NO301165B1 - Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse - Google Patents

Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO301165B1
NO301165B1 NO934753A NO934753A NO301165B1 NO 301165 B1 NO301165 B1 NO 301165B1 NO 934753 A NO934753 A NO 934753A NO 934753 A NO934753 A NO 934753A NO 301165 B1 NO301165 B1 NO 301165B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
diazabicyclo
group
nonan
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO934753A
Other languages
English (en)
Other versions
NO934753D0 (no
NO934753L (no
Inventor
Makoto Takemura
Youichi Kimura
Norikazu Matsuhashi
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO934753D0 publication Critical patent/NO934753D0/no
Publication of NO934753L publication Critical patent/NO934753L/no
Publication of NO301165B1 publication Critical patent/NO301165B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et bicyklisk amin-derivat, samt et antibakterielt middel inneholdende dette.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av de etter-følgende patentkrav.
Oppfinnelsen vedrører en antimikrobiell forbindelse som er nyttig som et medikament for mennesker, dyr og fisker og som et antimikrobielt konserveringsmiddel, og vedrører videre et antibakterielt middel inneholdende denne.
Kinolonderivater er kjent som syntetiske antimikrobielle midler som har et kondensert pyridonkarboksylsyrehovedkjede. Det er kjent at de som har en cyklopropylgruppe ved 1-posisjonen utviser sterk antimikrobiell aktivitet. Videre utviser kinolonderivater, som har et fluoratom innlemmet i 2-posisjonen av cyklopropylgruppen i en cis-konfigurasjon med hensyn til den kondenserte pyridonkarboksylsyredelen,
også sterk antimikrobiell aktivitet. Disse kinolonderivatene vurderes til å ha ikke bare høy mikrobiell aktivitet, men også høy sikkerhet (se EP-A-0191185 og EP-A-0341493).
Foruten mikrobakteriell aktivitet er in vivo-oppførsel av kinolonderivater av viktighet for sikkerhet og virksomhet.
In vivo-oppførsel av kinolonderivater, slik som oral absorberbarhet, fordeling og utskillelse, er i stor grad relatert til lipofilisitet og vannoppløselighet av kinolonmolekyler. Den antimikrobielle aktivitet av kinolonderivater er stor grad influert av en cyklisk aminsubstituent på 7-posisjonen (eller en posisjon som korresponderer til 7-posisjonen) av kinolinhovedkjeden. Kinolonforbindelser med en cyklisk aminsubstituent som er blitt eksperimentelt påvist^å utvise sterk antimikrobiell aktivitet rfeiler ofte klinisk når deres overlegenhet skal vises. De foreliggende oppfinnere antok at en av årsakene til et slikt fenomen består i lipofilisitet av kinolonmolekyler og fant at kinolonderivater som har en halogencyklopropylgruppe, spesielt en fluorcyklopropylgruppe, ved 1-posisj onen (eller en posisjon som korresponderer til 1-posisjonen) derav har velbalansert lipofilisitet og utviser derved høy sikkerhet og høy virksomhet såvel som glimrende antimikrobiell aktivitet .
På den annen side utviser kinolonderivater som har en cis-halogencyklopropylgruppe ved 1-posisjonen glimrende egenskaper uttrykt som antimikrobiell aktivitet og sikkerhet. Disse kinolonderivatene inneholder et par enantiomerer som skyldes halogencyklopropanringdelen uten hensyn til stereo-isomerien ved den andre posisjon, som tilskrives det stereokjemiske forhold mellom pyridonkarboksylsyredelen og halogenatomet på cyklopropanringen. Det er mulig å anvende en racemisk forbindelse av kinolinderivatet, en blanding av enantiomerer, som et medikament som sådan.
Hvor det foreligger stereoisomeri ved en posisjon forskjellig fra halogencyklopropandelen, spesielt ved den 7-posi-sjonerte substituent, inneholder slike kinolonderivater diastereomerer, det vil si minst fire typer stereoisomerer. En blanding av diastereomerer er en blanding av isomerer som har forskjellige fysiske eller fysikalske egenskaper og er vanskelig å anvende som et medikament som sådan.
Det er i oppfinnelsens sammenheng utført omfattende under-søkelser for det formål å oppnå et 1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)substituert kinolonderivat som består av en enkelt stereoisomer selv om det kan inneholde diastereomerer.
Som et resultat er det lykkes i å separat oppnå hver stereoisomer av cis-2-fluorcyklopropylamin som en ren isomer*; Ved å starte med denne cis-fluorcyklopropylamin oppnådde oppfinnerne separat hver antipode av et kinolonderivat som kun tilskrives den steriske konfigurasjon av fluorcyklopropanringen derav.
Nå som det ovenfor nevnte kinolonderivat som er nyttig som et mellomprodukt er blitt oppnådd er det mulig å syntetisere et optisk aktivt kinolonderivat bestående utelukkende av en enkelt diastereomer ved å reagere mellomproduktkinolon-derivatet med en nitrogeninneholdende heterocyklisk forbindelse bestående utelukkende av en enkelt isomer ved å inn-føre en nitrogeninneholdende heterocyklisk substituent i 7-posisjonen til den førstnevnte.
Oppfinnerne har funnet ut at hver av de resulterende diastereomerer utviser sterk antimikrobiell aktivitet og har også høy sikkerhet med markert forbedret selektiv toksisitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er angitt ved formel (I)
hvori X<1> og X<2> hver representerer et halogenatom, R<1 >representerer et hydrogenatom eller en usubstituert aminogruppe, R<2> representerer en bicyklisk heterocyklisk substituent representert ved formel: hvori"R<3> og R<4> hver representerer et hydrogenatom, eller R<3 >og R<4> kan sammen danne en enkeltbinding, hvilket gir en dobbeltbinding mellom de to karbonatomene som de er bundet til, Y representerer en gruppe med formel:
hvori R<7> representerer et hydrogenatom, en formylgruppe eller en alkanoylgruppe som har fra 2 til 5 karbonatomer,
Z representerer et oksygenatom eller en gruppe med formel:
hvori R10 og R1<1> hver representerer et hydrogenatom,
m og n representerer hver uavhengig et helt tall fra 0 til 2, idet summen av m og n er et helt tall 2 eller 3, og p, q og r representerer hver uavhengig et helt tall fra 0 til 3, idet summen av p, q og r er et helt tall fra 0 til 3,
A representerer en gruppe med formel:
hvori X<3> representerer et halogenatom eller en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer,
og R representerer et hydrogenatom,
eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med formel (I) hvori R<2> er en heterocyklisk substituent som har en enkelt stereoisomeri eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med formel (I) hvori 1,2-cis-halogencyklopropylgruppen er en substituent som har en enkelt stereoisomeri eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med formel (I) hvori 1,2-cis-halogencyklopropylgruppen er en (IR, 2S)-2-halogencyklopropylgruppe eller et salt derav. Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med formel (I) hvori X<2> er et fluoratom eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med formel (I) hvori R<2> er en substituent som er valgt fra en gruppe bestående av en 2, 8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe, en 3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-3-yl-gruppe og 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en gruppe med formel (I) hvori forbindelsen består av en enkelt diastereomer, eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse valgt fra en gruppe bestående av 8-klor-7-[ 2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl] -1,4dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 8-klor-7-[3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-3-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (+)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl] -7- [trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (-)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2fluorcyklopropyl]-7-[trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]^-7- (trans-2-oksa-5, 8-diazabicyklo [4 .3. 0]-ftonan-8-yl) - 1, 4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (-)-5-amino-7-[cis-2-azabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-l-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og 8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-
(cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et antibakterielt middel, som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen eller et salt derav, og en bærer.
Detaljert redgjørelse av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse beskrives nedenfor. Først beskrives en redgjør-else for substituentene.
Hva angår substituentene X<1> og X<2>, og X<3> i det tilfellet når denne er halogenatom, er X<1> og X<3> foretrukket fluoratomer, og X<2> er foretrukket et fluoratom eller kloratom, mer foretrukket et fluoratom.
R<1> er et hydrogenatom eller en usubstituert aminogruppe.
Aminogruppen som R<1> kan beskyttes med en vanlig anvendt beskyttende gruppe, slik som en alkoksykarbonylgruppe, f.eks. en t-butoksykarbonylgruppe og en 2,2,2-triklor-etoksykarbonylgruppe; en aralkyloksykarbonylgruppe, f.eks. en benzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonyl-gruppe, og en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe; en acylgruppe, f.eks. en acetylgruppe, en metoksyacetylgruppe, en trifluoracetylgruppe, en kloracetylgruppe, en pivaloylgruppe, en formylgruppe og en benzoylgruppe; en alkylgruppe eller en aralkylgruppe, f.eks. en t-butylgruppe, en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en p-metoksybenzylgruppe og trifenylmetylgruppe; en etergruppe, f.eks. en metoksymetyl-gruppe, en t-butoksymetylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe og en--2, 2, 2-trikloretoksymetylgruppe; og en siiylgruppe, f.eks. en trimetylsilylgruppe, en isopropyldimetylsilylgruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe, en tribenzylsilyl-gruppe og en t-butyldifenylsilylgruppe.
Substituenten R<2> er en bicyklisk nitrogeninneholdende heterocyklisk substituent. Den nitrogeninneholdende heterocykliske substituent er en substituent avledet fra en nitrogeninneholdende heterocyklisk forbindelse. Foretrukne heterocykliske substituenter er de som er mettede, og med andre ord, en substituent avledet fra en alicyklisk forbindelse idet dens karbonatom som utgjør den cykliske struktur derav er erstattet med et nitrogenatom.
Et foretrukket ringsystem av de bicykliske substituenter er et bicyklo[3.3.0]-, [4.3.0]-, [5.3.0]-, [4.4.0]- eller [5.4.0]-system. En av de to ringene er en 5- eller 6-leddet ring inneholdende et nitrogenatom, via hvilket den heterocykliske substituent R<2> er bundet til 7-posisjonen av kinolinringen. Denne nitrogeninneholdende ring er kondensert med en andre 4- til 7-leddet ring som kan inneholde ett eller flere heteroatomer valgt fra en gruppe bestående av et nitrogenatom eller et oksygenatom. Hvor den andre ring inneholder et nitrogenatom kan nitrogenatomet være substituert med et hydrogenatom, en formylgruppe eller en alkanoylgruppe som har fra 2 til 5 karbonatomer.
De to karbonatomer delt av de to ringer som utgjør R<2> er substituert med henholdsvis R<3> og R<4>. R<3> og R<4> representerer hver et hydrogenatom. R<3> og R<4> kan enten være på den samme side (cis-konfigurasjon) eller forskjellige sider (trans-konfigurasjon) av det plan som dannes av ringene. Bindingen mellom de to karbonatomer delt av de to ringer kan være enten en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.
Den foretrukne bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent inkluderer: 2*> 8-diazabicyklo [4 .3.0] nonan-8-yl-gruppe. — 3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-3-yl-gruppe, 3.7- diazabicyklo[3.3.0]oktan-3-yl-gruppe, 3.8- diazabicyklo[4.3.0]non-1(6)-en-8-yl-gruppe, 3,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe. 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-yl-gruppe.
I tilfeller hvor en bicyklisk nitrogeninneholdende heterocyklisk forbindelse som er anvendt for å innlemme den bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent R<2 >inkluderer stereoisomeri, resulterer reaksjon mellom en blanding av stereoisomerene og en kinolonforbindelse i dannelse av en blanding av diastereomerer av et kinolonderivat på grunn av det stereokjemiske forhold mellom den innførte bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent og 1,2-cis-2-halogencyklopropylgruppen ved 1-posisjonen.
I disse tilfeller er det derfor foretrukket å anvende en enkelt stereoisomer av den nitrogeninneholdende heterocykliske forbindelse som et utgangsmateriale.
Ved utførelse av reaksjonen for å innføre den bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent til 7-posisjonen av en kinolonkjerne, kan nitrogenatomet i den heterocykliske ring beskyttes med en vanlig anvendt beskyttende gruppe, slik som en alkoksykarbonylgruppe, f.eks. en t-butoksykarbonylgruppe og en 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-gruppe; en aralkyloksykarbonylgruppe, f.eks. en benzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonyl-gruppe og en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe; en acylgruppe, f.eks. en acetylgruppe, en metoksyacetylgruppe, en trifluoracetylgruppe, en kloracetylgruppe, en pivaloylgruppe, en formylgruppe og en benzoylgruppe; en alkylgruppe eller en aralkylgruppe, f.eks. en t-butylgruppe, en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en p-metoksybenzylgruppe og en trifenylmetylgruppe; en etergruppe, f.eks. en metoksyme-tylgruppe, en t-butoksymetylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe og en 2,2,2-trikloretoksymetylgruppe; og en silylgruppe, f.eks. en trimetylsilylgruppe, en isopropyldimetylsilylgruppe, en t-1,2-cis-2-halogencyklopropylgruppen er beskrevet i det etterfølgende.
Cyklopropylgruppen ved N1-posisjonen av forbindelsen i samsvar med den foreliggende forbindelse er substituert med et halogenatom, foretrukket et fluoratom, som gir den virkning å redusere lipofilisitet av hele molekylet. De foreliggende oppfinnere har tenkt at fordeling av et medikament til sentralnervesystemet og utskilling til gallen vil akselereres når lipofilisiteten til forbindelsen øker og at det Nx-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridon-karboksylsyrederivat i samsvar med den foreliggende oppfinnelse tilsvarende vil være mindre toksisk. Halogenatomet på cyklopropylgruppen inkluderer et fluoratom og et kloratom, og et fluoratom er spesielt foretrukket.
Halogenatomet og pyridonkarboksylsyredelen er foretrukket i en cis-konfigurasjon med hensyn til cyklopropanringen. Uten hensyn til stereoisomeri av den bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent ved 7-posisjonen, gir cis-2-halogencyklopropyldelen ved 1-posisjonen et par antipoder. Hver av antipodene ble observert å utvise sterk antimikrobiell aktivitet og høy sikkerhet.
Hvor diastereomerer kan forekomme i forbindelsen med formel (I), er det nødvendig å administrere en forbindelse som omfatter en enkelt diastereomer til mennesker eller dyr. Terminologien "enkelt diastereomer" som anvendt heri inkluderer ikke bare en forbindelse som ikke inneholder noen annen diastereomer, men en forbindelse som inneholder andre diastereomerer i en slik grad at hele strukturen oppfattes å være kjemisk ren. Dette betyr med andre ord at andre diaste-reomerer kan forekomme i noen grad så len^e som en slik forekomst ikke gir noen vesentlig innvirkning på fysio-logiske aktiviteter eller fysiokjemiske konstanter. Dessuten, hvis en forbindelse er tilstede i en isomerisk ren tilstand, kan en slik forbindelse med sikkerhet sies "å ha logiske aktiviteter eller fysiokjemiske konstanter. Dessuten, hvis en forbindelse er tilstede i en isomerisk ren tilstand, kan en slik forbindelse med sikkerhet sies "å ha en enkelt stereoisomeri".
Pyridonkarboksylsyrederivatet i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan være i en fri form eller i form av et syre-addisjonssalt eller et salt ved karboksylgruppen. Syreaddisjonssalter inkluderer uorganiske syresalter slik som hydro-klorider, sulfater, nitrater, hydrobromider, hydrojodider og fosfater, og organiske syresalter slik som acetater, metan-sulfonater, benzensulfonater, toluensulfonater, citrater, maleater, fumarater og laktater.
Salter ved karboksylgruppen inkluderer både uorganiske salter og organiske salter, slik som alkalimetallsalter, f.eks. litiumsalter, natriumsalter og kaliumsalter, jord-alkalimetallsalter, f.eks. magnesiumsalter og kalsiumsalter, ammoniumsalter, trietylaminsalter, N-metylglukaminsalter og tris-(hydroksymetyl)aminometansalter.
De frie pyridonkarboksylsyrederivater, syreaddisjonssalter derav, og salter derav ved karboksylgruppen kan være tilstede som et hydrat.
En fremgangsmåte for å fremstille forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er forklart i det etter-følgende ved hjelp av et illustrativt eksempel for en forbindelse som har et kinolinskjelett.
I skjemaet ovenfor representerer R<22> den samme bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent som R<2> eller en beskyttet gruppe derav.
En optisk aktiv, stereoisomerisk ren 1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl) -6,7-difluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyreetylester la eller lb hydrolyseres under sure eller alkaliske betingelser til å gi et fritt karboksylsyre-derivat 2a eller 2b. Forbindelse 2a eller 2b reageres deretter med en bicyklisk nitrogeninneholdende heterocyklisk forbindelse R<22->H til å gi en ønsket forbindelse Illa eller Illb. Hvis ønsket fjernes en beskyttende gruppe i R<22> under betingelser som velges i samsvar med den beskyttende gruppe til å gi en ønsket forbindelse Ia eller- Ib. Substitusjons-reaksjonen mellom kinolinforbindelsen og den bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske forbindelse kan utføres i et løsningsmiddel, slik som dimetylsulfoksyd, pyridin, acetonitril eller 3-metoksybutanol, ved en temperatur fra romtemperatur til omtrent 150°C, og foretrukket fra omtrent 40°C til omtrent 120°C. Reaksjonstiden varierer fra omtrent 30 minutter til omtrent fem timer og en reaksjonstid fra omtrent 30 minutter til omtrent to timer fullfører vanligvis reaksjonen.
Alternativt reageres forbindelse la eller lb med den bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske forbindelse under betingelser som er lignende med dem som er beskrevet ovenfor, og den resulterende forbindelse Ila eller Ilb hydrolyseres under sure eller alkaliske betingelser uten å bli isolert og renset og, hvis nødvendig, behandlet for å avspalte den beskyttende gruppe fra R<22> til å gi en ønsket forbindelse Illa eller Illb eller Ia eller Ib.
En stereoisomerisk ren cis-2-fluorcyklopropylamin som er nødvendig for å syntetisere forbindelsen la eller lb kan syntetiseres som følger.
2-fluorcyklopropankarboksylsyre reageres med (R)-(+)-cc-metylbenzylamin til å gi N-[1-(R)-fenyletyl]-1,2-cis-2-fluorcyklopropankarboksamid. Reaksjonen kan utføres i tetrahydrofuran i nærværet av N,N'-karbonyldiimidazol eller i samsvar med en blandet anhydridmetode. I blandet anhydridmetoden oppløses karboksylsyren i et aprotisk løsningsmiddel og reageres med en halogenmaursyreester i nærværet av en base ved en lav temperatur. Reaksjons-produktet reageres deretter med den ovenfor nevnte benzylamin, og reaksjonsblandingen behandles ved en kjent metode til å--gi et karboksamid. Det resulterende karboksamid separeres kromatografisk til hver enantiomer av N-[1-(R)-fenyletyl]-1,2-cis-2-fluorcyklopropankarboksamid.
Løsningsmiddelet som anvendes i blandet anhydridmetode inkluderer foretrukket aprotiske løsningsmidler slik som etere, f.eks. dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan og 1,1,2,2-tetrakloretan; aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen og xylen; og alifatiske hydrokarboner, f.eks. pentan, heksan, heptan og cykloheksan. Av disse løsningsmidler anvendes generelt tetrahydrofuran, kloroform etc. Ved utføring av reaksjonen fjernes generelt vannet inneholdt i løsningsmiddelet på forhånd.
Halogenatomet i halogenmaursyreesteren er vanligvis et kloratom. Esterne inkluderer estere av metyl, etyl, 2,2,2-trikloretyl, fenyl, p-nitrofenyl, benzyl etc.
Basen som anvendes kan være enten uroganisk eller organisk. Eksempler på uorganiske baser inkluderer hydroksyder, karbo-nater eller hydrogenkarbonater av alkalimetaller, slik som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litium-karbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogen-karbonat og kaliumhydrogenkarbonat.
Eksempler på organiske baser inkluderer trialkylaminer, f.eks. trietylamin, tripropylamin, tributylamin og N,N-diisopropyletylamin; dialkylaniliner, f.eks. dietylanilin og dimetylanilin; og mettede eller aromatiske heterocykliske forbindelser, f.eks. N-metylmorfolin, pyridin og N,N-dimetylaminopyridin.
Separasjon av det produserte karboksamid i optiske isomerer kan utføres på en vanlig måte ved silikagelkolonnekromatografi, silikagelkolonnekromatografi under trykk, preparativ TLC, høyytelsesvæskekromatografi, osv. Det er-også mulig å separere i optiske isomerer gjennom generelt anvendte separasjonsteknikker forskjellig fra kromatografi, slik som rekrystallisasjon, reutfelling og lignende.
Den således separerte optisk aktive karboksamidforbindelse resulterer i en optisk aktiv cis-2-fluorcyklopropankarboksylsyre ved oppvarming i sure betingelser. Oppvarmingen utføres f.eks. ved å oppløse karboksamidet i konsentrert saltsyre etterfulgt av oppvarming. Svovelsyre, salpetersyre etc. kan også anvendes. Reaksjonen kan også utføres i nærværet av et løsningsmiddel, slik som eddiksyre, en lavere alkohol etc.
Den resulterende karboksylsyreforbindelse underkastes Curtiusreaksjon i nærværet av t-butanol for å omdannes direkte til beskyttet cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan. Mens denne reaksjonen passende kan utføres ved å anvende difenylfosforylazid, er syntese av mellomproduktazidforbindelsen ikke begrenset dertil, og vanlige synteseprosesser kan anvendes.
Ved å starte med det således oppnådde stereoisomerisk rene cis-2-fluorcyklopropylaminderivat, kan det oppnås et kinolonderivat som har en cis-fluorcyklopropylgruppe ved 1-posisjonen som en enkelt antipode som deretter reageres med en bicyklisk nitrogeninneholdende heterocyklisk forbindelse som beskrevet ovenfor til å gi et kinolonderivat i samsvar med den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse har sterk antimikrobiell aktivitet og er derfor nyttige som medikamenter for mennesker, dyr eller fisker, agrikulturelle kjemikalier, eller konserveringsmidler for matvareprodukter.
For anvendelse som medikamenter for mennesker er dosen av forbindelsen i området fra 50 mg til 1 g, og foretrukket fra 100 mg^til 300 mg, pr dag for voksne.
For veterinæranvendelse er dosen generelt i området fra
1 til 200 mg og foretrukket fra 5 til 100 mg, pr kg kropps-vekt pr dag varierende avhengig av formålet for admini-streringen (for terapi eller for forebygging), typen og størrelsen av dyret, typen av de patogene organismer, og symptomet.
Den ovenfor nevnte daglige dose gis en gang om dagen eller i to til fire oppdelte doser. Hvis nødvendig kan en daglig dose overskride det ovenfor spesifiserte området.
Forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse er aktive på et svært bredt område av mikroorganismer som forårsaker ulike infeksjonssykdommer og er svært virkningsfulle til å forebygge, lindre eller helbrede sykdommer forårsaket av disse patogener.
Eksempler på bakterier eller bakterielignende mikroorganismer hvorpå forbindelsene i den forliggende oppfinnelse er virkningsfulle inkluderer stafylokokker, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, enterokokker, Streptococcus pneumoniae, peptostreptokokkker, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp., og Chlamydozoon trachomatis.
Sykdommer som forårsaker disse patogener inkluderer betennelse i hårsekkene, byll, brannbyll, erysipelas, flegmone, lymfangitt/lymfadenitt, svullfinger, subkutan abscess, spiradenitt, acne conglobata, infeksiøs atheroma, perianal abscess, mastadenitt, superfisielle sekundære infeksjoner etter trauma, forbrennings- eller kirurgisk trauma, faryngolaryngitt, akutt bronkitt, tonsillitt, kronislc bronkitt, bronkiektasi, diffus panbronkiolitt, sekundære infeksjoner av kroniske respiratoriske sydkommer, pneumoni, pyelonefritt, cystitt, prostatitt, epididymitt, gonokokkal uretritt, ikke-gonokokkal uretritt, cholecystitt, cholangitt, basillær dysenteri, enteritt, adnexitt, intrau-terine infeksjoner, bartholonitt, blefaritt, hordeolum, dakryocystitt, tarsadenitt, keratohelkose, betennelse i mellomøret, sinusitt, paradentose, perikoronitt, gnatitt, periotonitt, endocarditt, sepsis, meningitt og hud-infeksjoner.
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er også virkningsfulle på ulike mikroorganismer som forårsaker veterinære sykdommer, slik som dem som tilhører slektene Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus og Mycoplasma. Illustrative eksempler på de veterinære sykdommer inkluderer sykdommer hos høns, slik som kolibassilose, pullorum sykdom, aviær paratyfoid, hønsekolera, infeksiøs coryza, stafylomykose og mykoplasmose; sykdommer hos griser, slik som colibacillose, salmonellose, pasteurellose, hemofile infeksjoner, atropisk rhinitt, eksudativ epidermitt og mykoplasmose; sykdommer hos kveg, slik som colibacillose, salmonellose, hemorragisk sepsis, mykoplasmose, bovin smittsom plevropneumoni og bovin mastitt; sykdommer hos hunder, slik som colisepsis, salmonellose, hemorragisk sepsis, pyometra og cystitt; sykdommer hos katter, slik som eksudativ plevritt, cystitt, kronisk rhinitt og hemofile infeksjoner; og sykdommer hos kattunger, slik som bakteriell diaré og mykoplasmose.
Doseringsformer av farmasøytiske antimikrobielle preparater inneholdende forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse velges passende i samsvar med administrerings-ruten og kan fremstilles ved vanlige fremstillingsmetoder. Eksempler på doseringsformer for oral administrering inkluderer tabletter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger, siruper, eliksirer og oljeaktige eller vandige suspensjoner.
Injiserbare preparater kan inneholde adjuvanser, slik som stabiliseringsmidler, antiseptiske midler og oppløselig-gjørende midler. Den injiserbare oppløsning som kan inneholde disse adjuvanter kan has i en beholder og bringes i fast form ved f.eks. frysetørking for å fremstille et fast preparat som oppløses ved anvendelse. Beholderen kan inneholde enten en enkelt dose eller et flertall doser.
Preparater for utvendig påføring inkluderer oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geler, kremer, losjoner og sprayer.
Faste preparater kan inneholde, i tillegg til den aktive forbindelse, farmasøytisk tålbare additiver. For eksempel blandes den aktive forbindelse med additiver valgt etter behov blant fyllstoffer, svellingmidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler, absorpsjonsakseleratorer, fuktemidler og smøremidler og formuleres til faste preparater.
Flytende preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. De kan inneholde adjuvanser, slik som suspen-sjonsmidler, emulgeringsmidler osv.
Forbindelsen kan administreres oralt til dyr enten direkte eller ved å blande med for, eller i en oppløst form gitt direkte til dyr eller ved å blande med vann eller for eller ikke-oralt ved injeksjon.
For veterinær anvendelse kan forbindelsen formuleres til pulvere, fine granuler, oppløselige pulvere, siruper, oppløsninger og injeksjoner i samsvar med alminnelige metoder innen fagområdet.
Den foreliggende oppfinnelse vil nå illustreres ved hjelp av formuleringseksempler, referanseeksempler og eksempler. Alle prosentangivelser er på vektbasis med mindre annet er indikert. Antibakteriell aktivitetsanalyse ble-utført ved metoden som er beskrevet av Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy 29(1), 76 (1981)), og resultatene er opp-summert i tabell 1 uttrykt som minste inhiberende konsen-trasjon (MIC).
Formuleringseksempel 1
Kapsler
Formuleringseksempel 2
Oppløsning
Formuleringseksempel 3 Pulver for å blande med for
Referanseeksempel 1
N-[ 1-( R)- fenyletyl]- 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropankarboksamid 4a, 4b
1-1. Karbonyldiimidazolmetode
I 30 ml tetrahydrofuran (i det etterfølgende forkortet som THF) ble det oppløst 1,0 g cis-2-fluorcyklopropankarboksylsyre, og 1,78 g N,N'-karbonyldiimidazol ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i en tdme. Til blandingen ble det videre tilsatt 1,45 g (R)-(+)- a- metylbenzylamin, og blandingen ble omrørt i ytterligere to timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket suksessivt med en 10 % vandig sitronsyreoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rest av viskøs oljeaktig substans ble underkastet høyytelsesvæskekromatografi for separasjon til hver stereoisomer. Hver stereoisomer ble rekrystallisert fra diisopropyleter til å gi forbindelser 4a og 4b.
Betingelser for separasjon:
Kolonne: Nukleosil 50-5 (20 mm (ID) x 250 mm (L) ) ,
produsert av Senshu Scientific Co., Ltd.,
Senshu Pack SSC silika, 782-IN). Løsningsmiddel: Etylacetat/THF (9:1 på volumbasis). Strømningsrate: 9,0 ml/min.
Retensjonstid: 11 min. for forbindelse 4a.
13 min. for forbindelse 4b.
Forbindelse 4a:
Smeltepunkt: 108°C
Elementaeranalyse for C12H14FNO:
Beregnet: C 69,55, H 6,81, N 6,76
Funnet: C 69,31, H 7,01, N 6,65
[a]D: +61,96° (c=0,965, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.92-1.34 (2H, m), 1.50 (3H, d, J=7Hz), 1.50-1.96 (1H,
m), 4.68 (1H, dm, J=64Hz), 5-14 (1H, m), 7.4 (5H, s)
Forbindelse 4b: Smeltepunkt: 102°C
Elementaeranalyse for C12H14FNO:
Beregnet: C 69,55, H 6,81, N 6,76
Funnet: C 69,4,; H 6,87, N 6,70
[a]D:"~ +143,61° (c=0,830, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.98-1-34 (2H, m), 1.52 (3H, d, J=7Hz), 1.64-1.96 (1H,
m), 4.58 (1H, dm, J=66Hz), 5.24 (1H, m), 7.40 (5H,.m)
1.2 Blandet anhydridmetode:
I 50 ml THF ble det oppløst 4,19 g 2-fluorcyklopropankarboksylsyre (en cis-trans-blanding) og 4,07 g trietylamin, og oppløsningen ble avkjølt til -10°C. Til oppløsningen ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 4,73 g etylkloro-formiat i 20 ml THF og, etter omrøring i ti minutter, ble en oppløsning av 4,88 g (R) - ( + ) - oc-metylbenzylamin i 30 ml THF videre tilsatt dertil dråpevis ved den temperatur, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket suksessivt med en 10 % vandig sitronsyreoppløsning, en IN vandig natrium-hydroksydoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og rest av blekgul oljeaktig substans ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av benzen og etylacetat som elueringsmiddel til å gi forbindelser 4a og 4b.
Referanseeksempel 2
(-)- cis- 2- fluorcyklopropankarboksylsyre 5a
I 15 ml konsentrert saltsyre ble det oppløst 530 mg av amid-forbindelse 4a, og oppløsningen ble oppvarmet ved 100°C til 110°C med omrøring i fem timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 20 ml vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble ekstrahert med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble justert til pH 5 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en blekgul oljeaktig substans, [a] D:-~ -23,13° (c=l, 020, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 8 ppm:
1.0-1.42 (1H, m), 1.60-2.10 (2H, ra), 4.82 (1H, dm,
J=65Hz), 12.0 (1H, s)
Referanseeksempel 3
( + )- cis- 2- fluorcyklopropankarboksylsyre 5b
I 30 ml konsentrert saltsyre ble det oppløst 1,65 g av amid-forbindelse 4b, og oppløsningen ble oppvarmet ved 100°C til 110°C med omrøring i fem timer. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 8-9 med natriumhydgenkabonat og vasket med kloroform. Det vandige laget ble justert til pH 4 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en blekgul oljeaktig substans.
[o]D: +21,56° (c=l,113, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.0-1.42 (1H, m), 1.56-1.98 (2H, m), 4.76 (1H, dm,
J=66Hz), 11.32 (1H, s)
Referanseeksempel 4
(+)- cis- 1-( t- butoksykarbonylamino)- 2- fluorcyklopropan 6a
I 5 ml t-butanol ble det oppløst 200 mg karboksylsyreforbindelse 5a oppnådd i referanseeksempel 2, 603 mg difenylfosforylazid og 203 mg trietylamin, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i fire og en halv time. Løs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med en 10 % vandig sitronsyreoppløsning, en 2 % vandig natrium-hydroksydoppløsning og vann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel til å gi den i overskriften angitte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 73°C
[o]D: +65,57° (c=0,610, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.6-1.3 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.50-2.76 (1H, m), 4.62
(1H, dm, J=65Hz), 4.5-5.0 (1H, bred)
Referanseeksempel 5 (-)- cis- 1-( t- butoksykarbonylamino)- 2- fluorcyklopropan 6b I 6 ml t-butanol ble det oppløst 265 mg karboksylsyreforbindelse 5b oppnådd i referanseeksempel 3, 800 mg difenylfosforylazid og 270 mg trietylamin. Oppløsningen ble opp-arbeidet på samme måte som i referanseeksempel 4 til å gi den i overskriften angitte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 63°C
[o]D: -60,27° (c=0,740, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.66-1.3 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.48-2.74 (1H, m), 4.58
(1H, dm, J=65Hz), 4.6-5.1 (1H, bred)
Produktet ble identifisert til å være (IR, 2S)-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan fra røntgenanalyse av kinolonderivatet avledet derfra.
Referanseeksempel A
Etyl-( + )- 2-[[( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl) amino]- metylen]-3-okso-3-( 3- klor- 2, 4, 5- trifluorfenyl) propionat En blanding av 1,5 g etyl-3-klor-2,4,5-trifluorbenzoyl-acetat, 6 ml etylortoformiat og 10 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 110°C til 120°C med omrøring i halvannen time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og en rest ble oppløst i 10 ml diklormetan.
10 milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is, og
1,12 g (-)-cis-1-(6-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan 6b ble oppløst deri. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk. En rest ble suspendert i 20 ml dikloifmetan og avkjølt is, og 2,0 g trietylamin-ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Blandingen ble tilsatt dertil, og det hele ble omrørt i en time. Blandingen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under
redusert trykk. En rest ble underkastet behandling i en flashkolonne og eluert med en blanding av benzen og etylacetat (4:1 på volumbasis). Fra en fraksjon inneholdende produktet ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk, og en rest ble vasket med diisopropyleter-n-heksan til å gi 1,74 g av den i overskriften angitte forbindelse som krystaller.
Smeltepunkt: 99-100°C
[o]D: +6,70° (c=0,895, kloroform)
Elementaeranalyse, for C-^H^CIF^C^:
Beregnet (%): C 49,26, H 3,31, N 3,83
Funnet: (%): C 49,41, H 3,60, N 4,06
<1>H-NMR (CDC13) 8 ppm:
0.95 og 1-08 (3H, 1:2.5, hver t, J=7Hz), 1.0-1.5 (2H,
m), 2.8-3.15 (1H, m), 4.03 og 4.07 (2H, 1:2.5, hver q,
J=7Hz), 4.78 (1H, dm, J=65Hz), 7.13 (1H, ddd, J=5-9,
8.6, 9.5Hz), 8.20 og 8.25 (1H, 1:2.5, hver d, J=14Hz)
Referanseeksempel B
Etyl-(-)-8-klor-6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat 560 milligram 60 % natriumhydrid ble vasket to ganger med vannfri n-heksan og suspendert i 10 ml vannfri dioksan. Suspensjonen ble tilsatt til en oppløsning av 1,70 g etyl-( + )-2-[[(1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)amino]metylen] -3-okso-3-(3-klor-2,4,5-trifluorfenyl)propionat i 20 ml vannfri dioksan, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i to timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og 0,1N saltsyre ble tilsatt til en rest. De således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og dietyleter, og tørket under redusert trykk til å gi 1,44 g" av den i overskriften angitte forbindelse som farge-løse krystaller. Denne forbindelse ble identifisert til å være etyl-8-klor-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat ved røntgenanalyse. Smeltepunkt: 174°C
[a]D: -45,3° (c=l,05, kloroform)
Elementæranalyse, for C15<H>11C1F3N03:
Beregnet (%): C 52,12, H 3,21, N 4,05
Funnet: (%) : C 51,80, H 3,45, N 4,15
<1>H-NMR (CDC13) 8 ppm:
1.40 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.9 (2H, m), 4.08 (1H, m),
4.39 (2H, q, J=7Hz), 4.90 (1H, dm, J = 65Hz ) , 8.24 (1H,
dd, J=10, 11Hz)
IR (KBr): Vmakscm_<1>: 3100, 2998, 1731, 1638, 1614, 1470, 1317
Referanseeksempel C
(-)- 8- klor- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4-okso- 1, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 1,40 g etyl-(-)-8-klor-6,7-difluor-1-(1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylat og 10 ml konsentrrt saltsyre ble varmet ved 110°C med omrøring i to og en halv time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 50 ml vann, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og dietyleter, og tørket under redusert trykk til å gi 1,16 g av den i overskriften angitte forbindelse som fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 177-182°C
[a]D: -26,8° (c=0,90, kloroform)
Elementæranalyse, for C13H7C1F3N03:
Beregnet (%): C 19,16, H 2,22, N 4,41
Funnet: (%): C 49,28, H 2,40, N 4,66
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.3-2.0 (2H, m) , 4.12-4.34 (1H, m), 4.95 (1H, dm, J=63Hz), 8.27 (1H, dd, J=8, 8Hz), 8.87 og 8.89 (1H, hver s,
splitt, 1:1)
Referanseeksempel 6
6- berizyl- 5, 7- dihydro- 5, 7- dioksopyrrolo[ 3. 4- b] pyridin
Til 100 g 2,3-pyridindikarboksylsyre ble det tilsatt dråpevis 170 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet til 110°C, og omrørt i fire timer. Etter fullføring av reaksjonen ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Til en rest ble det tilsatt 200 ml dietyleter, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter (100 ml x 4) til å gi 86 g av en syreanhydridforbindelse. Til produktet ble det tilsatt dråpevis 76 ml benzylamin under avkjøling med is, og blandingen ble omrørt ved 180°C i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt dråpevis 170 ml eddiksyreanhydrid under avkjøling med is, etterfulgt av omrøring ved 110°C i to timer. Etter fullføring av reaksjonen, fikk reaksjonsblandingen avkjøle, og 500 ml etanol ble tilsatt dertil. De således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol (100 ml x 3) til å gi 89,4 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 163-165°C (rekrystallisert fra etanol)
<1.>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 ppm:
4.28 (2H, s), 7.26-7.34 (SH, m), 7.80 (1H, dd, J=7.8,
5.4Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.8, 1 - 5Hz), 8.99 (1H, dd,
J=5.4, 1.5Hz)
Referanseeksempel 7
6- benzyl- 5, 7- diokso- oktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin Til 10 g 6-benzyl-5,7-dihydro-5,7-dioksopyrrolo[3.4-b]-pyridin ble det tilsatt 84 ml 2-metoksyetanol og 1,5 g av en rutenium-på-karbonkatalysator, og hydrogenering ble utført under en trykksatt hydrogengassatmosfære ved 4,5 kg/cm<2> i 22 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og
filtratet ble konsentrert. Til konsentratet ble det tilsatt
84 ml 2-metoksyetanol og 2 g av en palladium-på-aktivt
karbonkatalysator, og hydrogenering ble utført under en trykksatt hydrogengassatmosfære ved 4,5 kg/cm<2> i syv timer.
Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til å 10,4 g av den i overskriften angitte forbifidelse. Gjennom hele hydrogeneringen ble-reaksjonsbeholderen oppvarmet av en wolframlampe.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
J=11.8, 5.9Hz), 2.79 (1H, dt, J=11.8, 5.9Hz), 2.86 (1H,
dd, J=6.8, 7.3Hz), 3.85 (1H, d, J=7.3Hz), 4.65 (2H, s),
7.26-7.34 (5H, m)
Referanseeksempel 8
6- benzyl- oktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin
I 50 ml vannfri THF ble det suspendert 4,9 g litium-aluminiumhydrid, og en oppløsning av 3 g 6-benzyl-5,7-dioksooktahydropyrrolo[3.4-b]pyridin i 50 ml vannfri THF ble tilsatt dertil dråpevis med omrøring under avkjøling med is. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i seks timer. Etter fullføring av reaksjonen ble 4,9 ml vann, 4,9 ml vandig ammoniakk, og 15 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen i denne rekkefølge under avkjøling med is, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filterkaken ble vasket med THF (100 ml x 4). Det kombinerte filtrat og vaskevann ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi 2,49 g av den i overskriften angitte forbindelse som en oljeaktig substans.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.31-1.4 (2H, m), 1.46-1.65 (2H, m), 2.02 (1H, br s),
2.12-2.20 (1H, m), 2.47-2.54 (2H, m), 2.56 og 2.69
(hver 1H, hver t, J=8.8Hz), 2.78 (1H, dd, J=5.4,
10.3Hz), 2.91 (1H, dt, J=12.7, 3.9Hz), 3.15 (1H, dt,
j=5.4, 2.0Hz), 3.63 og 3.6? (hver 1H, hver d,
J=12.7Hz), 7.14-7.28 (5H, m)
Referanseeksempel 9
6- benzyl- l- t- butoksykarbonyloktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin I 25 ml acetonitril ble det oppløst 2,4 9 g 6-benzyl-oktahyriropyrrolo[3.4-b]pyridin, og en oppløsning av 3,75 g Boc20 i 25 ml acetonitril ble tilsatt dertil dråpevis ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved denne temperaturen i 14 timer. Etter avslutning av reaksjonen ble 200 ml etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen
ble vasket med 100 ml av en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble underkastet kolonnekromatografi på Florisil under anvendelse av en 4:1 (på volumbasis) blanding av n-heksan og etylacetat som et elueringsmiddel til å gi 2,86 g av den i overskriften angitte forbindelse som en oljeaktig substans. <1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm: 1.44 (9H, s), 1.38-1.56 (2H, m) , 1.59-1.73 ( 2H, m),
2.11-2.18 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (1H,
m), 2.70-2.85 (3H, m), 3.63 og 3-70 (hver 1H, hver d, j=13.2Hz), 3.88 og 4.60 (hver 1H, hver . br s), 7.23-
7.32 (5H, m)
Referanseeksempel 10
1- t- butoksykarbonyloktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin I 50 ml etanol ble det oppløst 2,86 g 6-benzyl-l-t-butoksykarbonyloktahydropyrrolo[3.4-b]pyridin, og 500 mg 5 % palladium-på-karbon ble tilsatt dertil. Mens reaksjonskaret ble oppvarmet av en wolframlampe, ble hydrogenering utført under en trykksatt hydrogengassatmosfære på 4 kg/cm<2> i halvannen time. Etter fullføring av reaksjonen ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til å gi 1,98 g av den i overskriften angitte forbindelse som en oljeaktig substans.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.46 (9H, s), 1.40-1.52 (2H, m), 1.66-1.71 (2H, m),
2.07-2.10 (1H, m), 2.71-2.80 (3H, m), 3.09-3.19 (2+1,
m), 3.91 og 4.50 (hver 1H, hver br s)
Referanseeksempel 11
( 4aS, 7aS)- 6- benzyloktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin I varm"etanol ble det oppløst 16,4 g 6-benzyloktahydropyrrolo [3. 4-b] pyridin og 11,3 g D-(-)-vinsyre, og aceton ble tilsatt til oppløsningen. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert tre ganger fra en blanding av metanol og acetonitril til å 7,1 g av et
tartrat. Tartratet ble oppløst i 100 ml av en IN vandig natriumhydroksydoppløsning og blandingen ble ekstrahert med kloroform (100 ml x 3). Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi 3,49 g den i overskriften angitte forbindelse.
Referanseeksempel 12
( 4aS, 7aS)- 6- benzyl- l- t- butoksykarbonyl- oktahydropyrrolo-[ 3. 4b] pyridin
I 100 ml acetonitril ble det oppløst 3,49 g av den optisk aktive (4aS,7aS)-6-benzyloktahydropyrrolo[3.4-b]pyridin oppnådd i referanseeksempel 11, og en oppløsning av 4,27 g Boc20 i 30 ml acetonitril ble tilsatt dertil dråpevis under av-kjøling med is, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 14 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble løsnings-middelet fjernet under redusert trykk, og en rest ble underkastet kolonnekromatografi på Florisil ved anvendelse av en 4:1 (på volumbasis) blandet oppløsning av n-heksan og etylacetat som et elueringsmiddel til å gi 4,0 g av den i overskriften angitte forbindelse som en oljeaktig substans fra eluatet. Produktet ble funnet å ha optisk renhet på 99,6 %ee ved høyytelsesvæskekromatografi utført under de følgende betingelser.
Kolonne: Daicel Chiralcel OD, 25 cm x 0,4 6 cm Mobil fase: n-heksan:isopropylalkohol = 99:1 på
volumbasis Strømningsrate: 0,2 ml/min.
Temperatur: Romtemperatur
Påvisning: UV (254 nm)
Retensjonstid: 23, 49 min. for (R, R)-forbindelse
26,59 min. for (S,S)-forbindelse
Referanseeksempel 13
( 4aS, 7aS)- 1- t- butoksykarbonyloktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin I 130 ml etanol ble det oppløst 3,86 g (4aS,7aS)-6-benzyl-l-t-butoksykarbonyloktahydropyrrolo[3.4-b]pyridin, og 1 g 5 %
palladium-på-karbon ble tilsatt dertil. Mens reaksjonskaret ble oppvarmet av en wolframlampe, ble hydrogenering utført under trykksatt hydrogengassatmosfære på 4 kg/cm<2> i fire timer. Etter fullføring av reaksjonen ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til å gi 2,75 g av den i overskriften angitte forbindelse.
EKSEMPEL 1
7- ([ S, S]- 2- t- butoksykarbonyl- 2, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8-yl)- 8- klor- 6- fluor- 1-[( 1R, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 1, 4-dihydro4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
I 20 ml acetonitril ble det oppløst 344 mg 8-klor-6,7-difluorl-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3karboksylsyre, 490 mg (S,S)-1-t-butoksykarbonyloktahydropyrrolo[3.4-b]pyridin (også betegnet "(S,S)-2-t-butoksykarbonyl-2,8-azabicyklo[4.3.0]nonan") og 1 ml trietylamin og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i fem timer. Etter fullføring av reaksjonen ble løsnings-middelet fjernet under redusert trykk. Til en rest ble det tilsatt 30 ml vann, etterfulgt av ekstrahering med kloroform (30 ml x 4). Det kombinerte organiske lag ble vasket med 100 ml av en 10 % vandig sitronsyreløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble rekrystallisert fra acetonitril til å gi 317 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm:
1.49 (9H, s), 1.46-1.57 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, mf,
2.23-2.29 (1H, m), 2.83-2.89 (1H, m), 3.14-3.18 ( 1H,
m) , 3.35-3.45 (1H, m) , 3.90-3.97 (1H, rn), 4.08-4.18
(2H, m), 4.23-4.32 (1H, m), 4.73-4.95 (2H, m), 7.98
(lH,-d-, J = 13.2Hz), 8.78 (1H, s), 14.51 (1H, brs).^
EKSEMPEL 2
8- klor- 7-([ S, S]- 2, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl)- 8- klor- 6-fluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 314 mg 7-([S,S]-2-t-butoksykarbonyll-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og 10 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i fire timer. Etter fullføring av reaksjonen ble trifluoreddiksyre fjernet under redusert trykk, og en rest ble oppløst i en IN vandig natriumhydroksydoppløsning for å få en pH på 12. Oppløsningen ble justert til pH 7,4 med saltsyre og ekstrahert med kloroform (30 ml x 4). Det kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. En rest ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og kloroform til å gi 173 mg av den i overskriften angitte forbindelse som nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 240-241°C (med spalting)
[a]2,5: <->270,0° (c=0,50, IN NaOH)
Elementæranalyse, for C20H20CIF2N3O3:
Beregnet (%): C 56,68, H 4,76, N 9,91
Funnet: (%): C 56,69, H 4,75, N 9,87
•'■H-NMR (400MHz, 0,lNNaOD) 8 ppm:
1.23-1.40 (1H, m), 1.50-1.80 (3H, m) , 1.70-1-85
(2H,.m), 2.35-2.47 (1H, m), 2.52-2-63 (1H, m), 2.90-
3.00 (1H, m), 3.25-3.35 ( 1H, m), 3.36-3.43 (2H, m),
4.10-4.25 (3H, ra), 4.93-5.18 (1H, ra), 7.78 (1H, d,
J=13.6Hz), 8.43 (1H, s).
Når analysert ved silikagel-tynnsjiktskromatografi (utviklingsoppløsning: kloroform:metanol:vann = 7:3:1 på volumbasis), hadde forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse en Rf-verdi på 0,26. På den annen side, en forbindelse som kun har en cyklopropylgruppe uten noe fluoratom ved ^-posisjonen derav (dvs. forbindelsen i samsvar med JP-A-2-69474, betegnelsen "JP-A" betyr en "ugransket publisert japansk patentsøknad") hadde en Rf-verdi på 0,38. Sammenligningen beviser at forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er mindre lipofil og derved overlegen i forhold til den sistnevnte.
EKSEMPEL 3
5- amino- 7-[( S, S)- 2, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 6, 8- difluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl] 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 158. mg 5-amino-6,7,8-difluor-1-[(IR,2S]-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (EP-A-0 341 493), 226 mg 2-tert-butoksykarbonyl-(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0)nonan, og 1 ml trietylamin i 5 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble oppløst i 50 ml kloroform. Oppløsningen ble vasket med 10 % vandig sitronsyreoppløsning (200 ml, en gang) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (100 ml, en gang). Oppløs-ningen ble tørket under vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk. En_ rest ble oppløst i 10 ml trifluoreddiksyre, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i fem timer. Trifluoreddiksyre ble fjernet under redusert trykk og til en rest ble det tilsatt IN NaOH til pH ble 12. Til oppløsningen ble det tilsatt saltsyre til pH ble 7,4. Oppløsningen ble ekstrahert med fire 50 ml-porsjoner kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble oppløst i etanol. Oppløs-ningen ble satt i en fryser. Et resulterende krystallinsk produkt ble oppsamlet og tørket til å gi 118 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 145-149°C
[cc]2,5: -271,30° (00,12, MeOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,lNNaOD) 6ppm:
1.45-1.79 (6H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 2.54-2.63
(1H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 3.29-3.58 (3H, m), 3.79-
4.02 (3H, m), 4.85-5.08 (1H, m), 8.18 (1H, s).
Elementæranalyse for C2oH21F3N403» 1/4H20:
Beregnet (%): C 56,27, H 5,08, N 13,12
Funnet(%) C 56,66, H 5,10, N 12,88
EKSEMPEL 4
7-[( S, S)- 2, 8- diazabicyklo [ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 6- fluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 8- metyl- l, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 590 mg 6,7,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-cykloproyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2-chelat (oppnådd ved en reaksjon av 6,7,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (EP-A-0 341 493) og bortrifluorideterat),~ 798 mg 2-tert-butoksykarbonyl-(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, og 0,49 ml trietylamin i 6 ml sulfolan ble omrørt ved romtemperatur i ti dager. Til oppløsningen ble det tilsatt 50 ml 10 % vandig sitronsyreoppløsning og resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble oppløst i 100 ml 90 % metanol og 2 ml trietylamin. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i tre timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble oppløst i 6 ml trifluoreddiksyre. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i tre timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Til en rest ble det tilsatt 50 ml IN saltsyre, og blandingen ble vasket med 50 ml kloroform. Til det vandige laget ble det tilsatt IN vandig natriumhydroksyd-oppløsning til pH ble 12. Deretter ble det tilsatt dertil saltsyre og pH ble rejustert til 7,4. Blandingen ble ekstrahert med fire 100 ml-porsjoner kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. En rest ble rekrystallisert fra en blanding av kloroform og etanol to ganger til å gi 133 mg av den i overskriften nevnte forbindelse. Smeltepunkt: 244-245°C
[cc]<2>,<5>: -343, 48° (c=0, 545, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,lNNaOD) 6ppm:
1.21-1.83 (6H, m), 2.39-2.65 (5H, m), 2.92-3.00
(1H, m), 3.18-3.42 (3H, m), 3.88-4.15 (3H, m), 4.95-
5.15 (1H, n»), 7.68 (1H, d, J=14.6Hz), 8.44 (1H, s).
Elementæranalyse for C21H23F2N303<:>
Beregnet: C 62,52, H 5,75, N 10,42
Funnet: C 62,50, H 5,59, N 10,24
EKSEMPEL 5
7-[( S, S)- 2, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 6, 8- difluor-1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin-3- karboksylsyre
En oppløsning av 301 mg 6,7,8-trifluor-1-[(IR, 2S]-2-fluorcyklopropyl] -1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (JP-A-5-163244), 463 mg (S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0)nonan, 1 ml trietylamin i 10 ml acetonitril ble oppvarmet under til-ba keløp i 15 timer. Til blandingen ble det tilsatt 50 ml vann og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Blandingen ble ekstrahert fra tre 50 ml-porsjoner kloroform, og ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. En rest ble oppløst i 10 ml trifluoreddiksyre, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Trifluoreddiksyre ble fjernet under redusert trykk og til en rest ble det tilsatt IN vandig natriumhydroksydoppløsning til pH ble 12. Til oppløsningen ble det tilsatt saltsyre til pH ble 7,4. Opp-løsningen ble ekstrahert med seks 50 ml-porsjoner kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble rekrystallisert fra etanol til å gi 320 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 271-273°C
[a]<2>,<5>: -130,90° (c=0,99, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,1N NaOD) 6 ppm:
1.45-1.80 (6H, m), 2.29-2.39 (1H, m) , 2.55-2.65
(1H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 3.43-
3.60 (2H, m), 3.90-4.04 (3H, m), 4.92-5.14 (1H, m),
7.64 (1H, d, J=14.7Hz), 8.39 (1H, s).
Elementæranalyse for C2oH2oF3<N>3°3<:>
Beregnet: C 58,97, H 4,95, N 10,31
Funnet: C 58,72, H 4,91, N 10,22
Referanseeksempel 14
Trans- l- tert- butoksykarbonyl- 4- hydroksy- 3-[( lRj - 1- fenyletylamino] pyrrolidin ( 7)
En oppløsning av 29,7 g l-tert-butoksykarbonyl-3.4-epoksy-pyrrolidin og 41 ml (R) - ( + ) - cc-metylbenzylamin i 250 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under trykk, og en rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av kloroform og metanol (98:2 på volumbasis), ble det oppnådd en oljeaktig forbindelse som angitt i overskriften med vekt 15,3 g.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm:
1.30-1.50 (12H, m), 2.84-4.10 (7H, m), 7.22-7.35 (5H, m). Referanseeksempel 15 Trans- l- tert- butoksykarbonyl- 4- hydroksy- 3-[( IR)- 1- fenyletylamino] pyrrolidin 8a, 8b Til en oppløsning av 7,56 g 1-trans-l-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-3-[(IR)-1-fenyletylamino]pyrrolidin i 50 ml diklormetan ble det tilsatt 2,4 ml kloracetylklorid ved -20°C og blandingen ble omrørt ved den temperatur i to timer. Til blandingen ble det tilsatt 50 ml vann, og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble vasket med IN saltsyre (50 ml, en gang) og mettet vandig natrium-kloridoppløsning (50 ml, en gang). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. En rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra en fraksjon av en blanding av heksan og metylacetat (4:1 på volumbasis) ble 3,14 g av den lavere polare diastereomer av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd. Og videre, fra en fraksjon av en blanding av heksan og etylacetat (1:1), ble det oppnådd 3,85 g av den andre høyere polare diastereomer (8b) av den i overskriften angitte forbindelse. Diastereomer 8a:
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm:
1-43 (9H, s), 1.68 (3H, d, J=6.8Hz), 3.10-3.87 (5H, m),
4 . 20 og 4.25 (hver 1H, hver d, J=12.7Hz), 4.64
(1H, brs), 5.17 (1H, brs).
Diastereomer 8b:
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.37 (9H, s), 1.75 (3H, d, J=6.8Hz), 2.80-2.90 (1H, m),
3.05-3.13 (1H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 3.40-3-49 (1H,
m), 3-79-3.84 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.89-4.95 (1H, m),
5.12-5.19 (1H, m).
Referanseeksempel 16
Trans- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletyl]-4-okso-2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 9a
Til en oppløsning av 3,14 g trans-l-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-3-[(IR)-l-fenyletylamino]pyrrolidin 8a i 200 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1 g kalium-tert-butoksyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (1:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 9a med vekt 2,45 g oppnådd som en olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.41 (9H, s), 1.56-1.62 ( 3H, m) , 2.95-3.73 (5H, m),
3.97-4.05 (1H, m), 4.43, 4.49 ( hver 1H,hver d,
J=16.6Hz), 5.85-6.01 (1H, m), 7.30-7.43 (5H, ni).
Referanseeksempel 17
Trans- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletyl] - 4- okso- 2-oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 9b
Til en oppløsning av 3,85 g trans-l-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-3-[(IR)-1-fenyletylamino]pyrrolidin 8b i 200 ml
tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,23 g kalium-tert-butoksyd. I samsvar med den samme prosedyre som er angitt i referanse-eksempelet 16, ble den i overskriften angitte forbindelse 9b med vekt 2,31 g oppnådd som en olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.34 ,. 1.40 ( 9H, s), 1.66 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.10-2U29
(1H, m), 3.05-4.00 (5H, m), 4.48 (2H, s), 6.02
(1H, q, J=7.3Hz), 7.25-7.33 (5H, m).
Referanseeksempel 18
Trans- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletyl]- 2- oksa-5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 10a
Til en oppløsning av 2,45 g trans-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR)-1-fenyletyl]-4-okso-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan 9a i 50 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt 7,1 ml IM oppløsning av diborantetrahydrofurankompleks dråpevis ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Deretter ble 12 ml diborantetrahydrofurankompleks tilsatt
til oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Til en iskjølt blanding ble det tilsatt 10 ml vann og deretter 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Blandingen ble ekstrahert fra 100 ml etylacetat. Det organiske laget ble separert og vasket med to 100 ml-porsjoner av mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (2:1), ble den i overskriften angitte forbindelse 10a med vekt 1,85 g oppnådd som en olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.31-1.45 (12H, m), 2.37-3.95 (11H, m), 7.20-7.45 (5H, m)
Referanseeksempel 19
Trans- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletyl]- 2- oksa-5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 10b
Ved å starte med 2,31 g trans-8-tert-butoksykarbonyl-5[(IR)-1-fenyletyl]-4-okso-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 9b, ble den i overskriften angitte forbindelse 10b med vekt 1,88 g oppnådd som en olje ved den samme prosedyren som angitt i referanseeksempel 18.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm:
1.41-1.47 (12H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.73-2.83
(1H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.50-3.95 (6H, m), 7.20-
7.38 (5H, m).
Referanseeksempel 20 Trans- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklo-[ 4. 3. 0] nonan- ditrifluoracetat lia
En blanding av 1,85 g trans-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR)-1-fenyletyl]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 10a og 500 mg
palladium på aktivt karbon i 100 ml etanol ble ristet under en trykksatt hydrogenatmosfære på 4 kg/cm<2> i sels timer. Gjennom hele reaksjonen ble reaksjonsbeholderen oppvarmet ved bestråling med en wolframlampe. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet av filtratet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i 13 ml trifluoreddiksyre, og til dette ble det tilsatt 13 ml trifluoreddiksyre ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk, og til en rest ble det tilsatt diisopropyleter. Resulterende krystaller ble oppsamlet og tørket til å gi 1,64 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (400MHz, D20) 8 ppm:
3.16-3.42 (3H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.72-3.79
(2H, m), 3.83-4.02 (1H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 4.27-
4.32 (1H, m).
Referanseeksempel 21
Trans- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- ditrifluoracetat 11b Ved å starte med 1,88 g trans-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR)-1-fenyletyl]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 10b, ble den i overskriften angitte forbindelse 11b med vekt 1,69 g oppnådd ved den samme prosedyre som angitt i referanseeksempel 20.
■•■H-NMR-spektra var identisk med dem for den andre enantiomer lia.
EKSEMPEL 6
8- klor- 7-[ 3, 7- diazabicyklo[ 3. 3. 0] okt- 1( 5)- en- 3- yl]- 6- fluor-1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre
En oppløsning av 318 mg 8-klor-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 544 mg 3,7-dizabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-dihydrobromid (JP-A-3-193779) og 2 ml DBU i 20 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Til blandingen ble det tilsatt IN natriumhydroksyd, og et uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Til filtratet ble det tilsatt saltsyre til pH ble 7,4, og blandingen ble ekstrahert med fem 50 ml-porsjoner kloroform. Et kombinert organisk lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og ammoniakkvann til å gi 43,7 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 221-223°C
[a]<2>)<5>: -66,31° (c=0,19, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,1N NaOD) 6 ppm:
1.37-1.4 (1H, m), 1.62-1.73 (1H, m), 3.68 (4H, s),
4.14-4.20, 4.25-4.37 (5H,hver m) , 4.95-4.99 og 5.11-
5.14 (1H, m), 7.95 (1H, d, J=12.7Hz), 8.54 (1H, s).
Elementæranalyse for C19H16C1F2N303<«>H20:
Beregnet: C 53,59; H 4,26; N 9,87
Funnet: C 53,60; H 4,06; N 9,76
EKSEMPEL 7
( ±)- 8- klor- 6- fluor- 1-[( 1R, 2S)- 2- fluorcyklopropyl] -7-[trans-2-oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 1, 4- dihydro- 4- okso-konolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 159 mg 8-klor-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 356 mg trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-ditrifluoracetat lia og 1 ml trietylamin i 5 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i seks timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og til en rest ble det tilsatt IN natriumhydroksyd til pH ble 12. pH til blandingen ble rejustert til 7,4 ved å tilsette saltsyre. Dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol. Deretter ble krystallene rekrystallisert fra en blanding av etanol og kloroform til å gi 40,5 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunt: 141 - 145°C
[a] 2,5: 179,38° (c=0,485, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,lNNaOD) 6ppm:
1.44-1.75 (2H, m), 3.00-3.17 (3H, m), 3.55-3.85 (6H,
m) , 4.06-4.12 (1H, m), 4.29-4.35 (1H, m), 4.95-5.09
(1H, m), 7.84 (1H, d, J=13.2Hz), 8.54 (1H, s).
Elementæranalyse, for C19H18C1F2N304<:>
Beregnet (%): C 53,59, H 4,26, N 9,87
Funnet (%): C 53,33, H 4,54, N 9,63
EKSEMPEL 8
(-)- 8- klor- 6- fluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 7-[ trans- 2-oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 1, 4- dihydro- 4- okso-konolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 159 mg 8-klor-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 356 mg trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonån-ditrifluoracetat 11b og 1 ml trietylamin i 5 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i seks timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dannede krystaller ble vasket suksessivt med acetonitril, vann og etanol. Krystallene ble rekrystallisert fra en blanding av etanol, kloroform og ammoniakkvann til å gi 40,5 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 267 - 270°C (spalt.)
[a]<2>,<5>: -295,38° (c=0,715, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,1N NaOD) 6 ppm:
1.21-1.35, 1.53-1.66 (hver 1H, hver m), 3.00-3.15
(3H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.78-4.02 (4H, m), 4.07-
4.13 (1H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4,97-5.15 (1H, m),
7.80 (1H, d, J=13.7Hz), 8.44 (1H, s).
Elementæranalyse for C19H18C1F2N304 • 1/4H20:
Beregnet (%) : C 53, 03, H 4,33, N 9,76
Funnet (%): C 53,08, H 4,36, N 9,60
EKSEMPEL 9
5- amino- 6, 8- difluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 7-( trans-2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl)- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 158 g 5-amino-6,7,8-difluor-1-[(1-R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 356 mg trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-ditrifluoracetat 11b og 1 ml trietylamin i 5 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og krystaller ble oppsamlet og vasket med acetonitril, vann og etanol. Krystallene ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og ammoniakkvann til å gi 147 mg av den i overskriften angitte forbindelse. Smeltepunkt: 292-294°C
[a]2,<5>: -297,14° (c=0,595, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,1N NaOD) 8 ppm:
1-41-1.59 (2H, m), 2.82-2.97 ( 3H, m), 3.51-3.79
(7H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.82-5.03 (1H, m), 8.18
(1H, s).
Elementæranalyse for C19H19F3N404/
Beregnet (%): C 53,77, H 4,52, N 13,30
Funnet (%): C 54,03, H 4,34, N 13,29
Referanseeksempel 22
l- tert- butoksykarbonyl- 3- [ N- kloracetyl- N-( IR)- 1- fenyletylamino]- 4- oksopyrrolidin 12a
Til en oppløsning av 1,13 g pyridiniumklorkromat i 5 ml diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av trans-l-tert-butoksykarbonyl-3-[N-kloracetyl-(IR)-fenyletylamino]-4-hydroksypyrrolidin 8a i 10 ml diklormetan og blandingen ble omrørt i to timer. Til blandingen ble det tilsatt 0,565 g pyridiniumklorkromat, og blandingen ble omrørt over natten.
En supernatant av blandingen ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (1:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 12a med vekt 995 mg oppnådd.
•LH-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.42 (9H, 2s), 1.67-1.75 (3H, m), 3.31-4.26 (8H, m),
5.17-5-24 (1H, m), 7.31-7.53 (5H, m).
Referanseeksempel 23
l- tert- butoksykarbonyl- 3-[ N- kloracetyl- N-( IR)- 1-fenyletylamino]- 4- oksopyrrolidin 12b
Til en oppløsning av 19,77 g pyridiniumklorkromat i 50 ml diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av trans-l-tert-butoksykarbonyl-3-[N-kloracetyl-(IR)-fenyletylamino]-4-hydroksypyrrolidin 8b i 100 ml diklormetan og blandingen ble omrørt over natten. En supernatant av blandingen ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (1:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 12b med vekt 9,25 g oppnådd.
<X>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.39 (9H, s), 1.74 (3H, d, J=l0.25Hz), 3.31-3.43
(3H, m), 3.73-3.97 (2H, m), 4.21 (2H, 2d, J=12.2lHz),
5.23 (1H, dd, J=6.84, 13.67Hz), 7.29-7.41 (5H, m).
Referanseeksempel 24
cis- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletylamino] - 4- okso- 2-oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 13a
Til en oppløsning av 5 g l-tert-butoksykarbonyl-3-[N-kloracetyl-N- (IR) -1-f enyletylamino] -4-oksopyrrolidin 12a i 100 ml isopropylalkohol ble det sakte tilsatt 198 mg natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med 10 % vandig sitronsyreoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. En rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (3:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 13a med vekt 560 mg oppnådd. <1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, d, J=7.32Hz), 3.20-3.48
(4H, m), 3.72-3.91 (1H, ra), 3.99-4.00 (1H, m),
4.30 (1H, dd, J=6.61, 63.96Hz), 6.10 (1H, dd,
J=7.32, 14.65Hz), 7.31-7.39 (5H, ra).
Referanseeksempel 25
cis- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletylamino] - 2- oksa-5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 13a
Til en oppløsning av 191 mg cis-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR) -1-fenyletylamino]-4-okso-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan 13a i 6 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1 ml av IM diborantetrahydrofurankompleks dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 5°C i tre døgn. Til en isavkjølt reaksjonsblanding ble det tilsatt 15 ml vann og 10 ml mettet vandig kaliumkarbo-natoppløsning, og blandingen ble omrørt. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og det organiske lag ble separert. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (3:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 14a med vekt 103 mg oppnådd.
<1>H-NMR ( 400MHz, CDC13) 8 ppm:
1.46-1.58 (12H, m), 2.23-2.26 (1H, m), 2.49 (1H, brs),
3.31-3.74 (8H, m), 4.05 (1H, brs), 7.30 (5H, brs).
Referanseeksempel 26
cis- 8- tert- butoksykarbonyl- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 15a
En blanding av 417 mg cis-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR)-1-fenyletylamino]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 14a og 200 mg 10 % palladium på aktivt karbon i 50 ml etanol ble ristet under en trykksatt hydrogenatmosfære på 4,5 kg/cm<2> i fire timer. Deretter ble ytterligere 100 mg 10 % palladium på aktivt karbon tilsatt og hydrogenering ble utført under de ovenfor nevnte betingelser. Gjennom hele reaksjonen ble reaksjonsbeholderen oppvarmet ved bestråling med en wolframlampe. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsnings-middelet i filtratet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av kloroform inneholdende 10 % metanol, ble den i overskriften angitte forbindelse 15a med vekt 286 mg oppnådd.
1H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.45 (9H, s), 2.41 (1H, brs), 2.71-2.72 (1H, m), 3.10-
3.16 (1H, m), 3.39-3.61 (6H, rn), 3.83-3.86 (1H, ra),
3.98^3.-99 (lH, ra).
Referanseeksempel 27
cis- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- ditrifluoracetat 16a Til en oppløsning av 268 mg cis-8-tert-butoksykarbonyl-2-oksa-
5, 8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 15a i 4 ml diklormetan ble det tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre under avkjøling med is under omrøring. Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og til en rest ble det tilsatt diisopropyleter. Et resulterende faststoff ble vasket med diisopropyleter og tørket til å gi 366 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (D20) 8 ppm:
3.11-3.49 (4H, m), 3.57-3.77 (3H, m), 3.99 (1H, dd,
J=3.42, 13.19Hz), 4.07 (1H, td, J=9.76Hz), 4.40 (1H, t,
J=3.42Hz).
Referanseeksempel 28
cis- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletylamino]- 4- okso- 2-oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 13b
Til en oppløsning av 3,2 g l-tert-butoksykarbonyl-3-[N-kloracetyl-N-(IR)-1-fenyletylamino]-4-oksopyrrolidin 12b i 60 ml metanol ble det tilsatt 127 mg natriumborhydrid i små porsjoner, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med 10 % vandig sitronsyreoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. En rest ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, og til dette ble det tilsatt 442 mg kalium-tert-butoksyd og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Til blandingen ble det tilsatt 10 % vandig sitronsyreoppløsning, og blandingen ble omrørt. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi 2,79 g av råproduktet av den i overskriften angitte forbindelse .
Referanseeksempel 29
cis- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletylamino]-2-oksa-5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 14b
Til en oppløsning av 3,32 g cis-8-tert-butoksykarbonyl-5-
[(IR)-1-fenyletylamino]-4-okso-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan 13b i 6 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 19,2 ml av IM diborantetrahydrofurankompleks dråpevis under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til blandingen ble det tilsatt 5 ml av diboranoppløsningen angitt ovenfor og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Til en med is avkjølt reaksjonsblanding ble det tilsatt vann og mettet vandig kaliumkarbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. En rest ble underkastet silika-gelkolonnekromatograf i . Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (3:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 14b med vekt 2,17 g oppnådd. <1>H-NMR (CDC13) 6 ppm: 1.27-1.30 ( 3H, m), 1.39-1.48 (10H, m) , 2.68-2.73
(1H, m), 2.79-2.82 (1H, m), 3.02-3.71 (6H, m), 3.84-
3.86 (1H, m), 3.90-3.93 (1H, m), 7.23-7.37 (5H, m).
Referanseeksempel 30
cis- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- ditrifluoracetat 16b En blanding av 2,4 6 g cis-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR)-1-fenyletylamino]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 14b og 1 g 10 % palladium på aktivt karbon i 50 ml etanol ble ristet under en trykksatt hydrogenatmosfære på 4,5 kg/cm<2> i fire timer. Gjennom hele reaksjonen ble reaksjonsbeholderen oppvarmet ved bestråling med en wolframlampe. ^Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet i filtratet ble fjernet under redusert trykk. Til en rest ble det tilsatt 40 ml diklormetan, og til dette ble det tilsatt 20 ml trifluoreddiksyre under avkjøling med is ved omrøring. Oppløs-ningen ble omrørt ved samme temperatur i to timer. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk, og til en rest ble det tilsatt diisopropyleter. Et dannet faststoff ble vasket med diisopropyleter og tørket til å gi 2,17 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (D20) 6 ppm:
3.14-3.50 (3H, m), 3.57-3.79 (3H, m), 3.99 (1H, dd,
J=3.42, 13.19Hz), 4.08 (1H, td, J=9.76Hz), 4.40 (1H, t,
J=2.93Hz).
EKSEMPEL 10
(-)-5-amino-7-[ cis- 2- azabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 6, 8- difluor-1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 1, 4- dihydrc— 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre
En oppløsning av 300 mg 5-amino-6,7,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 534 mg cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-ditrifluoracetat 16b, og 1,4 ml trietylamin i 15 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i syv og en halv time. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk og dannede krystaller ble oppsamlet og rekrystallisert fra en blanding av etanol og kloroform til å gi 221 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 228-231°C
[o]D: -133,33°C (c=0,708, IN NaOH)
<1>H-NMR (IN NaOD) 6 ppm:
1.52-1.71 (2H, m), 2.78 (1H, d, J=3.67Hz), 3.12-3-19 (1H, m), 3.57-3.69 (3H, m), 3.73 (1H, dd, J=2.44, 11.72Hz), 3.82-3.87 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=ll .-7-2HZ) , 4.06-4.11 (2H, m), 4.19 (1H, s), 4.96-3-14 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=1.47Hz). EKSEMPEL 11 8- klor- 6- fluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 7-( cis- 2- oksa-5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl)- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin-3- karboksylsyre
En oppløsning av 213 mg 8-klor-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 356 mg cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-ditrifluoracetat 16b og 1 ml trietylamin i 10 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i åtte timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og til en rest ble det tilsatt IN natriumhydroksyd. Blandingen ble vasket med kloroform, og det vandige laget ble nøytralisert ved tilsetning av saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og til en rest ble det tilsatt 460 ul konsentrert saltsyre og 6,5 mm IN saltsyre. Dannede krystaller ble oppsamlet til å gi 6 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 191-196°C
^■H-NMR (IN NaOD) 6 ppm:
0.73-0.75 (1H, m), 0.88-0.93 (1H, m), 1.02-1.10
(1H, ni), 1.17-1.25 (1H, m) , 2.67 (1H, d , J = 13.6Hz),
3.05-3.12 (1H, m), 3.32-3.37 (2H, m) , 3.57-3.64
(2H, m), 3.85 (1H, d, J=11.7Hz), 4.09-4.23 (4H, m),
7.71(-1H, d, J = l3.6Hz), 8.40 (1H, s).
Elementæranalyse for C19H19C12F2N304«3/2H20:
Beregnet (%): C 46,64, H 4,53, N 8,59
Funnet (%): C 46,56, H 4,26, N 8,48
EKSEMPEL 12
Partisjonskoeffisienten i et løsningsmiddelsystem av kloroform og fosfatbuffer (pH 7,4) av forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse og beslektede forbindelser ble bestemt i samsvar med den metode som er angitt i Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 3444-3448, og resultatene oppsummeres som følger. Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse skiller seg fra forbindelsene i EP 341.493 ved at substituenten ved 7-stillingen er forskjellig.
Følgelig er det i oppfinnelsens sammenheng sammenlignet den antibakterielle aktivitet mellom forbindelsen i eksempel 10 i denne referansen og forbindelsen i eksempel 2 i den foreliggende søknad.
Fra de ovenfor angitte data er det klart at forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse og forbindelsen i samsvar med referansen har nesten samme antibakterielle aktivitet mot Gram-negative og Gram-positive bakterier.
Imidlertid er den antibakterielle aktivitet av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse mot de atypiske mykobakterier mer fremragende i sammenligning med forbindelsen i samsvar med referansen. Det vises til data angitt nedenfor.
Tabell 3 MIC ( ug/ ml) data mot mykobakterielle arter
Som vist ovenfor er aktiviteten av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse to til fire ganger så høy som den for forbindelsen i referansen. Denne fremragende egenskap skyldes substituenten på 7-stillingen av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsen i referansen fører følgelig ikke til den foreliggende forbindelse.

Claims (25)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er angitt ved formel (I) hvori X<1> og X<2> hver representerer et halogenatom, R<1 >representerer et hydrogenatom eller en usubstituert aminogruppe, R<2> representerer en bicyklisk heterocyklisk substituent representert ved formel: hvori R<3> og R<4> hver representerer et hydrogenatom, eller R<3> og R<4> kan sammen danne en enkeltbinding, hvilket gir en dobbeltbinding mellom de to karbonatomene som de er bundet til, Y representerer en gruppe med formel: hvori R<7> representerer et hydrogenatom, en formylgruppe eller en alkanoylgruppe som har fra 2 til 5 karbonatomer, Z representerer et oksygenatom eller en gruppe med formel: hvori R10 og R<11> hver representerer et hydrogenatom, m og n representerer hver uavhengig et helt tall fra 0 til 2, idet summen av m og n er et helt tall 2 eller 3, og p, q og r representerer hver uavhengig et helt tall fra 0 til 3, idet summen av p, q og r er et.helt tall fra 0 til 3, A representerer en gruppe med formel: hvori X<3> representerer et halogenatom eller en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, og R representerer et hydrogenatom, eller et salt derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R<2> er en heterocyklisk gruppe som har en enkelt stereoisomeri, eller et salt derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at 1,2-cis-halogencyklopropylgruppen er en substituent som har en enkelt stereoisomeri, eller et salt derav.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at 1,2-cis-halogencyklopropylgruppen er en (IR,2S)-2-halogencyklopropylgruppe, eller et salt derav.
5. Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at X<2> er et fluoratom, eller- et salt derav.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, 2, 3, 4 eller 5, karakterisert ved at R<2> er en substituent som er valgt fra en gruppe bestående av en 2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe, en 3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-3-yl-gruppe og 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe.
7. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved 'at R<2> er en 2,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan-8-yl]-gruppe, eller et salt derav.
8. Forbindelse som angitt i krav 7, karakterisert ved at R2 er en (S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-gruppe, eller et salt derav.
9. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at R<2> er en 3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 0] okt-1 (5) -en-3-yl-gruppe, eller et salt derav.
10. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at R2 er en 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe, eller et salt derav.
11. Forbindelse som angitt i krav 10, karakterisert ved at R<2> er en trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe, eller et salt derav.
12. Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at R<2> er en cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe, eller et salt derav.
13. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen består av en enkelt diastereomer, eller et salt derav.
14. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra en gruppe bestående av 8-klor-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-8-klor-6-fluor-l-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4- oksokinolin-3-karboksylsyre,
5- amino-7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1, 4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
7- [(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6, 8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
8- klor-7-[3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-3-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (+)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-[trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (-)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-[trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-6,8-difluor-l-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-(trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (-)-5-amino-7-[cis-2-azabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og 8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-(cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
15. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 8-klor-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
16. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5— amino-7-[(S,S) -2, 8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
17. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 7-[ (S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl] -8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
18. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
19. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 8-klor-7-[3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-l(5)-en-3-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
20. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er (+)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-[trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
21. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er (-)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-[trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
22. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5-amino-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-(trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
23. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er (-)-5-amino-7-[cis-2-azabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
24. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-(cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
25. Antibakterielt middel, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse i samsvar med krav 1 eller et salt derav, og en bærer.
NO934753A 1992-12-25 1993-12-22 Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse NO301165B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34603092 1992-12-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO934753D0 NO934753D0 (no) 1993-12-22
NO934753L NO934753L (no) 1994-06-27
NO301165B1 true NO301165B1 (no) 1997-09-22

Family

ID=18380663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934753A NO301165B1 (no) 1992-12-25 1993-12-22 Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5654318A (no)
EP (1) EP0603887B1 (no)
JP (1) JP3268098B2 (no)
KR (1) KR100295483B1 (no)
CN (1) CN1037441C (no)
AT (1) ATE251157T1 (no)
AU (1) AU669948B2 (no)
CA (1) CA2112165C (no)
DE (1) DE69333223T2 (no)
DK (1) DK0603887T3 (no)
ES (1) ES2208636T3 (no)
FI (1) FI105031B (no)
NO (1) NO301165B1 (no)
PH (1) PH31587A (no)
PT (1) PT603887E (no)
RU (1) RU2125046C1 (no)
TW (1) TW264476B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
KR960004339A (ko) * 1994-07-02 1996-02-23 임성기 신규한 퀴놀린계 화합물 및 그 의 제조방법
WO1996011194A1 (fr) * 1994-10-06 1996-04-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide pyridonecarboxylique et intermediaire servant a effectuer sa synthese
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
ES2184060T3 (es) * 1996-02-23 2003-04-01 Bayer Ag Acidos 8-cian-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo(4,3,0)-noman -8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilicos, en caso dado substituidos, y sus derivados.
ATE209651T1 (de) * 1996-02-27 2001-12-15 Dainippon Pharmaceutical Co Pyridoncarbonsäure-derivate und zwischenverbindungen für deren herstellung
PT947513E (pt) * 1996-10-25 2004-09-30 Daiichi Seiyaku Co Derivados de amina triciclicos
DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
DE19931115A1 (de) * 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin
EP1262477B1 (en) * 2000-02-09 2008-09-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
DE10022369A1 (de) 2000-05-08 2001-11-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Piperidinen
CA2607441C (en) * 2005-05-25 2013-02-12 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN102101861B (zh) * 2008-07-01 2012-07-18 韶远化学科技（上海）有限公司 含氮双杂环医药中间体的合成及工艺方法
WO2010131054A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Bradford Pharma Limited Redox drug derivatives
CN102675308A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ210805A (en) * 1984-01-19 1988-04-29 Norton Co Aluminous abrasive grits or shaped bodies
DE3576335D1 (de) * 1984-12-14 1990-04-12 Daiichi Seiyaku Co Chinolincarbonsaeure-derivate.
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
CA2030217A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Jun Imose Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
JPH03188080A (ja) * 1989-12-15 1991-08-16 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
WO1992021659A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
TW209865B (no) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
CN1095068A (zh) 1994-11-16
DE69333223T2 (de) 2004-08-05
KR940014397A (ko) 1994-07-18
RU2125046C1 (ru) 1999-01-20
ES2208636T3 (es) 2004-06-16
JP3268098B2 (ja) 2002-03-25
CN1037441C (zh) 1998-02-18
PH31587A (en) 1998-11-03
AU5269593A (en) 1994-07-07
CA2112165C (en) 2003-04-08
DK0603887T3 (da) 2004-01-26
DE69333223D1 (de) 2003-11-06
AU669948B2 (en) 1996-06-27
FI935830A0 (fi) 1993-12-23
PT603887E (pt) 2004-02-27
US5654318A (en) 1997-08-05
EP0603887A2 (en) 1994-06-29
JPH06239857A (ja) 1994-08-30
EP0603887B1 (en) 2003-10-01
EP0603887A3 (en) 1995-04-26
FI935830A (fi) 1994-06-26
NO934753D0 (no) 1993-12-22
ATE251157T1 (de) 2003-10-15
KR100295483B1 (ko) 2001-09-17
TW264476B (no) 1995-12-01
CA2112165A1 (en) 1994-06-26
NO934753L (no) 1994-06-27
FI105031B (fi) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5587386A (en) Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives
NO301165B1 (no) Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
IE63492B1 (en) A Spiro Compound
JP3215500B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
US6586604B2 (en) Tricyclic amine derivatives
JP4094061B2 (ja) シス置換アミノシクロプロパン誘導体
JPH10287669A (ja) 置換アミノメチルピロリジン誘導体
KR100551462B1 (ko) 치환된 사이클로부틸아민 유도체
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
JPH0372476A (ja) 光学活性キノロンカルボン酸誘導体
EP0488227B1 (en) Optically active pyridobenzoxazine derivatives
JP4132155B2 (ja) 三環性アミン誘導体
WO1996024593A1 (fr) Derives spiro heterocycliques
JPH1081682A (ja) シス置換アミノシクロプロパン誘導体
WO1998024781A1 (fr) Derives d&#39;aminomethylpyrrolidine substitue

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees