126
℃。
【0357】実施例29
【0358】
【化61】
【0359】実施例13と同様にして、2‐メチル‐4
‐オキソ‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン
を用いて、融点258〜260℃(分解)の1‐シクロ
プロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐
(2‐メチル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノ
リンカルボン酸が得られた。
‐オキソ‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン
を用いて、融点258〜260℃(分解)の1‐シクロ
プロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐
(2‐メチル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノ
リンカルボン酸が得られた。
【0360】実施例30
【0361】
【化62】
【0362】実施例19と同様にして、3‐オキサ‐
2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用い
て、1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐
ジヒドロ‐7‐(3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン‐7‐イル)‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸が得られた。
2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用い
て、1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐
ジヒドロ‐7‐(3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン‐7‐イル)‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸が得られた。
【0363】実施例31
【0364】
【化63】
【0365】A.1,4‐ジアザビシクロ[2.2.2]
オクタン1.1g(10ミリモル)及び2,8‐ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン1.4g(11ミリモル)をア
セトニトリル30ml及びジメチルホルムアミド15ml中
の1‐エチル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐
4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸2.53g(10ミ
リモル)に加え、この混合物を還流下で1時間加熱し
た。混合物を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱物を
吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
オクタン1.1g(10ミリモル)及び2,8‐ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン1.4g(11ミリモル)をア
セトニトリル30ml及びジメチルホルムアミド15ml中
の1‐エチル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐
4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸2.53g(10ミ
リモル)に加え、この混合物を還流下で1時間加熱し
た。混合物を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱物を
吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【0366】収量:7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン‐8‐イル)‐1‐エチル‐6‐フルオロ
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸3.1g(理論量
の86%)、融点:259〜261℃(分解を伴う)。
3.0]ノン‐8‐イル)‐1‐エチル‐6‐フルオロ
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸3.1g(理論量
の86%)、融点:259〜261℃(分解を伴う)。
【0367】B.上記工程Aによるベタイン2.9g(8
ミリモル)を6N塩酸20mlに加熱しながら溶解し、溶
液を熱時濾過し、エタノールの添加によって濾液から塩
酸塩を沈澱させた。この塩酸塩を吸引濾別し、エタノー
ルで洗浄し、120℃/12ミリバールで乾燥した。
ミリモル)を6N塩酸20mlに加熱しながら溶解し、溶
液を熱時濾過し、エタノールの添加によって濾液から塩
酸塩を沈澱させた。この塩酸塩を吸引濾別し、エタノー
ルで洗浄し、120℃/12ミリバールで乾燥した。
【0368】収量:7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン‐8‐イル)‐1‐エチル‐6‐フルオロ
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩1.8g
(理論量の57%)、分解点:299℃(約215℃か
らすでに暗色化開始)。
3.0]ノン‐8‐イル)‐1‐エチル‐6‐フルオロ
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩1.8g
(理論量の57%)、分解点:299℃(約215℃か
らすでに暗色化開始)。
【0369】実施例32
【0370】
【化64】
【0371】実施例31と同様にして、1‐シクロプロ
ピル‐6,7‐ジフルオロ‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸を用いて、次のものを得た: A.1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6‐フルオロ‐4‐
オキソ‐3‐キノリンカルボン酸、融点:249〜25
7℃(分解を伴う)。
ピル‐6,7‐ジフルオロ‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸を用いて、次のものを得た: A.1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6‐フルオロ‐4‐
オキソ‐3‐キノリンカルボン酸、融点:249〜25
7℃(分解を伴う)。
【0372】B.1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6‐フ
ルオロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩、
分解を伴う融点:320℃(約288℃からすでに暗色
化開始)。
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6‐フ
ルオロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩、
分解を伴う融点:320℃(約288℃からすでに暗色
化開始)。
【0373】実施例33
【0374】
【化65】
【0375】1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジ
フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリ
ンカルボン酸1.1g(3ミリモル)をジメチルホルムア
ミド10ml及びギ酸1ml中にて還流下で4時間加熱し
た。混合物を蒸発させ、残渣を水4mlと共に撹拌し、沈
澱物を吸引濾別し、乾燥し(粗収量:1g、含有量:9
9.5%)、ジメチルホルムアミドから再結晶させた。
ザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジ
フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリ
ンカルボン酸1.1g(3ミリモル)をジメチルホルムア
ミド10ml及びギ酸1ml中にて還流下で4時間加熱し
た。混合物を蒸発させ、残渣を水4mlと共に撹拌し、沈
澱物を吸引濾別し、乾燥し(粗収量:1g、含有量:9
9.5%)、ジメチルホルムアミドから再結晶させた。
【0376】収量:1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフ
ルオロ‐7‐(2‐ホルミル‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸0.8g(理論量の6
4%)、融点:276〜278℃。
ルオロ‐7‐(2‐ホルミル‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸0.8g(理論量の6
4%)、融点:276〜278℃。
【0377】実施例34
【0378】
【化66】
【0379】1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジ
フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリ
ンカルボン酸1.1g(3ミリモル)をジオキサン8ml及
び水1ml中の水酸化ナトリウム120mgの溶液の混合物
に溶解し、氷冷しながら、同時に1N水酸化ナトリウム
溶液3ml及びアセチルクロライド260mgを加えた。次
に混合物を室温で2時間撹拌し、水30mlで希釈し、分
離した沈澱物を吸引濾別した。粗製の生成物をグリコー
ルモノメチルエーテルから再結晶させた。
ザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジ
フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリ
ンカルボン酸1.1g(3ミリモル)をジオキサン8ml及
び水1ml中の水酸化ナトリウム120mgの溶液の混合物
に溶解し、氷冷しながら、同時に1N水酸化ナトリウム
溶液3ml及びアセチルクロライド260mgを加えた。次
に混合物を室温で2時間撹拌し、水30mlで希釈し、分
離した沈澱物を吸引濾別した。粗製の生成物をグリコー
ルモノメチルエーテルから再結晶させた。
【0380】収量:7‐(2‐アセチル‐2,8‐ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐1‐シクロ
プロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐
オキソ‐3‐キノリンカルボン酸0.6g(理論量の46
%)、融点:261〜263℃(分解を伴う)。
ザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐1‐シクロ
プロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐
オキソ‐3‐キノリンカルボン酸0.6g(理論量の46
%)、融点:261〜263℃(分解を伴う)。
【0381】実施例35
【0382】
【化67】
【0383】A.実施例13と同様にして、8‐クロロ
‐1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジ
ヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸及び2‐
メチル‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン
を用いて、融点222〜227℃(分解)の8‐クロロ
‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐7‐(2‐メチル‐2,7‐ジアザビシクロ[3.
3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリ
ンカルボン酸が得られた。
‐1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジ
ヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸及び2‐
メチル‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン
を用いて、融点222〜227℃(分解)の8‐クロロ
‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐7‐(2‐メチル‐2,7‐ジアザビシクロ[3.
3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリ
ンカルボン酸が得られた。
【0384】B.上記工程Aによるベタイン2.3g
(5.8ミリモル)を1N塩酸15mlに加熱下で溶解
し、この溶液を蒸発させ、残渣をエタノールで処理し
た。沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥し
た。
(5.8ミリモル)を1N塩酸15mlに加熱下で溶解
し、この溶液を蒸発させ、残渣をエタノールで処理し
た。沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥し
た。
【0385】収量:8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐
6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐メチル‐
2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イ
ル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩2.
2g(理論量の87.7%)、融点:303〜305℃
(分解を伴う)。
6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐メチル‐
2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イ
ル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩2.
2g(理論量の87.7%)、融点:303〜305℃
(分解を伴う)。
【0386】実施例36
【0387】
【化68】
【0388】実施例13と同様にして、3‐メチル‐
2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用い
て、1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐
ジヒドロ‐7‐(3‐メチル‐2,7‐ジアザビシクロ
[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸が得られ、このものを実施例15Cと
同様にして、6N塩酸を用いて、融点216〜221℃
(分解)の1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐
1,4‐ジヒドロ‐7‐(3‐メチル‐2,7‐ジアザビ
シクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐オキソ‐
3‐キノリンカルボン酸塩酸塩に転化した。
2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用い
て、1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐
ジヒドロ‐7‐(3‐メチル‐2,7‐ジアザビシクロ
[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸が得られ、このものを実施例15Cと
同様にして、6N塩酸を用いて、融点216〜221℃
(分解)の1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐
1,4‐ジヒドロ‐7‐(3‐メチル‐2,7‐ジアザビ
シクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐4‐オキソ‐
3‐キノリンカルボン酸塩酸塩に転化した。
【0389】実施例37
【0390】
【化69】
【0391】A.アセトニトリル15ml及びジメチルホ
ルムアミド7.5ml中の1‐シクロプロピル‐6,7,8
‐トリフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸1.45g(5ミリモル)、1,4‐
ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン0.85g(7.5
ミリモル)及び2,3‐ジメチル‐2,7‐ジアザビシク
ロ[3.3.0]オクタン0.77g(5.5ミリモル)の
混合物を還流下で1時間加熱した。冷却後、沈澱物を吸
引濾別し、水で洗浄し、グリコールモノメチルエーテル
から再結晶させた。
ルムアミド7.5ml中の1‐シクロプロピル‐6,7,8
‐トリフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸1.45g(5ミリモル)、1,4‐
ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン0.85g(7.5
ミリモル)及び2,3‐ジメチル‐2,7‐ジアザビシク
ロ[3.3.0]オクタン0.77g(5.5ミリモル)の
混合物を還流下で1時間加熱した。冷却後、沈澱物を吸
引濾別し、水で洗浄し、グリコールモノメチルエーテル
から再結晶させた。
【0392】収量:1‐シクロプロピル‐7‐(2,3
‐ジメチル‐2,7‐ジアザビシクロ[2.2.2]オク
ト‐7‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸1g(理論量の
47%)、融点:208〜209℃(分解を伴う)。
‐ジメチル‐2,7‐ジアザビシクロ[2.2.2]オク
ト‐7‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸1g(理論量の
47%)、融点:208〜209℃(分解を伴う)。
【0393】B.上記工程Aによるベタイン0.7g
(1.7ミリモル)を熱6N塩酸6mlに溶解し、この溶
液を濾過し、真空下で実質的に濃縮した。エタノール1
5mlを加えた後、混合物を氷浴中で冷却し、塩を吸引濾
別し、エタノールで洗浄し、100℃/1ミリバールで
乾燥した。
(1.7ミリモル)を熱6N塩酸6mlに溶解し、この溶
液を濾過し、真空下で実質的に濃縮した。エタノール1
5mlを加えた後、混合物を氷浴中で冷却し、塩を吸引濾
別し、エタノールで洗浄し、100℃/1ミリバールで
乾燥した。
【0394】収量:1‐シクロプロピル‐7‐(2,3
‐ジメチル‐2,7‐ジアザビシクロ[2.2.2]オク
ト‐7‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩0.64g
(理論量の84%)、融点:233〜236℃(分解を
伴う)。
‐ジメチル‐2,7‐ジアザビシクロ[2.2.2]オク
ト‐7‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩0.64g
(理論量の84%)、融点:233〜236℃(分解を
伴う)。
【0395】実施例38
【0396】
【化70】
【0397】実施例37A及びBと同様にして、8‐ク
ロロ‐1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を用
いて、融点240〜241℃(分解)の8‐クロロ‐1
‐シクロプロピル‐7‐(2,3‐ジメチル‐2,7‐ジ
アザビシクロ[2.2.2]オクト‐7‐イル)‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸塩酸塩が得られた。
ロロ‐1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を用
いて、融点240〜241℃(分解)の8‐クロロ‐1
‐シクロプロピル‐7‐(2,3‐ジメチル‐2,7‐ジ
アザビシクロ[2.2.2]オクト‐7‐イル)‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸塩酸塩が得られた。
【0398】実施例39
【0399】
【化71】
【0400】実施例19と同様にして、1,2‐ジメチ
ル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタンを用いて反応を行い、融点269〜271℃
(分解)の1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐
1,4‐ジヒドロ‐7‐(1,2‐ジメチル‐3‐オキサ
‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イ
ル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を得た。
ル‐3‐オキサ‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタンを用いて反応を行い、融点269〜271℃
(分解)の1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐
1,4‐ジヒドロ‐7‐(1,2‐ジメチル‐3‐オキサ
‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イ
ル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を得た。
【0401】実施例40
【0402】
【化72】
【0403】1,4‐ジアザビシクロ[2.2.2]オク
タン1.45g(13ミリモル)及び2‐オキサ‐5,8
‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン1.23g(9.6
ミリモル)を、アセトニトリル25ml及びジメチルホル
ムアミド12.5mlの混合物中の8‐クロロ‐1‐シク
ロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸2.6g(8.7ミリ
モル)に加え、この混合物を還流下で1時間加熱した。
このものを濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、未溶解沈澱
物を吸引濾別し、水で洗浄した。この粗製の1‐シクロ
プロピル‐8‐クロロ‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐7‐(2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸を1N塩酸85mlに導入し、濃塩酸6mlを加
えた。沈澱した塩酸塩を吸引濾別し、エタノールで洗浄
し、そして乾燥した。
タン1.45g(13ミリモル)及び2‐オキサ‐5,8
‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン1.23g(9.6
ミリモル)を、アセトニトリル25ml及びジメチルホル
ムアミド12.5mlの混合物中の8‐クロロ‐1‐シク
ロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸2.6g(8.7ミリ
モル)に加え、この混合物を還流下で1時間加熱した。
このものを濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、未溶解沈澱
物を吸引濾別し、水で洗浄した。この粗製の1‐シクロ
プロピル‐8‐クロロ‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐7‐(2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸を1N塩酸85mlに導入し、濃塩酸6mlを加
えた。沈澱した塩酸塩を吸引濾別し、エタノールで洗浄
し、そして乾燥した。
【0404】収量:8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐
6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐オキサ‐
5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩3.0g
(理論量の77.7%)、融点:290℃から分解。
6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐オキサ‐
5,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)
‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸塩酸塩3.0g
(理論量の77.7%)、融点:290℃から分解。
【0405】実施例41
【0406】
【化73】
【0407】実施例13と同様にして、8‐クロロ‐1
‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸及び2‐メチ
ル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナンを用いて、融点202〜203℃(分解を伴う)
の8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐7
‐(2‐メチル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノ
リンカルボン酸が得られた。
‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸及び2‐メチ
ル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]
ノナンを用いて、融点202〜203℃(分解を伴う)
の8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐7
‐(2‐メチル‐4‐オキサ‐2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノ
リンカルボン酸が得られた。
【0408】FAB質量スペクトル:m/e 422([M
+H]+)、404(422‐H2O)。
+H]+)、404(422‐H2O)。
【0409】実施例42
【0410】
【化74】
【0411】A.実施例13と同様にして、2,7‐ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクタン‐2‐カルボン酸エ
チルを用いて反応を行い、融点191〜192℃の1‐
シクロプロピル‐7‐(2‐エトキシカルボニル‐2,
7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐
6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸を得た。
アザビシクロ[3.3.0]オクタン‐2‐カルボン酸エ
チルを用いて反応を行い、融点191〜192℃の1‐
シクロプロピル‐7‐(2‐エトキシカルボニル‐2,
7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐
6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸を得た。
【0412】B.実施例42Aによる生成物1.8g(4
ミリモル)を濃塩酸30ml中にて温和な還流下で15時
間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をエタノールと共に撹
拌し、沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、12
0℃/12ミリバールで乾燥した。
ミリモル)を濃塩酸30ml中にて温和な還流下で15時
間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をエタノールと共に撹
拌し、沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、12
0℃/12ミリバールで乾燥した。
【0413】収量:1‐シクロプロピル‐7‐(2,7
‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐
6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸塩酸塩1.1g(理論量の67
%)、融点273〜275℃(分解を伴う)。この生成
物は実施例26Bに従って得られた化合物と同一であっ
た。
‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イル)‐
6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3
‐キノリンカルボン酸塩酸塩1.1g(理論量の67
%)、融点273〜275℃(分解を伴う)。この生成
物は実施例26Bに従って得られた化合物と同一であっ
た。
【0414】実施例43 A.1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸7.8g(20ミリモル)をエタノール175mlに導
入し、メタンスルホン酸2.4g(25ミリモル)を約7
0℃で加えた。ベタインが溶解し、冷却した際、塩が沈
澱し、沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、12
0℃/12ミリバールで乾燥した。このものは水に容易
に可溶性であった。
ロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸7.8g(20ミリモル)をエタノール175mlに導
入し、メタンスルホン酸2.4g(25ミリモル)を約7
0℃で加えた。ベタインが溶解し、冷却した際、塩が沈
澱し、沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、12
0℃/12ミリバールで乾燥した。このものは水に容易
に可溶性であった。
【0415】収量:1‐シクロプロピル‐7‐(2,8
‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,
8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸メシレート8.6g(理論量の88.
6%)、融点:262〜265℃(分解を伴う)。
‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,
8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸メシレート8.6g(理論量の88.
6%)、融点:262〜265℃(分解を伴う)。
【0416】同様にして次の化合物が得られた: B.1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸トシレート、融点:248〜250℃(分解を伴
う)。
ロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸トシレート、融点:248〜250℃(分解を伴
う)。
【0417】C.1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8
‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸ラクテート、融点:205〜215
℃、あらかじめ半融後。
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8
‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キ
ノリンカルボン酸ラクテート、融点:205〜215
℃、あらかじめ半融後。
【0418】実施例44 1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐
1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン
酸3.9g(10ミリモル)を水50mlに懸濁させ、1N
水酸化ナトリウム溶液10mlを室温で加え、その際、生
成物は大部分溶解した。わずかな濁りを膜フイルターを
通して濾過によって除去し、濾液を高真空下で濃縮し、
残渣をエーテルと共に撹拌し、吸引濾別し、そして乾燥
した。
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐
1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン
酸3.9g(10ミリモル)を水50mlに懸濁させ、1N
水酸化ナトリウム溶液10mlを室温で加え、その際、生
成物は大部分溶解した。わずかな濁りを膜フイルターを
通して濾過によって除去し、濾液を高真空下で濃縮し、
残渣をエーテルと共に撹拌し、吸引濾別し、そして乾燥
した。
【0419】収量:1‐シクロプロピル‐7‐(2,8
‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,
8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸ナトリウム3.4g(理論量の82.
7%);この塩は溶解せずに210℃以上で徐々に分解
した。
‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6,
8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐
キノリンカルボン酸ナトリウム3.4g(理論量の82.
7%);この塩は溶解せずに210℃以上で徐々に分解
した。
【0420】実施例45
【0421】
【化75】
【0422】ジメチルホルムアミド100ml中の1‐シ
クロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.
0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジ
ヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸3.9g
(10ミリモル)の混合物をトリエチルアミン4.2g及
び2‐ブロモエタノール2.8gと共に80〜100℃に
20時間加熱した。次にこの溶液を真空下で濃縮し、得
られた残渣をシリカゲル200g上でクロマトグラフイ
ーによって精製した(移動相:CH2Cl2/CH3OH/
17%NH3=30:8:1)。溶離液を濃縮し、残渣
をエタノールと共に撹拌し、吸引濾別し、そして乾燥し
た。
クロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.
0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジ
ヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸3.9g
(10ミリモル)の混合物をトリエチルアミン4.2g及
び2‐ブロモエタノール2.8gと共に80〜100℃に
20時間加熱した。次にこの溶液を真空下で濃縮し、得
られた残渣をシリカゲル200g上でクロマトグラフイ
ーによって精製した(移動相:CH2Cl2/CH3OH/
17%NH3=30:8:1)。溶離液を濃縮し、残渣
をエタノールと共に撹拌し、吸引濾別し、そして乾燥し
た。
【0423】収量:1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐[2‐(2‐ヒドロキ
シエチル)‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン
‐8‐イル]‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸
1.8g(理論量の41.6%)、融点:200〜206
℃(分解を伴う)。
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐[2‐(2‐ヒドロキ
シエチル)‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン
‐8‐イル]‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸
1.8g(理論量の41.6%)、融点:200〜206
℃(分解を伴う)。
【0424】質量スペクトル:m/e 433(M+)、40
2(M+‐CH2OH)、140、110(100%)、
96。
2(M+‐CH2OH)、140、110(100%)、
96。
【0425】実施例46
【0426】
【化76】
【0427】実施例13と同様にして、トランス‐3‐
エチルアミノ‐4‐メチルチオ‐ピロリジンを用いて反
応を行い、1‐シクロプロピル‐7‐(トランス‐3‐
エチルアミノ‐4‐メチルチオ)‐6,8‐ジフルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸を得た、融点215〜216℃(分解を伴う)。
エチルアミノ‐4‐メチルチオ‐ピロリジンを用いて反
応を行い、1‐シクロプロピル‐7‐(トランス‐3‐
エチルアミノ‐4‐メチルチオ)‐6,8‐ジフルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸を得た、融点215〜216℃(分解を伴う)。
【0428】実施例47
【0429】
【化77】
【0430】実施例13と同様にして、2‐フエニル‐
2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用いて
反応を行い、1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐7‐(2‐フエニル
‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イ
ル)‐3‐キノリンカルボン酸を得た、融点259〜2
60℃(分解を伴う)。
2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用いて
反応を行い、1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐7‐(2‐フエニル
‐2,7‐ジアザビシクロ[3.3.0]オクト‐7‐イ
ル)‐3‐キノリンカルボン酸を得た、融点259〜2
60℃(分解を伴う)。
【0431】実施例48
【0432】
【化78】
【0433】実施例13と同様にして、5,6,7,8‐
テトラフルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニル)
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸を用いて、5,6,8‐トリフルオロ‐(2,4‐ジ
フルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐メ
チル‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐
イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られ
た。
テトラフルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニル)
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸を用いて、5,6,8‐トリフルオロ‐(2,4‐ジ
フルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐メ
チル‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐
イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られ
た。
【0434】実施例49
【0435】
【化79】
【0436】実施例24と同様にして、5,6,7,8‐
テトラフルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニル)
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸を用いて、7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.
0]ノン‐8‐イル)‐5,6,8‐トリフルオロ‐1‐
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られた。
テトラフルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニル)
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸を用いて、7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.
0]ノン‐8‐イル)‐5,6,8‐トリフルオロ‐1‐
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られた。
【0437】実施例50
【0438】
【化80】
【0439】実施例25と同様にして、7‐(2,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐5,6,
8‐トリフルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニ
ル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸を用いて、7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1‐
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られた。
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐5,6,
8‐トリフルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニ
ル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸を用いて、7‐(2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン‐8‐イル)‐6,8‐ジフルオロ‐1‐
(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒドロ‐4
‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られた。
【0440】実施例51
【0441】
【化81】
【0442】実施例15Aと同様にして、5,7‐ジク
ロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジ
ヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を用いて
(5時間還流)、融点270℃(分解)の5‐クロロ‐
1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6‐フルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得
られた。
ロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジ
ヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を用いて
(5時間還流)、融点270℃(分解)の5‐クロロ‐
1‐シクロプロピル‐7‐(2,8‐ジアザビシクロ
[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐6‐フルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸が得
られた。
【0443】実施例52
【0444】
【化82】
【0445】実施例8と同様にして、5,7‐ジクロロ
‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を用いて(5
時間還流)、5‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐オキサ‐5,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られた。
‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を用いて(5
時間還流)、5‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐6‐フ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐7‐(2‐オキサ‐5,8‐
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オ
キソ‐3‐キノリンカルボン酸が得られた。
【0446】実施例53
【0447】
【化83】
【0448】実施例15Aと同様にして、5,7‐ジク
ロロ‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニ
ル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸を用いて(5時間還流)、5‐クロロ‐7‐
(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イ
ル)‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニ
ル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸が得られた。
ロロ‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニ
ル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸を用いて(5時間還流)、5‐クロロ‐7‐
(2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノン‐8‐イ
ル)‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニ
ル)‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸が得られた。
【0449】実施例54
【0450】
【化84】
【0451】実施例8と同様にして、5,7‐ジクロロ
‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニル)
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸を用いて(5時間還流)、5‐クロロ‐6‐フルオ
ロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒ
ドロ‐7‐(2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸が得られた。
‐6‐フルオロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニル)
‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボ
ン酸を用いて(5時間還流)、5‐クロロ‐6‐フルオ
ロ‐1‐(2,4‐ジフルオロフエニル)‐1,4‐ジヒ
ドロ‐7‐(2‐オキサ‐5,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸が得られた。
【0452】実施例55
【0453】
【化85】
【0454】実施例13と同様にして、トランス‐3‐
エチルアミノ‐4‐メチルチオ‐ピロリジン及び8‐ク
ロロ‐1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を用
いて反応を行い、融点217〜218℃(分解を伴う)
の8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐7‐(トランス‐
3‐エチルアミノ‐4‐メチルチオ‐1‐ピロリジニ
ル)‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐
3‐キノリンカルボン酸を得た。
エチルアミノ‐4‐メチルチオ‐ピロリジン及び8‐ク
ロロ‐1‐シクロプロピル‐6,7‐ジフルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカルボン酸を用
いて反応を行い、融点217〜218℃(分解を伴う)
の8‐クロロ‐1‐シクロプロピル‐7‐(トランス‐
3‐エチルアミノ‐4‐メチルチオ‐1‐ピロリジニ
ル)‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐
3‐キノリンカルボン酸を得た。
【0455】実施例56
【0456】
【化86】
【0457】実施例13及び15と同様にして、トラン
ス‐3‐アミノ‐4‐メチルチオ‐ピロリジンを用い
て、7‐(トランス‐3‐アミノ‐4‐メチルチオ‐1
‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸、融点208〜211℃(分解を伴う)、及
び7‐(トランス‐3‐アミノ‐4‐メチルチオ‐1‐
ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフル
オロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸塩酸塩、融点255〜257℃(分解を伴
う)、が得られた。
ス‐3‐アミノ‐4‐メチルチオ‐ピロリジンを用い
て、7‐(トランス‐3‐アミノ‐4‐メチルチオ‐1
‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフ
ルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリン
カルボン酸、融点208〜211℃(分解を伴う)、及
び7‐(トランス‐3‐アミノ‐4‐メチルチオ‐1‐
ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフル
オロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐3‐キノリンカ
ルボン酸塩酸塩、融点255〜257℃(分解を伴
う)、が得られた。
【0458】実施例57
【0459】
【化87】
【0460】実施例13及び15と同様にして、4‐メ
チル‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを用
いて、1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐7‐(4‐メチル‐2,8‐ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐オキソ‐3‐キノリ
ンカルボン酸、融点:213〜215℃(分解を伴う)
(グリコールモノメチルエーテルから再結晶)、及び1
‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐7‐(4‐メチル‐2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキシ‐3‐キノリン
カルボン酸塩酸塩、融点204〜212℃(分解を伴
う)、が得られた。この生成物は2種の立体異性体の混
合物からなっていた。
チル‐2,8‐ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを用
いて、1‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4
‐ジヒドロ‐7‐(4‐メチル‐2,8‐ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノン‐8‐イル)‐オキソ‐3‐キノリ
ンカルボン酸、融点:213〜215℃(分解を伴う)
(グリコールモノメチルエーテルから再結晶)、及び1
‐シクロプロピル‐6,8‐ジフルオロ‐1,4‐ジヒド
ロ‐7‐(4‐メチル‐2,8‐ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン‐8‐イル)‐4‐オキシ‐3‐キノリン
カルボン酸塩酸塩、融点204〜212℃(分解を伴
う)、が得られた。この生成物は2種の立体異性体の混
合物からなっていた。
【0461】本発明の主なる特徴及び態様は以下のとお
りである。
りである。
【0462】1.式(I)
【0463】
【化88】
【0464】式中、X1は、ハロゲンを表わし、X2は水
素、アミノ、炭素原子1〜4個を有するアルキルアミ
ノ、アルキル基当り炭素原子1〜3個を有するジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子1〜4個を有するア
ルコキシ、メルカプト、炭素原子1〜4個を有するアル
キルチオ、アリールチオまたはハロゲンを表わし、R1
は炭素原子1〜4を有するアルキル、炭素原子2〜4個
を有するアルケニル、炭素原子3〜6個を有するシクロ
アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチ
ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ或いはフッ素原子1個または2個で随時
置換されていてもよいフエニルを表わしR2は水素、炭
素原子1〜4個を有するアルキルまたは(5−メチル−
2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−メチル
を表わし、R3は構造式
素、アミノ、炭素原子1〜4個を有するアルキルアミ
ノ、アルキル基当り炭素原子1〜3個を有するジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子1〜4個を有するア
ルコキシ、メルカプト、炭素原子1〜4個を有するアル
キルチオ、アリールチオまたはハロゲンを表わし、R1
は炭素原子1〜4を有するアルキル、炭素原子2〜4個
を有するアルケニル、炭素原子3〜6個を有するシクロ
アルキル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチ
ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ或いはフッ素原子1個または2個で随時
置換されていてもよいフエニルを表わしR2は水素、炭
素原子1〜4個を有するアルキルまたは(5−メチル−
2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−メチル
を表わし、R3は構造式
【0465】
【化89】
【0466】の基を表わし、ここで、R4はH、C1〜C
4−アルキル、アリールまたはC1〜C4−アシルを表わ
すことができ、R5はH、C1〜C4−アルキル、OHま
たはOCH3を表わすことができ、またR4及びR5は一
緒になって、メチルで随時一置換または二置換されてい
てもよいC1〜C3−アルキレン架橋を表わすことがで
き、R6はH、随時ヒドロキシ−置換されていてもよい
C1〜C4−アルキル、並びにアリール、ヘテロアリー
ル、ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1
〜C4−アシル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソル−4−イル)−メチルまたはC3〜C6−シクロ
アルキルを表わすことができ、R7はHまたはC1〜C4
−アルキルを表わすことができ、R′はH、CH3また
はフエニルを表わすことができ、R″はH、CH3また
はフエニルを表わすことができ、R″′はHまたはCH
3を表わすことができ、YはO、CH2、CH2CH2また
はCH2−Oを表わすことができ、その際CH2−O基は
この基中のOまたはCH2が隣接する窒素に結合するこ
ともでき、ZはOまたはSを表わすことができ、そして
AはNまたはC−R8を表わし、ここで、R8はH、ハロ
ゲン、メチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはメ
トキシ、或いはR1と一緒になって、構造式
4−アルキル、アリールまたはC1〜C4−アシルを表わ
すことができ、R5はH、C1〜C4−アルキル、OHま
たはOCH3を表わすことができ、またR4及びR5は一
緒になって、メチルで随時一置換または二置換されてい
てもよいC1〜C3−アルキレン架橋を表わすことがで
き、R6はH、随時ヒドロキシ−置換されていてもよい
C1〜C4−アルキル、並びにアリール、ヘテロアリー
ル、ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1
〜C4−アシル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソル−4−イル)−メチルまたはC3〜C6−シクロ
アルキルを表わすことができ、R7はHまたはC1〜C4
−アルキルを表わすことができ、R′はH、CH3また
はフエニルを表わすことができ、R″はH、CH3また
はフエニルを表わすことができ、R″′はHまたはCH
3を表わすことができ、YはO、CH2、CH2CH2また
はCH2−Oを表わすことができ、その際CH2−O基は
この基中のOまたはCH2が隣接する窒素に結合するこ
ともでき、ZはOまたはSを表わすことができ、そして
AはNまたはC−R8を表わし、ここで、R8はH、ハロ
ゲン、メチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはメ
トキシ、或いはR1と一緒になって、構造式
【0467】
【化90】
【0468】を有する架橋を形成することができる、の
7−(1−ピロリジニル)−3−キノロン及び−ナフチ
リドン−カルボン酸誘導体、その製薬学的に有用な水和
物及び酸付加物並びに根本のカルボン酸のアルカリ金
属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジウム塩。
7−(1−ピロリジニル)−3−キノロン及び−ナフチ
リドン−カルボン酸誘導体、その製薬学的に有用な水和
物及び酸付加物並びに根本のカルボン酸のアルカリ金
属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジウム塩。
【0469】2.X1がフッ素または塩素を表わし、X2
は水素、アミノ、炭素原子1個または2個を有するアル
キルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキ
シ、メルカプト、メチルチオ、フエニルチオ、フッ素ま
たは塩素を表わし、R1が炭素原子1〜3個を有するア
ルキル、炭素原子2個または3個を有するアルケニル、
炭素原子3〜5個を有するシクロアルキル、2−ヒドロ
キシエチル、2−フルオロエチル、メトキシ、アミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ或いはフ
ッ素原子1個または2個で随時置換されていてもよいフ
エニルを表わしR2が水素、炭素原子1〜3個を有する
アルキルまたは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソル−4−イル)−メチルを表わし、R3が構造式
は水素、アミノ、炭素原子1個または2個を有するアル
キルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキ
シ、メルカプト、メチルチオ、フエニルチオ、フッ素ま
たは塩素を表わし、R1が炭素原子1〜3個を有するア
ルキル、炭素原子2個または3個を有するアルケニル、
炭素原子3〜5個を有するシクロアルキル、2−ヒドロ
キシエチル、2−フルオロエチル、メトキシ、アミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ或いはフ
ッ素原子1個または2個で随時置換されていてもよいフ
エニルを表わしR2が水素、炭素原子1〜3個を有する
アルキルまたは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソル−4−イル)−メチルを表わし、R3が構造式
【0470】
【化91】
【0471】を有する基を表わし、ここで、R4はH、
C1〜C4−アルキルまたはC1〜C2−アシルを表わすこ
とができ、R5はH、C1〜C3−アルキル、OHまたは
OCH3を表わすことができ、またR4及びR5は一緒に
なって、メチルで随時一置換または二置換されていても
よいC1〜C2−アルキレン架橋を表わすことができ、R
6はH、随時ヒドロキシル−置換されていてもよいC1〜
C4−アルキル、並びにフエニル、ベンジル、C1〜C4
−アルコキシカルボニル、C1〜C2−アシル、(5−メ
チル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−
メチルまたはC3〜C5−シクロアルキルを表わすことが
でき、R7はHまたはC1〜C4−アルキルを表わすこと
ができ、R′はH、CH3を表わすことができ、R″は
H、CH3を表わすことができ、R″′はHまたはCH3
を表わすことができ、YはO、CH2、CH2CH2また
はCH2−Oを表わすことができ、その際CH2−O基は
この基中のOまたはCH2が隣接する窒素に結合するこ
とができ、ZはOまたはSを表わすことができ、そして
AはNまたはC−R8を表わし、ここで、R8はH、フッ
素、塩素、臭素、メチル、ニトロ、ヒドロキシルまたは
メトキシを表わすか、或いはR1と一緒になって、構造
式
C1〜C4−アルキルまたはC1〜C2−アシルを表わすこ
とができ、R5はH、C1〜C3−アルキル、OHまたは
OCH3を表わすことができ、またR4及びR5は一緒に
なって、メチルで随時一置換または二置換されていても
よいC1〜C2−アルキレン架橋を表わすことができ、R
6はH、随時ヒドロキシル−置換されていてもよいC1〜
C4−アルキル、並びにフエニル、ベンジル、C1〜C4
−アルコキシカルボニル、C1〜C2−アシル、(5−メ
チル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)−
メチルまたはC3〜C5−シクロアルキルを表わすことが
でき、R7はHまたはC1〜C4−アルキルを表わすこと
ができ、R′はH、CH3を表わすことができ、R″は
H、CH3を表わすことができ、R″′はHまたはCH3
を表わすことができ、YはO、CH2、CH2CH2また
はCH2−Oを表わすことができ、その際CH2−O基は
この基中のOまたはCH2が隣接する窒素に結合するこ
とができ、ZはOまたはSを表わすことができ、そして
AはNまたはC−R8を表わし、ここで、R8はH、フッ
素、塩素、臭素、メチル、ニトロ、ヒドロキシルまたは
メトキシを表わすか、或いはR1と一緒になって、構造
式
【0472】
【化92】
【0473】を有する架橋を形成することができる、上
記1に記載の式(I)の化合物。
記1に記載の式(I)の化合物。
【0474】3.X1がフッ素を表わし、X2が水素、ア
ミノ、メチルアミノまたはフッ素を表わし、R1が炭素
原子1個または2個を有するアルキル、ビニル、シクロ
プロピル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチ
ル、メトキシ、メチルアミノ、4−フルオロフエニルま
たは2,4−ジフルオロフエニルを表わしR2が水素また
は炭素原子1個または2個を有するアルキルを表わし、
R3が構造式
ミノ、メチルアミノまたはフッ素を表わし、R1が炭素
原子1個または2個を有するアルキル、ビニル、シクロ
プロピル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチ
ル、メトキシ、メチルアミノ、4−フルオロフエニルま
たは2,4−ジフルオロフエニルを表わしR2が水素また
は炭素原子1個または2個を有するアルキルを表わし、
R3が構造式
【0475】
【化93】
【0476】を有する基を表わし、ここで、R4はH、
C1〜C2−アルキルまたはアセチルを表わすことがで
き、R5はH、C1〜C3−アルキルを表わすことがで
き、またR4及びR5は一緒になって、メチルで随時置換
されていてもよいC1〜C2−アルキレン架橋を表わすこ
とができ、R6はH、CH3、C2H5、HOCH2CH2、
ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはC1
〜C2−アシルを表わすことができ、R7はHまたはCH
3を表わすことができ、R′はH、CH3を表わすことが
でき、R″はH、CH3を表わすことができ、R″′は
HまたはCH3を表わすことができ、YはO、CH2、C
H2CH2またはCH2−Oを表わすことができ、その際
CH2−O基はこの基中のOまたはCH2が隣接する窒素
に結合することができ、ZはOまたはSを表わすことが
でき、そしてAがNまたはC−R8を表わし、ここで、
R8はH、フッ素または塩素を表わすか、或いはR1と一
緒になって、構造式
C1〜C2−アルキルまたはアセチルを表わすことがで
き、R5はH、C1〜C3−アルキルを表わすことがで
き、またR4及びR5は一緒になって、メチルで随時置換
されていてもよいC1〜C2−アルキレン架橋を表わすこ
とができ、R6はH、CH3、C2H5、HOCH2CH2、
ベンジル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはC1
〜C2−アシルを表わすことができ、R7はHまたはCH
3を表わすことができ、R′はH、CH3を表わすことが
でき、R″はH、CH3を表わすことができ、R″′は
HまたはCH3を表わすことができ、YはO、CH2、C
H2CH2またはCH2−Oを表わすことができ、その際
CH2−O基はこの基中のOまたはCH2が隣接する窒素
に結合することができ、ZはOまたはSを表わすことが
でき、そしてAがNまたはC−R8を表わし、ここで、
R8はH、フッ素または塩素を表わすか、或いはR1と一
緒になって、構造式
【0477】
【化94】
【0478】を有する架橋を形成することができる、上
記1に記載の式(I)の化合物。
記1に記載の式(I)の化合物。
【0479】4.式(II)
【0480】
【化95】
【0481】式中、R1、R2、X1及びX2は上記1に示
した意味を有し、そしてX3はハロゲン、殊にフッ素ま
たは塩素を表わす、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の
存在下において式(III) R3−H (III) 式中、R3は上記1に示した意味を有する、の化合物と
反応させ、そして適当ならば、R3に含まれる保護基を
除去することからなる上記1に記載の式(I)の化合物
の製造方法。
した意味を有し、そしてX3はハロゲン、殊にフッ素ま
たは塩素を表わす、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の
存在下において式(III) R3−H (III) 式中、R3は上記1に示した意味を有する、の化合物と
反応させ、そして適当ならば、R3に含まれる保護基を
除去することからなる上記1に記載の式(I)の化合物
の製造方法。
【0482】5.式(IV)
【0483】
【化96】
【0484】式中、X1、R1、R2、R3及びAは上記1
に示した意味を有する、の化合物を、適当ならば酸捕捉
剤の存在下において式(V) X2−H (V) 式中、X2はアミノ、炭素原子1〜4個を有するアルキ
ルアミノ、アルキル基当り炭素原子1〜3個を有するジ
アルキルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子1〜4個を有
するアルコキシ、メルカプト、炭素原子1〜4個を有す
るアルキルチオまたはアリールチオを表わす、の化合物
と反応させることからなる上記1に記載の式(I)
に示した意味を有する、の化合物を、適当ならば酸捕捉
剤の存在下において式(V) X2−H (V) 式中、X2はアミノ、炭素原子1〜4個を有するアルキ
ルアミノ、アルキル基当り炭素原子1〜3個を有するジ
アルキルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子1〜4個を有
するアルコキシ、メルカプト、炭素原子1〜4個を有す
るアルキルチオまたはアリールチオを表わす、の化合物
と反応させることからなる上記1に記載の式(I)
【0485】
【化97】
【0486】式中、X1、X2、R1、R2、R3及びAは
上記の意味を有する、の化合物の製造方法。
上記の意味を有する、の化合物の製造方法。
【0487】6.式(VI)
【0488】
【化98】
【0489】式中、X1、X2、R1、R2及びAは上記1
に記載の意味を有し、そしてR3aは構造式
に記載の意味を有し、そしてR3aは構造式
【0490】
【化99】
【0491】を有する基を表わし、ここで、R4、R5、
R′、R″、R″′、Y及びZは上記1に記載の意味を
有する、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下にお
いて式(VII) R6−Xa (VII) 式中、R6は上記1に記載の意味を有し、そしてXaは塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシルまたはアシルオキシを
表わす、の化合物と反応させることからなる式(Ia)
R′、R″、R″′、Y及びZは上記1に記載の意味を
有する、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下にお
いて式(VII) R6−Xa (VII) 式中、R6は上記1に記載の意味を有し、そしてXaは塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシルまたはアシルオキシを
表わす、の化合物と反応させることからなる式(Ia)
【0492】
【化100】
【0493】式中、X1、X2、R1、R2及びAは上記の
意味を有し、そしてR3は構造式
意味を有し、そしてR3は構造式
【0494】
【化101】
【0495】を有する基を表わし、ここで、R4、R5、
R6、R′、R″、R″′、Y及びZは上記の意味を有す
る、の化合物の製造方法。
R6、R′、R″、R″′、Y及びZは上記の意味を有す
る、の化合物の製造方法。
【0496】7.人間または動物の身体の治療処置方法
において使用する上記1に記載の式(I)の7−(1−
ピロリジニル)−キノロン−及び−ナフチリドンカルボ
ン酸誘導体。
において使用する上記1に記載の式(I)の7−(1−
ピロリジニル)−キノロン−及び−ナフチリドンカルボ
ン酸誘導体。
【0497】8.上記1に記載の式(I)の化合物を含
有する薬剤。
有する薬剤。
【0498】9.薬剤の製造における上記1に記載の式
(I)の化合物の使用。
(I)の化合物の使用。
【0499】10.動物飼料添加物として上記1に記載
の式(I)の化合物の使用。
の式(I)の化合物の使用。
【0500】11.上記1に記載の式(I)の化合物を
含有する動物飼料または動物飼料添加物及び予備混合
物。
含有する動物飼料または動物飼料添加物及び予備混合
物。
【0501】12.2−オキサ−5,8−ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノナン二塩酸塩、トランス−2−オキサ
−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、5−メ
チル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナン二塩酸塩、2,8−ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナン、4−メチル−2,8−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン、2−メチル−2,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン、2,7−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン、2−メチル−2,7−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン、3−オキサ−2,7−ジアザビ
シクロ[3.3.0]オクタン、2−メチル−3−オキサ
−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、2,5
−ジメチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン、2,8−ジメチル−3−オキサ−2,
7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、2−メチル
−4−オキサ−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン、3−メチル−2,7−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン、2,3−ジメチル−2,7−ジアザビシク
ロ[3.3.0]オクタン、2,7−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン−2−カルボン酸エチル、2−フエニ
ル−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、4
−オキサ−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン、トランス−3−エチルアミノ−4−メチルチオ−ピ
ロリジン及びトランス−3−メチルアミノ−4−メチル
チオ−ピロリジン、よりなる群からの化合物。
ロ[4.3.0]ノナン二塩酸塩、トランス−2−オキサ
−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、5−メ
チル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナン二塩酸塩、2,8−ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナン、4−メチル−2,8−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン、2−メチル−2,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン、2,7−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン、2−メチル−2,7−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン、3−オキサ−2,7−ジアザビ
シクロ[3.3.0]オクタン、2−メチル−3−オキサ
−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、2,5
−ジメチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン、2,8−ジメチル−3−オキサ−2,
7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、2−メチル
−4−オキサ−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン、3−メチル−2,7−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン、2,3−ジメチル−2,7−ジアザビシク
ロ[3.3.0]オクタン、2,7−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン−2−カルボン酸エチル、2−フエニ
ル−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、4
−オキサ−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン、トランス−3−エチルアミノ−4−メチルチオ−ピ
ロリジン及びトランス−3−メチルアミノ−4−メチル
チオ−ピロリジン、よりなる群からの化合物。
【0502】13.5,6,7,8−テトラフルオロ−1
−(2,4−ジフルオロフエニル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5,7−ジクロ
ロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸及び5,7
−ジクロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ
フエニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸。
−(2,4−ジフルオロフエニル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、5,7−ジクロ
ロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸及び5,7
−ジクロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ
フエニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI C07D 513/04 375 C07D 513/04 375 519/00 301 519/00 301 311 311 // A23K 1/17 A23K 1/17 A A61P 31/04 A61K 31/00 631C A61K 31/435 31/435 31/47 31/47 31/535 31/535 C07D 401/04 207 C07D 401/04 207 (72)発明者 アンドレアス・クレプス ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル−ホルツ・アムガルテンフエルト70 (72)発明者 クラウス・グローエ ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムバツサートウルム10 (72)発明者 ミヒヤエル・シユリーバー ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムテレンジーフエン1アー (72)発明者 インゴ・ハラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル1・ドルンレースヘンベーク4 (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル1・パールケシユトラーセ75 (72)発明者 ライナー・エンダーマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル1・インデンビルケン152アー (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ツアイラー ドイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーカーシユトラーセ46 (56)参考文献 特開 昭64−56673(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 207/14 C07D 471/04 104 C07D 471/04 114 C07D 487/04 137 C07D 498/04 103 C07D 513/04 375 C07D 519/00 301 C07D 519/00 311 CA(STN) CAOLD(STN) REGISTRY(STN)
Claims (1)
- 【請求項1】 2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン二塩酸塩、 トランス−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン、 5−メチル−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン二塩酸塩、 2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 4−メチル−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン、 2−メチル−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン、 2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 2−メチル−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オク
タン、 3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オク
タン、 2−メチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン、 2,5−ジメチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン、 2,8−ジメチル−3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン、 2−メチル−4−オキサ−2,8−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン、 3−メチル−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オク
タン、 2,3−ジメチル−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタン、 2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2−カ
ルボン酸エチル、 2−フエニル−2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 4−オキサ−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン、 トランス−3−エチルアミノ−4−メチルチオ−ピロリ
ジン及びトランス−3−メチルアミノ−4−メチルチオ
−ピロリジン、 よりなる群からの化合物。
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