KR950005301B1 - 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 그람음성균만이 아니라 그람양성균에도 강한 활성을 가진 약제학적으로 허용되는 다음구조식(I)의 퀴놀론카르복실산 유도체와 그염에 관한 것이다.
상기식에서. Rl은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고, R2는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, X는 수소원자, 아미노기 또는 할로겐 원자이고, Y는 수소원자 또는 할로겐 원자이며, X 및 Y는 각각 같거나 다르고, Z는이다.
(여기서, L은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1∼2의 경수이고, n은 0 또는 1이고. R3는 수소 또는 탄소수 1내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 해테로아릴기이다)
일반적으로, 퀴놀론 카르복실산계 항생물질의 항균활성은 7위치의 치환기의 종류에 따라 크게 좌우되는 바, 그 7위치에 티오몰포린기를 가진 퀴놀론 카르복실산계 항생물질이 알려졌으나(J.Med.Chem., V. 29, 394(1986)) 임상에 사용된 예는 아직까지 공지된 바 없다.
현재 사용되고 있는 퀴놀론 카르복실산계 항생물질들은 그람음성균에는 강한 활성을 나타내고 있으나, 고람양성균에는 약한 활성을 갖고 있어 임상면에서 그람양성균에 대한 활성의 증대가 요구되고 있다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 개선하고자 종래의 퀴놀론 카르복실산 모핵의 7위치에 치환제로서, 치환 티오 또는 치환티오메틸기를 갖고 있는 4,5 또는 6환아민 유도체를 도입하는 연구를 거듭한 결과 그람양성균에 뛰어난 항균 활성을 갖는 신규한 화합물을 합성할 수 있게되어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래의 퀴놀론 카르복실산계 항생물질의 결점을 극복하여 그람음성균은 물론 그람양성균에 대해서도 활성이 매우 뛰어난 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 화합물과 약제학적으로 허용될 수 있는 그 염을 제공하는데 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기구조식(I) 화합물 중의 Z기의 예로는 다음과 같은 것들을 들 수 있다.
3-머캅토 피롤리디닐, 3-메틸티오 피롤리디닐, 3-에틸티오 피롤리디닐, 3-프로필티오 피롤리디닐, 3-이소프로필 티오 피롤리디닐, 3-머캅토메틸 피롤리디닐, 3-메틸티오메틸 피롤리디닐, 3-에틸티오메틸피롤리디닐, 3-프로필티오메틸 피롤리디닐, 3-이소프로필티오메틸 피롤리디닐, 3-머캅토 아제티디닐, 3-메틸티오 아제티디닐, 3-에틸티오 아제티디닐, 3-프로필티오 아제티디닐, 3-이소프로필티오 아제티디닐, 3-머캅토메틸 아제티디닐, 3-메틸티오메틸 아제티디닐, 3-에틸티오메틸 아제티디닐, 3-프로필티오메틸 아제티디닐, 3-이소프로필티오메틸 아제티디닐, 3-머캅토 피페리디닐, 3-메틸티오 피페리디닐. 3-에틸티오 피페리디닐, 3-프로필티오 피페리디닐, 3-이소프로필티오 피페리디닐, 3-머캅토메틸 피페리디닐, 3-메틸티오메틸 피페리디닐, 3-에틸티오메틸 피페리디닐, 3-프로필티오메틸 피페리디닐. 3-이소프로필티오메틸 피페리디닐, 4-머캅토 피페리디닐, 4-메틸티오 피페리디닐, 4-에틸티오 피페리디닐, 4-프로필티오 피페리디닐, 4-이소프로필티오 피페리디닐, 3-페닐티오 피롤리디닐. 3-(2-피리딜티오) 피롤리디닐. 3-페닐티오메틸 피롤리디닐, 3-(2-피리딜티오메틸) 피롤리디닐, 3-페닐티오 아제티니닐, 3-페닐티오 피페리디닐, 4-페닐티오 피페리디닐, 3-(2-피리딜티오) 아제티니닐. 3-(2-피리딜티오) 피페리디닐, 4-(2-피리딜티오) 피페리디닐, 3-페닐티오메틸 아제티니닐, 3-페닐티오메틸 피페리디닐. 4-페닐티오메틸 피페리디닐, 3-(2-피리딜티오메틸) 아제티니닐, 3-(2-피리딜티오메틸) 피페리디닐. 4-(2-피리딜티오메틸) 피페리디닐.
또한, 상기 구조식(I)에서의 R2기의 구체적인 예로는 에틸, 플루오로에틸,사이클로프로필, 3차부틸,2,4 디플루오로페닐, 4-플루오로페닐기등을 들 수 있다.
이와같은 본 발명의 구조식(I) 화합물은 그람음성균 뿐아니라 그람양성균에-대해서도 매우 강한 항균활성을 나타내는 화합물로서 항균제로 매우 유용하다.
본 발명에 따른 신규한 구조식(I) 화합물의 대표적인 예는 다음과 같이 열거할 수 있다. 그러나, 본 발명은 다음에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다.
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이 클로프로필-6,8-디 플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-에틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-(2,4-디플루오로페닐-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,8-트리 플루오로-7-(3-메틸티오필롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-에틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(3-에틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-6.8-디플루오로-7-(4-머캅토피페리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
1-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,8-트리플루오로-7-(4-에틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오아제티디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-머캅토메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-6.8-디플루오로-7-[3-(2-피리딜티오메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-[3-(2-피리딜티오메틸) 피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-페닐티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-페닐티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-키놀린 카르복실산,
상기와 같은 본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물의 제조방법을 살펴보면 우선, 첫번째 방법으로 불활성 용매 또는 염기성 용매 중에서 다음구조식(II)의 퀴놀론 카르복실산을 다음 구조식(III)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, Rl은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, X는 수소원자, 아미노기 또는 할로겐 원자이고, Y는 수소원자 또는 할로겐 원자이며, X 및 Y는 각각 같거나 다르고, W는 할로겐(바람직하게는 플루오로 또는 클로로이고, 보다 바람직하게는 플루오로이다)원자이고 R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, HA는 아민과 염을 형성할 수 있는 유기산이고, K는 0 또는 1이고, L은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1∼2의 정수이고. n은 0 또는 1이다.
이때, 적합한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란,피리딘,에탄올,프로판올,부탄올,클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 물, 아세토니트릴,디옥산 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명에 따르면 이 방법에서 사용되는 용매가 예컨대 피리딘과 같은 염기성용매가 아닌 경우에는 반응 혼합물에 염기를 가하는 것이 더욱 바람직한 바, 그 염기는 반응에서 생성되는 플루오로화 수소와 반응함으로써 반응의 완결을 촉진시켜주는 것으로서, 유기염기와 무기염기를 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면 상기 용매중 가장 바람직한 용매는 아세토니트릴이고, 가장 바람직한 염기로는 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]-운데스-7-엔(DBU), 트리에틸아민 및 이들의 혼합물이며, 염기를 1 내지 3당량 함유하는 아세토니트릴 용매가 그중 특히 바람직하다.
또한, 이러한 방법은 통상적으로, 온도는 50~19O℃에서 대기압하에 제조하는 것이 보다 바람직하며, 그 반응시간은 1시간∼48시간 반응시켜서 제조하고, 제조된 생성물은 통상적인 방법으로 분리한다.
예를들어, 생성된 침전물은 여과하거나, 또는 반응혼합물에 물을 가하고, pH를 7.0-7.4로 조절한 후, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물 또는 유기용매로 세척한 후, 침전물을 건조시켜서 분리할 수 있다.
또다른 방법으로, 본발명의 구조식(I)의 화합물은 상기 구조식(II)의 화합물을 보론유도체와 적당한 유기용매에서 반응시켜서 다음 구조식(IV)의 화합물을 제조하고. 이를 상기 구조식(III)의 화합물과 반응시킨 후 가수분해하면 제조할 수가 있다.
여기서, R2, X, Y 및 W는 상기 정의한 바와 같고. R5및 R6는 할로겐, 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 2~6개의 탄소원자를 포함하는 지방족 아실옥시기 또는 7∼11개의 탄소원자를 포함하는 방향족 아실옥시기를 나타낸다.
한편, 본 발명의 상기 구조식(I)의 화합물 제조에 사용되는 상기 구조식(II)의 화합물은 공지의 방법(유럽 특허 출원 제78362호, 제106489호, 제113091호, 제131839호, 제153580호, 제154780호, 제202763호, 제221463호, 제235762호,제350950호 및 제360258호)으로 제조할 수 있다.
또한, 상기 구조식(III)의 아민화합물은 본 발명에 따른 항균활성을 갖는 퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조에 유용한 신규 중간 화합물로서, 상기 구조식(III)의 아민화합물은 공지의 출발물질인 예를들면, 3-피롤리딘올(Aldrich 시약), 3-피페리딘올(Aldrich 시약), 4-피페리딘올(Aldrich 시약), 3-하이드록시메틸피페리딘(Aldrich 시약), 3-하이드록시메틸 피롤리딘(J.Org Chem., V. 26, 1519(1961)), 3-아제티딘올(Chem, Commun., 93(1966)) 및 3-하이드록시메틸 아제티딘(Chem Pharm.Bull., V. 32, 4907(1984))으로부터 다음의 반응과정을 거쳐 제조할 수 있다.
상기식에서, R3는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬. 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R4은 아민보호기이고, Q는 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 또는 할라이드이탈기이고, HA는 유기산 또는 무기산이고. K는 0 또는 1이고, L는 1 또는 2이고, m은 0~2의 정수이고, n은 0 또는 1이다.
상기 구조식(III)을 제조하는 과정에서 상기 화합물(B)는 화합물(A)를 적당한 아민보호시약과의 반응으로 얻을 수 있다. 예를들면, 공지의 아민보호시약을 사용할 수 있고, 바람직하게는 아세틱안히드리드, 알콕시카보닐 안히드리드, 아세틸 할라이드 또는 알콕시 카보닐 할라이드 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 반응과정에서 화합물(C)는 화합물(B)의 하이드록시기를 적당한 이탈기(leaving group)로 변환시켜 얻을 수 있다. 예를들면, 메탄설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드를 염기(예를들면, 트리에틸아민, 피리딘) 존재하에서 반응시키거나, 또는 티오닐 클로라이드 도는 포스포러스트리할라이드 등과의 반응으로 얻을 수 있다.
또한, 화합물(D)는 화합물(C)에 티오알콕시드 또는 머캅토 화합물을 적당한 염기(예를들면 소디움하이드라이드, 포타시움 tert-부톡사이드) 존재하에서 반응시켜 얻을 수 있으며, 이러한 화합물(D)를 공지된 여러 가지 방법(예를들면 염산, 브롬산, 트리플루오로 아세트산, 메탄설폰산, 아이오도트리메틸실란, 수산화나트리움 용액)으로 아민기를 탈보호시키면, 산염 또는 유리염기(free base) 상태로 상기 구조식(III)의 화합물을 얻을 수 있다.
한편, 상기와 같이 제조되는 상기 구조식(I)의 신규한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 통상의 방법으로 상기 구조식(I)의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약 1화학 당량의 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 제조한다.
여기서, 염의 분리에는 통상적인 농축 및 재결정화 방법이 이용되는 바, 이때 적합한 산의 예로는, 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 클루콘산, 아스코르브산, 벤존산, 메탄설폰산, 신남산, 푸마르산,포스폰산,염산,브롬화수소산,요오드화 수소산,황산 등을 들 수 있다.
또한, 상기 구조식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 양이온성 염은 상응하는 산으로부터 통상적인 방법으로 제조되는 것으로서, 예를들어 약 1당량몰의 염기로 제조할 수 있으며 양이온성 염의 예로는 알칼리 금속(예 : 나트륨 또는 칼륨), 알카리토금속(예 :마그네슘 또는 칼슘), 암모늄 또는 유기아민(예 : 디에탄올아민, N-메틸 클루카인 또는 알지닌)염이다.
본 발명에 따르면, 이러한 상기 구조식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구투여에 의한 실험동물에 대해 독성이 낮은 것으로 나타났으며, 세균감염의 치료, 특히 그람양성균 감염의 치료에 유용한 광범위한 효과가 있는 향균제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 세균질환치료를 위해 인체와 동물에 단독적으로 투여될 수 있으나 통상적으로는 투여경로 및 표준 약제학적 관례를 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합하여 투여할 수 있다.
예를들어, 경구적으로는 전분 또는 유당과 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태, 단독으로 또는 부형제와 혼합한 캅셀제형태, 엘리서의 형태, 또는 향미제또는 착색제를 함유하는 현탁제의 형태로 투여할 수 있다.
또한, 비경구적으로는 근육내, 정맥내 또는 피하내로 주입할 수 있으며, 비경구적 투여를 위해서는 등장용액을 제조하기 위한 기타용질(예 : 충분한 양의 염 또는 포도당)을 함유할 수 있는 멸균된 수성액제의 형태가 가장 만족하게 사용된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
[참고예 1]
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시메틸피롤리딘의 제조
3-하이드록시메틸피롤리딘(J.Org.Chem. 26. 1519(1961)) 3.5g(0.035몰)을 디옥산 90ml. 1N NaOH 40ml 중류수 20ml에 혼합 후 0℃로 냉각한다.
디-tert-부틸디카르보네이트 9g(0.041몰)을 디옥산 30ml에 녹여 5분간에 걸쳐 적가한다. 상온에서 12시간 교반하고 에틸아세테이트 40ml씩 3번 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압농축하면 상기의 화합물 5.0g(수율=85%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3), 1.45(S.9H), 1.56∼2.47(m.3H), 2.97-3.61(m.6H)
[참고예 2]
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시피롤리딘의 제조
3-하이드록시피롤리딘을 출발물질로 하여 참고예 1과 동일한 방법으로 상기의 화합물을 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.44(s.9H), 1.85∼1.94(m.2H), 3.35-3.54(m.4H). 3.74(s.1H), 4.40(m.1H)
[참고예 3]
N-tert-부톡시 카르보닐-3-하이드록시아제티딘의 제조
3-하이드록시아제티딘(Chem.Commun., 93(1968))을 출발물질로 하여 참고예 1과 동일한 방법으로 상기의 화합물을 연할 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.43(s.9H), 3.10-3.95(m.4H), 3.95∼4.40(m.1H)
[참고예 4]
N-tert-부톡시카르보닐-4-하이드록시피페리딘의 제조
4-하이드록시피페리딘을 출발물질로 하여 참고예 1과 동일한 방법으로 상기의 화합물을 연한 노란색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) 1.45(s.9H), 1.22∼2.95(m,4H), 2.35(s,1H), 2.85∼3.14(m,2H), 3.69∼3.98(m.3H)
[참고예 5]
N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메틸설포닐)-옥시메틸] 피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시메틸피롤리딘 5g(0.025몰)을 디클로로메탄 80ml에 녹인 후 트리에틸아민 4ml(0.029몰)를 첨가하고-5℃-10℃로 냉각한다. 메탄설포닐클로라이드 3.3g(0.029몰)을 디클로로메탄 20ml와 섞은 후 10분동안 적가한다. 상온에서 10시간 교반하고 증류슈 80ml를 가한다. 상온에서 30분간 교반후 유기층을 분리하여 10% NaHC03용액으로 세척하고 MgSO4로 건조한다. 용액을 감압농축한 후 크로마토그라피(에틸아세테이트 . 디클로로메탄=1 : 1)를 사용하여 목적물을 분리한다.
분리액을 감압농축하여 상기의 화합물 5.9g(수율=85%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.45(s.9H), 1.48∼2.70(m.3H), 3.03(s.3H). 3.10~3.57(m.4H). 4.20(dd.2H)
[참고예 6]
N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메틸설포닐)-옥시 ] 피롤리딘의 제조
참고예 2의 화합물을 출발물질로 하여 참고에 5와 동일한 방법으로 상기 화합물을 연한 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.46(s.9H), 1.99∼2.31(m.2H), 3.04(s.3H), 3.36∼3.64(m.4H). 5.17~5.30(m.1H).
[참고예 7]
N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메틸설포닐)-옥시 ] 아제티딘의 제조
참고예 3의 화합물을 출발물질로 하여 참고예 5와 동일한 방법으로 상기 화합물을 연한 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.44(s.9H), 3.08(s.3H), 3.30-4.15(m.4H), 5.2~5.4(m.1H)
[참고예 8]
N-tert-부톡시카르보닐-4-[(메틸설포닐)-옥시] 피페리딘의 제조
참고예 4의 화합물을 출발물질로 하여 참고예 5와 동일한 방법으로 상기 화합물을 연한 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.46(s.9H), 1.64-2.00(m.4H). 3.02(s.3H), 3.12~3.87(m.4H), 4.79~4.97(m.1H)
[참고예 9]
3-메틸티오메틸피롤리딘 요오드산 염의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메틸설포닐)-옥시메틸]피롤리딘 2.8g(0.01몰)과 소디움티오메톡사이드 0.74g(0.01몰)을 무수 디메틸포름아미드 30ml에 녹인 후 80℃에서 4시간 동안 교반하고 상온으로 냉각한다.
증류수 50ml를 가하고 디에틸에테르 50ml씩 2번 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 농축한다. 모액을 크로마토그라피(디에틸에테르 : n-헥산=4 : 1)를 사용하여 목적물을 분리한다. 분리액을 감압농축하여 N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸 피롤리딘 2.05g(수율=88%)을 황갈색의 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.45(5.9H), 1.61∼2.36(m.3H), 2.12(s.3H). 2.51(d.2H), 2.81-3.82(m.4H)
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸피롤리딘 2.05g(8.64밀리몰)을 클로로포름 20ml에 녹인후 5℃로 냉각한다. 질소가스를 통과시키면서 아이오도트리메틸실란 1.6ml(11.2밀리몰)를 적가한다. 상온에서 2시간 교반하고 메탄을 10ml를 가한다. 반웅액을 감암농축하여 상기의 화합물 2.34g(수율=97%)을 갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.52~2.46(m.3H), 2.13(s.3H), 2.59(d.2H), 2.62~3.41(m.4H). 7.02(br.2H)
[참고예 10]
3-메틸티오피롤리딘 요오드산 염의 제조
참고예 6의 화합물을 출발물질로 하여 참고예 9와 동일한 방법으로 상기 화합물을 적갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.83~2.69(m.2H), 2.24(5.3H), 3.0~3.99(m.5H). 8.59(br.2H)
[참고예 11]
3-메틸티오아제티딘 요오드산 염의 제조
참고예 7의 화합물을 출발물질로 하여 참고예 9와 동일한 방법으로 상기 화합물을 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 2.25(s.3H). 3.30∼4.10(m.5H), 7.85(br.2H)
[참고예 12]
3-에틸티오메틸피롤리딘 요오드산 염의 제조
참고예 5의 화합물과 소디움티오에톡사이드를 사용하여 참고예 9와 동일한 방법으로 상기 화합물을 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.28(t.3H), 1.51-2.60(m.5H), 2.59,(d.2H), 2.63~3.51(m.4H), 8.86(br.2H)
[참고예 13]
3-에틸티오피롤리딘 요오드산 염의 제조
참고예 6의 화합물과 소디움티오에톡사이드를 사용하여 참고예 9와 동일한 방법으로 상기 화합물을 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.26(t.3H), 1.82~2.69(m.4H), 2.96~3.87 (m.5H), 8.86(br.2H)
[참고예 14]
N-tert-부톡시카르보닐-4-아세틸티오피페리딘의 제조
무수 디메틸포름아미드 20ml에 60% 소디움하이드라이드 0.6g(0.015몰)을 가한 후-5℃-10℃로 냉각한다. 티오아세트산 1ml(0.014몰)를 무수 디메틸포름아미드 10ml와 혼합한 후 3분동안 적가한다.
상온에서 1시간 교반하고 N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메틸설포닐)-옥시] 피페리딘 3.6g(0.013몰), 요오드화나트륨 1.92g(0.013몰)을 무수 디메틸포름 아미드 20ml에 녹인 후 가한다. 70℃에서 12시간 교반 후 반응액을 상온까지 냉각시킨다 증류수 50ml를 가한 후 상온에서 30분간 교반한다. 디에틸 에테르 50ml씩 3번 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조하여 감압 농축한다. 모액을 크로마토그라피(이소프로필에테르 : n-헥산=1 : 1)를 사용하여 목적물을 분리한 후 분리액을 감압 농축하면 상기의 화합물 1.6g(수율=50%) 을 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.45(s.9H), 1.49∼2.02(m.4H), 2.31(s.3H), 2.89~3.22(m.2H). 3.49~3. 99(m.3H)
[참고예 15]
4-아세틸티오피페리딘 트리플루오로아세트산 염의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-4-아세틸티오피페리딘 0.7g(2.7밀리몰)에 아니솔 1ml를 가한 후 0℃로 냉각한다. 트리플루오로아세트산 2ml를 가한 후 상온에서 1시간 교반한다. 디에틸에테르 30ml를 첨가하여 생성 된 결정을 여과, 건조하면 상기의 화합물 0.64g(수율=86%)을 휜색의 고체로 얻는다.
m.P. : 118∼120℃
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.82~2.19(m,4H), 2.32(s,3H), 3.03~3.41 (m,4H), 3.62-3.67(m,1H), 8.49(br,2H).
[참고예 16]
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸카르보티오메틸피롤리딘의 제조
포타시움티오아세테이트 0.16g(1.4밀리몰)을 무수디메틸포름아미드 20ml에 가한후 0℃로 냉각한다. N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메틸설포닐)-옥시메틸]-3-피롤리딘 250mg(0.9밀리몰)을 무수디메틸포름아미드 10ml와 혼합후 적가한다. 80℃에서 6시간 교반하고 상온으로 냉각시킨다. 증류수 30ml를 가하고 디에틸에테르 25ml씩 2번 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압농축하면 상기 화합물 234mg(수율= 85%)을 황갈색오일로 얻는다.
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.45(s,9H), 1.50∼2.64(m,3H), 2.34(s,3H), 2.90(d.2H), 3.13~3.62(m,4H).
[참고예 17]
N-tert-부톡시카르보닐-3-머캅토메틸피롤리딘의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸카르보티오메틸피롤리딘 300mg(1.16밀리몰)에 에탄올 10ml, 1N NaOH 10ml를 첨가한 후 60℃에서 6시간 교반한다. 에탄올을 감압농축한 후 증류수 20ml를 가한다. 디에틸에테르 20ml씩 2번 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압농축하면 상기 화합물 230mg(수율=92%)을 황갈색오일로 얻는다.
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.46(s,9H), 1.73∼2.72(m,3H), 2.70(s,2H), 2.84~3.90(m,4H).
[참고예 18]
3-머캅토메틸피롤리딘 트리플루올아세트산염의 제조
N-tert-부톡시카르보닐-3-머캅토메틸피롤리딘 250mg에 아니솔 l00mg, 트리플루오로아세트산 1ml를 첨가한 후 상온에서 2시간 교반한다. 반응액을 감압농축한 후 n-헥산 20ml로 2번 씻어준다. 반응액을 감압농축하면 상기 화합 250mg(수율=94%)을 황갈색오일로 얻는다.
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.54~2.42(m,3H), 2.72(d,2H), 2.92∼3.64(m,5H), 8.24(br.2H).
[참고예 19]
N-tert-부톡시카르보닐-3-(2-피니딜티오메틸) 피롤리딘의 제조
무수 디메틸포름아미드 20ml에 60% 소디움하이드라이드 0.15g(3.75밀리몰)을 첨가한후,-5℃~0℃로 냉각한다. 2-머캅토피리딘 0.429(3.77밀리몰)을 무수디메틸포름아미드 10ml에 녹인 후 적가하고 상온에서 1시간 교반한다. 참고예 5의 화합물 1g(3.58밀리몰)을 무수디메틸포름아미드 10ml에 녹인후 상기 용액에 적가한다. 80℃~100℃에서 6시간 동안 반응시키고 증류수 80ml를 첨가한다. 디에틸에테르 50ml씩 2번 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 유기층을 강압농축한 후, 크로마토그라피(이소프로필에테르)를 사용하여 목적물을 분리하고 감압농축하면 상기의 화합물 0.94g(수율=89%)을 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.45(s,9H), 1.64∼2.70(m,3H), 2.95(d,2H), 3.0∼3.70(m,4H). 6.90~7.18(m,3H), 8.43(dd, 1H).
[참고예 20]
N-tert-부톡시카르보닐-3-페닐티오메틸피롤리딘의 제조
참고예 5의 화합물과 티오페놀을 사용하여 참고예 19와 동일한 방법으로 상기 화합물을 황갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.44(s,9H), 1.60-2.62(m,3H)., 2.97(d,2H), 3.10∼3.72(m,4H), 7.30(s,5H).
[참고예 21]
3-(2-피리딜티오메틸)피롤리딘 트리플루오로 아세트산염의 제조
참고예 19의 화합물을 참고예 18과 동일한 방법으로 상기 화합물을 갈색 오일로 얻는다.
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.51∼2.62(m,3H), 3.04(d,2H), 3.16~4.01 (m,4H), 7.20~9.20(m,4H), 9.2(br,2H).
[참고예 22]
3-페닐티오메틸피롤리딘 트리플루오로 아세트산염의 제조
참고예 20의 화합물을 참고예 18과 동일한 방법으로 상기 화합물을 갈색오일로 얻는다.
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.54~2.70(m,3H), 2.95(d,2H), 3.01~3.70 (m,4H), 7.30(s,5H), 8.77(br,2H).
[실시예 1]
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.2g(0.71밀리몰)에, 3-메틸티오피롤리딘 요오드산염 0.8g(3.24밀리몰), 트리에틸아민 0.4g(3.96밀리몰) 및 디메틸설폭사이드 6ml를 가한다.
110℃에서 6시간 교반한후 상온에서 냉각한다. 증류수 10ml를 가하고 1N HCI로 pH=7.4로 조절하여 1일간 방치한다. 생성된 결정을 여과하여 증류수 및 메탄올로 세척한다. 결정을 메탄올 디클로로메탄(1 : 1)혼할용매에서 재결정하여 상기의 화합물 0.15g(수율=61%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p. : 230~234℃
1H NMR(ppm, NaOD/D2O) : 0.60-1.00(m,4H),1.41~2.50(m,2H), 2.10(s,3H), 2.60~4.21(m,6H), 6.22(d, 1H), 7.30(d, 1H), 8.09(s, 1H).
[실시예 2]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.1g(0.35밀리몰)에 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔 0.06g(0.39밀리몰), 트리에틸아민 0.04g(0.39밀리몰), 3-메틸티오피롤리딘 요오드산염 0.09g(0.37밀리몰). 아세토니트릴 6ml를 가한 후 60℃에서 2시간 교반한다. 상온에서 냉각시킨 후 2시간 교반하고 생성된 결정을 여과하여 아세토니트릴과 디에틸에테르로 세척한다. 결정을 건조하면 상기의 화합물 0.11g(수율=82%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p. : 214∼218℃
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.09∼1.27(m,4H), 1.93~2.37(m,2H), 2.20 (s,3H), 3.29~3.45(m, 1H), 3.71-4.68(m,5H), 7.73(dd,1H), 8.71(s, 1H), 14.78(br, 1H).
[실시예 3]
1-사이클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.2g(0.66밀리몰)에 1,8-디아자바이사이클로(5,4,0)운데스-7-엔 0.1g(0.66밀리몰). 트리에틸아민 0.07g(0.69밀리몰), 3-메틸티오피롤리딘 요오드산염 0.17g(0.69밀리몰). 아세토니트릴 6ml를 가한 후 60℃에서 3시간 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후 2시간 교반하고 생성된 결정을 여과하여 아세토니트릴과 디에틸에테르로 세척한다. 결정을 건조하여 상기의 화합물 0.2g(수율=75%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p.220∼222℃
1H NMR(ppm.CDCl3) : 1.09~1.25(m,4H), 1.93~2.39(m,2H), 2.16 (s,3H), 3.39~3.47(m,1H), 3.73-4.08(m,5H), 8.67(s,1H), 14.63(br.1H)
[실시예 4]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-에틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 참고예 13의 화합물을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
수율 : 76%
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.16~1.41(m,7H),1.87~2.76(m,4H), 3.69~ 4.72(m,6H),7.74(dd,1H), 8.70(s,1H), 14.65(br,1H).
[실시예 5]
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴 놀린 카르복실산 0.2g(0.56밀리몰), 1.8-디아자바이사이클로(5,4,0)운데스-7-엔 0.09g(0.59밀리몰). 트리에틸아민 0.06g(0.59밀리몰), 3-메틸티오피롤리딘 요오드산염 0.14g(0.57밀리몰). 아세토니트릴 10ml를 가한 후 60℃에서 3시간 교반한다. 상온으로 냉각시킨후 2시간 교반하고 감압농축한다.
증류수 20ml를 가한후 생성된 결정을 여과한다. 결정을 메탄올 : 디클로로메탄(1 : 1) 혼합용매에 재결정하여 상기의 화합물 0.18g(수율=71%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p. : 188~192℃
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.76~2.28(m,2H), 2.14(s,3H), 3.29∼3.37(m,1H), 3.45∼3.65(m,4H), 7.02∼7.79(m,3H), 7.96(dd,1H), 8.42(s,1H), 14.38 (br,1H).
[실시예 6]
1-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,8-트리플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.2(0.54밀리몰)에 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔 0.09g(0.59밀리몰), 트리에틸아민 0.06g (0.59밀리몰), 3-메틸티오 피롤리딘 요오드산염 0.14g(0.57밀리몰), 아세토니트릴 6ml를 가한후 60℃에서 4시간 교반한다. 상온으로 냉각시킨후 2시간 교반하고 감압농축한다.
증류수 20ml를 가한후 생성된 결정을 여과한다. 결정을 메탄올 : 티를로로메탄(1 : 1) 혼합용매에서 재결정하여 상기의 화합물 0.20g(수율=79%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p.206∼208℃
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.78~2.37(m,2H), 2.14(s,3H), 3.16~3.45 (m.1H), 3.54~4.00(m,4H), 6.94∼7.63(m,3H), 8.36(s, 1H), 14.4(br, 1H) .
[실시예 7]
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸티오피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.2g(0.57밀리몰)에 3-메틸티오피롤리딘 요오드산염 0.8g(3.24밀리몰), 트리에틸아민 0.4g(3.96밀리몰), 디메틸설폭사이드 8ml를 가한다 110℃에서 7시간 교반후 상온으로 냉각한다. 중류수 20ml를 가하고 1N HCI로 pH=7.4로 조절하여 1일간 방치한다. 생성된 결정을 여과하여 증류수 및 메탄을 세척한다. 결정을 메탄올 : 디클로로메탄(1 : 1) 혼합용매에 재결하여 상기의 화합물 0.15g(수율=61%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p. : 210∼212℃
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.78~2.28(m,2H), 2.14(s,3H), 3.29∼4.10(m,5H), 6.95~7.79(m,5H), 8.60(s, 1H), 14.64(br, 1H).
[실시예 8]
1-사이 클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.2g(0.71밀리몰)에 3-메틸티오메틸피롤리딘 요오드산염 0.9g(3.5밀리몰), 트리에틸아민 0.4g(3.96밀리몰). 디메틸설폭사이드 6ml를 가한다.
110℃에서 6시간 교반한후 상온으로 냉각한다. 증류수 15ml를 가하고 1N HCI로 pH=7.4로 조절하여 1일간 방치한다. 생성된 결정을 여과하여 증류수 및 메탄올로 세척한다. 결정을 메탄올 : 디클로로메탄(1 : 1)혼합용매에서 재결정하여 상기의 화합물 0.19g(수율=71%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p. : 196~198℃
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.19~1.31(m,4H), 1.50~2.50(m,3H), 2.17(s,3H), 2.67(d,2H), 3.20~4.01(m,5H), 6.84(d,1H), 7.80(d,1H), 8.59(s,1H). 15.29(br,1H)
[실시예 9]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.1g(0.35 밀리몰)에 1,8-디아자바이사이클로(5,4,0)운데스-7-엔 0.06g(0.39밀리몰). 트리에틸아민 0.04g (0.39밀리몰), 3-메틸티오메틸피롤리딘요오드산염 0.1g(0.39밀리몰), 아세토니트릴 6ml를 가한 후 60℃에서 3시간 교반한다.
상온으로 냉각시킨후 3시간 교반하고 생성된 결정을 여과하여 아세토니트릴과 디에틸에테르로 세척한다. 결정을 건조하면 상기의 화합물 0.12g(수율=85%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p. : 166~l68℃
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.10~1.30(m,4H), 1.54∼2.42(m,3H), 2.16(s,3H), 2.62(d,2H), 3.34∼4.20(m,5H), 7.80(dd,1H), 8.68(s,1H), 14.01(br,1H).
[실시예 10]
1-사이클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.2g (0.66밀리몰)에 1,8-디아자바이사이클로(5,4,0)운데스-7-엔 0.1g(0.66밀리몰), 트리에틸아민 0.07g(0.67밀리몰), 3-메틸티오메틸피롤리딘 요오드산염 0.18g(0.69밀리몰), 아세토니트릴 6ml를 가한후 60℃에서 3시간 교반한다.
상온으로 냉각시킨 후 3시간 교반하고 생성된 결정을 여과하여 아세토니트릴과 디에틸에테르로 세척한다. 결정을 건조하여 상기의 화합물 0.21g(수율=77%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p, : 200∼204℃
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.17~1.27(m,4H), 1.76∼2.49(m,3H), 2.17(s,3H), 2.63(d,2H), 3.54-4.04(m,5H), 8.63(s, 1H), 14.31(br, 1H) .
[실시예 11]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-에틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥고-3-퀴놀린 카르복실산.
1-사이클로플로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 참고예 12 화합물을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
수율 : 75%
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.12~1.43(m,7H), 1.64~2.38(m,3H), 2.42~ 2.78(m,4H), 3.32~4.26(m,5H), 7,82(dd, 1H), 8.67(s, 1H), 14.26(br, 1H).
[실시예 12]
1-사이클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(3-에틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산
1-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 참고예 12 화합물을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
수율 : 80%
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.17~.46(m,7H), 1.58∼2.42(m,3H), 2.41~ 2.80(m,4H), 3.26~4.24(m,5H), 8.63(s, 1H), 14.42(br, 1H)
[실시예 13]
1-사이클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산
1-사이 클로프로필-6,7-디플루오로-8-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 참고예 9 화합물을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
수율 : 76%
1H NMR(ppm,CDCl3) : 1.12∼1.32(m,4H), 1.52~2.43(m,3H), 2.16(s,3H), 2.61(d,2H), 3.32-4.16(m,5H), 7.84(dd, 1H), 8.64(s, 1H), 14.38 (br, 1H).
[실시예 14]
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.2g(0.56밀리몰), 1,8-디아자바이사이클로(5,4,0)운데스-7-엔 0.09(0.59밀리몰), 트리에틸아민 0.06g(0.59밀리몰), 3-메틸티오메틸 피롤리딘 요오드산염 0.15g(0.58밀리올). 아세토니트릴 8ml를 가한후 60℃에서 4시간 교반한다. 상온으로 냉각시킨후 용액을 2시간 교반하고 감압농축한다. 증류수 20ml를 가한후 생성된 결정을 여과한다. 결정을 메탄올 : 디클로로메탄(1 : 1) 혼합용매에서 재결정하여 상기의 화합물 0.2g(수율=76%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p. : 178~182℃
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.47~2.34(m,3H), 2.14(s,3H), 2.60(d,2H), 3.60∼3.78(m,4H), 6.95∼7.52(m,3H), 7.75(dd, 1H), 8.41(s, 1H), 14.54(br, 1H).
[실시예 15]
1-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,8-트리플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.2g(0.54밀리몰)에 1,8-디아자바이사이클로(5,4,0)운데스-7-엔 0.09g(0.59밀리몰), 트리에틸아민 0.06g(0.59밀리몰), 3-메틸티오 메틸피롤리딘 요오드산염 0.15g(0.58밀리몰). 아세토니트릴 10ml를 가한 후 60℃에서 4시간 교반한다. 상온으로 냉각시키후 3시간 교반하고 감압 농축한다. 증류수 20ml를 가한후 생성된 결정을 여과한다. 결정을 메탄올 : 디클로로메탄(1 : 1) 혼합용매에서 재결정하여 상기의 화합물 0.2g(수율=76%)을 미황색 고체로 얻는다.
m.p. : 190~l94℃
1H NMR(ppm, COCl3) : 1.48~2.43(m,3H), 2.12(s,3H), 3.64(d,2H). 3.43~3.99(m,4H), 6.94-7.50(m,3H), 8.36(s, 1H), 14.49(br,1H).
[실시예 16]
1-사이클로프로필-6,9-디플루오로-7-(4-머캅토피페리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 0.1g(0.35 밀리몰)에 4-아세틸티오피페리딘 트리플루오로 아세트산염 0.48g(1.75밀리몰), 트리에틸아민 0.18g(1.78 밀리몰), 디메틸설폭사이드 6ml를 가한다. 180℃에서 3시간 교반한후 1N HCI 10ml를 가한다. 110℃에서 2시간 교반후 상온으로 냉각한다. IN NaOH로 pH=7.4로 조절후 1일간 방치한다. 석출된 결정을 여과, 건조하고 메탄올 : 디클로로메탄(1 : 1)혼합용매에서 재결정하여 상기 화합물 0.08g(수율=60%)을 미황색 고체로 얻는다.
1H NMR(ppm, NaOD/D2O) : 0.92∼1.18(m,4H), 1.34∼2.10(m,4H), 2.23∼3.12(m,4H), 3.30-3.56(m, 1H), 3.56∼3.64(m, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.41(s, 1H).
[실시예 17]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오아제티디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 참고예 11 화합물을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
수율 : 65%
1H NMR(ppm, NaOD/D2O) : 1.10-1.30(m,4H), 2.4(s,3H), 3.35∼3.60(m. 1H), 3.70-4.70(m,5H), 7.81(dd, 1H), 8.70(s, 1H).
[실시예 18]
1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 1-사이클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 참고예 9 화합물을 사용하여 상기 화합물을 노란색 고체로 얻는다.
m.p. : 158~l63℃
1H NMR(ppm, CDCl3) : 0.94∼1.20(m,4H), 1.43∼2.53(m,3H), 2.14 (s,3H), 2.59(s,2H), 3.47∼4.21(m,5H), 6.36(br,2H), 8.54(s, 1H), 14.83(br, 1H) .
[실시예 19]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-머캅토메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-머캅토 메틸피롤리딘 트리플루오로아세트산염을 사용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 상기 화합물을 미황색 고체로 얻는다.
m .p. : 238-243℃(분해)
1H NMR(ppm, NaOD/D2O) : 0.94~1.23(m,4H),1.63-3.01(m,5H), 2.14(s,3H). 3.23~4.01(m, 5H), 7.50(d, 1H), 8.37(s, 1H).
[실시예 20]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(2-피리딜티오메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-(2-피리딜티오메틸) 피롤리딘 트리플루오로 아세트산염을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색고체로 얻는다.
m.p. : 196∼200℃
1H NMR(ppm. CDCl3) : 0.91∼1.46(m,4H), 1.50∼2.82(m,3H), 3.39 (d,2H), 3.30~4.24(m,5H), 6.72-7.94(m,4H), 8.42(d, 1H), 8.67(s, 1H), 14.83(br, 1H).
[실시예 21]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-페닐티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-페닐티오메틸피롤리딘 트리플루오로 아세트산염을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색고체로 얻는다.
m.p. : 160∼164℃
1H NMR(ppm, CDCl3) : 0.90-1.24(m,4H), 1.32∼2.80(m,3H), 3.10 (6,2H), 3.30~4.32(m,5H), 7.30(s,5H), 7.80(dd, 1H), 8.69(s, 1H), 14.80(br, 1H)
[실시예 22]
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-[3-(2-피리딜티오메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-(2-피리딜티오메틸) 피롤리딘 트리플루오로 아세트산염을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색고체로 얻는다.
m.p. : 202-206℃
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.84∼2.72(m,3H), 3.32(d,2H), 3.24-4.12(m,5H), 6.81-8.34(m.8H), 8.39(s, 1H), 14.66(br, 1H).
[실시예 23]
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-페닐티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-페닐티오메틸피롤리딘 트리플루오로 아세트산염을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법으로 상기 화합물을 미색 고체로 얻는다.
m.p. : 180-184℃
1H NMR(ppm, CDCl3) : 1.56-2.82(m,3H), 3.02(d,2H), 3,10-4.12(m.4H). 5.76(d, 1H). 6.90-8.20(m,4H), 7.27(s,5H), 8.42(s, 1H), 1.505(br, 1H) .
한편, 이러한 본 발명의 구조식(I)의 화합물에 대한 약리학적 유용성을 밝히기 위해 본 발명의 화합물(I)중에서 대표적 화합물들에 대해 항균활성을 실시하였다.
이때의 항균시험의 시험방법은 한천 플레이트 회석법인 Japanese Chemotherapy Society의 표준방법(참조 : Chemotherapy Vol. 29, 76-79. 1981년)에 의해서 실시하였다.
또, 시험용 균주를 뮬러-힌톤한천배지(Mueller-Hinton Agar)에서 3회 이상 연속 계대배양(37℃, 18시간)하여 최적활성을 가지게 한뒤, 이것을 다시 물러-힌톤액체배지(Mueller Hinton broth)에 접종하여 37℃에서 18시간 배양한다.
이 배양액을 1밀리리터당 약 18농도(CFU)의 균액이 되게 회석한 다음, 이 희석액을 미생물 접종기를 사용하여 2배색 단계적으로 회석한 시험화합물을 함유하는 뮬러-힌톤한천배지(100~0.002μg/ml)에 5마이크로리터의 농도로 접종하였다. 그후 상기 배지를 37℃에서 18시간 배양한후 2배씩 단계적으로 회석하여 접종한 한천플레이트를 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 생육이 억제된 항균물질의 농도를 최소 발육저지 농도(MIC)로 결정하였다(일부 특정균의 최적활성유지를 위해서 제대배양시 10% sheep blood를 첨가하여 사용하였으며, 액내배양시에는 10% horse serum을 사용했다).
본 발명에 사용된 20종의 시험균주는 요로감염증. 성흥열, 농가진, 화농성피부질환, 장내세균감염, 호흡기감염 및 폐렴, 수막염 유발균으로서 시험균주는 다음과같다.
-그람양성균-
1. 스트렙토콕커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) A 308
2. 스트렙토콕커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) A 77
3. 스트렙토콕커스 패시움(Streptococcus faeCium) MD 86
4. 스트필로콕커스 아우리스우스(Staphylococcus aureus) SG 511
5. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 285
6. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 503
-그람음성균-
7. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) O55
8. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) DC 0
9. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) DC 2
10. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) TEM
11. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) 1507E
12. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 9027
13. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 1592E
14. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 1771
15. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 1771M
16. 살로엘라 티피무리움(Salmonella typhimurium)
17. 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 1082E
18. 클레브시엘라 애로게네스(Klebsiella aerogenes) 1522E
19. 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae) P99
20. 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae) 1321E
ClP = ClprofloxaCin
대표적으로 실시예 9의 화합물을 일군의 숫컷 생쥐에 경구투여로 일회투여하였으며, 투여 10일후에 LD5값을 리치 필드-월콕슨(Litchfield-Wilcoxon)방법에 의해서 결정하였다. 그결과는 LD50(mg/kg)>3000이었다.
실시예 9의 화합물을 MRSA(Methiclllin Resistant Staphylococcus aureus)균주에 대해 항균력을 시험하였으며, 시험균주는 19개 균주를 선택하여 실시하였다. 배지로는 플라이슈 추출배지(Fleisch Extract Broth)와 물리-힌톤 한천배지(Muller Hinton Agar)를 사용하였고, 플라이슈 추출배지(Fleisch Extract Broth)는 우육추출물(Beef Extract)1%, 펩톤(Peptone) 1%, NaCl 0.3%, Na2HPO42H2O 0.2%(pH 7.4-7.5)를 사용하였으며 시험균주는 다음과 같다.
1. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 88E
2. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 121E
3. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 208E
4. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 256E
5. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 690E
6. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 692E
7. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 693E
8. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 694E
9. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 695E
10. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 697E
11. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 701E
12. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 703E
13. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 705E
14. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 706E
15. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 707E
16. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 708E
17. 스타필로쿡커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 711E
18. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 714E
19. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 725E
CIP=Ciprofloxacin
Claims (8)
- 다음 구조식(1)로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복살산 유도체와 약제학적으로 허용되는 그 염.상기식에서, Rl은 수소 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고, R2는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, X는 수소원자, 아미노기 또는 할로겐 원자이고, Y는 수소원자 또는 할로겐원자이며, X 및 Y는 각각 같거나 다르고, Z는이다. (상기 Z에서 R3는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴기이다)
- 제1항에 있어서, 상기 R7x수소임을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 X가 수소 또는 아미노기인 퀴놀린 카르복실산 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 Y가 수소, 플루오로 또는 클로로인 퀴놀론 카르보실산 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 R2가 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐인 퀴놀론 카르복실산 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 R3가 메틸, 에틸기, 페닐 또는 2-피리딜인 퀴놀론 카르복실산 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)의 화합물은 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이크로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤러디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-에틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이클로프로필-5,6,8-트리플루오로-7-(3-에틸티오메티피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸티오메틸피론리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,8-트리 플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7[3-(2-피리딜티오메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-[3-(2-피리딜티오메틸)피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-페닐티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이들로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-페닐티오메틸피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것인 퀴놀린 카르복실산 유도체.
- 항균활성을 갖는 퀴놀론 카르복실산 유도체를 제조하는데 유용한 다음 구조식(III)으로 표시되는 아민 화합물.여기서, R3은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, HA는 무기산 또는 유기산이고, k는 0 또는 1이다.
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