KR100551462B1 - 치환된 사이클로부틸아민 유도체 - Google Patents

치환된 사이클로부틸아민 유도체 Download PDF

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KR100551462B1
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Abstract

본 발명의 화합물은 다음 화학식 I의 신규 구조인 치환된 사이클로부틸아민 유도체이고, 그람 음성균 및 그람 양성균 모두에 대해 폭넓게 우수한 항균력을 가지며, 특히 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA), 페니실린 내성 폐렴구균 및 퀴놀론 내성균에 대해서도 강력한 항균 활성을 나타내는 동시에, 양호한 체내 동태 및 안전성을 겸비하고 있는 유용한 항균 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 I
Figure 112005053254323-pct00042
상기 화학식 I에서,
R1 내지 R4 및 Q는 특정 치환기이고,
특히 Q는 특정 구조의 퀴놀린 유도체를 나타낸다.
사이클로부틸아민 유도체, 퀴놀린 유도체, 항균제, 그람 음성균, 그람 양성균

Description

치환된 사이클로부틸아민 유도체{Substituted cyclobutylamine derivatives}
본 발명은 의약, 동물약, 수산용 약제 또는 항균성 보존제로서 유용한 항균성 화합물에 관한 것이며, 또한 당해 화합물을 함유하는 항균약, 항균성 제제에 관한 것이다.
퀴놀론계 합성 항균약은 노르플록사신을 발견한 이래로 항균 활성이나 체내 동태가 개선되고 거의 전신이 감염된 증세에 효과적인 화학요법제로서 많은 화합물이 임상 현장에 제공되고 있다.
최근에 임상 현장에서는 퀴놀론계 합성 항균약에 대하여 감수성이 낮은 균이 증가하고 있다. 예를 들면, β-락탐계 항생 물질에 비감수성인 황색 포도상 구균(Staphylococcus aureus)(MRSA)과 같은 퀴놀론계 합성 항균약 이외의 약제에 내성균으로서 퀴놀론계 합성 항균약에 보다 감수성이 낮은 균도 증가하고 있다. 따라서, 임상 현장에서는 보다 유효성이 높은 약제가 요망되고 있다.
또한, 비스테로이드성 항염증제와의 복용으로 경련이 유발되거나 또는 광(光)독성 등의 부작용이 명백해지고 있어, 보다 안전성이 높은 퀴놀론계 합성 항균약의 개발도 요구되고 있다.
발명의 개시
이러한 사정을 감안하여 본 발명자들은 상기 요건을 만족시키는 우수한 화합물을 제공하기 위하여 연구를 거듭하였다. 그 결과, 아래에 기재된 화학식 I의 치환된 사이클로부틸아민 유도체, 이의 염 및 이들의 수화물이 그람(Gram) 음성균 및 그람 양성균에 대하여 폭넓게 항균력이 우수하며, 특히 MRSA를 함유하는 퀴놀론 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내는 동시에, 양호한 체내 동태 및 안전성을 겸비하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 아래 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
Figure 111999015956084-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹(단, R1 및 R2가 모두 수소원자인 경우는 제외한다)이며, 이중에서 알킬 그룹은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 치환기로서 가질 수 있고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이지만, 이러한 알킬 그룹은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 치환기로서 가질 수 있고,
n은 1 또는 2의 정수이며,
Q는 다음 화학식의 부분 구조로 나타내어진다;
Figure 111999015956084-pct00002
[여기서, R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹이고; R6은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹이고; R6과 R5는 모핵의 일부를 함유하여 환 구조를 형성하도록 일체화시킬 수 있지만 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있고 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 치환기로서 가질 수 있고; R7은 수소원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹이지만, 이중에서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 치환기로서 가질 수 있고; X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이고; A1은 질소원자 또는 화학식 II의 부분 구조이고; A2 및 A3은 각각 질소원자 또는 탄소원자이고, A2 및 A3과 이들이 결합하고 있는 탄소원자는 부분 구조
Figure 112005053254323-pct00003
또는 부분 구조
Figure 112005053254323-pct00004
를 형성하며; Y는 수소원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성된 페닐알킬 그룹이다;
Figure 111999015956084-pct00005
(여기서, X2는 수소원자, 아미노 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹이며, 이중에서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 치환기로서 가질 수 있고; X2와 위의 R5는 모핵의 일부를 함유하여 환 구조를 형성하도록 일체화할 수 있지만 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 치환기로서 가질 수 있다)].
화학식 I에서, Q를 제외한 부분 구조가 입체화학적으로 단일한 화합물인 상기 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I에서 Q가 화학식
Figure 111999015956084-pct00006
또는 화학식
Figure 111999015956084-pct00007
의 구조를 갖는 화합물
[여기서, R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹이고; R6은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹이며; 이러한 R6과 R5는 모핵의 일부를 함유하여 환 구조를 형성하도록 일체화할 수 있지만 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있고 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 치환기로서 가질 수 있고; R7은 수소원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹이며, 이중에서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 치환기로서 가질 수 있고; X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이고; A1은 질소원자 또는 화학식 II의 부분 구조이며; Y는 수소원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성된 페닐알킬 그룹이다;
화학식 II
Figure 111999015956084-pct00008
(여기서, X2는 수소원자, 아미노 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹이며, 이중에서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 치환기로서 가질 수 있고; X2와 위의 R5는 모핵의 일부를 함유하여 환 구조를 형성하도록 일체화할 수 있지만 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며, 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 치환기로서 가질 수 있다)], 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I에서 Q가 화학식
Figure 111999015956084-pct00009
의 구조를 갖는 화합물
[여기서, R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹이고; R6은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹이며; 이러한 R6과 R5는 모핵의 일부를 함유하여 환 구조를 형성하도록 일체화할 수 있지만 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있고, 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 치환기로서 가질 수 있고; R7은 수소원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹이며, 이중에서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 치환기로서 가질 수 있고; X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이고; A1은 질소원자 또는 화학식 II의 구조이며; Y는 수소원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성된 페닐알킬 그룹이다;
화학식 II
Figure 111999015956084-pct00010
(여기서, X2는 수소원자, 아미노 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹이며, 이중에서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 치환기로서 가질 수 있으며; X2와 위의 R5는 모핵의 일부를 함유하여 환 구조를 형성하도록 일체화할 수 있지만 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며, 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 치환기로서 가질 수 있다)], 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I에서 Q가 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-10-일 그룹
Figure 112003015114122-pct00011
인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I에서 Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹
Figure 112003015114122-pct00012
인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I에서 Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹
Figure 112003015114122-pct00013
인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I에서 Q가 5-아미노-3-카복시-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹
Figure 112003015114122-pct00014
인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
R5가 할로게노사이클로프로필 그룹인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I에서 할로게노사이클로프로필 그룹이 1,2-시스-할로게노사이클로프로필 그룹인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I에서 할로게노사이클로프로필 그룹이 입체화학적으로 단일한 치환기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I에서 할로게노사이클로프로필 그룹이 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필 그룹인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I에서 할로게노사이클로프로필 그룹의 할로겐 원자가 불소원자인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
화학식 I의 화합물이 입체적으로 단일한 화합물인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물,
5-아미노-7-[3-(3-아미노-1-플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물,
7-[3-(3-아미노-1-플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물,
5-아미노-7-[3-(3-아미노-1-플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물,
7-[3-(3-아미노-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물,
5-아미노-7-[3-(3-아미노-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물,
위의 화합물, 이의 수화물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물을 유효 성분으로 하는 의약, 및
위의 화합물, 이의 수화물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물을 유효 성분으로 하는 항균약 등에 관한 것이다.
발명의 실시 양태
본원 발명의 화학식 I의 화합물의 치환기에 대해 기술한다.
치환기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹(단, R1 및 R2가 모두 수소원자인 경우를 제외한다)이며, 이중에서 알킬 그룹은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 치환기로서 가질 수 있다.
할로겐 원자로서는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하며, 불소원자가 특히 바람직하다.
알킬 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하지만, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이다.
알콕실 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하지만, 바람직하게는 메톡실 그룹 및 에톡실 그룹이다.
알킬티오 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하지만, 바람직하게는 메틸티오 그룹 및 에틸티오 그룹이다.
탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 하이드록실 그룹을 치환기로서 갖는 경우, 알킬 그룹은 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하며 또한 하이드록실 그룹의 치환 위치는 알킬 그룹의 말단 탄소원자 위에서 치환하는 것이 보다 바람직하다. 하이드록실 그룹의 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로서 바람직한 것은 하이드록시메틸 그룹, 2-하이드록시에틸 그룹, 3-하이드록시프로필 그룹을 들 수 있다.
탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 경우, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하며, 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다. 또한 불소원자의 수는 일치환으로부터 퍼플루오로 치환까지 모두 양호하다. 모노플루오로메틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹 등을 예시할 수 있다.
탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 알콕실 그룹을 치환기로서 갖는 경우에는 어느 알킬 그룹 부분도 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하며, 알콕시메틸 그룹 또는 알콕시에틸 그룹이 바람직하다. 보다 바람직하게는 메톡시메틸 그룹, 에톡시메틸 그룹, 2-메톡시에틸 그룹을 들 수 있다.
본 발명의 특징은 화학식 I의 구조식 중의 사이클로부틸환 상에 불소원자를 1개 또는 2개 갖는 점이다.
R1 및 R2의 조합으로서 특히 바람직한 것은 R1 또는 R2의 한쪽이 수소원자이며 다른쪽이 불소원자인 경우와 R1 및 R2가 모두 불소원자인 경우를 들 수 있다. 또한, 치환기 R1과 치환기 R2가 상이한 경우, R1과 R2가 결합하는 탄소원자는 비대칭 탄소로 되어 이성체가 발생하게 되지만 본 발명에는 모두 포함된다.
치환기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며, 이러한 알킬 그룹은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 치환기로서 가질 수 있다.
여기서, 알킬 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하지만, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이다.
알킬 그룹이 하이드록실 그룹을 치환기로서 갖는 경우, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하며, 또한 하이드록실 그룹은 알킬 그룹의 말단 탄소원자 위에 치환하는 것이 보다 바람직하다. 하이드록실 그룹을 갖는 알킬 그룹으로는 탄소수 3까지가 바람직하며, 하이드록시메틸 그룹, 2-하이드록시에틸 그룹, 3-하이드록시프로필 그룹 등이 바람직하다.
알킬 그룹이 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 경우, 알킬 그룹은 탄소수 1 내 지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하며, 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다. 또한 불소원자의 수는 일치환으로부터 퍼플루오로 치환까지의 어느 것이라도 바람직하다. 모노플루오로메틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹 등을 예로 들 수 있다.
알킬 그룹이 알킬티오 그룹을 치환기로서 갖는 경우, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하고, 알킬티오 그룹도 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하다. 알킬티오 그룹을 갖는 알킬 그룹으로서는 알킬티오메틸 그룹, 알킬티오에틸 그룹, 알킬티오프로필 그룹이 바람직하고, 알킬티오 그룹도 탄소수 1 내지 3까지가 보다 바람직하다. 보다 바람직한 것으로서, 메틸티오메틸 그룹, 에틸티오메틸 그룹, 메틸티오에틸 그룹을 들 수 있다.
알킬 그룹이 알콕실 그룹을 치환기로서 갖는 경우, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하며, 알콕실 그룹도 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 모두 양호하다. 알콕실 그룹을 갖는 알킬 그룹으로서는 알콕시메틸 그룹, 알콕시에틸 그룹, 알콕시프로필 그룹이 바람직하며, 알콕실 그룹도 탄소수 3까지의 것이 보다 바람직하다. 보다 바람직한 것으로서, 메톡시메틸 그룹, 에톡시메틸 그룹, 메톡시에틸 그룹을 들 수 있다.
n은 1 또는 2의 정수이다.
Q는 하기 화학식의 부분 구조이다.
Figure 111999015956084-pct00015
상기식에서, A2 및 A3은 각각 질소원자 또는 탄소원자이지만 A2 및 A3과 이들이 결합하고 있는 탄소원자는 부분 구조
Figure 112005053254323-pct00016
또는 부분 구조
Figure 112005053254323-pct00017
를 형성하도록 결합한다.
Q로서 바람직한 구조는 화학식
Figure 111999015956084-pct00018
또는 화학식
Figure 111999015956084-pct00019
의 축합 복소환계의 부분 구조이다.
치환기 R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹이다.
여기서, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로는 에틸 그룹이 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹으로는 비닐 그룹 또는 1-이소프로페닐 그룹이 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹으로서는 2-플루오로에틸 그룹이 바람직하다.
사이클로알킬 그룹으로는 사이클로프로필 그룹이 특히 바람직하며, 이러한 사이클로알킬 그룹의 치환기로서는 할로겐 원자가 양호하고, 할로겐 원자로서는 불소원자가 특히 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹으로서는, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 니트로 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹을 치환기로서 가질 수 있는 페닐 그룹 등을 들 수 있으며, 페닐 그룹, 2-플루오로페닐 그룹, 4-플루오로페닐 그룹, 2,4-디플루오로페닐 그룹, 2-플루오로-4-하이드록시페닐 그룹, 3-아미노-4,6-디플루오로페닐 그룹 및 4,6-디플루오로-3-메틸아미노페닐 그룹이 바람직하다.
헤테로아릴 그룹은 질소원자, 산소원자, 황원자로부터 선택된 하나 이상의 상이한 원자를 함유하는 5원 환 또는 6원 환의 방향족 복소환 화합물로부터 유도되는 치환기이다. 예를 들면, 피리딜 그룹, 피리미딜 그룹 등을 들 수 있다. 이들 환 위의 치환기로서는 알킬 그룹이나 할로겐 원자 등이 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹으로서는 메톡실 그룹이 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹으로서는 메틸아미노 그룹이 바람직하다.
치환기 R5로는 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹이 바람직하다. 이들중에서도 사이클로프로필 그룹 또는 2-할로게노사이클로프로필 그룹이 바람직하다.
치환기 R5로 바람직한 것으로서 열거한 할로게노사이클로프로필 그룹에 관해 상세하게 기재한다.
치환되는 할로겐 원자로서는 불소원자 및 염소원자를 들 수 있지만, 특히 불소원자가 바람직하다.
이 부분에서의 입체적인 환경은 사이클로프로판 환에 관한 것이며, 할로겐 원자와 피리돈카복실산 부분이 시스 배치인 것이 특히 바람직하다.
이러한 R5의 시스-2-할로게노사이클로프로필 부분에서만 이른바 대장체 관계의 이성체가 존재하지만, 이들 모두에게서 강한 항균 활성과 높은 안전성이 확인된다.
치환기 R6은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹이거나 또는 R5와 R6이 모핵의 일부를 함유하여(즉, R5가 결합하고 있는 A2 및 R6이 결합하고 있는 탄소원자를 함유하도록 하여) 탄화수소계의 환 구조를 형성하도록 일체화할 수 있다. 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며, 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 치환기로서 가질 수 있다. 여기서 형성되는 환은 4원 환 내지 6원 환의 크기가 바람직하며, 또한 환은 포화, 부분 포화 또는 불포화 중의 하나일 수 있다. 아래에 예를 기재한다.
Figure 111999015956084-pct00020
,
Figure 111999015956084-pct00021
[여기서, R56은 수소원자 또는 알킬 그룹이고, A1, Y, X1 및 R7은 화학식 I에서와 동일하다]
치환기 R7은 수소원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹이며, 이중에서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹을 치환기로서 가질 수 있다.
알킬 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상인 것이 양호하지만, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이다. 알케닐 그룹으로는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상인 것이 양호하지만, 바람직하게는 비닐 그룹이다. 알키닐 그룹으로는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상인 것이 양호하지만, 바람직하게는 에티닐 그룹이다. 할로게노메틸 그룹의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며, 이의 수는 1 내지 3이 양호하다. 알콕실 그룹으로는 탄소수 1 내지 6의 것이 양호하지만, 바람직하게는 메톡실 그룹이다.
치환기 R7은 수소원자, 알킬 그룹 또는 아미노 그룹이 바람직하며, 이들중에서는 메틸 그룹 또는 치환되지 않은 아미노 그룹이 바람직하다.
치환기 R7이 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 티올 그룹인 경우, 이들은 통상적으로 사용되고 있는 보호 그룹으로 보호될 수 있다.
이러한 보호 그룹의 예로서는, 예를 들면, 3급 부톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등의 알콕시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐, 파라니트로벤질옥시카보닐 등의 아르알킬옥시카보닐 그룹, 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포르밀, 벤조일 등의 아실 그룹, 3급 부틸, 벤질, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질, 트리페닐메틸 등의 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹, 메톡시메틸, 3급 부톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 등의 에테르, 및 트리메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, 3급 부틸디메틸실릴, 트리벤질실릴, 3급 부틸디페닐실릴 등의 실릴 그룹을 들 수 있다. 이들 치환기에 의해 보호되는 치환기를 갖는 화합물은 특히 제조 중간체로서 바람직한 것이다.
치환기 X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이지만, 할로겐 원자인 경우에는 불소원자가 바람직하다. 이들 중에서는 불소원자 또는 수소원자가 치환기로서 바람직하다.
A1이 화학식 II의 부분 구조인 경우, X2는 수소원자, 아미노 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹이며, 이중에서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 l 또는 2개의 그룹을 치환기로서 가질 수 있다.
화학식 II
Figure 111999015956084-pct00022
알킬 그룹으로는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상이 양호하며, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이다. 알케닐 그룹으로는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상이 양호하며, 바람직하게는 비닐 그룹이다. 알키닐 그룹으로는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상이 양호하며, 바람직하게는 에티닐 그룹이다. 할로게노메틸 그룹의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며, 이의 수는 1 내지 3이 양호하다. 알콕실 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6이 양호하며, 바람직하게는 메톡실 그룹이다. 할로게노메톡실 그룹의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며, 이의 수는 1 내지 3이 바람직하다.
이들 치환기 중에서는 할로겐 원자, 알킬 그룹 및 알콕실 그룹이 바람직하 다. 보다 바람직한 것은 불소원자, 메틸 그룹 및 메톡실 그룹이다.
또한, 이러한 X2와 앞에 기재한 R5는 모핵의 일부를 함유하여(즉, X2가 결합하고 있는 탄소원자, 및 R5가 결합하고 있는 A2를 함유한다) 탄화수소계의 환 구조(환의 크기는 4원 환 내지 7원 환이고 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있다)를 형성하도록 일체화할 수 있지만 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며 또한, 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 치환기로서 가질 수 있다. 아래에 예를 예시한다.
Figure 111999015956084-pct00023
,
Figure 111999015956084-pct00024
,
Figure 111999015956084-pct00025
[여기서, G는 산소원자, 황원자 또는 C=O이고, Y, X1, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다]
Q로서는 화학식
Figure 111999015956084-pct00026
인 것이 바람직하다.
Q가 위와 같은 부분 구조이고, A1이 화학식 II의 부분 구조인 경우, R7과 X2의 조합으로서 바람직한 것은 R7이 아미노 그룹, 수소원자, 하이드록실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, X2가 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 할로게노메톡실 그룹 또는 수소원자인 경우이다.
보다 바람직한 조합으로서는 R7이 아미노 그룹, 수소원자, 하이드록실 그룹 또는 메틸 그룹이고 X2가 불소 원자, 메틸 그룹, 메톡실 그룹, 디플루오로메톡실 그룹 또는 수소원자인 경우이다.
특히 바람직한 조합으로서는 R7이 아미노 그룹, 수소원자, 하이드록실 그룹또는 메틸 그룹이고 X2가 불소원자, 메틸 그룹 또는 메톡실 그룹인 경우이다.
이들 R7 및 X2에 대하여 X1은 불소원자가 바람직하다.
치환기 X1 및 X2가 각각 할로겐 원자인 경우, X1은 불소원자가 특히 바람직하며 X2는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하다.
Q가 화학식
Figure 112005053254323-pct00027
이고, A1이 화학식 II의 부분 구조인 경우, R7과 X2의 조합으로서 바람직한 것은, R7이 아미노 그룹, 수소원자, 하이드록실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, X2가 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 할로게노메톡실 그룹 또는 수소원자인 경우이다.
보다 바람직한 조합으로서는 R7이 아미노 그룹, 수소원자, 하이드록실 그룹또는 메틸 그룹이며 X2가 불소원자, 메틸 그룹, 메톡실 그룹, 디플루오로메톡실 그룹 또는 수소원자인 경우이다.
특히 바람직한 조합으로서는 R7이 아미노 그룹, 수소원자, 하이드록실 그룹또는 메틸 그룹이며 X2가 불소원자, 메틸 그룹 또는 메톡실 그룹인 경우이다.
치환기 X1 및 X2가 각각 할로겐 원자인 경우, X1은 불소원자가 특히 바람직하고, X2는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하다.
본 발명의 화합물인 화학식 I의 화합물이 디아스테레오머가 존재하는 구조인 경우, 본 발명 화합물을 사람이나 동물에게 투여할 때에는 단일 디아스테레오머로 이루어진 것을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 『단일 디아스테레오머로 이루어진』의『단일』은 다른 디아스테레오머를 전혀 함유하지 않는 경우 뿐만 아니라 화학적으로 순수한 정도의 경우를 포함하는 것으로 해석된다. 요컨대, 물리 상수나 생리 활성에 대하여 영향이 없는 정도이면 다른 디아스테레오머가 함유되어도 좋다고 해석된다.
또한 『입체 화학적으로 단일한』이란, 화합물 등에서 비대칭 탄소원자가 함유되기 때문에 이성체 관계로 되는 복수종이 존재하는 경우에 이들 중에서 1종만으로 구성되는 것을 의미한다. 이 경우에도 이러한『단일』에 관해서는 위에서 기재한 바와 동일하게 생각할 수 있다.
본 발명의 피리돈카복실산 유도체는 유리체 그대로도 양호하지만 산부가염으로서 또는 카복실 그룹의 염으로서도 양호하다. 산부가염으로 하는 경우의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류, 또는 아세트산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 시트르산염, 말레산염, 푸말산염, 락트산염 등의 유기산염류를 들 수 있다.
또한, 카복실 그룹의 염으로서는, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또는 트리에틸아민염이나 N-메틸글루카민염, 트리스(하이드록실메틸)아미노메탄염 등과 같은 무기염류, 유기염류 모두 양호하다.
또한 이들 피리돈카복실산 유도체의 유리체나 산부가염, 카복실 그룹의 염은 수화물로서 존재하는 경우도 있다.
한편, 카복실산 부분이 에스테르인 퀴놀론 유도체는 합성 중간체나 프로드러그로서 유용하다. 예를 들면, 알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 알콕시알킬 에스테르, 페닐알킬 에스테르 및 페닐 에스테르가 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 프로드러그로서 사용되는 에스테르로서는 생체내에서 용이하게 절단되어 카복실산의 유리체를 생성하도록 하는 에스테르이며, 예를 들면, 아세톡시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스테르, 5-인다닐 에스테르, 프탈리디닐 에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸에스테르, 3-아세톡시-2-옥소부틸에스테르 등의 옥소알킬 에스테르를 들 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 각종 방법에 의해 제조되지만, 이의 바람직한 한가지 예를 들면, 화학식 III의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 부가염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 111999015956084-pct00028
Figure 111999015956084-pct00029
Figure 111999015956084-pct00030
상기 화학식 III, V 및 VI에서,
X3은 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐 그룹 등의 이탈 그룹으로서 기능하는 치환기이고,
Y1은 화학식 I에서의 Y이거나 또는 화학식 IV의 붕소 함유 치환기이고,
R5, R6, R7, Al 및 X1은 화학식 I에서와 동일하고,
R31은 화학식 I에서의 R3과 동일하거나 아미노 그룹의 보호 그룹이며,
R1, R2, R4 및 n은 화학식 I에서와 동일하다.
-B(Y11)Y12
상기 화학식 IV에서,
Y11 및 Y12는 불소원자 또는 탄소수 2 내지 4의 알킬카보닐옥시 그룹이다.
상기 화학식 VI의 화합물은 환상의 질소원자가 보호 그룹에 의하여 보호되는 하기 화합물을 탈보호함으로써 수득할 수 있다.
Figure 111999015956084-pct00031
[여기서, Q'는 아미노 그룹의 보호 그룹이며, R31, R1, R2, R4 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같다]
반응은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 반응 조건하에서 불활성이면 되고, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 무기 염기 또는 유기 염기와 같은 산 수용체, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로운데센 등의 유기 염기성 화합물의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 실온 내지 200℃의 온도 범위에서 실시할 수 있으며, 바람직하게는 25 내지 150℃의 범위이다. 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위에서 양호하며, 통상적으로는 30분 내지 2시간 정도로 완결된다.
아미노 그룹의 보호 그룹으로서는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 보호 그룹이면 되고, 예를 들면, 3급 부톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등의 알콕시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐, 파라니트로벤질옥시카보닐 등의 아르알킬옥시카보닐 그룹, 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포르밀, 벤조일 등의 아실 그룹, 3급 부틸, 벤질, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질, 트리페닐메틸 등의 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹, 메톡시메틸, 3급 부톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 등의 에테르, 및 트리메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, 3급 부틸디메틸실릴, 트리벤질실릴, 3급 부틸디페닐실릴 등의 실릴 그룹을 들 수 있다.
Y 및 Y1이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성된 페닐알킬 그룹인 경우, 일반적으로 카복실산 에스테르의 가수분해에 사용하는 산성 또는 염기성 조건하에 처리함으로써 상당하는 카복실산으로 변환시킬 수 있다.
Y1이 화학식 IV의 구조인 경우, 화학식 III 또는 화학식 V의 화합물에 대하여 화학식 VI의 화합물을 반응시킨 다음, 산성 또는 염기성 조건하에 처리함으로써 상당하는 카복실산으로 변환시킬 수 있다.
또한, 탈보호가 필요한 경우에는 보호 그룹에 대응하는 적당한 조건으로 보호 그룹을 제거하여 화학식 I의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 여러가지 방법에 의해 제조되고, 이의 바람직한 한가지 예로서 참고예에 예시된 방법으로 합성되지만, 이에 한정되지는 않는다.
단일 이성체로 이루어진 화학식 I의 화합물의 합성에 바람직한 단일 이성체로 이루어진 시스-2-플루오로사이클로프로필아민은, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 이와 같이 수득된 광학 활성인 시스-2-플루오로사이클로프로필아민 유도체를 원료로 하는 단일 이성체로 이루어진 화학식 I의 화합물의 합성은, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법으로 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 강한 항균 작용을 갖기 때문에 인체, 동물 및 어류용 의약으로서 또는 농약, 식품의 보존제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 인체용 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 일일당 50mg 내지 1g, 바람직하게는 100 내지 300mg이다.
또한 동물용으로서 투여량은 투여의 목적(치료 또는 예방), 처치해야 할 동물의 종류나 크기, 감염된 병원균의 종류, 정도에 따라 다르지만 일일량으로 일반적으로 동물 체중 1kg당 1 내지 200mg, 바람직하게는 5 내지 100mg이다.
일일량을 하루 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한 일일량은 필요에 따라서는 상기의 양을 초과하여도 된다.
본 발명의 화합물은 각종 감염증의 원인이 되는 광범위한 미생물류에 대하여 활성이고 이들의 병원체에 의해 야기되는 질병을 치료, 예방하거나 경감시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 유효한 박테리아류 또는 박테리아 모양 미생물류로서 포도구균(Staphylococcus)속, 화농렌사구균(Streptococcus pyogens), 용혈렌사구균(hemolytic streptococcus), 장구균(enterococcus), 폐렴구균(pneumococcus), 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus)속, 임균(Neisseria gonorrhoeae), 대장균(Escherichia coli), 시트로박터(Citrobacter)속, 시겔라(Shigella)속, 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터(Enterobacter)속, 세라티아(Serratia)속, 프로테우스(Proteus)속, 초록고름균(Pseudomonas aeruginosa), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae), 아시네토박터(Acinetobacter)속, 캄필로박터(Campylobacter)속, 트라코마크라미디아(Chlamydia trachomatis) 등을 예시할 수 있다.
또한 이들 병원체에 의해 야기되는 질병으로서는 모낭염, 절양, 옹, 단독, 봉소염, 임파관(절)염, 우박(표범) 저, 피하농양, 한선염, 집족성 좌창, 감염성 분류, 항문주위농양, 유선염, 외상·열상·수술창 등의 표재성 2차감염, 열후두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 미만성 범세 기관지염, 만성 호흡질환의 2차감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 담낭염, 담관염, 세균성 적리, 장염, 자궁 부속기염, 자궁내 감염, 발토린선염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검판선염, 각막 궤양, 중이염, 부 비강염, 치주 조직염, 치관 주위염, 악염, 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염, 피부 감염증 등을 예시할 수 있다.
또한 동물의 감염증의 원인이 되는 각종 미생물, 예를 들면, 에스쉐리키아(Escherichia)속, 살모넬라(Salmonella)속, 파스트렐라(Pasteurella)속, 헤모필루스(Haemophilus)속, 볼데테라(Bordetella)속, 스타필로코카스(Staphylococcus)속, 마이코플라즈마(Mycoplasma)속 등에 효과적이다.
구체적인 질병명을 예시하면, 조류에서는 대장균증, 병아리 백리, 닭 파라티푸스증, 가금 콜레라, 전염성 콜리저, 포도상 구균증, 마이코플라즈마감염증 등, 돼지에서는 대장균증, 살모넬라증, 파스트렐라증, 헤모바이러스 감염증, 위축성 비염, 삼출성 표피염, 마이코플라즈마 감염증 등, 소에서는 대장균증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 마이코플라즈마 감염증, 우폐질, 유방염 등, 개에서는 대장균성 패혈증, 살모넬라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁 축농증, 방광염 등, 그리고 고양이에서는 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 헤모바이러스 감염증, 새끼 고양이의 설사, 마이코플라즈마 감염증 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물로 이루어진 항균 제제는 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하여 통상적으로 사용할 수 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물을 주요 제제로 하는 항균 제제의 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 내지 수성 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제로서는 제제 중에 안정제, 방부제, 용해보조제를 사용하는 경우도 있으며 이들 보조제를 함유하는 용액을 용기에 수납 후, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로서 사용시 조제의 제제로서도 양호하다. 또한 1 투여량을 용기에 수납할 수 있으며, 또한 다투여량을 동일 용기에 수납할 수 있다.
또한 외용 제제로서 용액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이 등을 예시할 수 있다.
고형 제제로서는 활성 화합물과 함께 제제학상 허용되는 첨가물을 함유할 수 있으며, 예를 들면, 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕해제류, 용해 촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라 선택하여 혼합하여 제제화할 수 있다.
액체 제제로서는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있지만, 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 함유하는 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 방법으로서는 직접 또는 사료 중에 혼합하여 경구 투여하는 방법, 또한 용액으로 제조한 다음, 직접 또는 음료수, 사료 속에 첨가하여 경구 투여하는 방법, 주사에 의해 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하기 위한 제제로서는 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 기술에 의해 적절하게 산제, 세립제, 가용 산제, 시럽제, 용액제 또는 주사제로 제조할 수 있다.
다음에 제제 처방예를 예시한다.
제제예 1(캡슐제):
실시예 2의 화합물 100.0mg
옥수수 전분 23.0mg
CMC 칼슘 22.5mg
하이드록시메틸 셀룰로스 3.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
총계 150.0mg
제제예 2(용액제):
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g
에틸 파라옥시 벤조에이트 0.lg
정제수 87.9 내지 98.4g
계 100g
제제예 3(사료 혼합용 산제):
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
옥수수 전분 98.5 내지 89.5g
경질 무수 규산 0.5g
계 100g
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
다음에 본 발명을 실시예와 참고예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지는 않는다.
참고예 1
1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)-3-이소아밀옥시카보닐사이클로부탄
1-벤질옥시-3-이소아밀옥시카보닐사이클로부탄-3-카복실산 46.70g(145.8mmol)을 3급 부탄올 750ml에 용해시키고, 빙냉 교반하에 디페닐린 포스포리아지드 34.55ml(160.3mmol)에 이어서 트리에틸아민 44.70ml(320.7mmol)를 가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 빙욕을 분리하여 실온하에서 2시간 동안 교반한다. 8시간 가열 환류한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 45.28g(79.4%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.91 (3H, d, J=6.8Hz), 0.92 (3H, d, J=6.8Hz), 1.43 (9H, s), 1.48-1.57 (2H, m), 1.63-1.71 (1H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.39-2.52 (1H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 4.09-4.28 (3H, m), 4.44 (2H, s), 4.92 (0.5H, brs), 5.12 (0.5H, brs), 7.28-7.36 (5H, m).
참고예 2
1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-카복실산
1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)-3-이소아밀옥시카보닐사이클로부탄 45.28g(115.7mmol)을 메탄올 300ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 1N 수산화나트륨 127ml(127.2mmol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 10분 동안 교반한 다음, 빙욕을 분리하여 실온하에서 5시간 동안 교반한다. 물 200ml를 가하여 감압하에 메탄올을 증류 제거한다. 잔사에 에테르를 가하여 분액한 후, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고 에테르 층을 물로 추출한다. 수성층을 합쳐, 빙냉 교반하에 10% 시트르산으로 산성화하여 에틸 아세테이트를 가하여 분액한다. 유기층을 포화 염수로 세정하여 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 37.24g(정량적)을 수득한다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
참고예 3
에틸 3-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]-3-옥소프로피오네이트
1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-카복실산 37.24g(115.7mmol)을 테트라하이드로푸란 300ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 N,N-카보닐디이미다졸 20.63g(127.2mmol)을 가한다. 10분 동안 교반한 다음, 빙욕을 분리하고 실온하에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 빙냉 교반하에 마그네슘 에틸말로네이트 36.45g(127.2mmol)을 함유한 테트라하이드로푸란 200ml 용액을 적가한다. 1시간 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온하에서 10시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고 계속해서 에틸 아세테이트를 가하여 분액하고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 다시 유기층을 포화 염수로 세정한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음에 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 38.84g(85.8%)을 수득한다.
참고예 4
에틸 3-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]-3-하이드록시프로피오네이트
에틸 3-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]-3-옥소프로피오네이트 38.84g(99.22mmol)을 메탄올 300ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 테트라하이드로붕산나트륨 1.617g(42.75mmol)을 5회로 나누어 가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 수용액을 서서히 가한다. 감압하에 메탄올을 증류 제거하여 잔사에 에틸 아세테이트를 가하여 분액한다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35.61g(91.2%)을 수득한다.
참고예 5
에틸 (E)-3-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]아크릴레이트
에틸 3-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]-3-하이드록시프로피오네이트 35.61g(90.50mmol)을 디클로로메탄 200ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 메탄설포닐클로라이드 9.050ml(116.9mmol)에 이어서 트리에틸아민 37.24ml(267.2mmol)를 가한다. 2시간 동안 교반한 다음, 디아자비사이클로운데센 30.60ml(204.6mmol)를 가한다. 1시간 동안 교반한 다음에 빙욕을 분리하고 실온하에서 2시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 포화 염화암모늄 수용액을 가한 다음 에틸 아세테이트를 가하여 분액한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액으로 세정한 다음 포화 염수로 세정한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 그 다음, 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 31.07g(91.4%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.25-1.30 (3H, m), 1.42 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 2.22-2.35 (2H, m), 2.57-2.72 (2H, m), 4.01-4.05 (0.5H, m), 4.07-4.27 (m, 2.5H), 4.48 (2H, s), 4.81 (0.5H, s), 4.94 (0.5H, brs), 5.79 (0.5H, d, J=15.5Hz), 5.86 (0.5H, d, J=15.5Hz), 6.98 (0.5H, d, J=15.5Hz), 7.02 (0.5H, d, J=15.5Hz), 7.27-7.36 (5H, m).
참고예 6
에틸 3-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]-4-니트로부타노에이트
에틸 (E)-3-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]아크릴레이트 31.07g(82.75mmol)을 니트로메탄 300ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 디아자비사이클로운데센 13.37ml(82.75mmol)를 적가한다. 10분 동안 교반한 다음에 빙욕을 분리하고 실온하에서 1시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 10% 시트르산 수용액을 서서히 가하여 산성화한 후에 에틸 아세테이트를 가하여 분액한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 이어서 포화 염수로 세정한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 35.12g(97.2mmol)을 수득한다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
참고예 7
4-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈
에틸 3-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]-4-니트로부타노에이트 35.12g(80.46mmol)을 에탄올 700ml에 용해시켜, 라니 니켈 50ml를 질소 대기하에서 가한다. 수소로 치환한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 빙냉한 다음, 셀라이트 여과하여 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20.53g(70.8%)을 수득한다.
참고예 8
1-벤질-4-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈
4-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈 20.53g(56.96mmol)을 디메틸포름아미드 200ml와 테트라하이드로푸란 60ml의 혼합 용액에 용해시키고 빙냉 교반하에 60% 수소화나트륨 2.51g(62.7mmol)을 서서히 가한다. 10분 동안 교반한 다음 빙욕을 분리하고 실온하에서 1시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 벤질 클로라이드 7.21ml(62.7mmol)를 적가하여 1시간 동안 교반한 다음, 실온하에서 12시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 물을 가하고 계속해서 에틸 아세테이트를 가하여 분액한다. 유기층을 포화 염수로 세정하여 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 1:1의 디아스테레오머 혼합물인 표제 화합물 18.00g(70.1%)을 수득한다. 수득한 표제 화합물을 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 디아스테레오머 관계에 있는 이성체 A 및 이성체 B를 분리하고, 이성체 B를 사용하여 아래 반응을 실시한다.
이성체 A
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (9H, s), 1.93-2.04 (2H, m), 2.30-2.52 (4H, m), 2.92-3.08 (1H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 4.10-4.08 (1H, m), 4.34 (1H, d, J=14.6Hz), 4.36 (2H, s), 4.52 (1H, d, J=14.6Hz), 4.63 (1H, s), 7.21-7.36 (10H, m).
이성체 B
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.40 (9H, s), 2.10-2.17 (1H, m), 2.21-2.37 (2H, m), 2.41-2.54 (3H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 4.33 (1H, d, J=14.6Hz), 4.37 (2H, s), 4.52 (1H, d, J=14.6Hz), 4.78 (1H, s), 7.21-7.35 (10H, m).
참고예 9
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-하이드록시사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 B)
1-벤질-4-[1-벤질옥시-3-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 B) 4.86g(10.8mmol)을 에탄올 140ml에 용해시켜, 수산화팔라듐-탄소 촉매 lg을 가하여 수소압 3기압으로 광을 조사하여 접촉 환원을 1시간 동안 행한다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.01g(정량적)을 수득한다. 또한, 이렇게 수득된 화합물의 피롤리딘 4위치의 비대칭 탄소로부터 유래하는 에난티오머인 이성체 B1 및 이성체 B2의 광학 분할을 아래 조건하에 HPLC에 의해 실시한다.
HPLC 조건
칼럼: DAICEL CHIRALPACK AD 20×250mm
이동층: 헥산:에탄올=1:1
유량: 15ml/min
온도: 실온
검출: UV(254nm)
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (9H, s), 2.23-2.42 (3H, m), 4.45-4.68 (4H, m), 3.03-3.06 (1H, m), 3.23-3.33 (1H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.38 (1H, d, J=14.7Hz), 4.49 (1H, d, J=14.7Hz), 4.72 (1H, s), 7.21-7.36 (5H, m).
참고예 10
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 B1)
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-하이드록시사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 B1) 1.79g(4.96mmol)을 톨루엔 50ml와 디클로로메탄 20ml의 혼합 용매에 용해시키고 빙냉 교반하에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 1.31ml(9.92 mmol)를 가하여 실온에서 12시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가하여 염기성화한 다음, 클로로포름을 가하여 분액하고 유기층을 포화 염수로 세정한다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하여 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 541mg(30.0%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (9H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 2.48-2.72 (3H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.16-3.18 (1H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 4.34 (1H, d, J=14.7Hz), 4.53 (1H, d, J=14.7Hz), 4.73 (1H, s), 5.04-5.11 (0.5H, m), 5.18-5.25 (0.5H, m), 7.22-7.36 (5H, m).
참고예 11
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 B2)
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-하이드록시사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 B2) 1.79g(4.96mmol)을 톨루엔 50ml와 디클로로메탄 20ml의 혼합용매에 용해시키고 빙냉 교반하에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 1.31ml(9.92 mmol)를 가하여 50℃에서 12시간 동안 가열 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 가하여 염기성화한 후, 클로로포름을 가하여 분액하고 유기층을 포화 염수로 세정한다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하여 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 964mg(53.6%)을 수득한다. 이렇게 수득한 화합물의 1H-NMR 데이터는 이의 에난티오머인 위의 이성체 B1의 데이터와 일치한다.
참고예 12
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리딘티온(이성체 B1)
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 B1) 517mg(1.43mmol)을 톨루엔 20ml에 용해시키고 로손 시약(Lawesson's reagent) 635mg(1.57mmol)을 가하여 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 485mg(89.5%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (9H, s), 2.04-2.22 (2H, m), 2.44-2.60 (1H, m), 2.60-2.73 (1H, m), 2.80-3.07 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 4.59 (1H, s), 4.76 (1H, d, J=14.2Hz), 5.02-5.11 (0.5H, m), 5.11-5.23 (1.5H, m), 7.27-7.38 (5H, m).
참고예 13
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리딘티온(이성체 B2)
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 B2) 896mg(2.47mmol)을 톨루엔 20ml에 용해시키고 로손 시약 1.10g(2.72mmol)을 가하여 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 833mg(89.1%)을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물의 1H-NMR 데이터는 이의 에난티오머인 위의 이성체 B1의 데이터와 일치한다.
참고예 14
1-벤질-3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 B1)
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노-1)-플루오로)사이클로부탄-3-일]-2-피롤리딘티온(이성체 B1) 485mg(1.28mmol)을 에탄올 20ml에 용해시켜, 질소 대기하에 빙냉 교반하면서 라니 니켈 2.0ml를 가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후에 빙욕을 분리하고 실온하에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 310mg(69.5%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (9H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 1.94-2.28 (6H, m), 2.58-2.63 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 2.93-3.21 (3H, m), 3.59 (2H, s), 5.19-5.22 (0.5H, m), 5.32-5.41 (0.5H, m), 7.25-7.33 (5H, m).
참고예 15
1-벤질-3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 B2)
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리딘티온(이성체 B2) 833mg(2.20mmol)을 에탄올 30ml에 용해시켜, 질소 대기하에 빙냉 교반하면서 라니 니켈 1.5ml를 가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 빙욕을 분리하고 실온하에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 677mg(88.2%)을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물의 1H-NMR 데이터는 이의 에난티오머인 위의 이성체 B1의 데이터와 일치한다.
참고예 16
3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 B1)
1-벤질-3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 B1) 310mg(0.89mmol)을 에탄올 20ml에 용해시켜, 10% 팔라듐-탄소 촉매 310mg을 가한다. 4기압의 수소 대기하에 광을 조사하면서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 233mg(정량적)을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
참고예 17
3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 B2)
1-벤질-3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 B2) 677mg(1.92mmol)을 에탄올 20ml에 용해시켜, 10% 팔라듐-탄소 촉매 670mg을 가한다. 4기압의 수소 대기하에 광을 조사하면서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 517mg(정량적)을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
실시예 1
5-아미노-7-[3-(3-아미노-1-플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 B1)
5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 281mg(0.90mmol) 및 3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 B1) 233mg(0.89mmol)을 디메틸설폭사이드 3ml에 현탁하고 트리에틸아민 5ml를 가하여 질소 대기하에 외부 온도 110℃에서 72시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 빙냉 교반하에 잔사에 진한 염산을 가한다. 10분 동안 교반한 다음, 물을 가하여 수성층을 클로로포름으로 세정한다. 클로로포름층을 1N 염산으로 추출한 후, 합친 수성층을 빙냉 교반하에 포화 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 한다. 이어서, 염산으로 pH 7.4로 하여 클로로포름으로 추출한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고 다시 2-프로판올에 의한 재결정 정제를 행하여 표제 화합물 142mg(36.0%)을 수득한다.
1H-NMR (0.1N-NaOD) δ : 1.01-1.08 (0.5H, m), 1.08-1.17 (0.5H, m), 1.42-1.54 (1H, m), 1.58-1.74 (1H, m), 1.93-2.05 (1H, m), 2.19-2.38 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.38-2.52 (1H, m), 3.19-3.34 (2H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.70-4.90 (0.5H, m), 4.98-5.03 (0.5H, m), 5.20-5.27 (0.5H, m), 5.36-5.41 (0.5H, m), 8.26 (1H, d, J=1.9Hz).
C22H25F3N4O3 2H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 50.53; H, 5.78; N, 10.71.
측정치 : C, 50.15; H, 5.30; N, 10.69.
실시예 2
5-아미노-7-[3-(3-아미노-1-플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 B2)
5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 281mg(0.90mmol) 및 3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 B1) 517mg(1.94mmol)을 디메틸 설폭사이드 3.5ml에 현탁하여 트리에틸아민 5ml를 가하여 질소 대기하에 외부 온도 110℃에서 72시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 빙냉 교반하에 잔사에 진한 염산을 가한다. 10분 동안 교반한 다음, 물을 가하여 수성층을 클로로포름으로 세정한다. 클로로포름층을 1N 염산으로 추출한 후, 합친 수성층을 빙냉 교반하에 포화 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 한다. 계속해서 염산으로 pH 7.4로 하여 클로로포름으로 추출한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고 다시 2-프로판올에 의한 재결정 정제를 행하여 표제 화합물 194mg(22.2%)을 수득한다.
1H-NMR (0.1N-NaOD) δ : 1.10-1.22 (1H, m), 1.44-1.55 (1H, m), 1.67-1.78 (1H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.20-2.37 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.44-2.56 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.44-3.57 (2H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 4.75-4.85 (0.5H, m), 4.95-5.00 (0.5H, m), 5.18-5.22 (0.5H, m), 5.31-5.38 (0.5H, m), 8.29 (1H, d, J=1.6Hz).
C22H25F3N4O3 0.5H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 57.51; H, 5.70; N, 12.19.
측정치 : C, 57.30; H, 5.67; N, 12.14.
참고예 18
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-옥소사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-하이드록시사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈 4.89g(13.6mmol)을 디메틸설폭사이드 100ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 트리에틸아민 6.24ml(44.8mmol)에 이어서 삼산화황-피리딘 착체 6.47g(10.7mmol)을 가한 다음, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 물을 가하여 다시 에틸 아세테이트를 가하여 분액을 행한다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하여 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.69g(96.3%)을 수득한다. 또한 이렇게 수득한 화합물의 피롤리딘 4위치의 비대칭 탄소로부터 유래하는 에난티오머인 이성체 F1 및 이성체 F2의 광학 분할을 아래 조건으로 HPLC에 의해 실시한다.
HPLC 조건
칼럼: DAICEL CHIRALPACK AD 20×250mm
이동층: 헥산:에탄올:메탄올= 2:1:1
유량: 15ml/min
온도: 실온
검출: UV(254nm)
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43 (9H, s), 2.35 (1H, dd, J=17.1, 7.3Hz), 2.62 (1H, dd, J=17.1, 9.3Hz), 2.95-3.05 (3H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.22-3.39 (4H, m), 4.36 (1H, d, J=14.2Hz), 4.53 (1H, d, J=14.2Hz), 4.98 (1H, s), 7.22-7.37 (5H, m).
참고예 19
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 F1)
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-옥소사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 F1) 2.30g(6.42mmol)을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 3.40ml(25.7mmol)를 가하여 60℃에서 48시간 동안 가열 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 가하여 염기성으로 한다. 클로로포름을 가하여 분액하고 유기층을 포화 염수로 세정한다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 927mg(38.0%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (9H, s), 2.32 (1H, d, J=17.6, 7.3Hz), 2.53-2.64 (3H, m), 2.64-2.90 (2H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 4.35 (1H, d, J=15.7Hz), 4.53 (1H, d, J=15.7Hz), 4.73 (1H, s), 7.22-7.36 (5H, m).
참고예 20
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤 리돈(이성체 F2)
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-옥소사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 F2) 2.16g(6.01mmol)을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 3.18ml(24.1mmol)를 가하여 60℃에서 48시간 동안 가열 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 가하여 염기성으로 한다. 클로로포름을 가하여 분액하고 유기층을 포화 염수로 세정한다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 825mg(36.1%)을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물의 1H-NMR 데이터는 이의 에난티오머인 위의 이성체 F1의 데이터와 일치한다.
참고예 21
1-벤질-3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘 (이성체 F1)
질소 대기하에 1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 F1) 927mg(2.44mmol)을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시켜, 빙냉 교반하면서 보란-테트라하이드로푸란 착체 1.0N 테트라하이드로푸란 용액 7.31ml를 가한다. 10분 후, 빙욕을 분리하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 80% 에탄올 30ml 및 트리에틸아민 3ml를 가하여 2시간 동안 가열 환류한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 분액한다. 다시 포화 염수로 유기층을 세정한 다음, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하여 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 501mg(56.1%)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50 (9H, s), 1.60-1.73 (1H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 2.44-2.50 (1H, m), 2.75-2.79 (1H, m), 2.99-3.09 (1H, m), 3.35-3.60 (4H, m), 7.25-7.33 (5H, m).
참고예 22
1-벤질-3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 F2)
질소 대기하에 1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-l,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 F2) 825mg(2.17mmol)을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시켜, 빙냉 교반하면서 보란-테트라하이드로푸란 착체 1.0N 테트라하이드로푸란 용액 6.51ml를 가한다. 10분 후, 빙욕을 분리하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 잔사에 80% 에탄올 30ml 및 트리에틸아민 3ml를 가하여 2시간 동안 가열 환류한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 분액한다. 다시 포화 염수로 유기층을 세정한 다음, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하여 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 494mg(62.2%)을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물의 1H-NMR 데이터는 이의 에난티오머인 위의 이성체 F1의 데이터와 일치한다.
참고예 23
3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 F1)
1-벤질-3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 F1) 317mg(0.87mmol)을 에탄올 20ml에 용해시켜, 10% 팔라듐-탄소 촉매 350mg을 가한다. 4기압의 수소 대기하에 광을 조사하면서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 239mg(정량적)을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
참고예 24
3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 F2)
1-벤질-3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 F2) 183mg(0.50mmol)을 에탄올 20ml에 용해시켜, 10% 팔라듐-탄소 촉매 183mg을 가한다. 4기압의 수소대기하에 광을 조사하면서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 153mg(정량적)을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
실시예 3
7-[3-(3-아미노-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3카복실산(이성체 F1)
6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2 킬레이트 181mg(0.50mmol) 및 3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 F1) 138mg(0.50mmol)을 디메틸 설폭사이드 1.5ml에 현탁하고 트리에틸아민 0.21ml를 가하여 질소 대기하에 외부 온도 45℃에서 48시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 빙냉 교반하에 잔사에 물을 가하여 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 80% 에탄올 30ml에 용해시켜 트리에틸아민 3ml를 가하여 2시간 동안 가열 환류한다. 용매를 증류 제거한 다음, 빙냉 교반하에 잔사에 진한 염산을 가한다. 10분 동안 교반한 다음, 물을 가하여 수성층을 클로로포름으로 세정한다. 클로로포름층을 1N 염산으로 추출한 후, 합친 수성층을 빙냉 교반하에 포화 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 한다. 이어서, 염산으로써 pH 7.4로 하여 클로로포름으로써 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 다시 2-프로판올에 의한 재결정 정제를 행하여 표제 화합물 165mg(70.4%)을 수득한다.
1H-NMR (0.1N-NaOD) δ : 1.32-1.46 (1H, m), 1.46-1.58 (1H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.43-2.64 (3H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 3.43-3.53 (1H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.65-3.73 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.88-4.93 (0.5H, m), 5.07-5.11 (0.5H, m), 7.65 (1H, d, J=14.2Hz), 8.40 (1H, s).
C22H23F4N3O4 0.25H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 55.75; H, 5.00; N, 8.87.
측정치 : C, 55.62; H, 4.86; N, 8.70.
실시예 4
7-[3-(3-아미노-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 F2)
6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2 킬레이트 181mg(0.50mmol) 및 3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 F2) 138mg(0.50mmol)을 디메틸설폭사이드 1.5ml에 현탁하고 트리에틸아민 0.21ml를 가하여 질소 대기하에 외부 온도 45℃에서 48시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 빙냉 교반하에 잔사에 물을 가하여 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 80% 에탄올 30ml에 용해시켜, 트리에틸아민 3ml를 가하여 2시간 동안 가열 환류한다. 용매를 증류 제거한 다음, 빙냉 교반하에 잔사에 진한 염산을 가한다. 10분 동안 교반한 다음, 물을 가하여 수성층을 클로로포름으로 세정한다. 클로로포름층을 1N 염산으로 추출한 후, 합친 수성층을 빙냉 교반하에 포화 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 한다. 이어서, 염산으로써 pH 7.4로 하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 다시 2-프로판올에 의한 재결정 정제를 행하여 표제 화합물 149mg(63.2%)을 수득한다.
1H-NMR (0.1N-NaOD) δ : 1.50-1.78 (3H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.41-2.62 (3H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 3.40-3.63 (3H, m), 3.57 (3H, s), 3.72-3.83 (1H, m), 3.99-4.08 (1H, m), 4.82-4.90 (0.5H, m), 4.93-5.00 (0.5H, m), 7.65 (1H, d, J=14.3Hz), 8.47 (1H, s).
C22H23F4N3O4 0.25H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 55.75; H, 5.00; N, 8.87.
측정치 : C, 55.55; H, 4.82; N, 8.67.
실시예 5
5-아미노-7-[3-(3-아미노-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 F1)
5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 312mg(1.00mmol) 및 3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 F1) 239mg(0.87mmol)을 디메틸 설폭사이드 2ml에 현탁하여 트리에틸아민 5ml를 가하여 질소 대기하에 외부 온도 110℃에서 96시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 빙냉 교반하에 잔사에 진한 염산을 가한다. 10분 동안 교반한 후, 물을 가하여 수성층을 클로로포름으로 세정한다. 클로로포름층을 1N 염산으로 추출한 후, 합친 수성층을 빙냉 교반하에 포화 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 한다. 이어서, 염산으로 pH 7.4로 하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고 다시 2-프로판올에 의한 재결정 정제를 행하여 표제 화합물 19lmg(46.0%)을 수득한다.
1H-NMR (0.1N-NaOD) δ : 1.03-1.17 (1H, m), 1.43-1.54 (1H, m), 1.64-1.75 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.41-2.63 (3H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.89-3.95 (1H, m), 4.70-4.90 (0.5H, m), 4.96-5.05 (0.5H, m), 8.25 (1H, s).
C22H24F4N4O3 0.5H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 55.34; H, 5.28; N, 11.73.
측정치 : C, 55.06; H, 5.16; N, 11.34.
실시예 6
7-[3-(3-아미노-1-플루오로사이클로부탄-3-일)-피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 B1)
6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2 킬레이트 361mg(1.00mmol) 및 3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 B1) 274mg(1.00mmol)을 디메틸설폭사이드 3.0ml에 현탁하고 트리에틸아민 0.42ml를 가하고 외부 온도 40℃에서 48시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 빙냉 교반하에 잔사에 물을 가한다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 수득한 결정을 80% 에탄올 50ml에 용해시켜 트리에틸아민 10ml를 가하여 2시간 동안 가열 환류한다. 용매를 증류 제거하여 빙냉 교반하에 잔사에 진한 염산을 가한다. 10분 동안 교반한 다음, 물 및 클로로포름을 가하여 분액한다. 수성층을 다시 2회 클로로포름으로 추출하여 합친 클로로포름층을 1N 염산으로 추출한다. 수성층을 합쳐 빙냉 교반하에 포화 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 한 후에 1N 염산으로 pH 7.4로 하여 클로로포름으로 2회 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층으로 전개)에 의해 정제하여 수득한 조결정을 2-프로판올로 재결정 정제하여 표제 화합물 290mg(0.635mmol)을 수득한다.
1H-NMR (0.1N NaOD) δ : 1.30-1.45 (1H, m), 1.45-1.61 (1H, m), 1.68-1.82 (1H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.25-2.43 (4H,m), 2.44-2.56 (1H, m), 3.45-3.63 (3H, m), 3.58 (3H, s), 3.63-3.74 (1H, m), 3.92-4.03 (1H, m), 4.90-4.96 (0.5H, m), 5.05-5.11 (0.5H, m), 5.22-5.30 (0.5H, m), 5.37-5.43 (0.5H, m), 7.65 (1H, d, J=14.2Hz), 8.40 (1H, m).
C22H24F3N3O4 0.25H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 57.95; H, 5.42; N, 9.22.
측정치 : C, 58.02; H, 5.40; N, 9.07.
실시예 7
5-아미노-7-[3-(3-아미노-1-플루오로-사이클로부탄-3-일)-피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 B1)
5-아미노-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카복실산 183mg(0.574mmol) 및 3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 B1) 148mg(0.574mmol)을 아세토니트릴 10ml에 현탁하여 트리에틸아민 5ml를 가하여 48시간 동안 가열 환류한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 빙냉 교반하에 잔사에 진한 염산을 가한다. 10분 교반 후, 물 및 클로로포름을 가하여 분액한다. 수성층을 다시 2회 클로로포름으로 추출하여 합친 클로로포름층을 1N 염산으로 추출한다. 수성층을 합쳐 빙냉 교반하에 포화 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 한 후에 1N 염산으로 pH 7.4로 하여 클로로포름으로 2회 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층으로 전개)에 의해 정제하여 수득한 2-프로판올에 의해 재결정 정제하여 표제 화합물 121mg(0.266mmol)을 수득한다.
1H-NMR (0.1N-NaOD) δ : 1.42-1.67 (3H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.17-2.43 (5H, m), 3.40-3.60 (3H, m), 3.65-3.76 (2H, m), 4.80-5.02 (1H, m), 5.18-5.25 (0.5H, m), 5.30-5.40 (0.5H, m), 8.15 (1H, s).
C21H22F4N4O3 0.5H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 54.43; H, 5.00; N, 12.09.
측정치 : C, 54.54; H, 5.00; N, 11.79.
참고예 25
에틸 3-[1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-일]-3-옥소프로피오네이트
1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-카복실산 21.49g(67.08mmol)을 테트라하이드로푸란 200ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 N,N-카보닐디이미다졸 13.05g(80.49mmol)을 가한다. 10분 동안 교반한 다음 빙욕을 분리하고 실온하에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 빙냉 교반하에 마그네슘 에틸말로네이트 23.06g(80.49mmol)을 함유한 테트라하이드로푸란 100ml 용액을 적가한다. 1시간 동안 교반한 다음, 빙욕을 분리하고 실온하에서 10시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 10% 시트르산 수용액을 가하고 계속해서 에틸 아세테이트를 가하여 분액하고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1 용출부)로 정제하여 표제 화합물 11.37g(29.12mmol)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.86-0.95 (6H, m), 1.21-1.36 (4H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 2.70-2.86 (2H, m), 3.49-3.53 (1H, m), 4.12-4.29 (5H, m), 4.41 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m).
참고예 26
에틸 3-[1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-일]-3-하이드록시프로피오네이트
에틸 3-[1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-일]-3-옥소프로피오네이트 11.37g(29.12mmol)을 메탄올 100ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 테트라하이드로 붕산나트륨 441mg(11.65mmol)을 가한다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 수용액을 서서히 가한다. 감압하에 메탄올을 증류 제거하여 잔사에 에틸 아세테이트를 가하여 분액한다. 유기층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 11.41g(29.07mmol)을 수득한다. 이렇게 수득한 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
참고예 27
에틸 (E)-3-[1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-일]아크릴레이트
조 에틸 3-[1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-일]-3-하이드록시프로피오네이트 11.41g(29.07mmol)을 디클로로메탄 100ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 염화메탄설포닐 2.70ml(34.9mmol)에 이어서 트리에틸아민 10.13ml(72.68mmol)를 가한다. 2시간 동안 교반한 다음 디아자비사이클로운데센 9.56ml(72.7mmol)를 가한다. 1시간 동안 교반한 다음에 실온하에서 다시 2시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 포화 염화암모늄 수용액을 가한 후, 에틸 아세테이트를 가하여 분액한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액에 이어서 포화 염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하여 감압하에서 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1 용출부)로 정제하여 표제 화합물 9.46g(25.26mmol)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.89-0.92 (6H, m), 1.24-1.36 (4H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 2.19-2.25 (1H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.48-2.54 (1H, m), 2.58-2.63 (1H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 4.12-4.29 (5H, m), 4.41 (2H, s), 5.83-5.93 (1H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.26-7.39 (5H, m).
참고예 28
에틸 3-[1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-일]-4-니트로부타노에이트
에틸 (E)-3-[1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-일]아크릴레이트 9.46g(25.3mmol)을 니트로메탄 50ml에 용해시키고 빙냉 교반하에 디아자비사이클로운데센 3.78ml(25.3mmol)를 적가하여 10분 동안 교반한 다음에 실온하에서 1시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 10% 시트르산 수용액을 서서히 가하여 산성으로 한 후, 에틸 아세테이트를 가하여 분액한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염수로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 11.45g(25.26mmol)을 수득한다. 이렇게 수득한 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
참고예 29
4-[1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈
조 에틸 3-[1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-일]-4-니트로부타노에이트 11.45g(25.26mmol)을 에탄올 200ml에 용해시켜, 라니 니켈 10ml를 질소 대기하에서 가한다. 수소로 질소를 치환한 후, 수소 대기하에 50℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응액을 빙냉한 후, 셀라이트 여과하여 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물 6.51g(19.5mmol)을 수득한다. 이렇게 수득한 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
참고예 30
1-벤질-4-[1-벤질옥시-3-(에톡시카보닐)사이클로부탄-3-일)-2-피롤리돈
조 4-[1-벤질옥시-3-(이소아밀옥시카보닐)사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈 6.5lg(19.5mmol)을 디메틸포름아미드 45ml, 테트라하이드로푸란 45ml의 혼합 용액에 용해시키고 빙냉 교반하에 60% 유성 수소화나트륨 935mg(23.4mmol)을 서서히 가한다. 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 다시 1시간 동안 교반한 후, 빙냉 교반하에 벤질 클로라이드 2.80ml(23.4mmol)를 적가한다. 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 분액한다. 유기층을 포화 염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 오일상물을 수득한다. 이 오일상물을 에탄올 100ml에 용해시킨 다음에 빙냉하에서 10N 수산화나트륨 수용액을 20ml 적가하여 실온에서 14시간 동안 교반한다. 에탄올을 감압 증류 제거한 다음, 잔사에 물(20ml)을 가하여 빙냉하에서 진한 염산으로 산성화한다. 디에틸에테르(100ml X3)로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압 농축하여 수득한 잔사를 에탄올 180ml에 용해시키고 p-톨루엔설폰산·1수화물 4.55g(23.9mmol)을 서서히 가한 후, 3시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨을 가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(N-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1 용출부)로 정제하여 디아스테레오머 혼합물인 표제 화합물 2.20g을 수득한다. 수득한 표제 화합물을 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=4:1 용출부)로 처리하여 디아스테레오머 관계에 있는 이성체 A 0.76g 및 이성체 B 1.44g을 분리하여 이성체 A를 사용하여 아래 반응을 실시한다.
이성체 A
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.21 (3H, d, J=7.13Hz), 1.97-2.13 (2H, m), 2.16 (1H, dd, J=10.75, 16.12Hz), 2.40-2.67 (4H, m), 2.85 (1H, dd, J=5.86, 9.76Hz), 3.39 (1H, dd, J=7.33, 10.25Hz), 4.09 (1H, q, J=3.13Hz), 4.39-4.49 (5H, m), 7.19-7.52 (10H, m).
이성체 B
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.21 (3H, d, J=7.33Hz), 2.17-2.26 (3H, m), 2.39- 2.62 (4H, m), 2.81 (1H, dd, J=5.13, 9.77Hz), 3.35 (1H, dd, J=6.84, 9.77Hz), 4.00-4.11 (3H, m), 4.38-4.49 (4H, m), 7.17-7.35 (10H, m).
참고예 31
1-벤질-4-[3-(에톡시카보닐)-1-하이드록시사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 A)
1-벤질-4-[1-벤질옥시-3-(에톡시카보닐)사이클로부탄-3-일)-2-피롤리돈(이성체 A) 524mg(1.29mmol)을 에탄올 20ml에 용해시켜, 수산화팔라듐-탄소 촉매 530mg을 가하고 수소압 5기압에서 광 조사하에 접촉 환원을 1.5시간 동안 행한다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 95:5=용출부)로 정제하여 표제 화합물 454mg(정량적)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.23 (3H, d, J=7.32Hz), 1.93-2.05 (3H, m), 2.19 (1H, dd, J=9.77, 15.62Hz), 2.46-2.60 (3H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J=5.86, 10.26Hz), 3.39 (1H, dd, J=7.32, 9.77Hz), 4.08-4.14 (2H, m), 4.41, 4.46 (각각 1H, ABq, J=14.65Hz), 4.69-4.77 (1H, m), 7.19-7.35 (5H, m).
참고예 32
1-벤질-4-[3-(에톡시카보닐)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 A)
1-벤질-4-[3-(에톡시카보닐)-1-하이드록시사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 A) 495mg(1.56mmol)을 톨루엔 12ml와 디클로로메탄 6ml의 혼합 용매에 용해시키고 빙냉 교반하에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 839μl(6.24mmol)를 가하여 40℃에서 20시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름을 가하여 분액하고 유기층을 포화 염수로 세정한다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하여 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트= 2:1 용출부)로 정제하여 표제 화합물 400mg(80.0%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.24 (3H, t, J=7.08Hz), 2.16-2.27 (3H, m), 2.52-2.61 (3H, m), 2.85-2.89 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J=6.11, 10.01Hz), 3.42 (1H, dd, J=7.08, 10.01Hz), 4.08-4.16 (2H, m), 4.40, 4.46 (각각 1H, ABq, J=14.65Hz), 5.38 (1H, br. d, J=56.6Hz), 7.28-7.35 (5H, m).
참고예 33
1-벤질-4-[3-(카복실)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 A)
1-벤질-4-[3-(에톡시카보닐)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 A) 400mg(1.25mmol)을 에탄올 10ml에 용해시켜 빙냉하에 10N 수산화나트륨 수용액 625μl를 적가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 에탄올을 감압 증류 제 거한다. 잔류물에 진한 염산 수용액을 적가하여 산성으로 한 후, 클로로포름(50ml X2)에 이어서 디에틸 에테르 30ml로 추출하여 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 여과액을 감압 농축하여 398mg(정량적)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 2.10-2.27 (3H, m), 2.43-2.59 (3H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J=5.86, 10.25Hz), 3.37 (1H, dd, J=7.82, 10.01Hz), 4.32-4.40 (2H, m), 5.29 (1H, br.d, J=56.64Hz), 7.10-7.27 (5H, m).
참고예 34
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 A)
1-벤질-4-[3-(카복실)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 A) 398mg(1.25mmol)을 함유한 아세토니트릴(20ml) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 263mg(1.63mmol)을 가한 다음에 실온에서 30분 동안 교반한다. 또한 반응액에 암모니아 기체를 45분 동안 도통시킨다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔량물에 클로로포름(500ml)을 가하여 물로 세척한 다음에 유기층을 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 여과액을 감압 농축하여 수득한 잔량물을 3급 부틸 알콜(20ml)에 용해시키고 납 테트라아세테이트(순도 90% 이상) 831g(1.88mmol)을 가하여 80℃에서 30분 동안 교반한다. 냉각 후, 탄산수소나트륨을 가하여 디에틸 에테르(30ml)로 희석시킨 다음 불용물을 여과 제거한다. 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1 용출부)로 정제하여 표제 화합물 467mg(정량적)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.35 (9H, s), 2.13-2.24 (3H, m), 2.46-2.53 (1H, m), 2.63-2.71 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J=5.38, 10.26Hz), 2.95-2.98 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J=7.33, 10.26Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 4.30, 4.41 (각각 1H, ABq, J=14.89Hz), 1.35 (1H, s), 5.32 (1H, br.d, J=56.64Hz), 7.11-7.28 (5H, m).
참고예 35
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노-1-플루오로)사이클로부탄-3-일]-2-피롤리딘티온(이성체 A)
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]-2-피롤리돈(이성체 A) 170mg(0.468mmol)을 톨루엔 5ml에 용해시키고 로손 시약 208mg(0.515mmol)을 가하여 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5 용출부)로 정제하여 표제 화합물 111mg(62.6%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.54 (9H, s), 2.40-2.61 (3H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.09-3.13 (1H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J=7.09, 11.40Hz), 4.56-4.58 (1H, m), 4.96, 5.19 (각각 1H, ABq, J=14.16Hz), 5.68 (1H, br.d, J=56.64Hz), 7.39-7.46 (5H, m).
참고예 36
1-벤질-3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 A)
1-벤질-4-[3-(3급 부톡시카보닐아미노-1-플루오로)사이클로부탄-3-일]-2-피롤리딘티온(이성체 B1) 108mg(0.285mmol)을 테트라하이드로푸란 1ml에 용해시키고 라니 니켈 1.5ml를 가한다. 실온하에서 15분 동안 교반한 다음, 반응액을 셀라이트 여과하여 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1 용출부)로 정제하여 표제 화합물 91.8mg(92.3%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 2.16-2.49 (6H, m), 2.51, 2.62 (각각 1H, ABq, J=9.03Hz), 2.76 (1H, t, J=8.30Hz), 3.13-3.20 (1H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 3.61 (2H, s), 4.90 (1H, br.d, J=55.67Hz), 5.14 (1H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
참고예 37
3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 A)
1-벤질-3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 A) 145mg(0.416mmol)을 에탄올 10ml에 용해시켜, 10% 팔라듐-탄소 촉매 150mg을 가한다. 3.5기압의 수소 대기하에 광을 조사하면서 1.5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 117mg(정량적)을 수득한다. 이렇게 수득한 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.37 (9H, s), 2.08-2.20 (3H, m), 2.29-2.37 (2H, m), 2.74-2.77(1H, m), 2.88-2.94 (3H, m), 3.05-3.10 (1H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 4.70 (1H, s), 4.91 (1H, br.d, J=55.17Hz).
실시예 8
7-[3-(3-아미노-1-플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(이성체 A)
3-[3-(3급 부톡시카보닐아미노)-1-플루오로사이클로부탄-3-일]피롤리딘(이성체 A)을 디메틸설폭사이드 750μl에 용해시켜 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF2 킬레이트 137mg(0.378mmol) 및 트리에틸아민 116μl(0.832mmol)를 가하여 실온에서 11시간 동안 교반한 다음, 다시 40℃에서 26시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 물을 가하여 석출한 고체를 여과하여 취하고 물로 세척한다. 수득한 고체를 에탄올:물=10:1 용액 50ml에 현탁하여 트리에틸아민 1ml를 가하여 2시간 동안 가열 환류한다. 빙냉한 후, 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 클로로포름 100ml에 용해한다. 10% 시트르산 수용액(50ml)으로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과 후, 여과액을 감압 농축하여 빙냉하에 잔류물에 진한 염산 3ml를 적가한 후, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산 3ml를 가하여 수용액을 클로로포름(50ml×5)으로 세정한 후, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0에 이어서 1N 염산으로 pH 7.4로 조정하여 클로로포름(100ml×5)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후, 여과액을 감압 농축한다. 잔류물을 에탄올 28% 암모니아수계에 의해 재결정 정제한 다음 감압 건조하여 디아스테레오머 혼합물인 표제 화합물 93.1mg(53%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD) δ : 1.31-1.50 (3H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.13-2.27 (3H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 3.26-3.73 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.85-3.90 (1H, m), 4.80 (1H, brd, J=65.43Hz), 7.50 (1H, d, J=13.66Hz), 8.30, 8.29 (각각 0.5H, s).
C22H24F3N3O4·0.5H2O에 대한 원소분석
이론치 : C, 57.39; H, 5.47; N, 9.13.
측정치 : C, 57.14; H, 5.48; N, 8.92.
본원 발명의 화합물의 항균 활성의 측정 방법은 일본 화학 요법학회 지정의 표준법에 준하여 행하고 그 결과를 MIC(μg/ml)로 다음 표에 나타낸다.
균＼화합물(실시예 번호) 1 3 5 6 7
이. 콜라이, NIHJ (E. coli) ≤0.003 0.013 0.006 ≤0.003 ≤0.003
에스. 플렉스넬리, 2A 5503 (S. flexneli) ≤0.003 0.025 0.006 0.013 ≤0.003
피알. 불가리스, 08601 (Pr. vulgaris) 0.013 0.025 0.05 0.025 0.025
피알. 미라빌리스, IFO-3849 (Pr. mirabilis) 0.025 0.10 0.05 0.05 0.025
에스이알. 마르세센스, 10100 (Ser. marcescens) 0.10 0.39 0.20 0.10 0.05
피에스. 애루기노사, 32104 (Ps. aeruginosa) 0.20 0.78 0.39 0.39 0.10
피에스. 애루기노사, 32121 (Ps. aeruginosa) 0.05 0.39 0.20 0.20 0.05
에스. 말토필리아, IID-1275 (S. maltophilia) 0.05 0.20 0.10 0.20 0.05
에스. 아우레우스, 209P (S. aureus) ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003
에스. 에피데르미디스, 56500 (S. epidermidis) ≤0.003 0.013 ≤0.003 0.006 ≤0.003
에스티알. 표게네스, G-36 (Str. pyogenes) ≤0.003 0.006 0.006 0.006 ≤0.003
에스티알. 패칼리스, ATCC-19433 (Str. faecalis) 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025
에스. 아우레우스, 870307 (S. aureus) 0.013 0.025 0.025 0.025 0.006
에스. 뉴모니애, J24 (S. pneumoniae) ≤0.003 0.006 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003
본원 발명의 화합물은 그람 음성균 및 그람 양성균 모두에 대해 폭넓게 우수한 항균력을 가지며, 특히 메티실린 내성 황색 포도구균(MRSA), 페니실린 내성 폐렴구균 및 퀴놀론 내성균에 대해서도 강력한 항균 활성을 가지는 동시에, 양호한 체내 동태 및 안전성을 겸비하며 항균 화합물로서 유용하다.

Claims (21)

  1. 다음 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
    화학식 I
    Figure 112005053254323-pct00032
    상기식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐 원자(단, R1 및 R2가 모두 수소원자인 경우는 제외한다)이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자이고,
    n은 2의 정수이며,
    Q는 다음 화학식의 부분 구조로 나타내어진다:
    Figure 112005053254323-pct00043
    [여기서, R5는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고; R6은 수소원자이고; R7은 수소원자 또는 아미노 그룹이고; X1은 할로겐 원자이고; A1은 화학식 II의 부분 구조이고; Y는 수소원자이다;
    화학식 II
    Figure 112005053254323-pct00036
    (여기서, X2는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹이다)].
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 Q를 제외한 부분 구조가 입체화학적으로 단일한 화합물인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 Q가 5-아미노-3-카복시-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-l-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일 그룹인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, R5가 1,2-시스-할로게노사이클로프로필 그룹인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  11. 제10항에 있어서, 할로게노사이클로프로필 그룹이 입체화학적으로 단일한 치환기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  12. 제11항에 있어서, 할로게노사이클로프로필 그룹이 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필 그룹인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  13. 제12항에 있어서, 할로게노사이클로프로필 그룹의 할로겐 원자가 불소원자인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 입체화학적으로 단일한 화합물인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
  15. 5-아미노-7-[3-(3-아미노-1-플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  16. 7-[3-(3-아미노-1-플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  17. 5-아미노-7-[3-(3-아미노-1-플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀 린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  18. 7-[3-(3-아미노-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  19. 5-아미노-7-[3-(3-아미노-1,1-디플루오로사이클로부탄-3-일)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
  20. 삭제
  21. 제1항에 따르는 화합물, 이의 수화물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물을 유효 성분으로 하는 항균약.
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