JP3001848B2 - 置換された単環式または二環式ピロリジン誘導体 - Google Patents

置換された単環式または二環式ピロリジン誘導体

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JP3001848B2
JP3001848B2 JP10013154A JP1315498A JP3001848B2 JP 3001848 B2 JP3001848 B2 JP 3001848B2 JP 10013154 A JP10013154 A JP 10013154A JP 1315498 A JP1315498 A JP 1315498A JP 3001848 B2 JP3001848 B2 JP 3001848B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は抗バクテリア剤として有用な７−
（１−ピロリジニル）−３−キノロン−及び−ナフチリ
ドンカルボン酸誘導体の製造において有用な新規な中間
体に関する。
【０００２】７−位置がピロリジニル環で置換されてい
る多くの３−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸は
すでに開示されている。ドイツ特許出願第３,３１８,１
４５号並びにヨーロッパ特許出願第１０６,４８９号及
び同第１５３,８２６号参照。
【０００３】式(I)
【０００４】
【化１】
【０００５】式中、Ｘ1は、ハロゲンを表わし、Ｘ2は水
素、アミノ、炭素原子１〜４個を有するアルキルアミ
ノ、アルキル基当り炭素原子１〜３個を有するジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子１〜４個を有するア
ルコキシ、メルカプト、炭素原子１〜４個を有するアル
キルチオ、アリールチオまたはハロゲンを表わし、Ｒ1
は炭素原子１〜４を有するアルキル、炭素原子２〜４個
を有するアルケニル、炭素原子３〜６個を有するシクロ
アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチ
ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ或いはフッ素原子１個または２個で随時
置換されていてもよいフエニルを表わしＲ2は水素、炭
素原子１〜４個を有するアルキルまたは（５−メチル−
２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル）−メチル
を表わし、Ｒ3は構造式
【０００６】
【化２】
【０００７】の基を表わし、ここで、Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ
4−アルキル、アリールまたはＣ1〜Ｃ4−アシルを表わ
すことができ、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨま
たはＯＣＨ3を表わすことができ、またＲ4及びＲ5は一
緒になって、メチルで随時一置換または二置換されてい
てもよいＣ1〜Ｃ3−アルキレン架橋を表わすことがで
き、Ｒ6はＨ、随時ヒドロキシ−置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、並びにアリール、ヘテロアリー
ル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1
〜Ｃ4−アシル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジ
オキソル−４−イル）−メチルまたはＣ3〜Ｃ6−シクロ
アルキルを表わすことができ、Ｒ7はＨまたはＣ1〜Ｃ4
−アルキルを表わすことができ、Ｒ′はＨ、ＣＨ3また
はフエニルを表わすことができ、Ｒ″はＨ、ＣＨ3また
はフエニルを表わすことができ、Ｒ″′はＨまたはＣＨ
3を表わすことができ、ＹはＯ、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2また
はＣＨ2−Ｏを表わすことができ、その際該ＣＨ2−Ｏ基
はこの基中のＯまたはＣＨ2が隣接する窒素に結合する
ことができ、ＺはＯまたはＳを表わすことができ、そし
てＡはＮまたはＣ−Ｒ8を表わし、ここで、Ｒ8はＨ、ハ
ロゲン、メチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたは
メトキシ、或いはＲ1と一緒になって、構造式
【０００８】
【化３】
【０００９】を有する架橋を形成することができる、の
７−（１−ピロリジニル）−３−キノロン及び−ナフチ
リドン−カルボン酸誘導体、その製薬学的に有用な水和
物及び酸付加物並びに上記カルボン酸のアルカリ金属、
アルカリ土類金属、銀及びグアニジウム塩は、殊にグラ
ム陽性領域において高い抗バクテリア作用を有すること
が見い出された。
【００１０】好ましい化合物は式（I）
【００１１】
【化４】
【００１２】式中、Ｘ1はフッ素または塩素を表わし、
Ｘ2は水素、アミノ、炭素原子１個または２個を有する
アルキルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メト
キシ、メルカプト、メチルチオ、フエニルチオ、フッ素
または塩素を表わし、Ｒ1は炭素原子１〜３個を有する
アルキル、炭素原子２個または３個を有するアルケニ
ル、炭素原子３〜５個を有するシクロアルキル、２−ヒ
ドロキシエチル、２−フルオロエチル、メトキシ、アミ
ノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ或い
はフッ素原子１個または２個で随時置換されていてもよ
いフエニルを表わしＲ2は水素、炭素原子１〜３個を有
するアルキルまたは（５−メチル−２−オキソ−１,３
−ジオキソル−４−イル）−メチルを表わし、Ｒ3は構
造式
【００１３】
【化５】
【００１４】を有する基を表わし、ここで、Ｒ4はＨ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ2−アシルを表わすこ
とができ、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＯＨまたは
ＯＣＨ3を表わすことができ、またＲ4及びＲ5は一緒に
なって、メチルで随時一置換または二置換されていても
よいＣ1〜Ｃ2−アルキレン架橋を表わすことができ、Ｒ
6はＨ、随時ヒドロキシル−置換されていてもよいＣ1〜
Ｃ3−アルキル、並びにフエニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ4
−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ2−アシル、（５−メ
チル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル）−
メチルまたはＣ3〜Ｃ5−シクロアルキルを表わすことが
でき、Ｒ7はＨまたはＣ1〜Ｃ2−アルキルを表わすこと
ができ、Ｒ′はＨ、ＣＨ3を表わすことができ、Ｒ″は
Ｈ、ＣＨ3を表わすことができ、Ｒ″′はＨまたはＣＨ3
を表わすことができ、ＹはＯ、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2また
はＣＨ2−Ｏを表わすことができ、その際該ＣＨ 2−Ｏ基
は該基中のＯまたはＣＨ2が隣接する窒素に結合するこ
とができ、ＺはＯまたはＳを表わすことができ、そして
ＡはＮまたはＣ−Ｒ8を表わし、ここで、Ｒ8はＨ、フッ
素、塩素、臭素、メチル、ニトロ、ヒドロキシルまたは
メトキシを表わすか、或いはＲ1と一緒になって、構造
式
【００１５】
【化６】
【００１６】を有する架橋を形成することができる、の
化合物である。 殊に好ましい化合物は式（I）
【００１７】
【化７】
【００１８】式中、Ｘ1はフッ素を表わし、Ｘ2は水素、
アミノ、メチルアミノまたはフッ素を表わし、Ｒ1は炭
素原子１個または２個を有するアルキル、ビニル、シク
ロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチ
ル、メトキシ、メチルアミノ、４−フルオロフエニルま
たは２,４−ジフルオロフエニルを表わし、Ｒ2は水素ま
たは炭素原子１個または２個を有するアルキルを表わ
し、Ｒ3は構造式
【００１９】
【化８】
【００２０】を有する基を表わし、ここで、Ｒ4はＨ、
Ｃ1〜Ｃ2−アルキルまたはアセチルを表わすことがで
き、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルを表わすことがで
き、またＲ4及びＲ5は一緒になって、メチルで随時置換
されていてもよいＣ1〜Ｃ2−アルキレン架橋を形成する
ことができ、Ｒ6はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＨＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまた
はＣ1〜Ｃ2−アシルを表わすことができ、Ｒ7はＨまた
はＣＨ3を表わすことができ、Ｒ′はＨ、ＣＨ3を表わす
ことができ、Ｒ″はＨ、ＣＨ3を表わすことができ、
Ｒ″′はＨまたはＣＨ3を表わすことができ、ＹはＯ、
ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ2−Ｏを表わすことがで
き、その際該ＣＨ2−Ｏ基は該基中のＯまたはＣＨ2が隣
接する窒素に結合することができ、ＺはＯまたはＳを表
わすことができ、そしてＡはＮまたはＣ−Ｒ8を表わ
し、ここで、Ｒ8はＨ、フッ素または塩素を表わすか、
或いはまたＲ1と一緒になって、構造式
【００２１】
【化９】
【００２２】を有する架橋を形成することができる、の
化合物である。 更に、式（I）の化合物は式（II）
【００２３】
【化１０】
【００２４】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2は上記の意味
を有し、そしてＸ3はハロゲン、殊にフッ素または塩素
を表わす、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下に
おいて式（III） Ｒ3−Ｈ （III） 式中、Ｒ3は上記の意味を有する、の化合物と反応さ
せ、そして適当ならば、Ｒ3に含まれる保護基を除去す
る方法によって得られることが見い出された（方法
Ａ）。
【００２５】また本発明による式（I）
【００２６】
【化１１】
【００２７】式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは上記の
意味を有し、そしてＸ2はアミノ、炭素原子１〜４個を
有するアルキルアミノ、アルキル基当り炭素原子１〜３
個を有するジアルキルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ、メルカプト、炭素原子１
〜４個を有するアルキルチオまたはアリールチオを表わ
す、の化合物は式（IV）
【００２８】
【化１２】
【００２９】式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは上記に
示した意味を有する、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤
の存在下において式（V） Ｘ2−Ｈ （V） 式中、Ｘ2は上記の意味を有する、の化合物と反応させ
ることによって得ることができる（方法Ｂ）。
【００３０】本発明による式（Iａ）
【００３１】
【化１３】
【００３２】式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2及びＡは上記の
意味を有し、そしてＲ3は構造式
【００３３】
【化１４】
【００３４】を有する基を表わし、ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ
6、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′、Ｙ及びＺは上記の意味を有す
る、の化合物は式（VI）
【００３５】
【化１５】
【００３６】式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2及びＡは上記に
記載の意味を有し、そしてＲ3aは構造式
【００３７】
【化１６】
【００３８】を有する基を表わし、ここでＲ4、Ｒ5、
Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′、Ｙ及びＺは上記に記載の意味を有
する、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下におい
て式（VII） Ｒ6−Ｘa （VII） 式中、Ｒ6は上記に記載の意味を有し、そしてＸaは塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシルまたはアシルオキシを
表わす、の化合物と反応させる方法によって得ることが
できる（方法Ｃ）。
【００３９】例えば出発物質として、１−シクロプロピ
ル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸及び１−メチルオクタ
ヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピリジンを用いる場合、そ
の反応過程は次の反応式によって表わすことができる：
【００４０】
【化１７】
【００４１】例えば出発物質として、７−クロロ−６−
フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸及びシス−３−tert.−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メトキシ−ピロリジンを用いる場合、その反応
過程を次の反応式によって表わすことができる：
【００４２】
【化１８】
【００４３】例えば出発物質として、１−シクロプロピ
ル−５,６,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−
（２−メチル−２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オ
クト−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸及びアンモニアを用いる場合、その反応過程は次の反
応式によって表わすことができる：
【００４４】
【化１９】
【００４５】例えば出発物質として、１−シクロプロピ
ル−７−（２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクト
−７−イル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸及びエタノール／塩化
水素を用いる場合、その反応過程は次の反応式によって
表わすことができる：
【００４６】
【化２０】
【００４７】出発物質として用いた式（II）の化合物は
公知であるか、或いは公知の方法によって製造すること
ができる。挙げ得る例は次のものである： 7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,
142,854号)、 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特許出願第113,
091号)、 6-クロロ-1-シクロプロピル-7,8-ジフルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出
願第3,420,743号)、 8-クロロ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出
願第3,420,743号)、 1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,3
18,145号)、 6,8-ジクロロ-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出
願第3,420,743号)、 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メ
チル-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 1-シクロプロピル-7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-
8-ニトロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キ
ノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1-エチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
-3-キノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1-(2-ヒドロキシエ
チル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロエチル)-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 8-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-6,7-ジフルオロ
-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロ
ッパ特許出願第235,762号)、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メトキシ-4-オキ
ソ-3-キノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フエニル-3-
キノリンカルボン酸、 7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、 1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチル(ドイツ国特許出
願第3,318,145号)、 9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-
ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾキサジン-6-カルボン酸
(ヨーロッパ特許出願第47,005号)、 8,9-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5-メチル-1-オキソ-1H,5
H-ベンゾ[イ]-キノリジン-2-カルボン酸、7-クロロ-6-フ
ルオロ-1-フエニル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチ
リジン-3-カルボン酸、(ヨーロッパ特許出願第153,580
号)、 7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(ヨー
ロッパ特許出願第153,580号)、 6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,40
9,922号)、 1-アミノ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-
3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,409,922
号)、 6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-ジメチルアミノ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ドイツ国特許出願第3,4
09,922号)、 7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ニトロ-4-オキソ
-1-フエニル-3-キノリンカルボン酸、 7-クロロ-6-フルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジ
ヒドロ-8-ニトロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジヒドロ
-8-メチル-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6-クロロ-7-フルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特
許出願第131,839号)、 5,6,7,8-テトラフルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-
1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 5,7-ジクロロ-6-フルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)
-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 5,7-ジクロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 6-クロロ-7-フルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-1,4
-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ
特許出願第131,839号)、 6,7,8-トリフルオロ-1-(4-フルオロフエニル)-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特許
出願第154,780号)、 6,7,8-トリフルオロ-1-(2,4-ジフルオロフエニル)-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ
特許出願第154,780号)、 6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フエニ
ル-3-キノリンカルボン酸(ヨーロッパ特許出願第154,78
0号)、 7-クロロ-1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、 6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-ビニル-3-キ
ノリンカルボン酸、 1-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラフルオロ-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、1-シクロプ
ロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-5-ヒドロキ
シ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸及び 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メ
トキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸。
【００４８】出発物質として用いた式（III）の化合物
はある場合には新規なものである。これらのものは次の
方法によって製造することができる。
【００４９】１．１個または２個のメチルまたはフエニ
ル基を随時もっていてもよいＮ−保護された３,４−エ
ポキシピロリジン（１）（ドイツ国特許出願公告第１,
９２９,２３７号及び米国特許第４,２５４,１３５号）
から出発して、式（IIIa）〜（IIIb）の出発化合物を製
造する。
【００５０】
【化２１】
【００５１】Ｒ9＝ベンジル、アシル、アルコキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリ
ルまたはスルホニル（保護基の例） Ｘ3＝離脱性基、例えばハロゲン、或いはアルキルまた
はアリールスルホニルオキシ
【００５２】
【化２２】
【００５３】
【化２３】
【００５４】２．式（IIIf）の出発化合物は次の反応順
序を経て２−（１,２−ジクロロエチル）−オキシラン
から得られる：
【００５５】
【化２４】
【００５６】３．１個または２個のメチルまたはフエニ
ル基で随時置換されていてもよいＮ−ベンジルマレイミ
ドにアジドを付加することにより、式（IIIg）の出発化
合物を製造することができる：
【００５７】
【化２５】
【００５８】Ｒ10＝Ｈ、アルキルまたはベンジル。
【００５９】４．３,４−エポキシピロリジン（I）か
ら、チオニルクロライドによる環形成を経て出発物質
（IIIh）の出発化合物が得られる：
【００６０】
【化２６】
【００６１】５．３,４−エポキシピロリジン（１）と
エタノールアミンとの反応により、式（IIIi）の出発化
合物が分子内エーテル化によって得られる：
【００６２】
【化２７】
【００６３】６．式（IIIj）の出発化合物はアミノアセ
トアルデヒドジメチルアセタールから、分子内１,３−
双極付加環化を経て得られる：
【００６４】
【化２８】
【００６５】７．ピリジン−２,３−ジカルボン酸Ｎ−
ベンジルイミドから出発して、出発化合物(IIIk)または
(IIIl)が下記の反応工程を経て製造される：
【００６６】
【化２９】
【００６７】８．Ｎ−ベンジルマレイミドを２−クロロ
エチルアミンに付加させて３−（２−クロロエチルアミ
ノ）−コハク酸イミドを生成させ、このものを式（III
m）の出発化合物に転化する：
【００６８】
【化３０】
【００６９】９．２−メチル−２−プロペナール−ジメ
チルヒドラゾンをＮ−ベンジルマレイミドと反応させて
付加環化物を生成させ、このものを下記の反応順序によ
って出発化合物（IIIn）に転化することができる：
【００７０】
【化３１】
【００７１】１０．Ｎ−保護された２,５−ジヒドロピ
ロール（３−ピロリン）から出発して、次の方法でスル
フエニルクロライドを付加して式(IIIo)、(IIIp)または
(IIIq)の出発化合物を得ることができる：
【００７２】
【化３２】
【００７３】Ｒ11＝ハロゲン或いは随時ハロゲン、ニト
ロ、アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよい
フエニルで随時置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、並びにアシルまたはアルコキシカルボニル。
【００７４】例えば次の出発化合物を上記の一般的な反
応に従って製造することができる。これらの化合物を製
造し、ジアステレオマー混合物として、或いはジアステ
レオマ的に純粋な型またはエナンチオマー的に純粋な型
で用いることができる。
【００７５】4-アミノ-3-ヒドロキシピロリジン、 3-ヒドロキシ-4-メチルアミノピロリジン、 4-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシピロリジン、 4-エチルアミノ-3-ヒドロキシピロリジン、 3-アミノ-4-メトキシピロリジン、 4-メトキシ-3-メチルアミノピロリジン、 3-ジメチルアミノ-4-メトキシピロリジン、 3-エチルアミノ-4-メトキシピロリジン、 3-アミノ-4-エトキシピロリジン、 4-エトキシ-3-メチルアミノピロリジン、 3-ジメチルアミノ-4-エトキシピロリジン、 4-エトキシ-3-エチルアミノピロリジン、 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシアミノピロリジン、 3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノピロリジン、 3-ヒドロキシアミノ-4-メトキシピロリジン、 4-メトキシ-3-メトキシアミノピロリジン、 3-ベンジルアミノ-4-メトキシピロリジン、 4-メトキシ-3-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-
イル)-メチルアミノ)ピロリジン、 3-アミノ-4-メチルメルカプトピロリジン、 3-アセトキシ-4-ジメチルアミノピロリジン、 3-アセトアミド-4-メトキシピロリジン、 4-メトキシ-3-メトキシカルボニルアミノピロリジン、 3-ホルムアミド-4-メトキシピロリジン、 3-アミノ-4-メトキシ-2-メチルピロリジン、 3-アミノ-4-メトキシ-5-メチルピロリジン、 4-メトキシ-2-メチル-3-メチルアミノピロリジン、4-メ
トキシ-5-メチル-3-メチルアミノピロリジン、3-アミノ
-4-メトキシ-2-フエニルピロリジン、 4-メトキシ-3-メチルアミノ-5-フエニルピロリジン、 3-メチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 4-メチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 5-メチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 3,5-ジメチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 1,5-ジメチル-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 3,3-ジメチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、 1,2-ジメチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 2,5-ジメチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 2,8-ジメチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン、 5-メチル-3-オキサ-2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン、 2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-3-エン、 3-メチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-
3-エン、 3-フエニル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オク
ト-3-エン、 6-メチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-
3-エン、 8-メチル-2-オキサ-4,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクト-
3-エン、 3-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 4-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 5-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 6-メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 3-メチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 4-メチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 1-メチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 3,5-ジメチル-2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン、 2-チア-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 5-メチル-2-チア-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 3,5-ジメチル-2-チア-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン、 3-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 2-メチル-9-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 4-メチル-3-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 2,5-ジメチル-3-オキサ-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン、 3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 5-メチル-3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン、 1,5-ジメチル-3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン及び 4,4-ジメチル-3-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン。 方法Ａによる式（II）と（III）との反応は、また化合
物（III）をその塩酸塩型で用いることもできるが、好
ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、スルホラン、アセトニトリ
ル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、
ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール、グリコール
モノメチルエーテル或いはピリジン中で行われる。また
これらの希釈剤の混合物を使用し得るか、或いは反応を
希釈剤なしに行うことができる。
【００７６】使用し得る酸結合剤は全ての普通の無機及
び有機酸結合剤である。これらには好ましくはアルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びア
ミジンが含まれる。特に挙げ得る殊に適当な酸結合剤は
トリエチルアミン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.
２］オクタン(ＤＡＢＣＯ)、１,８−ジアザビシクロ
［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または過剰
量のアミン（III）である。
【００７７】反応温度を実質的な範囲内で変えることが
できる。一般に、反応は約２０乃至２００℃間、好まし
くは８０℃乃至１８０℃間で行われる。
【００７８】反応を常圧下で、しかし、また昇圧下でも
行うことができる。一般に、約１乃至１００バール間、
好ましくは１乃至１０バール間の圧力下で反応を行う。
【００７９】本発明による方法を行う際に、カルボン酸
（II）１モル当り化合物（III）１〜１５モル、好まし
くは１〜６モルを用いる。
【００８０】遊離ヒドロキシル基を反応中に適当なヒド
ロキシル−保護基によって、例えばテトラヒドロピラニ
ル基によって保護することができ、そして反応終了後、
再び遊離させることができる［マツコミイ(J.F.W. McOm
ie)、有機化学における保護基（Protective Groups in
Organic Chemistry)、１０４頁（１９７３）参照］。
【００８１】遊離アミノ官能基を反応中に適当なアミノ
−保護基によって、例えばエトキシカルボニルまたはte
rt−ブトキシカルボニル基で保護することができ、そし
て反応終了後、適当な酸、例えば塩酸またはトリフルオ
ロ酢酸で処理して、再遊離させることができる［ホーベ
ン-ウエイル(Houben-Weyl)、有機化学の方法(Methoden
der organischen Chemie）、第４版、１４４頁（１９８
３）：及びJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Orga
nic Chemistry、４３頁（１９７３）参照］。
【００８２】方法Ｂによる式（IV）と（V）との反応は
好ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、ジオ
キサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラ
ン、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、
ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール、グリコール
モノメチルエーテル或いはピリジン中で行われる。また
これらの希釈剤の混合物を用いることもできる。
【００８３】使用し得る酸結合剤は全ての普通の無機及
び有機酸結合剤である。これらには好ましくはアルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びア
ミジンが含まれる。特に挙げ得る殊に適当な酸結合剤は
トリエチルアミン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.
２］オクタン(ＤＡＢＣＯ)、または１,８−ジアザビシ
クロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）であ
る。
【００８４】反応温度を実質的な範囲内で変えることが
できる。一般に、反応は約７０乃至２００℃間、好まし
くは１００乃至１８０℃間で行われる。
【００８５】反応を常圧下で、しかし、また昇圧下でも
行うことができる。一般に、約１乃至１００バール間、
好ましくは１乃至１０バール間の圧力下で反応を行う。
【００８６】方法Ｂによる本発明における方法を行う際
に、化合物（IV）１モル当り化合物（V）１〜５０モ
ル、好ましくは１〜３０モルを用いる。
【００８７】本発明によるエステルを製造するために、
基本となるカルボン酸を好ましくは強酸、例えば硫酸、
無水塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
または酸イオン交換体の存在下において、約２０℃〜２
００℃、好ましくは約６０℃〜１２０℃の温度で過剰量
のアルコール中で反応させる。また生じた反応水をクロ
ロホルム四塩化炭素、ベンゼンまたはトルエンと共に共
沸蒸留によって除去することもできる。
【００８８】またエステルは基本となる酸を溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中でジメチルホルムアミドジア
ルキルアセタールと共に加熱することによって有利に製
造される。
【００８９】プロドラッグ(prodrug)として用いる５−
メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル−
メチルエステルは基本となるカルボン酸のアルカリ金属
塩を溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ドまたはテトラメチルウレア中にて約０℃〜１００℃、
好ましくは０℃〜５０℃の温度で、４−ブロモメチル−
または４−クロロメチル−５−メチル−１,３−ジオキ
ソル−２−オンと反応させることによって得られる。
【００９０】本発明による化合物の酸付加塩は普通の方
法において、例えば該ベタインを過剰量の水性酸に溶解
し、水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、アセトンまたはニトリルによって塩を沈殿させるこ
とによって製造される。また当量のベタイン及び酸を水
またはアルコール、例えばグリコールモノメチルエーテ
ル中で加熱し、次に混合物を蒸発乾固させるか、または
沈殿した塩を吸引濾別することもできる。製薬学的に有
用な塩とは例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
４−トルエンスルホン酸、ガラクトウロン酸、グルコン
酸、エムボン酸(embonic scid)、グルタミン酸またはア
スパラギン酸の塩と理解されたい。 本発明によるカル
ボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例
えば該ベタインを過剰量のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属水酸化物溶液に溶解し、未溶解ベタインを濾別
し、濾液を蒸発乾固させることによって得られる。ナト
リウム、カリウムまたはカルシウム塩が製薬学的に適当
である。対応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩を適当な銀塩、例えば硝酸銀と反応させること
によって得られる。
【００９１】実施例に述べた活性化合物に加えて、また
第１表に例として示した化合物を製造することができ、
これらの化合物はジアステレオマー混合物として或いは
ジアステレオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に
純粋な化合物の双方として存在することができる。
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】
【表７】
【００９９】
【表８】
【０１００】
【表９】
【０１０１】
【表１０】
【０１０２】
【表１１】
【０１０３】
【表１２】
【０１０４】
【表１３】
【０１０５】 本発明における錠剤調製物の例 各錠剤は次の成分を含有する： 実施例１の化合物 ５８３.０mg 微結晶性セルロース ５５.０mg トウモロコシ澱粉 ７２.０mg 不溶性ポリ-(1-ビニル-2-ピロリドン) ３０.０mg 高分散性二酸化ケイ素 ５.０mg ステアリン酸マグネシウム ５.０mg ７５０.０mg ラツカー外被は、存在するならば、次の成分を含有する： ポリ-(O-ヒドロキシプロピル-O-メチル)-セルロース15cp ６.２mg マクロゴール(Macrogol)4000rec. INN (ポリエチレン グリコール DAB) ２.０mg 酸化チタン(IV) ２.０mg １０.０mg 本発明における化合物は、低毒性に加えて、グラム陽性
及びグラム陰性細菌に対して、殊に腸内菌科(Ｅnteroba
cteriaceae)に対して;並びにまたなかでも、種々な抗生
物質、例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノグ
リコシド、スルホンアミド及びテトラサイクリンに対し
て耐性のある細菌に対して広い抗バクテリアスペクトル
を示す。
【０１０６】これらの有用な特性が医薬における化学療
法の活性化合物として、そして無機及び有機物質、殊に
全てのタイプの有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗
料、繊維、皮革、紙及び木材、並びに食料品及び水の保
存に対する物質としての用途を可能にする。
【０１０７】本発明における化合物は微生物の極めて広
いスペクトルに対して活性である。その助けによつて、
グラム陽性及びグラム陰性バクテリア並びにバクテリ様
微生物を防除することができ、そしてこれらの病原体に
起因する病気を予防、回復及び／または治癒することが
できる。
【０１０８】本発明における化合物はバクテリア及びバ
クテリア様微生物に対して殊に活性である。従つて本化
合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体に起因する
局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に対して殊に
適する。
【０１０９】例えば下記の病原体または下記の病原体の
混合物によつて引き起こされる局部的または全身的病気
を処置及び／または予防することができる:グラム陽性
球菌科、例えばブドウ球菌(Ｓtaphylococci)[黄色ブド
ウ球菌(Ｓtaph. aureus)及び表皮ブドウ球菌(Ｓtaph．
epidermidis)]並びに連鎖球菌属(Ｓtreptococci)[スト
レプトコツカス・アガラクチアエ(Ｓtrept．agalacta
e)、大便連鎖球菌(Ｓtrept．faecalis)、ストレプトコ
ツカス・プニユーモニアエ(Ｓtrept．pneumoniae)及び
化膿連鎖球菌(Ｓtrept．pyogenes)];グラム陰性球菌[淋
菌(Ｎeisseria gonorrhoeae)]及びグラム陰性棒状桿菌
属(rod-shaped bacilli)、例えば腸内菌科(Ｅnterobact
eriaceae)、例えば大腸菌(Ｅscherichia coli)、イン
フルエンザ菌(Ｈaemophilus influenzae)、シトロバク
ター菌(Ｃitrobacter)[シトロバクター・フロインデイ
(Ｃitrob．freundii)及びシトロバクター・ジベルニス
(Ｃitrob．divernis)]、サルモネラ属(Ｓalmonella)及
び赤痢菌属(Ｓhigella);更にクレブシエラ属(Ｋlebsiel
lae)[肺炎桿菌(Ｋlebs．pneumoniae)及びクレブシエラ
・オキシトカ(Ｋlebs．oxytoca)]、エンテロバクター菌
(Ｅnterobacter)[エンテロバクター・アエロゲネス(Ｅn
t．aerogenes)及びエンテロバター・アグロメランス(Ｅ
nt．agglomerans)]、ハフニア属(Ｈafnia)、セラチア属
(Ｓerratia)[霊菌(Ｓerr．marcescens)]、プロテウス属
(Ｐroteus)[奇怪変形菌(Ｐr．mirabilis)、レツトゲル
変形菌(Ｐr．rettgeri)及び尋常変形菌(Ｐr．vulgari
s)]、プロビデンシア属(Ｐrovidencia)、エルジニア属
(Ｙersinia)及びアシネトバクター属(genusＡcinetobac
ter)。更に抗バクテリアスペクトルにはプソイドモナス
属(genusＰseudomonas)[緑膿菌(Ｐs．aeruginosa)及び
プソイドモナス・マルトフイリア(Ｐs．maltophilia)]
及び厳密に嫌気性バクテリア、例えばバクテロイデス・
フラギリス(Ｂacteroides fragilis)、ペプトコツカス
属(Ｐeptococcus)、ペプトストレプトコツカス属(Ｐept
ostreptococcus)及びクロストリジウム属(Ｃlostridiu
m)の代表的なもの;更にミコプラズマ(Ｍykoplasma)[ミ
コプラズマ・プニユーモニアエ(Ｍ．pneumoniae)、ミコ
プラズマ・ホミニス(Ｍ．hominis)及びミコプラズマ・
ウレアリチカム(Ｍ．urealyticum)並びにミコバクテリ
ウム属(Ｍycobacteria)、例えば結核菌(Ｍycobacterium
tuberculosis)。
【０１１０】上記の病原体リストは単に説明のためのも
のであり、決して限定するものと解釈すべきではない。
【０１１１】本発明における化合物によつて予防、回復
及び／または治癒することができる挙げ得る病気の例は
次のものである:人間における感染病、例えば耳炎、咽
頭炎、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感
染、気管支炎(慢性、急性)、敗血性感染、上部気道の病
気、汎発性気管支梢炎(diffuse panbronchiolitis)、
肺気腫、赤痢、腸炎、肝臓膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副
睾丸炎、胃腸感染、骨及び関節の感染、のう胞性線維
症、皮ふ感染、手術後の瘡傷感染、膿瘍、蜂巣炎、瘡傷
感染、感染した火傷、火傷瘡傷、口の部分の感染、歯を
みがいた後の感染、骨髄炎、腐敗性関節炎、胆のう炎、
虫垂炎による腹膜炎、胆管炎、腹内膿瘍、膵炎、静脈洞
炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、神経系の髄膜
炎及び感染、耳管炎、子宮内膜炎、性器感染、腰部腹膜
炎及び眼の感染。
【０１１２】また人間に加えて、他の種の動物のバクテ
リア感染を処置することができる。例として次のものを
挙げることができる: ブタ:大腸菌性下痢、腸性中毒症、敗血症、赤痢、サル
モネラ症、子‐宮筋層炎‐乳腺炎‐無乳症症候群、乳腺
炎; 反すう動物(ウシ、ヒツジ、ヤギ):下痢、敗血症、気管
支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、ミコプラ
ズマ症(mycoplasmosis)及び性器感染；ウマ:気管支肺
炎、腐敗性関節炎、分娩及び分娩後の感染、サルモネラ
症; イヌ及びネコ:気管支肺炎、下痢、皮ふ炎、耳炎、尿道
感染、前立腺炎; 家禽(めんどり、七面鳥、うずら、はと、鑑賞用小鳥
等):ミコプラズマ症、大腸菌感染、気道の慢性病、サル
モネラ症、パスツレラ菌感染症、オウム病。
【０１１３】また抗バクテリアスペクトルを上記の病原
体よりも更に病原体、例えばパスツレラ属(Ｐasteurell
a)、ブルセラ属(Ｂrucella)、カンピロバクター属(Ｃam
pylobacter)、リステリア属(Ｌisteria)、エリシペロト
リツクス属(Ｅrysipelothrix)、コリネバクテリウム属
(Ｃorynebacteria)、ボレラ属(Ｂorella)、トレポネー
マ属(Ｔreponema)、ノカルジア属(Ｎocardia)、リケツ
チア属(Ｒickettsia)及びエルジニア属(Ｙersinia)に広
げて、家畜及び鑑賞用魚類の繁殖及び保護中に起こるバ
クテリア疾患を処置することも可能である。
【０１１４】本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適
する賦形剤に加えて、１種またはそれ以上の本発明によ
る化合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本
発明による活性化合物からなる製薬学的調製物及び該調
製物の製造方法が含まれる。
【０１１５】また、本発明には投与単位における製薬学
的調製物が含まれる。これは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及び
アンプル剤であることを意味し、その活性化合物の含有
量は個々の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単
位は例えば個々の投薬量の１,２,３または４倍或いは個
々の投薬量の1/2，1/3また1/4を含有することができ
る。個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合
物の量、そして通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/
3または1/4に対応する量を含有する。
【０１１６】無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種類の調製物用補助剤であると理解されたい。
【０１１７】好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣
丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び
乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉
剤並びにスプレーを挙げることができる。
【０１１８】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には活性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共
に含ませることができる：例えば(a)充填剤及び伸展
剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトール及びシリカ、(b)バインダー、例えば
カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン
及びポリビニルピロリドン、(c)ヒユーメクタント、例
えばグリセリン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシ
ウム及び炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラ
フイン、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物、(g)湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに(i)湿潤剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウ
ム及び固体のポリエチレングリコール、或いは(a)〜(i)
に示した物質の混合物。
【０１１９】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には随時不透明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を
与えることができ、また活性化合物またはその複数種の
みを、或いは主に腸管の或る部分に随時徐放性として放
出するような組成物であることができ、使用し得る埋め
込み組成物は重合体状物質及びロウである。
【０１２０】また活性化合物またはその複数種を随時上
記の１種またはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセ
ル状につくることができる。
【０１２１】坐薬には、活性化合物の１種または複数種
に加えて、複数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えば
ポリエチレングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及
び高級エステル（例えばＣ16−脂肪酸によるＣ14−アル
コール）、またはこれらの物質の混合物を含ませること
ができる。
【０１２２】軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活
性化合物の１種または複数種に加えて、普通の賦形剤、
例えば動物及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、ト
ラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに
酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含ませること
ができる。
【０１２３】粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種
または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトー
ス、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カル
シウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。イプレーには追加的に普通
の噴射基剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませるこ
とができる。
【０１２４】溶液及び乳液には、活性化合物の１種また
は複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤
及び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアル
コール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、
１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、
油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリ
ーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン
−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポ
リエチレングリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステ
ル、またこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
【０１２５】非経口投与に対しては、溶液及び乳液はま
た血液と等張である無菌の状態であることができる。
【０１２６】懸濁液には、活性化合物の１種または複数
種に加えて、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例え
ば、水、エチルアルコールもしくはプロピレングリコー
ル、懸濁液、例えばエトキシル化されたイソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル
及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水
酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカン
ト、或いはこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
【０１２７】また、上記の調製物形態には着色剤、保存
剤及び臭気と風味を改善する添加物、例えばハッカ油及
びユーカリ油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ま
せることもできる。
【０１２８】治療的に活性な化合物は好ましくは上記の
薬剤調製物中に全混合物の０.１〜９９.５重量％、好ま
しくは０.５〜９５重量％の濃度で保存すべきである。
【０１２９】また、上記の薬剤調製物には、本発明にお
ける活性化合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を
含ませることができる。
【０１３０】上記の薬剤調製物は公知の方法による普通
の方法において、例えば活性化合物の１種または複数種
を賦形剤の１種または複数種と混合することによって製
造される。
【０１３１】上記の調製物を経口的、肛門部、非経口的
（静脈内、筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局部
的（粉剤、軟膏、ドロツプ）に、そして腔及び体腔の感
染を処置するために人間及び動物に使用することができ
る。適当な使用可能な調製物は注射溶液、経口処置用溶
液及び懸濁液、ゲル、上に注ぐ調製物、乳液、軟膏また
はドロツプである。眼科用及び皮ふ科用調製物、銀及び
他の塩、耳用ドロツプ、眼用軟膏、粉末または溶液を局
部的処置に使用することができる。また動物にはその飼
料または飲料水を介して適当な組成物中の調製物として
摂取させることができる。更にゲル、粉剤、散布粉剤、
錠剤、遅延作用錠剤、予備混合物、濃厚物、粒剤、ペレ
ツト、ボール、カプセル剤、エアロゾル、シロツプ及び
吸入剤を人間及び動物に用いることができる。加えて、
本発明による化合物を他の賦形剤、例えばプラステイク
ス（局部処置に対するプラステイク鎖）、コラーゲンま
たは骨のセメント質中に配合することができる。
【０１３２】一般に医薬及び獣医薬の双方において、所
望の成果を得るために、本発明における活性化合物の１
種または複数種を場合によっては数回に分けて２４時間
当り合計０.５〜５００mg／kg体重、好ましくは５〜１
００mg／kg体重の量を投与することが有利であることが
わかつた。個々の投与物は好ましくは約１〜約８０、特
に３〜３０mg／kg体重の量で活性化合物またはその複数
を含有する。しかしながら、上記の投薬量からはずれる
必要があり、特にそのことは処置を受ける患者の性質及
び体重、病気の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の
特質並びに投与を行う時点または間隔に依存するであろ
う。
【０１３３】かくして或る場合には活性化合物の上記の
最少投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の
場合には活性化合物の上記量を超えなければならないこ
ともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投
与タイプは当該分野に精通せる者にとってはその専門知
識に基づき容易に決定することができる。
【０１３４】新規化合物を飼料、飼料調製物または飲料
水と共に普通の濃厚物及び調製物として投与することが
できる。これによってグラム陰性またはグラム陽性バク
テリアによる感染を予防、回復及び／または治癒するこ
とができ、そして生長促進及び飼料利用における改善を
達成することができる。
【０１３５】最小抑制濃度（ＭＩＣ）を等感作試験(Iso
-Sensitest)寒天［オキソイド(Oxoid)］において一連の
希釈法によって測定した。各試験物質に対して、各２倍
の希釈因子によって減少する活性化合物濃度を含む一連
の寒天プレートを調製した。この寒天プレートを多点接
種機［デンリイ(Denley)］で接種した。各接種点が約１
０4集落−形成粒子を含むように最初に希釈した病原菌
の一夜培養物を接種に用いた。接種した寒天プレートを
３７℃で培養し、約２０時間後に細菌増殖を読み取っ
た。ＭＩＣ値(μg／ml）は、細菌増殖を裸眼で検出でき
ない最少活性化合物濃度を示す。
【０１３６】本発明における化合物のＭＩＣ値を、シプ
ロフロキサシン(ciprofloxacin)と比較して、次の第２
表に示す。
【０１３７】
【表１４】
【０１３８】
【表１５】
【０１３９】以下の実施例は本発明を説明するものであ
る： 中間体の製造： 実施例ＡＮ−（シス−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−
カルバミン酸tert.−ブチル ａ）トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メ
トキシピロリジン ３−ベンジル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３.１.
０］ヘキサン（米国特許第４,２５４,１３５号）３４.
９g(０.２モル)を無水メタノール２００ml中にてナトリ
ウムメチレート溶液（３０％）３.６g（２０ミリモル）
と共に、オートクレーブ中で１２０℃に１０時間加熱し
た。冷却後、混合物を酢酸１.２g（２０ミリモル）で中
和し、溶媒を回転蒸発機で除去した。残渣をテトラヒド
ロフランに取り入れ、酢酸ナトリウムを濾別した。濾液
を濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１４０】収量：４０.９g（理論量の９１％） 沸点：１１２〜１１６℃／０.１ミリバール 含有量：純度９２％ ｂ）シス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシ−
ピロリジン トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メトキ
シピロリジン５.６g（２５ミリモル）及びトリフエニル
ホスフイン８.６g（３３モル）をまず無水テトラヒドロ
フラン４０mlに導入し、無水テトラヒドロフラン４０ml
中のアゾジカルボン酸ジエチル６g（３４ミリモル）の
溶液を０℃で滴下した。次にフタルイミド３.９g（２７
ミリモル）を０℃で１時間にわたつて一部づつ加えた。
混合物を室温で一夜撹拌し、そして濃縮した。残渣を酢
酸エチル８０mlに溶解し、石油エーテル８０mlを加え
た。混合物を一夜放置して晶出させ、結晶（トリフエニ
ルホスフインオキシド及びヒドラジンジカルボン酸ジエ
チル）を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を濃塩酸６０ml
と共に還流下で一夜加熱した。未溶解残渣をデカンテー
シヨンし、そして溶液を濃縮した。残渣を少量の水に採
り入れ、この溶液を固体の炭酸カリウムでアルカリ性に
し、クロロホルム５０mlで５回抽出した。抽出液を炭酸
カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１４１】収量：３.４g（理論量の６５.９％） 沸点：９５℃／０.２ミリバール ｃ）Ｎ−（シス−１−ベンジル−４−メトキシピロリジ
ン−３−イル）−カルバミン酸tert.−ブチル シス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピロリ
ジン３g（１４.５ミリモル）及びtert．−ブタノール１
１mlを水８ml中のＮａＯＨ０.６５gの溶液に加えた。ジ
−tert.−ブチルジカルボネート３.５g（１６ミリモ
ル）を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌し、無機塩を
吸引濾別し、濾液をクロロホルムで抽出した。抽出液を
炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１４２】収量：３.８g（理論量の８５.５％） 沸点：１３０〜１４０℃／０.０５ミリバール ｄ）Ｎ−（シス−４−メトキシピロリジン−３−イル）
−カルバミン酸tert.−ブチル Ｎ−（シス−１−ベンジル−４−メトキシピロリジン−
３−イル）−カルバミン酸tert.−ブチル３.５g(１１.
４ミリモル)をメタノール１００ml中にて活性炭に担持
させたパラジウム（Ｐｄ１０％）２g上で、１００バー
ル下にて１００℃で水素添加した。触媒を濾別し、濾液
を濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１４３】収量：１.９g（理論量の８１.６％） 沸点：８４℃／０.１ミリバール 実施例ＢＮ−（トランス−４−メトキシ−ピロリジン−３−イ
ル）−カルバミン酸tert.−ブチル ａ）トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキ
シ−ピロリジン ナトリウムアジド２７g（０.４１モル）を水５０mlに溶
解し、ジオキサン３００ml中の３−ベンジル−６−オキ
サ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン１７.５g
（０.１モル）を加えた。混合物を還流下で７２時間加
熱し、濃縮し、無機塩を水に溶解し、この混合物をクロ
ロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム上で乾燥
し、そして濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン５
０mlに溶解し、この溶液を無水テトラヒドロフラン２０
０ml中の水素化ナトリウム（パラフイン油中８０％）４
gに滴下した。混合物を還流下で１時間加熱し、次にヨ
ウ化メチル１５g（０.１モル）滴下した。次に混合物を
還流下で一夜加熱し、濃縮し、残渣を水に採り入れ、混
合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム
上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。ガスクロマトグ
ラフイーによれば純度７３％の物質１３.１gが得られ
た。無水テトラヒドロフラン４０ml中の上記物質１２.
７gを無水テトラヒドロフラン１５０ml中の水素化リチ
ウムアルミニウム４gの懸濁液に滴下し、混合物を還流
下で２時間加熱した。過剰量の水素化リチウムアルミニ
ウムを注意して水４ml、１５％水酸化カリウム溶液及び
再び水４mlの添加によつて分解した。無機塩を吸引濾別
し、クロロホルムで数回洗浄した。有機相を炭酸カリウ
ム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１４４】収量：９g（理論量の３２.８％） 沸点：９１℃／０.０７ミリバール 生成物は、ガスクロマトグラフイーによつて測定した際
（面積法）、７５％の含有量を有していた。
【０１４５】ｂ）Ｎ−（トランス−１−ベンジル−４−
メトキシピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert.
−ブチル トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピ
ロリジン８.２g（３０ミリモル）及びtert.−ブタノー
ル２１mlを水１５ml中のＮａＯＨ１.３gの溶液に加え
た。ジ−tert.−ブチルジカルボネート７.１gを滴下
し、混合物を室温で一夜撹拌した。無機塩を吸引濾別
し、濾液をクロロホルムで抽出し、抽出液を炭酸カリウ
ム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１４６】収量：７.７g（理論量の８４.４％） 沸点：１４８℃／０.１ミリバール 融点：８８〜９０℃ ｃ）Ｎ−（トランス−４−メトキシピロリジン−３−イ
ル）−カルバミン酸tert.−ブチル Ｎ−（トランス−１−ベンジル−４−メトキシピロリジ
ン−３−イル)−カルバミン酸tert.−ブチル６.７g（２
２ミリモル)をメタノール１５０ml中にて、活性炭に担
持させたパラジウム（Ｐｄ１０％）２g上で、１００バ
ール下にて１００℃で水素添加した。触媒を吸引濾別
し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１４７】収量：２.２g（理論量の４６％） 沸点：９４℃／０.０５ミリバール 実施例Ｃトランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン ａ）トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロ
キシ−ピロリジン ３−ベンジル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３.１.
０］ヘキサン８.９g（５０ミリモル）をアンモニア溶液
（２５％）７５ml中にて、オートクレーブ中で１２０℃
に８時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
【０１４８】収量：６g（理論量の６２.４％） 沸点：１３０〜１４０℃／０.１ミリモル 融点：８２〜８４℃ ｂ）トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジ
ン トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシ
−ピロリジン５.２g（２７ミリモル）をメタノール４０
ml中にて、活性炭に担持させたパラジウム（Ｐｄ１０
％）１g上で１００バール下にて１００℃で水素添加し
た。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
【０１４９】収量：１g（理論量の３６.３％） 沸点：１１０℃／０.３ミリバール 実施例Ｄトランス−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）−ピロリジン ａ）トランス−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピロリジン ３−ベンジル−６−オキサ−３−アザビシクロ[３.１.
０］ヘキサン４０g(０.２２モル）を水４５０ml中で２
−アミノエタノール４２g（０.６８モル）と共に還流下
で一夜加熱した。この溶液をtert.−ブチルメチルエー
テルで１回抽出し、水相を濃縮した。残渣を蒸留した。
【０１５０】収量：３４.１g（理論量の６５.６％） 沸点：１９０℃／０.１ミリバール ｂ）トランス−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−ピロリジン トランス−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（２−
ヒドロキシエチルアミノ）−ピロリジンを実施例Ｃｂ）
と同様にして水素添加し、油として反応生成物を得た。
【０１５１】実施例Ｅトランス−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチ
ルメチルアミノ）−ピロリジン ａ）トランス−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−
（２−ヒドロキシエチルメチルアミノ）−ピロリジン 実施例Ｄａ）と同様にして、３−ベンジル−６−オキサ
−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン１７.５g
（０.１モル）を水２００ml中のメチルアミノエタノー
ル１７g（０.１モル）と反応させた。
【０１５２】収量：１８.２g（理論量の７３％） 沸点：１８０〜１９０℃／０.１ミリバール ｂ）トランス−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ
エチルメチルアミノ）−ピロリジン 実施例Ｃｂ）と同様にして、トランス−１−ベンジル−
４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチルメチルア
ミノ）−ピロリジンを水素添加化し、油状化合物として
反応生成物を得た。
【０１５３】実施例Ｆ２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ
ン二塩酸塩 ａ）８−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシク
ロ［４.３.０］ノナン １−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−ピロリジン１５.６g（６６ミリモル）
を濃硫酸６０ml及び水２０mlの混合物中にて還流下で６
時間加熱した。混合物を濃水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、沈澱した硫酸ナトリウムを吸引し、濾液を
クロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム上で乾
燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１５４】収量；４.１g（理論量の２８.５％） 沸点：１２２〜１２８℃（０.０８ミリバール） ｂ）２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.３.０］
ノナン塩酸塩 メタノール１００ml及び濃塩酸３.５ml中の８−ベンジ
ル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.３.０]ノ
ナン４g（１８.２ミリモル）の溶液を活性炭に担持させ
たパラジウム（Ｐｄ１０％）２g上で、１００バール下
にて８０℃で水素添加した。触媒を濾別し、水で洗浄し
た。濾液を濃縮し、少量のメタノールと共に砕解して、
生成物を晶出させた。結晶を吸引濾別し、アセトンで洗
浄し、そして風乾した。
【０１５５】収量：１.８５g（理論量の５１％） 融点：分解を伴って２８０℃ ｃ）２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.３.０］
ノナン ８−ベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン７.２g（３３ミリモル）をメタノー
ル４００ml中にて活性炭に担持させたパラジウム（Ｐｄ
１０％）２.５gと共に５０バール下にて１００℃で水素
添加した。触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸
留した。
【０１５６】収量：３.１g（理論量の７３.４％） 沸点：５８℃／９.１ミリバール ｄ）トランス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン 実施例Ｄａ）と同様にして、３−ベンジル−６−オキサ
−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサンを２−（ベン
ジルアミノ）−エタノールと反応させ、トランス−１−
ベンジル３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−アミノ］−４−ヒドロキシピロリジンを生成さ
せ、次にこのものを実施例Ｆａ）と同様に反応させ、
５,８−ジベンジル−２−オキサ−５,８−ジアザビシク
ロ［４,３,０］ノナンが得られ、このものをクロマトグ
ラフイーによつて精製した（シリカゲル、シクロヘキサ
ン／tert.−ブチルメチルエーテル／酢酸エチル１：
１：１）。
【０１５７】実施例Ｆｃ）と同様にして、水添分解的脱
ベンジル化を行い、トランス−２−オキサ−５,８−ジ
アザビシクロ[４.３.０]ノナンを得た、沸点：６０℃／
０.１ミリバール。
【０１５８】実施例Ｇ５−メチル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.
３.０］ノナン二塩酸塩 ａ）８−ベンジル−５−メチル−２−オキサ−５,８−
ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン 実施例Ｆａ）と同様にして、１−ベンジル−４−ヒドロ
キシ−３−（２−ヒドロキシメチルアミノ）−ピロリジ
ン１８g（７１.９ミリモル）を濃硫酸６０ml及び水３０
ml中で反応させた。
【０１５９】収量：１０g（理論量の６０％） 沸点：１２２℃／０.０８ミリバール ｂ）５−メチル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン二塩酸塩 メタノール１５０ml及び濃塩酸７.４ml中の８−ベンジ
ル−５−メチル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン９.４g（４０ミリモル）の溶液を活
性炭に担持させたパラジウム（Ｐｄ１０％）３g上で、
１００バール下にて８０℃で水素添加した。触媒を吸引
濾別し、濾液を濃縮した。残渣をブタノール／アセトン
１：１と共に砕解し、結晶を吸引濾別し、デシケーター
中のＰ4Ｏ10上で乾燥した。生成物は極めて吸湿性であ
つた。
【０１６０】収量：８.２g（理論量の９５％） 質量スペクトル：ｍ／ｅ１４２（Ｍ+）、１１２（Ｍ+−
ＣＨ2Ｏ）、１００（Ｍ+−ＣＨ2−Ｎ ＝ＣＨ2）、８
２（Ｃ4Ｈ4ＮＯ+）、６８（Ｃ4Ｈ6Ｎ+） 実施例Ｈ２−メチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ［３.
３.０］オクタン ａ）Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）−カルバミン酸
エチル クロロギ酸エチル２１４g（２モル）をトルエン１l中の
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール２１４g
（２モル）及び水５００ml中のＮａＯＨ９０gに１０℃
で滴下した。混合物を室温で更に２時間撹拌し、水相を
分離し、塩化ナトリウムで飽和させ、トルエンで抽出し
た。トルエン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。
【０１６１】収量：３３８g（理論量の９５.４％） 沸点：６０℃／０.０３ミリバール ｂ）Ｎ−アリル−Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）−
カルバミン酸エチル 水素化ナトリウム(パラフイン油中８０％)２０gを最初
にトルエン５００mlに導入し、Ｎ−（２,２−ジメトキ
シエチル）−カルバミン酸エチル８９g（０.５モル）を
８０℃で滴下した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次
にアリルブロマイド７３g（０.６モル）を３時間にわた
つて滴下した。混合物を８０℃で一夜撹拌し、塩を水で
溶解し、有機相を分離した。水相をトルエンで抽出し、
有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留
した。
【０１６２】収量：６８g（理論量の６２.５％） 沸点：６５℃／０.０９ミリバール ｃ）Ｎ−アリル−Ｎ−（２−オキソエチル）−カルバミ
ン酸エチル Ｎ−アリル−Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）−カル
バミン酸エチル６８g（０.３１３モル）をギ酸１５０ml
と共に１００℃に１時間加熱した。混合物を氷上に注
ぎ、塩化メチレンで数回抽出し、有機相を重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。
【０１６３】収量：４６.７g（理論量の８７.２％） 沸点：５８℃／０.０９ミリバール ｄ）２−メチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン−７−カルボン酸エチル メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１０g（０.１２モル）
をメタノール５０mlに溶解し、この溶液を氷浴中で冷却
し、メタノール中の３０％ナトリウムメチレート溶液２
２g（０.１２モル）を滴下した。塩化ナトリウムを吸引
濾別し、塩をトルエン８０mlで洗浄従つて。メチルヒド
ロキシルアミン溶液を１時間にわたつて、水分離器を用
いて、トルエン１６０ml中で還流下で加熱されたＮ−
(２−オキソエチル）−カルバミン酸エチル（０.１１７
モル)に滴下した。混合物を還流下で一夜撹拌し、生成
物を１０％塩酸各８０mlで２回抽出した。塩酸溶液を炭
酸カリウムで飽和させ、クロロホルム各２００mlで６回
抽出した。抽出液をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮し、残渣
を蒸留した。
【０１６４】収量：１８.６g（理論量の７９.５％） 沸点：９３℃／０.０９ミリバール ｅ）２−メチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン ２−メチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ［３.
３.０］オクタン−７−カルボン酸エチル１３g（６５ミ
リモル）を水３００ml中でＢａ(ＯＨ)2・８Ｈ2Ｏ４１g
と共に還流下で一夜加熱した。炭酸カリウムを加え、沈
澱した炭酸バリウムを吸引濾別し、濾液をクロロホルム
各１００mlで１０回抽出した。抽出を炭酸カリウム上で
乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１６５】収量：５.４g（理論量の６５％） 沸点：８０℃／１０ミリバール 実施例Ｉ１−メチル−オクタヒドロピロロ［３.４−ｂ］ピロー
ル（２−メチル−２,７−シアザビシクロ［３.３.０]オ
クタン) ａ）１−ベンジル−３−（２−クロロエチル−メチル−
アミノ）−ピロリジン−２,５−ジオン Ｎ−ベンジルマレイミド［Arch. Pharm. ３０８、４８
９（１９７５）］７４.８g（０.４モル）及び２−クロ
ロエチル−メチルアミン塩酸塩５２.０g（０.４モル）
を最初にジオキサン４００mlに導入し、トリエチルアミ
ン４０.４g（０.４モル）を２０℃で滴下した。次に混
合物を還流下で５時間沸騰させた。続いてバツチを氷水
２lに注ぎ、クロロホルム各４００mlで３回抽出し、抽
出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸
発機で濃縮した。残渣(１０１.１g)をシリカゲル上で、
酢酸エチル：石油エーテル（１：２）を用いてクロマト
グラフイーにかけ、油５６.８g（理論量の５１％）を得
た。
【０１６６】Ｒf値：０.３３（シリカゲル、酢酸エチル
／石油エーテル＝１：２） ｂ）５−ベンジル−４,６−ジオキソ−１−メチル−オ
クタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール 鉱油中の８０％水素化ナトリウム懸濁液７.２g（０.２
４モル）を無水ジメチルホルムアミド（水素化カルシウ
ム上で乾燥したもの）１５０mlに懸濁させ、１−ベンジ
ル−３−（２−クロロエチル−メチル−アミノ）−ピロ
リジン−２,５−ジオン６２g（０.２２モル）を無水ジ
メチルホルムアミド５０ml中の溶液として室温で滴下し
た。この間、発熱反応が発泡に伴って起こった。混合物
を更に無水ジメチルホルムアミドで希釈し、次に室温で
１時間撹拌し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
回転蒸発機で濃縮した。残渣をシリカゲル上で、酢酸エ
チル：石油エーテル(１：２）及び（１：１）を用いて
クロマトグラフイーにかけた。最初に抽出物１６.４gを
回収し、次に油状生成物１７.２g（理論量の４４％、反
応した抽出物基準）を単離した。
【０１６７】Ｒf値＝０.２６（シリカゲル、酢酸エチ
ル：石油エーテル＝１：１）。
【０１６８】ｃ）５−ベンジル−１−メチルオクタヒド
ロピロロ［３,４−ｂ］ピロール 水素化リチウムアルミニウム１.５２g（４０ミリモル）
を最初に無水テトラヒドロフラン３０mlに導入し、５−
ベンジル−４,６−ジオキソ−１−メチル−オクタヒド
ロピロロ［３,４−ｂ］ピロール４.９g（２０ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン１５ml中の溶液として滴
下した。次に混合物を沸点で３時間撹拌した。このバツ
チに順次、水１.５ml、１５％水酸化カリウム溶液１.５
ml及び水４.５mlを加え、沈澱物を吸引濾別し、テトラ
ヒドロフランで洗浄した。濾液を回転蒸発機で濃縮し、
残渣を蒸留した。沸点８０℃／０.０７ミリバールの無
色の留出物３.１g（理論量の７２％）が得られた。
【０１６９】ｄ）１−メチル−オクタヒドロピロロ
［３,４−ｂ］ピロール、 ５−ベンジル−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３,
４−ｂ］ピロール６.４９g（３０ミリモル）を無水エー
テル１００mlに溶解し、これに、五酸化リン上で乾燥し
た塩化水素５.２gを通した。生じた塩酸塩懸濁液を真空
下で濃縮し、残渣をメタノール１００mlに採り入れた。
次にこのものを炭素に担持させたパラジウム（５％）を
用いて、５０バール下に８０℃で４時間水素添加した。
触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣に４０％水酸化ナト
リウム溶液３０ml及びエーテル５０mlを加えた。エーテ
ル相を分離し、水相をエーテル２×５０mlで抽出した。
合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、
残渣を蒸留した。沸点６５〜６６℃／１２ミリバールの
無色の油１.３g（理論量の３４％）が得られた。
【０１７０】純度：＞９９％ 実施例Ｊオクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール（２,７−ジ
アザビシクロ［３.３.０］オクタン ａ）１−ベンジル−３−（２−クロロエチルアミノ）−
ピロリジン−２,５−ジオン 実施例Iａ）の処理方法に従つて、Ｎ−ベンジルマレイ
ミド７４.８g（０.４モル）を２−クロロエチルアミン
塩酸塩５８g（０.５モル）及びトリエチルアミン５０.
５g（０.５モル）と反応させた。クロマトグラフイーに
よつて処理した後、Ｒf値０.２４（シリカゲル上で酢酸
エチル：石油エーテル＝１：１を使用）を有する油８
１.６g（理論量の７７％）が得られた。
【０１７１】ｂ）５−ベンジル−４,６−ジオキソ−オ
クタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロール 実施例Iｂ）の処理方法に従つて、水素化ナトリウム懸
濁液１７.４g（０.５８モル）を無水ジメチルホルムア
ミド５５０ml中の１−ベンジル−３−（２−クロロエチ
ルアミノ）−ピロリジン−２,５−ジオン１１９g（０.
４５モル）と反応させた。混合物を一夜放置した後、混
合物を水性条件下で処理した。クロマトグラフイーによ
つて精製した際、最初に不純物が酢酸エチルで溶離さ
れ、次に生成物が酢酸エチル：メタノール（３：１）で
溶離された（Ｒf値０.５５）。生成物５７.７g（理論量
の５６％）を単離した。
【０１７２】ｃ）５−ベンジル−オクタヒドロピロロ
［３,４−ｂ］ピロール 実施例Iｃ）の処理方法に従つて、粗製の５−ベンジル
−４,６−ジオキソ−オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ]
ピロール５７.７g（０.２５モル）を無水テトラヒドロ
フラン７００ml中で水素化リチウムアルミニウム２１.
４g(０.５６モル)と共に１０時間沸騰させて還元した。
蒸留によつて処理し、沸点９５℃／０.１ミリバールの
油２１.０g（理論量の４１.１％）を得た。
【０１７３】ｄ）オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピ
ロール ５−ベンジル−オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロ
ール２１.０g（０.１０４モル）を最初に氷冷したメタ
ノール１８０mlに導入し、濃塩酸１７.３ml（０.２０８
モル）を加えた。次に混合物を炭素に担持させたパラジ
ウム（５％）２gを用いて、１００バール下にて９０℃
で４時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液に３０％ナ
トリウムメチレート溶液３７.４g（０.２０８モル）を
加え、混合物を再濾過し、濾液を濃縮した。残渣を小さ
なビグロ−カラムを通して蒸留した。沸点９３〜９５℃
／３０ミリバールの無色の油５.６g（理論量の４８％）
が得られ、このものは空気中で発煙し、受器中で徐々に
固化した。
【０１７４】実施例Ｋオクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピリジン（２,８−ジ
アザビシクロ［４.３.０］ノナン） ａ）６−ベンジル−５,７−ジオキソ−オクタヒドロピ
ロロ［３,４−ｂ］ピリジン ピリジン−２,３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド
（英国特許第１,０８６,６３７号；Chem. Abstr. ６
８、９５６９５ｗ）４７.６g（０.２モル）をグリコー
ルモノメチルエーテル４００ml中にて、活性炭に担持さ
せたルテニウム（５％）５g上で、計算量の水素を吸収
するまで、１００バール下にて９０℃で水素添加した。
次に触媒を濾別し、濾液を回転蒸発機で濃縮した。油状
の粗製の生成物４４gが得られた。
【０１７５】活性炭に担持させたパラジウム（５％）を
用いる対応する水素添加により、融点６７〜６９℃の純
粋な生成物の定量的収量を得た。
【０１７６】ｂ）６−ベンジル−オクタヒドロピロロ
［３,４−ｂ］ピリジン 粗製のまたは純粋な６−ベンジル−５,７−ジオキソ−
オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピリジン４４g(約０.
１８モル)を、実施例Iｃ)の処理方法に従つて、無水テ
トラヒドロフラン３９０ml中の水素化リチウムアルミニ
ウム１５.２g（０.４０モル）で１０時間にわたつて還
元した。蒸留した際、沸点９３〜９５℃／０.０６ミリ
バールを有する無色の油２４.４gが得られた。
【０１７７】ｃ）オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピ
リジン ６−ベンジル−オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピリ
ジン６９g（０.３２モル）をメタノール４５０ml中に
て、活性炭に担持させたパラジウム（５％）７g上で９
０℃／９０バールで３時間にわたつて水素添加した。触
媒を濾別し、溶液を濃縮し、残渣を蒸留した。融点６５
〜６７℃及び沸点７８℃／９ミリバールを有する無色の
固体３３.８g（理論量の８４％）が得られた。
【０１７８】実施例Ｌ１−メチル−オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピリジ
ン（２−メチル−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］
ノナン ａ）１−メチル−ピリジニウム−２,３−ジカルボン酸
Ｎ−ベンジルイミドアイオダイド ピリジン−２,３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド１
９０.５g（０.８モル）を加熱しながらニトロメタン８
００mlに溶解し、ヨウ化メチル１３６g（０.９６モル）
を滴下した。次に混合物を還流下で冷却しながら（冷却
水０℃）８時間沸騰させた。冷却後、固体を吸引濾別
し、塩化メチレンで洗浄した。融点１６２〜１６５℃
（分解）を有する暗赤色の結晶１２３gが得られた。
【０１７９】ｂ）６−ベンジル−１−メチル−５,７−
ジオキソ−オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピリジン １−メチル−ピリジニウム−２,３−ジカルボン酸Ｎ−
ベンジルイミドアイオダイド３８g(０.１モル）をグリ
コールモノメチルエーテル４５０ml中にて、酸化白金１
g上で水素の吸収が終了するまで（約５１時間）、クロ
バール下にて３０℃で水素添加した。次に触媒を濾別
し、濾液を濃縮し、残渣をクロロホルム３００mlに採り
入れ、この溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液各300mlで
２回、水３００mlで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、これを濃縮した。油状残渣２７gが残っ
た。
【０１８０】ｃ）６−ベンジル−１−メチル−オクダヒ
ドロピロロ［３,４−ｂ］ピリジン 実施例Iｃ）の処理方法に従つて、粗製の６−ベンジル
−１−メチル−５,７−ジオキソ−オクタヒドロピロロ
［３,４−ｂ］ピリジン１９.２g（０.０８モル）を無水
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム
６.１g（０.１６モル）で還元した。
【０１８１】収量：９.５g（理論量の５２％） 沸点：９３〜９６℃／０.１ミリバール ｄ）１−メチル−オクタヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピ
リジン 実施例Iｄ）の処理方法に従つて、二塩酸塩としての６
−ベンジル−１−メチル−オクタヒドピロロ［３,４−
ｂ］ピリジン１１.７g（５４ミリモル）をメタノール１
００ml中にて、活性炭に担持させたパラジウム上で水素
添加した。蒸留によつて処理し、沸点８３〜８５℃／１
２ミリバールの無色の油２.６g（理論量の３４％）を得
た。
【０１８２】実施例Ｍトランス−４−メトキシ−３−メチルアミノ−ピロリジ
ン二塩酸塩 ａ）トランス−１−ベンジル−３−ベンジルメチルアミ
ノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン ９０％３−ベンジル−６−オキサ−３−アザビシクロ
［３.１.０］ヘキサン１９.４g（０.１モル）をジオキ
サン１００ml及び水２００ml中のベンジルメチルアミン
１４.５g（０.１２モル）と共に還流下で一夜加熱し
た。混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、抽出液をＫ2ＣＯ3で
乾燥し、濃縮し、残渣を１６０℃（油浴温度）までの初
期蒸留に付した。
【０１８３】粗収量：１８.３g 含有量：１００％（ガスクロマトグラフイーによる測
定） ｂ）トランス−１−ベンジル−３−ベンジルメチルアミ
ノ−４−メトキシ−ピロリジン 無水テトラヒドロフラン８０ml中の粗製のトランス−１
−ベンジル−３−ベンジルメチルアミノ−４−ヒドロキ
シ−ピロリジン１７.３g（５８ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン４０ml中の８０％水素化ナトリウム２.８g
（９３.３ミリモル）に滴下し、同時に、混合物を還流
下で加熱した。水素の発生が終了した際、ヨウ化メチル
８.７g（６１ミリモル）を滴下し、混合物を還流下で一
夜加熱した。このものを氷水中に注ぎ、トルエンで抽出
し、抽出液をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濃縮し、濃縮し、残渣
を蒸留した。
【０１８４】収量：９.７g（理論量の５２％） 沸点：１４０〜１５０℃／０.１ミリバール ｃ）トランス−４−メトキシ−３−メチルアミノ−ピロ
リジン トランス−１−ベンジル−３−ベンジルメチルアミノ−
４−メトキシ−ピロリジン９.３g（２９ミリモル）をメ
タノール１００mlに溶解し、濃塩酸４.８mlを加え、こ
の混合物を活性炭に担持させた１０％パラジウム４g上
で、１００バール下にて９０℃で水素添加した。触媒を
吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣をイソプロパノール／
メタノールから再結晶させた。
【０１８５】収量：３.７g（理論量の６２.８％） 融点：１５７〜１６２℃ 実施例Ｎ２,５−ジメチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン ａ）Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）−Ｎ−
（２,２−ジメトキシエチル）−ウレタン Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）−ウレタン８９g
（０.５モル）を無水トルエン５００ml中の水素化ナト
リウム（８０％）２０gに９０℃で滴下した。水素を更
に生成しなくなつた際、メタリルクロライド５４g（０.
６モル）を滴下し、混合物を９０℃で一夜撹拌した。沈
澱した塩化ナトリウムを少量の水で溶解し、有機相を分
離し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１８６】収量：７１.３g（理論量の６１.７％） 沸点：６０℃／０.０８ミリバール ｂ）Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）−Ｎ−（２
−オキソエチル）−ウレタン アセトン１００ml及び水１０ml中のＮ−（２−メチルプ
ロプ−２−エニル）−Ｎ−（２,２−ジメトキシエチ
ル）−ウレタン１１.５g（５０ミリモル）及びピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネート１.２５g（５ミリモル）
を還流下で２日間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を蒸
留した。
【０１８７】収量：５.３g（理論量の６１.２％） 沸点：７３℃／０.１ミリバール ｃ）２,５−ジメチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシ
クロ［３.３.０］オクタン−７−カルボン酸エチル ３０％ナトリウムメチレート溶液２１.７gをメタノール
２６ml中のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１０g
（０.１２モル）に滴下した。塩化ナトリウムを吸引濾
別し、メタノール８ml及びトルエン８０mlで洗浄した。
この溶液を、水分離器を用いて、トルエン１６０ml中に
て還流下で加熱されたＮ−（２−メチル−プロプ−２−
エニル)−Ｎ−(２−オキソエチル)−ウレタン１９.２g
（０.１１モル）に滴下した。混合物を還流下で一夜加
熱し、生成物を１０％塩酸１６０mlで抽出し、塩酸溶液
を炭酸カリウムでアルカリ性にし、ＣＨＣｌ3各２００m
lで６回抽出した。抽出液をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮
し、残渣を蒸留した。
【０１８８】収量：１３g（理論量の５５％） 沸点：８８〜９５℃／０.０８ミリバール ｄ）２,５−ジメチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシ
クロ［３.３.０］オクタン ２,５−ジメチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン−７−カルボン酸エチル１３g
（６０.６ミリモル）を水３３０ml中のＢａ(ＯＨ) 2・８
Ｈ2Ｏ ３３gと共に還流下で一夜加熱した。ＢａＣＯ3を
吸引濾別し、濾液にＫ2ＣＯ3を加え、固体分を再び吸引
濾別し、濾液をＣＨＣｌ3各１００mlで１０回抽出し
た。抽出液をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留
した。
【０１８９】収量：５.９g（理論量の６３.７％） 沸点：６４℃／５ミリバール 実施例Ｏ２,８−ジメチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン ａ）Ｎ−（１,１−ジメトキシプロプ−２−イル）−ウ
レタン クロロギ酸エチル８０g（０.７３モル）をトルエン３５
０ml中の２−アミノプロピオンアルデヒドジメチルアセ
タール８６.２g（０.７２モル）及び水３００ml中のＮ
ａＯＨ３２g（０.８モル）に滴下した。混合物を室温で
更に２時間撹拌し、有機相を分離し、水相をトルエンで
抽出し、トルエン溶液をＫ2ＣＯ3上で乾燥した。この溶
液を濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１９０】収量：１３２g（理論量の９５％） 沸点：５５℃／０.０６ミリバール b）Ｎ‐アリル‐Ｎ‐（１,１‐ジメトキシプロプ‐２‐
イル）‐ウレタン Ｎ‐（１,１‐ジメトキシプロプ‐２‐イル）‐ウレタ
ン１３１g（０.６８６モル）を無水トルエン７００ml中
の水素化ナトリウム（８０％）２５gに９０℃で滴下し
た。水素の発生が終了した際、アリルクロライド６１.
２g（０.８モル）を９０℃で滴下し、混合物を９０℃で
一夜撹拌した。沈澱した塩化ナトリウムを水に溶解し、
有機相を分離し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮し、残渣を
蒸留した。
【０１９１】収量：７８g（理論量の３１.７％） 沸点：６２〜６９℃／０.０６ミリバール 含有量：純度６４.５％（ガスクロマトグラフイーによ
る測定） c）Ｎ‐アリル‐Ｎ‐（１‐オキソプロプ‐２‐イル）
‐ウレタン 純度６４.５％のＮ‐アリル‐Ｎ‐（１,１‐ジメトキシ
プロプ‐２‐イル）‐ウレタン７６.５g（０.２１３モ
ル）をギ酸１８０ml中で１００℃に１時間加熱した。混
合物を氷水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2で抽出し、抽出液をＮa
ＨＣＯ3溶液で洗浄して中和し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、
濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１９２】収量：３６g（理論量の８０.９％） 沸点：９７〜１０２℃／８ミリバール 含有量：純度８８.８％（ガスクロマトグラフイーによ
る測定） d）２,８‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシ
クロ［３.３.０］オクタン‐７‐カルボン酸エチル 無水メタノール３３ml中のＮ‐メチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩１６.４g（０.２モル）及び３０％ナリトウム
メチレート溶液３６g（０.２モル）からメタノール性メ
チルヒドロキシルアミン溶液を製造し、この溶液をトル
エン１３０mlで希釈し、水分離器を用いて、還流下で加
熱されたトルエン２５０ml中のＮ‐アリル‐Ｎ‐（１‐
オキソプロプ‐２‐イル）‐ウレタン３５４g（０.１７
モル）に滴下した。混合物を還流下で一夜加熱し、生成
物を希塩酸で抽出し、塩酸溶液をＫ2ＣＯ3でアルカリ性
にし、ＣＨＣl3で抽出した。抽出液をＫ2ＣＯ3上で乾燥
し、濃縮し、残渣を残留した。
【０１９３】収量：１８.５g（理論量の５０.８％） 沸点：９５〜１０５℃／０.１ミリバール e）２,８‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシ
クロ［３.３.０］オクタン ２,８‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン‐７‐カルボン酸エチル９.２g
（４２.９ミリモル）を水２３５ml中のＢa(ＯＨ)2・８
Ｈ2Ｏ２３.５gと共に還流下で一夜加熱した。ＢaＣＯ3
を吸引濾別し、濾液にＫ2ＣＯ3を加え、固体分を再び吸
引濾別した。濾液をＣＨＣl3各５０mlで１０回抽出し、
抽出液をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮し、残渣を残留し
た。
【０１９４】収量：１.７g 沸点：８７〜９２℃／１０ミリバール 生成物は３：１の比における可能な立体異性体の混合物
であった（1Ｈ‐ＮＭＲ）。操作後、出発物質４gを回収
することができた。
【０１９５】実施例Ｐ２‐メチル‐４‐オキサ‐２,８‐ジアザビシクロ［４.
３.０］ノナン a）４‐ヒドロキシメチル‐３‐メチルアミノピロリジ
ン‐１‐カルボン酸エチル ２‐メチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ［３.
３.０］オクタン‐７‐カルボン酸エチル［実施例Ｈ
d）］１０g（５０ミリモル）をエタノール２００ml中に
て、活性炭に担持させたパラジウム（１０％）３g上
で、５０バール下にて５０℃で水素添加した。触媒を濾
別し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１９６】収量：８.１g（理論量の８０％） 沸点：１３５〜１４０℃／０.１ミリバール b）２‐メチル‐４‐オキサ‐２,８‐ジアゾビシクロ
［４.３.０］ノナン‐８‐カルボン酸エチル ４‐ヒドロキシメチル‐３‐メチルアミノ‐ピロリジン
‐１‐カルボン酸エチル１０.１g（５０ミリモル）及び
３７％ホルムアルデヒド溶液８g（０.１モル）をブタノ
ール１００mlに溶解し、この溶液を室温で一夜撹拌し
た。次に溶液を濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１９７】収量：９.５g（理論量の８８.７％） 沸点：１１０℃／０.１ミリバール c）２‐メチル‐４‐オキサ‐２,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン ２‐メチル‐４‐オキサ‐２,８‐ジアザビシクロ［４.
３.０］ノナン‐８‐カルボン酸エチル９g(４２ミリモ
ル)を水２８０ml中のＢa(ＯＨ)2・８Ｈ2Ｏ ２８gと共に
還流下で一夜加熱した。ＢaＣＯ3を吸引濾別し、濾液を
濃縮し、残渣をジオキサンと共に沸騰させた。ジオキサ
ン溶液を濃縮し、残渣を蒸留した。
【０１９８】収量：１.３g（理論量の２１.８％） 沸点：１１５℃／８ミリバール d）４‐ヒドロキシメチル‐３‐メチルアミノピロリジ
ン ４‐ヒドロキシメチル‐３‐メチルアミノピロリジン‐
１‐カルボン酸エチル３４g（０.１６８モル）を水４０
０ml中のＢa(ＯＨ)2・８Ｈ2Ｏ １００gと共に還流下で
一夜加熱した。ＢaＣＯ3を吸引濾別し、濾液を濃縮し、
残渣をジオキサン各１００mlと共に１０回沸騰させた。
ジオキサン溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を蒸留し
た。
【０１９９】収量：１３g（理論量の６０.３％） 沸点：８５〜８８℃／０.０８ミリバール e）２‐メチル‐４‐オキサ‐２,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン n‐ブタノール２０ml中の３７％ホルムアルデヒド溶液
８.１g（０.１モル）をn‐ブタノール１００ml中の４‐
ヒドロキシメチル‐３‐メチルアミノピロリジン１３g
（０.１０１モル）に室温で滴下した。混合物を室温で
一夜撹拌し、濃縮し、残渣を残留した。
【０２００】収量：８.７g（理論量の６１.２％） 沸点：８４℃／６ミリバール 実施例Ｑ３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オク
タン a）２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐３‐オキ
サ‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン‐７
‐カルボン酸エチル Ｎ‐アリル‐Ｎ‐（２‐オキソエチル）‐カルバミン酸
エチル［実施例Ｍc）］１８.１g（０.１０６モル）をト
ルエン２２０ml中にて還流下で加熱し、熱トルエン５５
mlに溶解した５‐ヒドロキシペンタナールオキシム［Ａ
cta Ｃhim．Ａcad．Ｓci．Ｈung．１４、３３３（１９
５８）］１４.２g（０.１２モル）を滴下した。混合物
を還流下で一夜加熱し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【０２０１】収量：１５.５g（理論量の５４％） 沸点：１６０℃／０.０１ミリバール b）３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オ
クタン‐７‐カルボン酸エチル ２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐オキサ‐２,
７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン‐７‐カルボ
ン酸エチル１５g（５５.５ミリモル）をエタノール１０
０ml中の７０％過塩素酸８.２５g（５６ミリモル）と共
に還流下で３０分間加熱した。３０％ナトリウムメチレ
ート溶液１０.５g（５８ミリモル）を加え、混合物を濃
縮し、残渣を水に採り入れ、この溶液をＫ2ＣＯ3で飽和
させ、ＣＨＣl3で抽出した。抽出液をＫ2ＣＯ3上で乾燥
し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【０２０２】収量：７.６g（理論量の７３.５％） 沸点：１２５〜１３０℃／０.１ミリバール c）３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オ
クタン‐７‐カルボン酸エチル Ｎ‐（２‐オキソエチル）‐Ｎ‐アリル‐カルバミン酸
エチル８.５g（５０ミリモル）をキシレン１００ml中の
o‐トリメチルシリルヒドロキシアミン５.５g（５０ミ
リモル）と共に還流下で一夜加熱した。混合物を濃縮
し、残渣を蒸留した。
【０２０３】収量：６.８g（理論量の７３％） 沸点：１２０〜１２２℃／０.０５ミリバール d）３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オ
クタン この物質は実施例Ｎd）と同様にして、３‐オキサ‐２,
７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン‐７‐カルボ
ン酸エチルをＢa(ＯＨ)2・８Ｈ2Ｏで加水分解すること
によって得られた。
【０２０４】沸点：７５℃／１０ミリバール 実施例Ｒ３‐メチル‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オク
タン 実施例Iと同様にして、３‐メチル‐２,７‐ジアザビシ
クロ［３.３.０］オクタンが得られた。
【０２０５】沸点：６８〜７０℃／６ミリバール 実施例Ｓ２,３‐ジメチル‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］
オクタン 実施例Iと同様にして、２,３‐ジメチル‐２,７‐ジア
ザビシクロ［３.３.０］オクタンが得られた。
【０２０６】沸点：７２〜７４℃／１０ミリバール 実施例Ｔ１,２‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン a）Ｎ‐アリル‐Ｎ‐（２,２‐ジメトキシプロピル）‐
アセトミアド ２,２‐ジメトキシプロピルアセトアミド１１９g（７４
ミリモル）を無水トルエン７５０ml中の水素化ナトリウ
ム（パラフイン油中８０％）２９.６g（０.９８７モ
ル）に８０℃で滴下した。次に混合物を１時間撹拌し、
アリルブロマイド１００g（０.８３モル）を８０℃で滴
下した。混合物を８０℃で一夜撹拌し、冷却し、塩を水
で溶解した。水相を分離し、トルエン各１００mlで２回
抽出した。トルエン溶液をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮
し、残渣を残留した。
【０２０７】収量：１１２g（理論量の７５.６％） 沸点：７０℃／０.０８ミリバール b）Ｎ‐アリル‐Ｎ‐（２‐オキソプロピル）‐アセト
アミド Ｎ‐アリル‐Ｎ‐（２,２‐ジメトキシプロピル）‐ア
セトアミド８５.５g（０.４２５モル）をギ酸２１２ml
と共に還流下で１時間加熱した。混合物を氷５００g上
に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出し、有機相を重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮し、残渣を残留した。
【０２０８】収量：５０g（理論量の７５.８％） 沸点：７９℃／０.２５ミリバール c）７‐アセチル‐１,２‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,
７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン Ｎ‐アリル‐Ｎ‐（２‐オキソプロピル）‐アセトアミ
ド１５.５g（０.１モル）をジオキサン１００mlに溶解
し、無水酢酸ナトリウム９g及び水１０ml中のＮ‐メチ
ルヒドロキシル塩酸塩９g（０.１０８モル）を加えた。
混合物を還流下で一夜加熱し、冷却し、塩を吸引濾別
し、ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を水１
００mlに採り入れ、Ｋ2ＣＯ3を加えた。混合物をＣＨＣ
l3で抽出し、抽出液をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮し、残
渣を残留した。
【０２０９】収量：１５.９g（理論量の８６.３％） 沸点：７５℃／０.１ミリバール d）１,２‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシ
クロ［３.３.０］オクタン ７‐アセチル‐１,２‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐
ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン１１.８g（６４ミ
リモル）を水３６ml中のＮaＯＨ１２gと共に還流下で一
夜加熱した。混合物をＫ2ＣＯ3で飽和させ、ＣＨＣl3で
数回抽出し、抽出液をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮し、残
渣を蒸留した。
【０２１０】収量：４.７g（理論量の５１.６％） 沸点：４０℃／０.２ミリバール 実施例Ｕ２,４‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン a）Ｎ‐（ブト‐２‐エニル）‐Ｎ‐（２,２‐ジメトキ
シエチル）‐カルバミン酸エチル Ｎ‐（２,２‐ジメトキシエチル）‐カルバミン酸エチ
ル８９g（０.５モル）を無水トルエン５００ml中のＮa
Ｈ（パラフイン油中８０％）１７.５g（０.５８モル）
に８０℃で滴下した。混合物を１時間撹拌し、次に１‐
ブロモ‐２‐ブテン８０g（０.５９モル）を８０℃で滴
下した。混合物を８０℃で一夜撹拌し、冷却し、塩を水
で溶解し、水相を分離し、トルエンで抽出した。トルエ
ン溶液をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留し
た。
【０２１１】収量：９０g（理論量の７７.８％） 沸点：６５℃／０.１ミリバール b）Ｎ‐（ブト‐２‐エニル）‐Ｎ‐（２‐オキソエチ
ル）‐カルバミン酸エチル Ｎ‐（ブト‐２‐エニル）‐Ｎ‐（２,２‐ジメトキシ
エチル）‐カルバミン酸エチル９０g（０.３９モル）を
ギ酸２００mlと共に還流下で１時間加熱した。混合物を
氷５００g上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮し、残渣を蒸留した。
【０２１２】収量：３３.６g（理論量の４６.５％） 沸点：６５℃／０.１ミリバール c）２,４‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシ
クロ［３.３.０］オクタン‐７‐カルボン酸エチル Ｎ‐（ブト‐２‐エニル）‐Ｎ‐（２‐オキソエチル）
‐カルバミン酸エチル１８.４g（０.１モル）をジオキ
サン１００mlに溶解し、無水酢酸ナトリウム９g及び水
１０ml中のＮ‐メチルヒドロキシアミン塩酸塩９g（０.
１０８モル）を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、
塩を吸引濾別し、ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮
し、残渣を水１００mlに採り入れ、Ｋ2ＣＯ3を加えた。
混合物をＣＨＣl3で抽出し、抽出液をＫ2ＣＯ3上で乾燥
し、濃縮し、残渣を残留した。
【０２１３】収量：１５.０g（理論量の７０％） 沸点：７４〜８７℃／０.１ミリバール d）２,４‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシ
クロ［３.３.０］オクタン ２,４‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン‐７‐カルボン酸エチル１３.２g
（６１.６ミリモル）を水２００ml中のＢa(ＯＨ)2・８
Ｈ2Ｏ ３９gと共に還流下で一夜加熱した。Ｋ2ＣＯ3を
加え、ＢaＣＯ3を吸引濾別し、濾液をＣＨＣl3で数回抽
出した。抽出液をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮し、残渣を
蒸留した。
【０２１４】収量：４.８g（理論量の５４.８％） 沸点：７４℃／８ミリバール 実施例Ｖ２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン‐２‐カ
ルボン酸エチル 実施例Ｏa）と同様にして、７‐ベンジル‐２,７‐ジア
ザビシクロ［３.３.０］オクタン［実施例Ｊc）］をク
ロロギ酸エチルと反応させ、７‐ベンジル‐２,７‐ジ
アザビシクロ［３.３.０］オクタン‐２‐カルボン酸エ
チルを生成させ、次にこのものを実施例Ｊd）と同様に
して、水添分解的に脱ベンジル化した。沸点９０℃／
０.１ミリバールの無色の油が得られた。
【０２１５】実施例Ｗ２‐フエニル‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オ
クタン 実施例Iと同様にして、製造を行った；沸点：１０３℃
／０.０８ミリバール。
【０２１６】実施例Ｘ４‐オキサ‐２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ
ン a）３‐アミノ‐４‐ヒドロキシメチル‐ピロリジン‐
１‐カルボン酸エチル 実施例Ｐa）と同様にして、３‐オキサ‐２,７‐ジアザ
ビシクロ［３.３.０］オクタン‐７‐カルボン酸エチル
［実施例Ｑc）］を水素添加した。
【０２１７】沸点：１６３〜１６８℃／０.８ミリバー
ル b）３‐アミノ‐４‐ヒドロキシメチル‐ピロリジン 実施例Ｐd）と同様にして、３‐アミノ‐４‐ヒドロキ
シメチル‐ピロリジン‐１‐カルボン酸エチルを加水分
解した。
【０２１８】沸 点：７８℃／０.０６ミリバール c）４‐オキサ‐２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン 実施例Ｐe）と同様にして、３‐アミノ‐４‐ヒドロキ
シメチル‐ピロリジンをホルムアルデヒド溶液と反応さ
せた。
【０２１９】沸点：５０〜６０℃／０.０７ミリバール 実施例Ｙトランス‐３‐エチルアミノ‐４‐メチルチオ‐ピロリ
ジン a）１‐ベンゾイル‐トランス‐３‐エチルアミノ‐４
‐メチルチオ‐ピロリジン １‐ベンゾイル‐２,５‐ジヒドロピロール［Ｃhem．Ｂ
er．２２、２５２１（１８８９）］８.６５g（５０ミリ
モル）を最初に塩化メチレン３０mlに導入し、塩化メチ
レン２０ml中のメタンスルホニルクロライド４.９４g
（６０ミリモル）を０℃で滴下した。次に混合物を２０
〜２５℃で１６時間撹拌し、８ミリバール下で濃縮し、
残渣をテトラヒドロフラン５０mlに溶解した。次に５０
％エチルアミン水溶液１８g（０.２モル）を加えた。還
流冷却しながらバッチを１８時間沸騰させ、水に注ぎ、
塩化メチレンで抽出した。濃縮した際、粗製の生成物１
１.１gが得られ、粗製の生成物をシリカゲル上で、酢酸
エチル／エタノール５：１を用いてクロマトグラフイー
にかけた（Ｒf値０.３４）。
【０２２０】収量：７.４g（理論量の５６％） b）トランス‐３‐エチルアミノ‐４‐メチルチオ‐ピ
ロリジン １‐ベンゾイル‐トランス‐３‐エチルアミノ‐４‐メ
チルチオ‐ピロリジン６.０g（２２ミリモル）を、転化
が均等になるまで、５Ｎ ＮaＯＨ２２mlと共に１００
℃で２４時間はげしく撹拌した。次に混合物をエーテル
３×８０mlで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、回転蒸発機で濃縮した。粗製の生成物を微小穿刺カ
ラムを通して蒸留した。
【０２２１】収量：無色の液体１.５６g（理論量の４４
％） 沸点：５２℃／０.１ミリバール 実施例Ｚトランス‐３‐アミノ‐４‐メチルチオ‐ピロリジン 実施例Ｙと同様にして、１‐ベンゾイル‐２,５‐ジヒ
ドロピロールをメチルスルフエニルクロライドを反応さ
せ、１‐ベンジル‐３‐クロロ‐４‐メチルチオピロリ
ジンを生成させ、このものを粗製の生成物としてアンモ
ニアと反応させ、３‐アミノ‐１‐ベンゾイル‐４‐メ
チルチオ‐ピロリジンを生成させ、そしてベンゾイル基
を水酸化ナトリウム溶液で除去した。
【０２２２】３工程による収量：理論量の４７％ 沸点：１０８〜１１０℃／１１ミリバール 実施例ＺＡ４‐メチル‐２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ
ン a）５‐メチル‐１,４‐ジヒドロピリジン‐２,３‐ジ
カルボン酸Ｎ‐ベンジルイミド ２‐メチル‐２‐プロペナール‐ジメチルヒドラゾン３
３g（０.２９モル）及びＮ‐ベンジルマレインイミド５
５g（０.２９モル）をアセトニトリル２２５ml中にて６
０℃で３時間撹拌した。次に溶媒を回転蒸発機で除去
し、残渣をトルエン６００mlに採り入れ、シリカゲル１
５０gを加えた後、混合物を還流下で１時間沸騰させ
た。次に混合物を熱時濾過し、シリカゲルをエタノール
と共に数回沸騰させた。合液した有機相を回転蒸発機で
濃縮した。
【０２２３】融点１８４〜１８６℃の赤色結晶１７.５g
（理論量の２４％）が得られた。
【０２２４】b）５‐メチル‐ヘキサヒドロピリジン‐
２,３‐ジカルボン酸Ｎ‐ベンジルイミド ５‐メチル‐１,４‐ジヒドロピリジン‐２,３‐ジカル
ボン酸Ｎ‐ベンジルイミド１７.５g（７０ミリモル）を
テトラヒドロフラン１５０mlにて、活性炭に担持させた
パラジウム上で、１００バール下にて７０℃で水素添加
した。触媒を濾別し、濾液を蒸発によって濃縮した。固
体の油状残渣（１３.０g）を粗製の生成物として次の工
程を用いた。
【０２２５】c）８‐ベンジル‐４‐メチル‐２,８‐ジ
アザビシクロ［４.３.０］ノナン 粗製の５‐メチル‐ヘキサヒドロピリジン‐２,３‐ジ
カルボン酸Ｎ‐ベンジルイミド１３.０gを無水テトラヒ
ドロフラン５０ml中の溶液として、容器中にすでに存在
する無水テトラヒドロフラン１００ml中の水素化リチウ
ムアルミニウム４.６g（０.１２モル）に加えた。次に
混合物を還流下で１７時間沸騰させた。テトラヒドロフ
ラン１４ml中の水４.６g、１０％水酸化ナリトウム溶液
４.６g及び水１３.８gを交互に滴下した。塩を濾別し、
濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を蒸留した。収量：
８.７g（５‐メチル‐１,４‐ジヒドロピリジン‐２,３
‐ジカルボン酸Ｎ‐ベンジルイミドを基準にして５４
％）； 沸点：９５〜９８℃／０.１ミリバール。
【０２２６】d）４‐メチル‐２,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン ８‐ベンジル‐４‐メチル‐２,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン８.０g（３５ミリモル）をメタノー
ル６０mlに溶解し、活性炭に担持させたパラジウム上
で、１００バール下にて１００℃で水素添加した。触媒
を濾別し、濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を蒸留し
た。
【０２２７】収量：３.３g（理論量の６７％） 沸点：８８〜８９℃／１１ミリバール。
【０２２８】1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルは７：２の比にお
ける２種の立体異性体の混合物である化合物を示した。
【０２２９】実施例ＡＡ５,６,７,８‐テトラフルオロ‐１‐（２,４‐ジフルオ
ロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キ
ノリンカルボン酸 a）２‐（２,３,４,５,６‐ペンタフルオロベンゾイ
ル）‐３‐（２,４‐ジフルオロフエニルアミノ）‐ア
クリル酸エチル ２,４‐ジフルオロアニリン４４.３gを、氷冷し且つ撹
拌しながら、エタノール３８０ml中の３‐エトキシ‐２
‐（２,３,４,５,６‐ペンタフルオロベンゾイル）‐ア
クリル酸エチル１１５gの溶液に滴下した。混合物を室
温で１時間撹拌し、氷冷しながら、水３８０mlを加え、
沈澱物を吸引濾別し、エタノール／Ｈ2Ｏ（１：１）で
洗浄し、そして乾燥した。融点９７〜９９℃の表題化合
物１３５.４gが得られた。
【０２３０】b）５,６,７,８‐テトラフルオロ‐１‐
（２,４‐ジフルオロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４
‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸エチル ２‐（２,３,４,５,６‐ペンタフルオロベンゾイル）‐
３‐（２,４‐ジフルオロフエニルアミノ）‐アクリル
酸エチル１３５.４g、フッ化ナトリウム２０.６g及び無
水ジメチルホルムアミド３００mlの混合物を１４０〜１
５０℃に３時間加熱した。懸濁液を熱時氷２kg上に注
ぎ、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥し
た。融点１６０〜１６２℃の表題化合物１２２gが得ら
れた。
【０２３１】c）５,６,７,８‐テトラフルオロ‐１‐
（２,４‐ジフルオロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４
‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸 ５,６,７,８‐テトラフルオロ‐１‐（２,４‐ジフルオ
ロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キ
ノリンカルボン酸４０.１gを濃硫酸２８.５ml、氷酢酸
２５０ml及び水２００mlの混合物に加え、この混合物を
還流下で２時間加熱した。熱溶液を氷上に注ぎ、沈澱物
を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点２５
０〜２５２℃の表題化合物３４.５gが得られた。
【０２３２】実施例ＡＢ５,７‐ジクロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸 a）（２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベンゾイ
ル）‐酢酸エチル マグネシウム細片２.１gを無水エタノール５mlに懸濁さ
せた。四塩化炭素０.５mlを加え、反応を開始した際、
マロン酸エチル１４g、無水エタノール１０ml及びトル
エン４１mlの混合物を滴下した。次に混合物を７０℃に
更に１.５時間加熱し、アセトン／ドライアイスで−５
℃乃至−１０℃に冷却し、この温度でトルエン３０ml中
の２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベンゾイルクロ
ライド２１.５gの溶液を徐々に滴下した。混合物を０℃
で１時間撹拌し、一夜で室温にし、氷水３５ml及び濃硫
酸５mlの混合物を氷冷しながら流入させた。相を分離
し、次いでトルエンで２回抽出した。合液したトルエン
溶液を飽和塩化ナリトウム溶液で１回洗浄し、ＮaＳＯ4
で乾燥し、溶媒を真空下でストリッピングした。粗製の
生成物として（２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベ
ンゾイル）‐マロン酸ジエチル３４.７gが得られた。
【０２３３】p‐トルエンスルホン酸０.０４gを水４０m
l中の粗製の（２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベ
ンゾイル）‐マロン酸ジエチル３４.７gの乳液に加え
た。混合物を撹拌しながら、沸点に３時間加熱し、冷却
した乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液した塩化メ
チレン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、Ｎ
a2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で留去した。残渣（３
３.９g）を真空下で分留し、融点１１０〜１１５℃／
０.０５ミリバール、nD 25：１,５２４１の（２,４‐ジ
クロロ‐３,６‐ジフルオロベンゾイル）‐酢酸エチル
１３.９gを得た。
【０２３４】b）２‐（２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフ
ルオロベンゾイル）‐３‐エトキシ‐アクリル酸エチル （２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベンゾイル）‐
酢酸エチル１３.７gをクロロギ酸トリエチル１０.２５g
及び無水酢酸１１.８gと共に還流下で２時間加熱した。
混合物を、浴温が１４０℃になるまで、真空下で濃縮
し、油として２‐（２,４‐ジクロロ‐３,６‐トリフル
オロベンゾイル）‐３‐エトキシ‐アクリル酸エチル１
５.７gが得られた、nD 25：１,５３０２。
【０２３５】c）２‐（２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフ
ルオロベンゾイル）‐３‐シクロプロピルアミノ‐アク
リル酸エチル （２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベンゾイル）‐
３‐エトキシ‐アクリル酸エチル１５.６gをエタノール
５０mlに溶解し、冷却しながら、シクロプロピルアミン
２.７５gを滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、氷
冷却しながら、水５０mlを加え、沈澱物を吸引濾別し、
エタノール／Ｈ2Ｏ（１：１）ですすぎ、そして乾燥し
た。融点１０６〜１０７℃の２‐（２,４‐ジクロロ‐
３,６‐ジフルオロベンゾイル）‐３‐シクロプロピル
アミノ‐アクリル酸エチル１４.１gが得られた。
【０２３６】d）５,７‐ジクロロ‐１‐シクロプロピル
‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐
キノリンカルボン酸エチル ２‐（２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベンゾイ
ル）‐３‐シクロプロピルアミノ‐アクリル酸エチル６
gをジメチルホルムアミド１００ml中にて炭酸カリウム
２.７５gと共に１５０℃に２.５時間加熱した。混合物
を氷水６００mlに注ぎ、沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄
し、そして乾燥した。融点２２７〜２２９℃の５,７‐
ジクロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４
‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸エチ
ル５.２gが得られた。
【０２３７】e）５,７‐ジクロロ‐１‐シクロプロピル
‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐
キノリンカルボン酸 ５,７‐ジクロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸エチル５.２gを酢酸３８ml、水３０ml及び濃硫酸
４.３mlの混合物中にて還流下で２.５時間加熱した。冷
却後、混合物を氷水２５０mlに注ぎ、沈澱物を吸引濾別
し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点２７７〜２７８
℃の５,７‐ジクロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フル
オロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカ
ルボン酸４.８gが得られた。
【０２３８】実施例ＡＣ５,７‐ジクロロ‐６‐フルオロ‐１‐（２,４‐ジフル
オロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐
キノリンカルボン酸 a）２‐（２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベンゾ
イル）‐３‐（２,４‐ジフルオロフエニルアミノ）‐
アクリル酸エチル ２‐（２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベンゾイ
ル）‐３‐エトキシ‐アクリル酸エチル３５.３gをエタ
ノール１２０mlに溶解し、氷冷しながら、２,４‐ジフ
ルオロアニリン１２.９gを滴下した。混合物を室温で
１.５時間撹拌し、冷却しながら水１２０mlを加え、沈
澱物を吸引濾別し、エタノール／Ｈ2Ｏ（１：１）です
すぎ、そして乾燥した。融点８４〜８６℃の２‐（２,
４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベンゾイル）‐３‐
（２,４‐ジフルオロフエニルアミノ）‐アクリル酸エ
チル４０.５gが得られた。
【０２３９】b）５,７‐ジクロロ‐６‐フルオロ‐１‐
（２,４‐ジフルオロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４
‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸エチル ２‐（２,４‐ジクロロ‐３,６‐ジフルオロベンゾイ
ル）‐３‐（２,４‐ジフルオロフエニルアミノ）‐ア
クリル酸エチル４３.６gを炭酸カリウム１５.２gと共に
ジメチルホルムアミド２６０ml中にて１５０℃に２.５
時間加熱した。混合物を氷水１lに注ぎ、沈澱物を吸引
濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。５,７‐ジクロ
ロ‐６‐フルオロ‐１‐（２,４‐ジフルオロフエニ
ル）‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカ
ルボン酸エチル３８.６gが得られた。
【０２４０】c）５,７‐ジクロロ‐６‐フルオロ‐１‐
（２,４‐ジフルオロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４
‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸 ５,７‐ジクロロ‐６‐フルオロ‐１‐（２,４‐ジフル
オロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐
キノリンカルボン酸エチル４１.６gを酢酸２５０ml、水
２００ml及び濃硫酸２８.５mlと共に還流下で３時間加
熱した。冷却後、混合物を氷水２lに注ぎ、沈澱物を吸
引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。融点２４４〜
２４６℃の５,７‐ジクロロ‐６‐フルオロ‐１‐（２,
４‐ジフルオロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オ
キソ‐３‐キノリンカルボン酸３５.５gが得られた。
【０２４１】実施例１
【０２４２】
【化３３】
【０２４３】Ａ．１‐シクロプロピル‐６,７,８‐トリ
フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐オキソ‐３‐キノリンカ
ルボン酸８５５mg（３ミリモル）をアセトニトリル９ml
及びジメチルホルムアミド４.５mlの混合物中で、１,４
‐ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン３３０mg（３.
３ミリモル）及びトランス‐３‐tert.‐ブトキシカル
ボニル‐アミノ‐４‐メトキシ‐ピロリジン７５０mgの
存在下において還流下で１時間加熱した。混合物を蒸発
させ、残渣を水と共に撹拌し、混合物を乾燥した。
【０２４４】収量：７‐（トランス‐３‐tert.‐ブト
キシカルボニルアミノ‐４‐メトキシ‐１‐ピロリジニ
ル）‐１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４
‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸１.
３g（理論量の９０.５％）。
【０２４５】融点：２２２〜２２４℃（分解を伴う）
（グリコールモノメチルエーテルから再結晶）。
【０２４６】Ｂ．工程Ａによる生成物１.２g（３.５ミ
リモル）を３Ｎ塩酸１０mlに導入し、この混合物を溶液
が得られるまで撹拌し、そして溶液を濃縮した。残渣を
エタノールと共に砕解し、吸引濾別し、高真空下にて６
０℃で乾燥した。
【０２４７】収量：７‐（トランス‐３‐アミノ‐４‐
メトキシ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐
６,８‐ジフルオロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸塩酸塩０.７３g（理論量の７０％）。融点：２７９
℃（分解を伴う）。
【０２４８】実施例２
【０２４９】
【化３４】
【０２５０】１‐シクロプロピル‐６,７‐ジフルオロ
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸を実施例１と同様に反応させ、次のものを得た：
Ａ．７‐（トランス‐３‐tert.‐ブトキシカルボニル
アミノ‐４‐メトキシ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シク
ロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オ
キソ‐３‐キノリンカルボン酸、融点：２４７〜２４９
℃（分解を伴う）。
【０２５１】Ｂ．７‐（トランス‐３‐アミノ‐４‐メ
トキシ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐６
‐フルオロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸
塩、融点：２９３℃（分解を伴う）。
【０２５２】実施例３
【０２５３】
【化３５】
【０２５４】シス‐３‐tert.‐ブトキシカルボニルア
ミノ‐４‐メトキシ‐ピロリジンを実施例１と同様に反
応させ、次のものを得た： Ａ．７‐（シス‐３‐tert.‐ブトキシカルボニルアミ
ノ‐４‐メトキシ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプ
ロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オ
キソ‐３‐キノリンカルボン酸、融点：２３０〜２３１
℃（分解を伴う）。
【０２５５】Ｂ．７‐（シス‐３‐アミノ‐４‐メトキ
シ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐６,８
‐ジフルオロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸塩
酸塩、融点：２０１〜２０３℃（分解を伴う）。
【０２５６】実施例４
【０２５７】
【化３６】
【０２５８】Ａ．８‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐
６,７‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３
‐キノリンカルボン酸１.５g（５ミリモル）をアセトニ
トリル１０ml及びジメチルホルムアミド５mlの混合物中
で、１,４‐ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン５５
０mg（５ミリモル）及びシス‐３‐tert.‐ブトキシカ
ルボニルアミノ‐４‐メトキシ‐ピロリジン１.２g
（５.６ミリモル）と共に還流下で２時間加熱した。混
合物を放冷し、分離した沈澱物を吸引濾別し、水で十分
にすすぎ、真空下にて１００℃で乾燥した。
【０２５９】収量：７‐（シス‐３‐tert.‐ブトキシ
カルボニルアミノ‐４‐メトキシ‐１‐ピロリジニル）
‐８‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐
１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン
酸２.０g（８０.７％）、融点：２２２〜２２５℃（分
解を伴う）。
【０２６０】Ｂ．工程Ａによる生成物１.９g（３.８ミ
リモル）をトルフルオロ酢酸１０ml中にて室温で２０分
間撹拌し、この溶液を濃縮し、残った油を塩化メチレン
と共に２回蒸発させ、残渣をエーテルと共に撹拌した。
分離した沈澱物を吸引濾別し、エーテルで洗浄し、真空
下にて６０℃で乾燥した。収量：７‐（シス‐３‐アミ
ノ‐４‐メトキシ‐１‐ピロリジニル）‐８‐クロロ‐
１‐シクロロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒド
ロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸トリフルオロ
アセテート１.９g（理論量の９７％）、融点２３５〜２
３９℃（分解を伴う）。
【０２６１】実施例５
【０２６２】
【化３７】
【０２６３】実施例１と同様にして、シス‐３‐tert.
‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐メトキシ‐ピロリジ
ンを１‐シクロプロピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４‐
ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸と反応
させ、次のものを得た： Ａ．７‐（シス‐３‐tert.‐ブトキシカルボニルアミ
ノ‐４‐メトキシ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプ
ロピル‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ
‐３‐キノリンカルボン酸、融点２３２〜２３３℃（分
解を伴う）。
【０２６４】Ｂ．７‐（シス‐３‐アミノ‐４‐メトキ
シ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリン
カルボン酸塩酸塩、融点２５２〜２５６℃（分解を伴
う）（前もって半融）。
【０２６５】実施例６
【０２６６】
【化３８】
【０２６７】実施例１と同様にして、シス‐３‐tert.
‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐メトキシピロリジン
を７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐
１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１,８‐ナフチリジン‐
３‐カルボン酸と反応させ、次のものを得た： Ａ．７‐（シス‐tert.‐ブトキシカルボニルアミノ‐
４‐メトキシ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピ
ル‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１,
８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸、融点２１４〜２１
６℃（分解を伴う）。
【０２６８】Ｂ．７‐（シス‐３‐アミノ‐４‐メトキ
シ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキシ‐１,８‐ナフチ
リジン‐３‐カルボン酸塩酸塩、融点２０５〜２１０℃
（分解を伴う）。
【０２６９】質量スペクトル：m／e３６２（Ｍ+）、３
３０（Ｍ+−３２）、３１８（Ｍ+−ＣＯ2）、２８６、
２６０、４１（Ｃ3Ｈ5）、３６（ＨＣl）。
【０２７０】実施例７
【０２７１】
【化３９】
【０２７２】１,４‐ジアザビシクロ［２.２.２］１.１
g（１０ミリモル）及びトランス‐３‐アミノ‐４‐ヒ
ドロキシ‐ピロリジン０.５５g（５.４ミリモル）をア
セトニトリル３０ml及びジメチルホルムアミド５mlの混
合物中の１‐シクロプロピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,
４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸
１.３３g（５ミリモル）に加え、混合物を還流下で１時
間加熱した。この懸濁液を濃縮し、残渣に水を加え、未
溶解生成物を吸引濾別し、ジメチルホルムアミドから再
結晶させた。
【０２７３】収量：７‐（トランス‐３‐アミノ‐４‐
ヒドロキシ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル
‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐
キノリンカルボン酸１.２g(理論量の７３％)、融点：２
７４〜２７８℃（分解を伴う）。
【０２７４】実施例８
【０２７５】
【化４０】
【０２７６】１‐シクロプロピル‐６,７,８‐トリフル
オロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカ
ルボン酸８５０mg（３ミリモル）をピリジン９ml中で、
２‐オキサ‐５,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ
ン二塩酸塩６３０mg（３.１ミリモル）及び１,４‐ジア
ザビシクロ［２.２.２］オクタン５００mg（４.５ミリ
モル）と共に還流下で１時間加熱した。混合物を濃縮
し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱物を吸引濾別し、水で
洗浄し、乾燥し、グリコールモノメチルエーテルから再
結晶させた。
【０２７７】収量：１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（２‐オキサ‐５,８‐
ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐４‐オ
キソ‐３‐キノリンカルボン酸８４０mg（理論量の７２
％）、融点：２８９〜２９１℃（分解を伴う）； 質量スペクトル：m／e ３９１（Ｍ+）、３４７（Ｍ+‐
ＣＯ2）、３３１、３０６、２９４、２６２、２３４、
９８、４１（Ｃ3Ｈ5）。
【０２７８】実施例９
【０２７９】
【化４１】
【０２８０】実施例８と同様にして、５‐メチル‐２‐
オキサ‐５,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン二
塩酸塩を用いて反応を行い、１‐シクロプロピル‐６,
８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（５‐メチル
‐２‐オキサ‐５,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノ
ン‐８‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸
を得た、融点：２７０℃（分解を伴う）； 質量スペクトル：m／e ４０５（Ｍ+）、３６１（Ｍ+‐
ＣＯ2）、３３１、１１２（１００％）。実施例１０
【０２８１】
【化４２】
【０２８２】１‐シクロプロピル‐６,７‐ジフルオロ
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸７９５mg（３ミリモル）をアセトニトリル９ml及び
ジメチルホルムアミド４.５mlの混合物中にて、５‐メ
チル‐２‐オキサ‐５,８‐ジアザビシクロ［４.３.
０］ノナン二塩酸塩８９０mg（４.１ミリモル）及び１,
４‐ジアザビシクロ［２.２.０］オクタン８９０mg
（７.８ミリモル）と共に還流下で２時間加熱した。混
合物を蒸発させ、残渣を水と共に撹拌し、未溶解生成物
を吸引濾別し、乾燥し、ジメチルホルムアミドから再結
晶させた。
【０２８３】収量：１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ
‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（５‐メチル‐２‐オキサ‐
５,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）
‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸０.８g（理論量
の６９％）、融点：１４０℃（分解を伴う）（加熱した
際、この物質は約３００℃からすでに暗色になった）。
【０２８４】質量スペクトル：m／e （Ｍ+）、３４３
（Ｍ+‐ＣＯ2）、３１３、２４４、１１２（１００
％）。
【０２８５】実施例１１
【０２８６】
【化４３】
【０２８７】実施例１０と同様にして、８‐クロロ‐１
‐シクロプロピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒド
ロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を用いて反応
を行い、８‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオ
ロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（５‐メチル‐２‐オキサ
‐５,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イ
ル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を得た、融
点２５８〜２６２℃（分解を伴う）（ジメチルホルムア
ミドから再結晶）。
【０２８８】実施例１２
【０２８９】
【化４４】
【０２９０】実施例１０と同様にして、１‐エチル‐
６,７,８‐トリフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキ
ソ‐３‐キノリンカルボン酸を用いて反応を行い、１‐
エチル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐
（５‐メチル‐２‐オキサ‐５,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン‐８‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キ
ノリンカルボン酸を得た、融点２７９〜２８１℃（分解
を伴う）。
【０２９１】実施例１３
【０２９２】
【化４５】
【０２９３】１‐シクロプロピル‐６,７,８‐トリフル
オロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカ
ルボン酸０.８４g（３ミリモル）をアセトニトリル６ml
及びジメチルホルムアミド３mlの化合物中にて、１,４
‐ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン０.６６g（６ミ
リモル）及び２‐メチル‐２,８‐ジアザビシクロ［４.
３.０］ノナン０.４９g（３.５ミリモル）と共に還流下
で２時間加熱した。この懸濁液を濃縮し、残渣を水２０
mlと共に撹拌し、混合物を２Ｎ塩酸でpＨ値７にし、沈
澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥し、グリコールモ
ノメチルエーテルから再結晶させた。
【０２９４】収量：１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（２‐メチル‐２,８‐
ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐４‐オ
キソ‐３‐キノリンカルボン酸０.７g（理論量の５８
％）、融点２０４〜２０７℃。
【０２９５】実施例１４
【０２９６】
【化４６】
【０２９７】実施例１３と同様にして、１‐シクロプロ
ピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキ
ソ‐３‐キノリンカルボン酸を用いて、融点２３４〜２
３６℃の１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４‐
ジヒドロ‐７‐（２‐メチル‐２,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キノ
リンカルボン酸が得られた。
【０２９８】実施例１５
【０２９９】
【化４７】
【０３００】Ａ．実施例１３と同様にして、１‐シクロ
プロピル‐６,７,８‐トリフルオロ‐１,４‐ジヒドロ
‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を２,８‐ジア
ザビシクロ［４.３.０］ノナンと反応させ、１‐シクロ
プロピル‐７‐（２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］
ノン‐８‐イル）‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒド
ロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を得た、融点
２６５〜２６７℃（分解を伴う）（ジメチルホルムアミ
ドから再結晶）。
【０３０１】Ｂ．実施例１５Ａ）の反応をアセトニトリ
ル／１‐メチル‐２‐ピロリジノンの混合物中で行い、
そして粗製の生成物をジメチルホルムアミドから再結晶
させた場合、融点２６９〜２７１℃（分解）の１‐シク
ロプロピル‐７‐（２,８‐ジアザビシクロ［４.３.
０］ノン‐８‐イル）‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジ
ヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸が得られ
た。クロマトグラフイー及び分光学による比較によれ
ば、生成物は方法Ａ）に従って製造した生成物と同一で
あった。
【０３０２】Ｃ．ベタイン（工程Ａ）６５g（１６７ミ
リモル）を６Ｎ塩酸３３０mlに加熱しながら溶解し、こ
の溶液を濃縮し、残渣をエタノール３００mlと共に撹拌
した。未溶解沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄
し、真空下にて１００℃で乾燥した。
【０３０３】収量：１‐シクロプロピル‐７‐（２,８
‐ジアザシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６,８
‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キ
ノリンカルボン酸塩酸塩６６.３g（理論量の９３％）、
融点：３０３〜３０５℃（分解を伴う）。
【０３０４】実施例１６
【０３０５】
【化４８】
【０３０６】実施例１３と同様にして、１‐シクロプロ
ピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキ
ソ‐３‐キノリンカルボン酸及び２,７‐ジアザビシク
ロ［３.３.０］オクタンを用いて、融点：２６０〜２８
２℃（分解）の１‐シクロプロピル‐７‐（２,７‐ジ
アザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イル）‐６‐フ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリン
カルボン酸が得られた。
【０３０７】質量スペクトル：m／e ３５７（Ｍ+）、
３１３（１００％、Ｍ+‐ＣＯ2）、２６９、２５７、２
４４、８２、２８。
【０３０８】実施例１７
【０３０９】
【化４９】
【０３１０】実施例１３と同様にして、１‐シクロプロ
ピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキ
ソ‐３‐キノリンカルボン酸及び２‐メチル‐２,７‐
ジアザビシクロ［３.３.０］オクタンを用いて、融点２
０６〜２０８℃（分解）の１‐シクロプロピル‐６‐フ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（２‐メチル‐２,７‐
ジアザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イル）‐４‐
オキソ‐３‐キノリンカルボン酸が得られた。
【０３１１】実施例１８
【０３１２】
【化５０】
【０３１３】実施例１３と同様にして、２‐メチル‐
２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクタンを用い
て、融点１９８〜２００℃（分解）の１‐シクロプロピ
ル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（２‐
メチル‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクト‐
７‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸が得
られた。
【０３１４】実施例１９
【０３１５】
【化５１】
【０３１６】アセトニトリル２０ml及び１‐メチル‐２
‐ピロリジノン１０ml中の１‐シクロプロピル‐６,７,
８‐トリフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３
‐キノリンカルボン酸２.８３g（１０ミリモル）、１,
４‐ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン１.１g（１０
ミリモル）及び２‐メチル‐３‐オキソ‐２,７‐ジア
ザビシクロ［３.３.０］オクタンの混合物を還流下で１
時間加熱した。このものを真空下で濃縮し、残渣を水と
共に撹拌し（pＨ値７）、沈澱物を吸引濾別し、水で洗
浄し、真空下にて６０℃で乾燥した。粗製の生成物
（３.７g）をジメチルホルムアミドから再結晶させた。
【０３１７】収量：１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（２‐メチル‐３‐オ
キサ‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクト‐７
‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸１.９g
（理論量の４９％）、融点２２１〜２２３℃（分解を伴
う）。
【０３１８】実施例２０
【０３１９】
【化５２】
【０３２０】実施例１９と同様にして、２,５‐ジメチ
ル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］
オクタンを用いて、融点２３７〜２３８℃（分解）の１
‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒド
ロ‐７‐（２,５‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジア
ザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イル）‐４‐オキ
ソ‐３‐キノリンカルボン酸を得た。
【０３２１】実施例２１
【０３２２】
【化５３】
【０３２３】実施例１９と同様にして、２,８‐ジメチ
ル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］
オクタンを用いて反応させ、融点１９７〜１９９℃の１
‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒド
ロ‐７‐（２,８‐ジメチル‐３‐オキサ‐２,７‐ジア
ザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イル）‐４‐オキ
ソ‐３‐キノリンカルボン酸を得た。
【０３２４】実施例２２
【０３２５】
【化５４】
【０３２６】Ａ．８‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐
６,７‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３
‐キノリンカルボン酸３g（１０ミリモル）をアセトニ
トリル３０ml及び１‐メチル‐２‐ピロリジノン１５ml
の混合物中にて、２,８‐シアザビシクロ［４.３.０］
ノナン１.４g（１１ミリモル）及び１,４‐ジアザビシ
クロ［２.２.２］オクタン１.６５g（１５ミリモル）と
共に還流下で１時間加熱した。冷却後、この懸濁液を水
約１５０mlと共に撹拌し、未溶解沈澱物を吸引濾別し、
水及びエタノールで洗浄し、８０℃／１２ミリバールで
乾燥した。粗製の生成物をグリコールモノメチルエーテ
ルから再結晶した。
【０３２７】収量：８‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐
７‐（２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐
イル）‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ
‐３‐キノリンカルボン酸２.３g（理論量の５７％）、
融点：２２４〜２２６℃(分解を伴う)。
【０３２８】Ｂ．粗製のベタインを実施例２２Ａと同様
にして製造し、このものを水５０mlに懸濁させ、１Ｎ塩
酸１７mlの添加及び加熱によって溶解させた。氷浴中で
冷却後、分離した沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗
浄し、真空下にて１００℃で乾燥した。
【０３２９】収量：８‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐
７‐（２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐
イル）‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ
‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩２.７g（理論量の６１
％）、融点：２２５℃から分解。
【０３３０】実施例２３
【０３３１】
【化５５】
【０３３２】実施例２２と同様にして、９,１０‐ジフ
ルオロ‐２,３‐ジヒドロ‐３‐メチル‐７‐オキソ‐
７Ｈ‐ピリド［１,２,３‐de］［１,４］ベンズオキサ
ジン‐６‐カルボン酸を用いて反応を行い、得られた反
応生成物をシリカゲル上で、移動相として塩化メチレン
／メタノール／１７％アンモニア水溶液（３０：８：
１）を用いてクロマトグラフイーによって精製した。融
点２９１〜２９２℃（分解を伴う）の１０‐（２,８‐
ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐９‐フ
ルオロ‐２,３‐ジヒドロ‐３‐メチル‐７‐オキソ‐
７Ｈ‐ピリド［１,２,３‐de］［１,４］ベンズオキサ
ジン‐６‐カルボン酸が得られた。
【０３３３】実施例２４
【０３３４】
【化５６】
【０３３５】１‐シクロプロピル‐５,６,７,８‐テト
ラフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノ
リンカルボン酸６g（２０ミリモル）を１‐メチル‐２
‐ピロリジノン３０ml及びアセトニトリル６０mlの混合
物中にて、１,４‐ジアザビシクロ［２.２.２］オクタ
ン２.２g（２０ミリモル）及び２.８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン２.７g（２１.４ミリモル）と共に
還流下で１時間加熱した。混合物を真空下で実質的に濃
縮し、残渣を水２００mlと共に撹拌し、未溶解結晶を吸
引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【０３３６】収量：１‐シクロプロピル‐７‐（２,８
‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐５,
６,８‐トリフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐
３‐キノリンカルボン酸６.３g（理論量の７７.４
％）。
【０３３７】融点：２６６〜２６９℃（分解を伴う）；
ジメチルホルムアミドから再結晶後の融点：２７２〜２
７３℃（分解を伴う）。
【０３３８】実施例２５
【０３３９】
【化５７】
【０３４０】飽和エタノール性アンモニア溶液２０mlを
ピリジン４０ml中の実施例２４による生成物４.１g（１
０ミリモル）に加え、この混合物をオートクレーブ中に
て１２０℃に１２時間加熱した。この懸濁液を蒸発さ
せ、残渣を水と共に撹拌し、２Ｎ塩酸でpＨ値を７にし
た。分離した沈澱物を吸引濾別し、グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶させた。
【０３４１】収量：５‐アミノ‐１‐シクロプロピル‐
７‐（２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐
イル）‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オ
キソ‐３‐キノリンカルボン酸０.７g（理論量の１７
％）、融点：２７５〜２７７℃（分解を伴う）。
【０３４２】質量スペクトル：m／e ４０４（Ｍ+）、
３８４（Ｍ+‐ＨＦ）、２９０、２４９、９６（１００
％）。
【０３４３】実施例２６
【０３４４】
【化５８】
【０３４５】Ａ．実施例１３と同様にして、２,７‐ジ
アザビシクロ［３.３.０］オクタンを用いて、融点２７
７〜２８０℃（分解）の１‐シクロプロピル‐７‐
（２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イ
ル）‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキ
ソ‐３‐キノリンカルボン酸が得られた。
【０３４６】Ｂ．ベタイン３７０mgを６Ｎ塩酸１３mlに
溶解し、この溶液を濃縮し、残渣をエタノール１０mlで
処理した。未溶解生成物を吸引濾別し、エタノールで洗
浄し、そして乾燥した。
【０３４７】収量：１‐シクロプロピル‐７‐（２,７
‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イル）‐
６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３
‐キノリンカルボン酸塩酸塩２９０mg、融点２６９〜２
７１℃（分解を伴う）。
【０３４８】実施例２７
【０３４９】
【化５９】
【０３５０】実施例８と同様にして、トランス‐４‐メ
トキシ‐３‐メチルアミノ‐ピロリジン塩酸塩を用いて
反応を行った。融点２６８〜２７０℃（分解）の１‐シ
クロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐
７‐（トランス‐４‐メトキシ‐３‐メチルアミノ‐１
‐ピロリジニル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン
酸が得られた。
【０３５１】実施例２８
【０３５２】
【化６０】
【０３５３】Ａ．実施例３Ａ）Ｉ９．生成物１.４g
（２.９ミリモル）及びジメチルホルムアミドジエチル
アセタール１.９８ml（１.７g、１２ミリモル）を無水
ジメチルホルムアミド１２ml中で１２０℃に２時間加熱
した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニ
トリルと共に撹拌した。沈澱物を吸引濾別し、少量のア
セトニトリルで洗浄し、そして乾燥した。
【０３５４】収量：７‐（シス‐３‐tert.‐ブトキシ
カルボニルアミノ‐４‐メトキシ‐１‐ピロリジニル）
‐１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジ
ヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸エチル
０.８g（理論量の５４.４％）、融点：１５１〜１５２
℃。
【０３５５】Ｂ．実施例２８Ａ）による生成物０.３g
（０.６ミリモル）をトリフルオロ酢酸１０ml中にて２
０℃で１０分間撹拌した。次にトリフルオロ酢酸を真空
下で除去した。残渣はジエチルエーテルの添加によって
固化した。固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、
そして乾燥した。
【０３５６】収量：７‐（シス‐３‐アミノ‐４‐メト
キシ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐６,
８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐
キノリンカルボン酸エチルトリフルオロアセテート０.
２５g（理論量の８０.６％）、融点：１２４〜１２６
℃。
【０３５７】実施例２９
【０３５８】
【化６１】
【０３５９】実施例１３と同様にして、２‐メチル‐４
‐オキソ‐２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン
を用いて、融点２５８〜２６０℃（分解）の１‐シクロ
プロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐
（２‐メチル‐４‐オキサ‐２,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キノ
リンカルボン酸が得られた。
【０３６０】実施例３０
【０３６１】
【化６２】
【０３６２】実施例１９と同様にして、３‐オキサ‐
２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクタンを用い
て、１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐
ジヒドロ‐７‐（３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン‐７‐イル）‐４‐オキソ‐３‐
キノリンカルボン酸が得られた。
【０３６３】実施例３１
【０３６４】
【化６３】
【０３６５】Ａ．１,４‐ジアザビシクロ［２.２.２］
オクタン１.１g（１０ミリモル）及び２,８‐ジアザビ
シクロ［４.３.０］ノナン１.４g（１１ミリモル）をア
セトニトリル３０ml及びジメチルホルムアミド１５ml中
の１‐エチル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐
４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸２.５３g（１０ミ
リモル）に加え、この混合物を還流下で１時間加熱し
た。混合物を濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、沈澱物を
吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【０３６６】収量：７‐（２,８‐ジアザビシクロ［４.
３.０］ノン‐８‐イル）‐１‐エチル‐６‐フルオロ
‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸３.１g（理論量
の８６％）、融点：２５９〜２６１℃（分解を伴う）。
【０３６７】Ｂ．上記工程Ａによるベタイン２.９g（８
ミリモル）を６Ｎ塩酸２０mlに加熱しながら溶解し、溶
液を熱時濾過し、エタノールの添加によって濾液から塩
酸塩を沈澱させた。この塩酸塩を吸引濾別し、エタノー
ルで洗浄し、１２０℃／１２ミリバールで乾燥した。
【０３６８】収量：７‐（２,８‐ジアザビシクロ［４.
３.０］ノン‐８‐イル）‐１‐エチル‐６‐フルオロ
‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩１.８g
（理論量の５７％）、分解点：２９９℃（約２１５℃か
らすでに暗色化開始）。
【０３６９】実施例３２
【０３７０】
【化６４】
【０３７１】実施例３１と同様にして、１‐シクロプロ
ピル‐６,７‐ジフルオロ‐４‐オキソ‐３‐キノリン
カルボン酸を用いて、次のものを得た： Ａ．１‐シクロプロピル‐７‐（２,８‐ジアザビシク
ロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６‐フルオロ‐４‐
オキソ‐３‐キノリンカルボン酸、融点：２４９〜２５
７℃（分解を伴う）。
【０３７２】Ｂ．１‐シクロプロピル‐７‐（２,８‐
ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６‐フ
ルオロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩、
分解を伴う融点：３２０℃（約２８８℃からすでに暗色
化開始）。
【０３７３】実施例３３
【０３７４】
【化６５】
【０３７５】１‐シクロプロピル‐７‐（２,８‐ジア
ザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６,８‐ジ
フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリ
ンカルボン酸１.１g（３ミリモル）をジメチルホルムア
ミド１０ml及びギ酸１ml中にて還流下で４時間加熱し
た。混合物を蒸発させ、残渣を水４mlと共に撹拌し、沈
澱物を吸引濾別し、乾燥し（粗収量：１g、含有量：９
９.５％）、ジメチルホルムアミドから再結晶させた。
【０３７６】収量：１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフ
ルオロ‐７‐（２‐ホルミル‐２,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐１,４‐ジヒドロ‐４
‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸０.８g（理論量の６
４％）、融点：２７６〜２７８℃。
【０３７７】実施例３４
【０３７８】
【化６６】
【０３７９】１‐シクロプロピル‐７‐（２,８‐ジア
ザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６,８‐ジ
フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリ
ンカルボン酸１.１g（３ミリモル）をジオキサン８ml及
び水１ml中の水酸化ナトリウム１２０mgの溶液の混合物
に溶解し、氷冷しながら、同時に１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液３ml及びアセチルクロライド２６０mgを加えた。次
に混合物を室温で２時間撹拌し、水３０mlで希釈し、分
離した沈澱物を吸引濾別した。粗製の生成物をグリコー
ルモノメチルエーテルから再結晶させた。
【０３８０】収量：７‐（２‐アセチル‐２,８‐ジア
ザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐１‐シクロ
プロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐
オキソ‐３‐キノリンカルボン酸０.６g（理論量の４６
％）、融点：２６１〜２６３℃（分解を伴う）。
【０３８１】実施例３５
【０３８２】
【化６７】
【０３８３】Ａ．実施例１３と同様にして、８‐クロロ
‐１‐シクロプロピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４‐ジ
ヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸及び２‐
メチル‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン
を用いて、融点２２２〜２２７℃（分解）の８‐クロロ
‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒド
ロ‐７‐（２‐メチル‐２,７‐ジアザビシクロ［３.
３.０］オクト‐７‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キノリ
ンカルボン酸が得られた。
【０３８４】Ｂ．上記工程Ａによるベタイン２.３g
（５.８ミリモル）を１Ｎ塩酸１５mlに加熱下で溶解
し、この溶液を蒸発させ、残渣をエタノールで処理し
た。沈澱物を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥し
た。
【０３８５】収量：８‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐
６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（２‐メチル‐
２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イ
ル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩２.
２g（理論量の８７.７％）、融点：３０３〜３０５℃
（分解を伴う）。
【０３８６】実施例３６
【０３８７】
【化６８】
【０３８８】実施例１３と同様にして、３‐メチル‐
２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクタンを用い
て、１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐
ジヒドロ‐７‐（３‐メチル‐２,７‐ジアザビシクロ
［３.３.０］オクト‐７‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キ
ノリンカルボン酸が得られ、このものを実施例１５Ｃと
同様にして、６Ｎ塩酸を用いて、融点２１６〜２２１℃
（分解）の１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐
１,４‐ジヒドロ‐７‐（３‐メチル‐２,７‐ジアザビ
シクロ［３.３.０］オクト‐７‐イル）‐４‐オキソ‐
３‐キノリンカルボン酸塩酸塩に転化した。
【０３８９】実施例３７
【０３９０】
【化６９】
【０３９１】Ａ．アセトニトリル１５ml及びジメチルホ
ルムアミド７.５ml中の１‐シクロプロピル‐６,７,８
‐トリフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐
キノリンカルボン酸１.４５g（５ミリモル）、１,４‐
ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン０.８５g（７.５
ミリモル）及び２,３‐ジメチル‐２,７‐ジアザビシク
ロ［３.３.０］オクタン０.７７g（５.５ミリモル）の
混合物を還流下で１時間加熱した。冷却後、沈澱物を吸
引濾別し、水で洗浄し、グリコールモノメチルエーテル
から再結晶させた。
【０３９２】収量：１‐シクロプロピル‐７‐（２,３
‐ジメチル‐２,７‐ジアザビシクロ［２.２.２］オク
ト‐７‐イル）‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ
‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸１g（理論量の
４７％）、融点：２０８〜２０９℃（分解を伴う）。
【０３９３】Ｂ．上記工程Ａによるベタイン０.７g
（１.７ミリモル）を熱６Ｎ塩酸６mlに溶解し、この溶
液を濾過し、真空下で実質的に濃縮した。エタノール１
５mlを加えた後、混合物を氷浴中で冷却し、塩を吸引濾
別し、エタノールで洗浄し、１００℃／１ミリバールで
乾燥した。
【０３９４】収量：１‐シクロプロピル‐７‐（２,３
‐ジメチル‐２,７‐ジアザビシクロ［２.２.２］オク
ト‐７‐イル）‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ
‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩０.６４g
（理論量の８４％）、融点：２３３〜２３６℃（分解を
伴う）。
【０３９５】実施例３８
【０３９６】
【化７０】
【０３９７】実施例３７Ａ及びＢと同様にして、８‐ク
ロロ‐１‐シクロプロピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４
‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を用
いて、融点２４０〜２４１℃（分解）の８‐クロロ‐１
‐シクロプロピル‐７‐（２,３‐ジメチル‐２,７‐ジ
アザビシクロ［２.２.２］オクト‐７‐イル）‐６‐フ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリン
カルボン酸塩酸塩が得られた。
【０３９８】実施例３９
【０３９９】
【化７１】
【０４００】実施例１９と同様にして、１,２‐ジメチ
ル‐３‐オキサ‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］
オクタンを用いて反応を行い、融点２６９〜２７１℃
（分解）の１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐
１,４‐ジヒドロ‐７‐（１,２‐ジメチル‐３‐オキサ
‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イ
ル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を得た。
【０４０１】実施例４０
【０４０２】
【化７２】
【０４０３】１,４‐ジアザビシクロ［２.２.２］オク
タン１.４５g（１３ミリモル）及び２‐オキサ‐５,８
‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン１.２３g（９.６
ミリモル）を、アセトニトリル２５ml及びジメチルホル
ムアミド１２.５mlの混合物中の８‐クロロ‐１‐シク
ロプロピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４
‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸２.６g（８.７ミリ
モル）に加え、この混合物を還流下で１時間加熱した。
このものを濃縮し、残渣を水と共に撹拌し、未溶解沈澱
物を吸引濾別し、水で洗浄した。この粗製の１‐シクロ
プロピル‐８‐クロロ‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒド
ロ‐７‐（２‐オキサ‐５,８‐ジアザビシクロ［４.
３.０］ノン‐８‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キノリン
カルボン酸を１Ｎ塩酸８５mlに導入し、濃塩酸６mlを加
えた。沈澱した塩酸塩を吸引濾別し、エタノールで洗浄
し、そして乾燥した。
【０４０４】収量：８‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐
６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（２‐オキサ‐
５,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）
‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩３.０g
（理論量の７７.７％）、融点：２９０℃から分解。
【０４０５】実施例４１
【０４０６】
【化７３】
【０４０７】実施例１３と同様にして、８‐クロロ‐１
‐シクロプロピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒド
ロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸及び２‐メチ
ル‐４‐オキサ‐２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］
ノナンを用いて、融点２０２〜２０３℃（分解を伴う）
の８‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐７
‐（２‐メチル‐４‐オキサ‐２,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キノ
リンカルボン酸が得られた。
【０４０８】ＦＡＢ質量スペクトル：m／e ４２２([Ｍ
＋Ｈ]+)、４０４（４２２‐Ｈ2Ｏ）。
【０４０９】実施例４２
【０４１０】
【化７４】
【０４１１】Ａ．実施例１３と同様にして、２,７‐ジ
アザビシクロ［３.３.０］オクタン‐２‐カルボン酸エ
チルを用いて反応を行い、融点１９１〜１９２℃の１‐
シクロプロピル‐７‐（２‐エトキシカルボニル‐２,
７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イル）‐
６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３
‐キノリンカルボン酸を得た。
【０４１２】Ｂ．実施例４２Ａによる生成物１.８g（４
ミリモル）を濃塩酸３０ml中にて温和な還流下で１５時
間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をエタノールと共に撹
拌し、沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、１２
０℃／１２ミリバールで乾燥した。
【０４１３】収量：１‐シクロプロピル‐７‐（２,７
‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イル）‐
６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３
‐キノリンカルボン酸塩酸塩１.１g（理論量の６７
％）、融点２７３〜２７５℃（分解を伴う）。この生成
物は実施例２６Ｂに従って得られた化合物と同一であっ
た。
【０４１４】実施例４３ Ａ．１‐シクロプロピル‐７‐（２,８‐ジアザビシク
ロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６,８‐ジフルオロ
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸７.８g（２０ミリモル）をエタノール１７５mlに導
入し、メタンスルホン酸２.４g（２５ミリモル）を約７
０℃で加えた。ベタインが溶解し、冷却した際、塩が沈
澱し、沈澱物を吸引濾別し、エタノールで洗浄し、１２
０℃／１２ミリバールで乾燥した。このものは水に容易
に可溶性であった。
【０４１５】収量：１‐シクロプロピル‐７‐（２,８
‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６,
８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐
キノリンカルボン酸メシレート８.６g（理論量の８８.
６％）、融点：２６２〜２６５℃（分解を伴う）。
【０４１６】同様にして次の化合物が得られた： Ｂ．１‐シクロプロピル‐７‐（２,８‐ジアザビシク
ロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６,８‐ジフルオロ
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸トシレート、融点：２４８〜２５０℃（分解を伴
う）。
【０４１７】Ｃ．１‐シクロプロピル‐７‐（２,８‐
ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６,８
‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キ
ノリンカルボン酸ラクテート、融点：２０５〜２１５
℃、あらかじめ半融後。
【０４１８】実施例４４ １‐シクロプロピル‐７‐（２,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６,８‐ジフルオロ‐
１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン
酸３.９g（１０ミリモル）を水５０mlに懸濁させ、１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液１０mlを室温で加え、その際、生
成物は大部分溶解した。わずかな濁りを膜フイルターを
通して濾過によって除去し、濾液を高真空下で濃縮し、
残渣をエーテルと共に撹拌し、吸引濾別し、そして乾燥
した。
【０４１９】収量：１‐シクロプロピル‐７‐（２,８
‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６,
８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐
キノリンカルボン酸ナトリウム３.４g（理論量の８２.
７％）；この塩は溶解せずに２１０℃以上で徐々に分解
した。
【０４２０】実施例４５
【０４２１】
【化７５】
【０４２２】ジメチルホルムアミド１００ml中の１‐シ
クロプロピル‐７‐（２,８‐ジアザビシクロ［４.３.
０］ノン‐８‐イル）‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジ
ヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸３.９g
（１０ミリモル）の混合物をトリエチルアミン４.２g及
び２‐ブロモエタノール２.８gと共に８０〜１００℃に
２０時間加熱した。次にこの溶液を真空下で濃縮し、得
られた残渣をシリカゲル２００g上でクロマトグラフイ
ーによって精製した（移動相：ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ／
１７％ＮＨ3＝３０：８：１）。溶離液を濃縮し、残渣
をエタノールと共に撹拌し、吸引濾別し、そして乾燥し
た。
【０４２３】収量：１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐［２‐（２‐ヒドロキ
シエチル）‐２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン
‐８‐イル］‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸
１.８g（理論量の４１.６％）、融点：２００〜２０６
℃（分解を伴う）。
【０４２４】質量スペクトル：m／e ４３３(Ｍ+)、４０
２(Ｍ+‐ＣＨ2ＯＨ）、１４０、１１０（１００％）、
９６。
【０４２５】実施例４６
【０４２６】
【化７６】
【０４２７】実施例１３と同様にして、トランス‐３‐
エチルアミノ‐４‐メチルチオ‐ピロリジンを用いて反
応を行い、１‐シクロプロピル‐７‐（トランス‐３‐
エチルアミノ‐４‐メチルチオ）‐６,８‐ジフルオロ
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸を得た、融点２１５〜２１６℃（分解を伴う）。
【０４２８】実施例４７
【０４２９】
【化７７】
【０４３０】実施例１３と同様にして、２‐フエニル‐
２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクタンを用いて
反応を行い、１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐（２‐フエニル
‐２,７‐ジアザビシクロ［３.３.０］オクト‐７‐イ
ル）‐３‐キノリンカルボン酸を得た、融点２５９〜２
６０℃（分解を伴う）。
【０４３１】実施例４８
【０４３２】
【化７８】
【０４３３】実施例１３と同様にして、５,６,７,８‐
テトラフルオロ‐１‐（２,４‐ジフルオロフエニル）
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸を用いて、５,６,８‐トリフルオロ‐（２,４‐ジ
フルオロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（２‐メ
チル‐２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐
イル）‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸が得られ
た。
【０４３４】実施例４９
【０４３５】
【化７９】
【０４３６】実施例２４と同様にして、５,６,７,８‐
テトラフルオロ‐１‐（２,４‐ジフルオロフエニル）
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸を用いて、７‐（２,８‐ジアザビシクロ［４.３.
０］ノン‐８‐イル）‐５,６,８‐トリフルオロ‐１‐
（２,４‐ジフルオロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４
‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸が得られた。
【０４３７】実施例５０
【０４３８】
【化８０】
【０４３９】実施例２５と同様にして、７‐（２,８‐
ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐５,６,
８‐トリフルオロ‐１‐（２,４‐ジフルオロフエニ
ル）‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカ
ルボン酸を用いて、７‐（２,８‐ジアザビシクロ［４.
３.０］ノン‐８‐イル）‐６,８‐ジフルオロ‐１‐
（２,４‐ジフルオロフエニル）‐１,４‐ジヒドロ‐４
‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸が得られた。
【０４４０】実施例５１
【０４４１】
【化８１】
【０４４２】実施例１５Ａと同様にして、５,７‐ジク
ロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４‐ジ
ヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を用いて
（５時間還流）、融点２７０℃（分解）の５‐クロロ‐
１‐シクロプロピル‐７‐（２,８‐ジアザビシクロ
［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐６‐フルオロ‐１,４
‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸が得
られた。
【０４４３】実施例５２
【０４４４】
【化８２】
【０４４５】実施例８と同様にして、５,７‐ジクロロ
‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒド
ロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を用いて（５
時間還流）、５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐７‐（２‐オキサ‐５,８‐
ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐４‐オ
キソ‐３‐キノリンカルボン酸が得られた。
【０４４６】実施例５３
【０４４７】
【化８３】
【０４４８】実施例１５Ａと同様にして、５,７‐ジク
ロロ‐６‐フルオロ‐１‐（２,４‐ジフルオロフエニ
ル）‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカ
ルボン酸を用いて（５時間還流）、５‐クロロ‐７‐
（２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノン‐８‐イ
ル）‐６‐フルオロ‐１‐（２,４‐ジフルオロフエニ
ル）‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカ
ルボン酸が得られた。
【０４４９】実施例５４
【０４５０】
【化８４】
【０４５１】実施例８と同様にして、５,７‐ジクロロ
‐６‐フルオロ‐１‐（２,４‐ジフルオロフエニル）
‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボ
ン酸を用いて（５時間還流）、５‐クロロ‐６‐フルオ
ロ‐１‐（２,４‐ジフルオロフエニル）‐１,４‐ジヒ
ドロ‐７‐（２‐オキサ‐５,８‐ジアザビシクロ［４.
３.０］ノン‐８‐イル）‐４‐オキソ‐３‐キノリン
カルボン酸が得られた。
【０４５２】実施例５５
【０４５３】
【化８５】
【０４５４】実施例１３と同様にして、トランス‐３‐
エチルアミノ‐４‐メチルチオ‐ピロリジン及び８‐ク
ロロ‐１‐シクロプロピル‐６,７‐ジフルオロ‐１,４
‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を用
いて反応を行い、融点２１７〜２１８℃（分解を伴う）
の８‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐７‐（トランス‐
３‐エチルアミノ‐４‐メチルチオ‐１‐ピロリジニ
ル）‐６‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐
３‐キノリンカルボン酸を得た。
【０４５５】実施例５６
【０４５６】
【化８６】
【０４５７】実施例１３及び１５と同様にして、トラン
ス‐３‐アミノ‐４‐メチルチオ‐ピロリジンを用い
て、７‐（トランス‐３‐アミノ‐４‐メチルチオ‐１
‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリン
カルボン酸、融点２０８〜２１１℃（分解を伴う）、及
び７‐（トランス‐３‐アミノ‐４‐メチルチオ‐１‐
ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフル
オロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカ
ルボン酸塩酸塩、融点２５５〜２５７℃（分解を伴
う）、が得られた。
【０４５８】実施例５７
【０４５９】
【化８７】
【０４６０】実施例１３及び１５と同様にして、４‐メ
チル‐２,８‐ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンを用
いて、１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４
‐ジヒドロ‐７‐（４‐メチル‐２,８‐ジアザビシク
ロ［４.３.０］ノン‐８‐イル）‐オキソ‐３‐キノリ
ンカルボン酸、融点：２１３〜２１５℃（分解を伴う）
（グリコールモノメチルエーテルから再結晶）、及び１
‐シクロプロピル‐６,８‐ジフルオロ‐１,４‐ジヒド
ロ‐７‐（４‐メチル‐２,８‐ジアザビシクロ［４.
３.０］ノン‐８‐イル）‐４‐オキシ‐３‐キノリン
カルボン酸塩酸塩、融点２０４〜２１２℃（分解を伴
う）、が得られた。この生成物は２種の立体異性体の混
合物からなっていた。
【０４６１】本発明の主なる特徴及び態様は以下のとお
りである。
【０４６２】１．式(I)
【０４６３】
【化８８】
【０４６４】式中、Ｘ1は、ハロゲンを表わし、Ｘ2は水
素、アミノ、炭素原子１〜４個を有するアルキルアミ
ノ、アルキル基当り炭素原子１〜３個を有するジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子１〜４個を有するア
ルコキシ、メルカプト、炭素原子１〜４個を有するアル
キルチオ、アリールチオまたはハロゲンを表わし、Ｒ1
は炭素原子１〜４を有するアルキル、炭素原子２〜４個
を有するアルケニル、炭素原子３〜６個を有するシクロ
アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチ
ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ或いはフッ素原子１個または２個で随時
置換されていてもよいフエニルを表わしＲ2は水素、炭
素原子１〜４個を有するアルキルまたは（５−メチル−
２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル）−メチル
を表わし、Ｒ3は構造式
【０４６５】
【化８９】
【０４６６】の基を表わし、ここで、Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ
4−アルキル、アリールまたはＣ1〜Ｃ4−アシルを表わ
すことができ、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨま
たはＯＣＨ3を表わすことができ、またＲ4及びＲ5は一
緒になって、メチルで随時一置換または二置換されてい
てもよいＣ1〜Ｃ3−アルキレン架橋を表わすことがで
き、Ｒ6はＨ、随時ヒドロキシ−置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、並びにアリール、ヘテロアリー
ル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1
〜Ｃ4−アシル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジ
オキソル−４−イル）−メチルまたはＣ3〜Ｃ6−シクロ
アルキルを表わすことができ、Ｒ7はＨまたはＣ1〜Ｃ4
−アルキルを表わすことができ、Ｒ′はＨ、ＣＨ3また
はフエニルを表わすことができ、Ｒ″はＨ、ＣＨ3また
はフエニルを表わすことができ、Ｒ″′はＨまたはＣＨ
3を表わすことができ、ＹはＯ、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2また
はＣＨ2−Ｏを表わすことができ、その際ＣＨ2−Ｏ基は
この基中のＯまたはＣＨ2が隣接する窒素に結合するこ
ともでき、ＺはＯまたはＳを表わすことができ、そして
ＡはＮまたはＣ−Ｒ8を表わし、ここで、Ｒ8はＨ、ハロ
ゲン、メチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはメ
トキシ、或いはＲ1と一緒になって、構造式
【０４６７】
【化９０】
【０４６８】を有する架橋を形成することができる、の
７−（１−ピロリジニル）−３−キノロン及び−ナフチ
リドン−カルボン酸誘導体、その製薬学的に有用な水和
物及び酸付加物並びに根本のカルボン酸のアルカリ金
属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジウム塩。
【０４６９】２．Ｘ1がフッ素または塩素を表わし、Ｘ2
は水素、アミノ、炭素原子１個または２個を有するアル
キルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキ
シ、メルカプト、メチルチオ、フエニルチオ、フッ素ま
たは塩素を表わし、Ｒ1が炭素原子１〜３個を有するア
ルキル、炭素原子２個または３個を有するアルケニル、
炭素原子３〜５個を有するシクロアルキル、２−ヒドロ
キシエチル、２−フルオロエチル、メトキシ、アミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ或いはフ
ッ素原子１個または２個で随時置換されていてもよいフ
エニルを表わしＲ2が水素、炭素原子１〜３個を有する
アルキルまたは（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジ
オキソル−４−イル）−メチルを表わし、Ｒ3が構造式
【０４７０】
【化９１】
【０４７１】を有する基を表わし、ここで、Ｒ4はＨ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ2−アシルを表わすこ
とができ、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＯＨまたは
ＯＣＨ3を表わすことができ、またＲ4及びＲ5は一緒に
なって、メチルで随時一置換または二置換されていても
よいＣ1〜Ｃ2−アルキレン架橋を表わすことができ、Ｒ
6はＨ、随時ヒドロキシル−置換されていてもよいＣ1〜
Ｃ4−アルキル、並びにフエニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ4
−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ2−アシル、（５−メ
チル−２−オキソ−１,３−ジオキソル−４−イル）−
メチルまたはＣ3〜Ｃ5−シクロアルキルを表わすことが
でき、Ｒ7はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表わすこと
ができ、Ｒ′はＨ、ＣＨ3を表わすことができ、Ｒ″は
Ｈ、ＣＨ3を表わすことができ、Ｒ″′はＨまたはＣＨ3
を表わすことができ、ＹはＯ、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2また
はＣＨ2−Ｏを表わすことができ、その際ＣＨ2−Ｏ基は
この基中のＯまたはＣＨ2が隣接する窒素に結合するこ
とができ、ＺはＯまたはＳを表わすことができ、そして
ＡはＮまたはＣ−Ｒ8を表わし、ここで、Ｒ8はＨ、フッ
素、塩素、臭素、メチル、ニトロ、ヒドロキシルまたは
メトキシを表わすか、或いはＲ1と一緒になって、構造
式
【０４７２】
【化９２】
【０４７３】を有する架橋を形成することができる、上
記１に記載の式（I）の化合物。
【０４７４】３．Ｘ1がフッ素を表わし、Ｘ2が水素、ア
ミノ、メチルアミノまたはフッ素を表わし、Ｒ1が炭素
原子１個または２個を有するアルキル、ビニル、シクロ
プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチ
ル、メトキシ、メチルアミノ、４−フルオロフエニルま
たは２,４−ジフルオロフエニルを表わしＲ2が水素また
は炭素原子１個または２個を有するアルキルを表わし、
Ｒ3が構造式
【０４７５】
【化９３】
【０４７６】を有する基を表わし、ここで、Ｒ4はＨ、
Ｃ1〜Ｃ2−アルキルまたはアセチルを表わすことがで
き、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルを表わすことがで
き、またＲ4及びＲ5は一緒になって、メチルで随時置換
されていてもよいＣ1〜Ｃ2−アルキレン架橋を表わすこ
とができ、Ｒ6はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＨＯＣＨ2ＣＨ2、
ベンジル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはＣ1
〜Ｃ2−アシルを表わすことができ、Ｒ7はＨまたはＣＨ
3を表わすことができ、Ｒ′はＨ、ＣＨ3を表わすことが
でき、Ｒ″はＨ、ＣＨ3を表わすことができ、Ｒ″′は
ＨまたはＣＨ3を表わすことができ、ＹはＯ、ＣＨ2、Ｃ
Ｈ2ＣＨ2またはＣＨ2−Ｏを表わすことができ、その際
ＣＨ2−Ｏ基はこの基中のＯまたはＣＨ2が隣接する窒素
に結合することができ、ＺはＯまたはＳを表わすことが
でき、そしてＡがＮまたはＣ−Ｒ8を表わし、ここで、
Ｒ8はＨ、フッ素または塩素を表わすか、或いはＲ1と一
緒になって、構造式
【０４７７】
【化９４】
【０４７８】を有する架橋を形成することができる、上
記１に記載の式（I）の化合物。
【０４７９】４．式（II）
【０４８０】
【化９５】
【０４８１】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2は上記１に示
した意味を有し、そしてＸ3はハロゲン、殊にフッ素ま
たは塩素を表わす、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の
存在下において式（III） Ｒ3−Ｈ （III） 式中、Ｒ3は上記１に示した意味を有する、の化合物と
反応させ、そして適当ならば、Ｒ3に含まれる保護基を
除去することからなる上記１に記載の式（I）の化合物
の製造方法。
【０４８２】５．式（IV）
【０４８３】
【化９６】
【０４８４】式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは上記１
に示した意味を有する、の化合物を、適当ならば酸捕捉
剤の存在下において式（V） Ｘ2−Ｈ （V） 式中、Ｘ2はアミノ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ルアミノ、アルキル基当り炭素原子１〜３個を有するジ
アルキルアミノ、ヒドロキシル、炭素原子１〜４個を有
するアルコキシ、メルカプト、炭素原子１〜４個を有す
るアルキルチオまたはアリールチオを表わす、の化合物
と反応させることからなる上記１に記載の式（I）
【０４８５】
【化９７】
【０４８６】式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは
上記の意味を有する、の化合物の製造方法。
【０４８７】６．式（VI）
【０４８８】
【化９８】
【０４８９】式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2及びＡは上記１
に記載の意味を有し、そしてＲ3aは構造式
【０４９０】
【化９９】
【０４９１】を有する基を表わし、ここで、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′、Ｙ及びＺは上記１に記載の意味を
有する、の化合物を、適当ならば酸捕捉剤の存在下にお
いて式（VII） Ｒ6−Ｘa （VII） 式中、Ｒ6は上記１に記載の意味を有し、そしてＸaは塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシルまたはアシルオキシを
表わす、の化合物と反応させることからなる式（Iａ）
【０４９２】
【化１００】
【０４９３】式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2及びＡは上記の
意味を有し、そしてＲ3は構造式
【０４９４】
【化１０１】
【０４９５】を有する基を表わし、ここで、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′、Ｙ及びＺは上記の意味を有す
る、の化合物の製造方法。
【０４９６】７．人間または動物の身体の治療処置方法
において使用する上記１に記載の式（I）の７−（１−
ピロリジニル）−キノロン−及び−ナフチリドンカルボ
ン酸誘導体。
【０４９７】８．上記１に記載の式（I）の化合物を含
有する薬剤。
【０４９８】９．薬剤の製造における上記１に記載の式
（I）の化合物の使用。
【０４９９】１０．動物飼料添加物として上記１に記載
の式（I）の化合物の使用。
【０５００】１１．上記１に記載の式（I）の化合物を
含有する動物飼料または動物飼料添加物及び予備混合
物。
【０５０１】１２．２−オキサ−５,８−ジアザビシク
ロ[４.３.０］ノナン二塩酸塩、トランス−２−オキサ
−５,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン、５−メ
チル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.３.
０］ノナン二塩酸塩、２,８−ジアザビシクロ［４.３.
０］ノナン、４−メチル−２,８−ジアザビシクロ［４.
３.０］ノナン、２−メチル−２,８−ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン、２,７−ジアザビシクロ［３.３.
０］オクタン、２−メチル−２,７−ジアザビシクロ
［３.３.０］オクタン、３−オキサ−２,７−ジアザビ
シクロ［３.３.０］オクタン、２−メチル−３−オキサ
−２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン、２,５
−ジメチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ［３.
３.０］オクタン、２,８−ジメチル−３−オキサ−２,
７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン、２−メチル
−４−オキサ−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノ
ナン、３−メチル−２,７−ジアザビシクロ［３.３.
０］オクタン、２,３−ジメチル−２,７−ジアザビシク
ロ［３.３.０］オクタン、２,７−ジアザビシクロ［３.
３.０］オクタン−２−カルボン酸エチル、２−フエニ
ル−２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン、４
−オキサ−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ
ン、トランス−３−エチルアミノ−４−メチルチオ−ピ
ロリジン及びトランス−３−メチルアミノ−４−メチル
チオ−ピロリジン、よりなる群からの化合物。
【０５０２】１３．５,６,７,８−テトラフルオロ−１
−（２,４−ジフルオロフエニル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５,７−ジクロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び５,７
−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロ
フエニル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３７５ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３７５ 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ ３１１ ３１１ // Ａ２３Ｋ 1/17 Ａ２３Ｋ 1/17 Ａ Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｃ Ａ６１Ｋ 31/435 31/435 31/47 31/47 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ (72)発明者 アンドレアス・クレプス ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル−ホルツ・アムガルテンフエルト70 (72)発明者 クラウス・グローエ ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムバツサートウルム10 (72)発明者 ミヒヤエル・シユリーバー ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムテレンジーフエン１アー (72)発明者 インゴ・ハラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・ドルンレースヘンベーク４ (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・パールケシユトラーセ75 (72)発明者 ライナー・エンダーマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・インデンビルケン152アー (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ツアイラー ドイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーカーシユトラーセ46 (56)参考文献 特開 昭64−56673（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/14 C07D 471/04 104 C07D 471/04 114 C07D 487/04 137 C07D 498/04 103 C07D 513/04 375 C07D 519/00 301 C07D 519/00 311 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ
    [４.３.０］ノナン二塩酸塩、 トランス−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.
    ３.０］ノナン、 ５−メチル−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.
    ３.０］ノナン二塩酸塩、 ２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン、 ４−メチル−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ
    ン、 ２−メチル−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ
    ン、 ２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン、 ２−メチル−２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オク
    タン、 ３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オク
    タン、 ２−メチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ［３.
    ３.０］オクタン、 ２,５−ジメチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ
    ［３.３.０］オクタン、 ２,８−ジメチル−３−オキサ−２,７−ジアザビシクロ
    ［３.３.０］オクタン、 ２−メチル−４−オキサ−２,８−ジアザビシクロ［４.
    ３.０］ノナン、 ３−メチル−２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オク
    タン、 ２,３−ジメチル−２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］
    オクタン、 ２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン−２−カ
    ルボン酸エチル、 ２−フエニル−２,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オ
    クタン、 ４−オキサ−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ
    ン、 トランス−３−エチルアミノ−４−メチルチオ−ピロリ
    ジン及びトランス−３−メチルアミノ−４−メチルチオ
    −ピロリジン、 よりなる群からの化合物。
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