WO1998054169A1

WO1998054169A1 - Derives substitues de la cyclobutylamine

Info

Publication number: WO1998054169A1
Application number: PCT/JP1998/002359
Authority: WO
Inventors: Makoto Takemura; Hisahi Takahashi; Kazuyuki Sugita; Rie Miyauchi
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-28
Publication date: 1998-12-03
Also published as: NO995839D0; KR100551462B1; IL133123A0; ATE378327T1; US6448266B1; EP0990654A4; ZA984527B; KR20010013204A; NO318143B1; AU7453998A; CA2292580A1; RU2205829C2; AR012883A1; NO995839L; DE69838716D1; CN1191245C; DE69838716T2; JP4357598B2; IL133123A; AU732175B2

Description

明細書

置換シクロプチルァミン誘導体技術分野

本発明は医薬、動物薬、水産用薬または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬、抗菌性製剤に関する。背景技術

キノロン系合成抗菌薬は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が臨床の場に共されている。

近年、臨床の場ではキノ口ン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が增加しつつある。例えば /3—ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（MR S A) の如くキノ口ン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって、さらにキノ口ン系合成抗菌薬に低感受性の菌も増加している。したがって、臨床の場ではさらに有効性が高い薬剤が望まれている。

さらに、非ステロイド性の抗炎症剤との服用で痙攣が誘発されることや、あるいは光毒性等の副作用が明らかとなっており、より安全性の高いキノ口ン系合成抗菌薬の開発も求められている。発明の開示

かかる事情に鑑み、本願発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すベく鋭意研究した。その結果、次に述べる式（ I ) で表される置換シクロブチルァミン誘導体、その塩、およびこれらの水和物が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して幅広い優れた抗菌力を有し、とりわけ M R S Aを含むキノ口ン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態および安全性を兼ね備えていることを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は下記の式（ I ) で表わされる化合物、その塩、およびこれらの水和物に関するものである。

(式中、 R ' および R ² は、各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、力ルバモイル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わし（ただし、 R ' および R ² が共に水素原子の場合を除く）、

このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

R ³ および R ⁴ は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わすが、

このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

nは、 1または 2の整数を表わし、

Qは、下記式で表わされる部分構造を表わす。

R⁷ 〇 [式中、 R ⁵ は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3力、ら 6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基または炭素数

1から 6のアルキルァミノ基を表わし、

R ⁶ は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、この R ⁶ と上記の R ⁵ とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1力、ら 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

R ⁷ は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のァルキニル基または炭素数 1力、ら 6のアルコキシル基を表すが、

このうちのァミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。

X ¹ は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、

A ¹ は、窒素原子または式（ I I )

(式中、 X ² は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

このうちのァミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

さらにこの X ² と上記の R ⁵ とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。）

で表わされる部分構造を表わす。

A ² および A ³ は、各々、窒素原子または炭素原子を表わすが、 A ² および A ^: とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造

または、部分構造

N'

I

Α^Ί

R、

を形成する。

Yは水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキンカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジニル基、 5 —アルキル一 2 —ォキソ一 1 , 3—ジォキソ一ルー 4— ィルメチル基、 3 —ァセトキシ— 2 —ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または炭素数 1力、ら 6のアルキレン基とフエニル基とから構成されるフニルアルキル基を表わす。 ] }

式（I ) において、 Qを除いた部分構造が、立体化学的に単一な化合物である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

さらに本発明は、式（ I ) において Qが、式

または、式

{式中、 R ⁵ は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシル基または炭素数 1から 6のアルキルァミノ基を表わし、

R ⁶ は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、この R ⁶ と上記の R ⁵ とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよい力このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1力、ら 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

R ⁷ は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のァルキニル基または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

X ¹ は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、

A ¹ は、窒素原子または式（I I )

(式中、 X ² は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2力、ら 6のアルキニル基または炭素数 1力、ら 6のアルコキシル基を表すが、

で表わされる部分構造を表わす。

Yは、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキンメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フ夕リジニル基、 5 —アルキル一 2 —ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ルー 4 —ィルメチル基、 3—ァセトキシ— 2 —ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフエニルアルキル基を表わす。 }

で表わされる構造を有する化合物である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

式（ I ) において Qが、式

(式中、 R ⁵ は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基または炭素数 1から 6のアルキルァミノ基を表わし、

R ⁷ は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のァルキニル基または炭素数 1カヽら 6のアルコキシル基を表すが、

Χ ' は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、

Α ¹ は、窒素原子または式（I I )

(式中、 X ² は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1力、ら 6のアルコキシル基を表すが、

で表わされる構造を表す。

Υは、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フ夕リジニル基、 5 —アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ルー 4 —ィルメチル基、 3—ァセトキシー 2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエニル基とから構成されるフニルアルキル基を表わす。 }

で表わされる構造を有する化合物である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；式（I) において Qが、 6—カルボキシ一 9—フルオロー 2， 3—ジヒドロ一 3— (S) —メチルー 7—ォキソ一 7 H—ピリド [ 1， 2， 3 - d e] [1， 4 ] ベンゾォキサジン一 1 0—ィル基

である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

式（ I ) において Qが、 5—アミノー 3—カルボキシー 6—フルオロー 1— [ 2 - (S) —フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 1， 4—ジヒドロー

8—メチル一 4—ォキソキノリン一 7—ィル基

である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

式（ I ) において Qが、 3—カルボキシ— 6—フルオロー 1— [2— (S) フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] — 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシ 4—ォキソキノリン一 7—ィル基

である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

式（I) において Q力く、 5—ァミノ一 3—カルボキシ一 6， 8—ジフルオロー 1 - [2 - (S) —フルォロ一 1一（R) —シクロプロピル] — 1， 4一ジヒド口一 4一ォキソキノリン一 7—ィル基

である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

R⁵ が、ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

式（I) においてハロゲノシクロプロピル基が 1， 2—シス一ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

式（I) において、ハロゲノシクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

式（ I ) において、ハロゲノシクロプロピル基が（ 1 R， 2 S) - 2一ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；式（I) において、ハロゲノンクロプロピル基のハロゲン原子がフッ素原子である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

式（I ) の化合物が立体的に単一な化合物である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；

5—ァミノ一 7— [3— （3—アミノー 1—フルォロシクロブタン一 3—ィル ) ピロリジン一 1—ィル] — 6—フルォ口一 1一 [2— (S) ーフルォロー 1一 (R) ーシクロプロピル] — 8—メチル一 1， 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン— 3—力ルボン酸、その塩、およびこれらの水和物；

7— [3— （3—アミノー 1—フルォロシクロブタン一 3—ィル）ピロリジン — 1一ィル] — 6—フルオロー 1— [2— (S) —フルォロ一 1— (R) —シク口プロピル] — 8—メトキシ一 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、およびこれらの水和物；

5—ァミノ一 7— [3 - (3—ァミノ一 1—フルォロシクロブタン一 3—ィル ) ピロリジン一 1—ィル] — 6， 8—ジフルオロー 1— [2— (S) —フルォロ — 1一 (R) —シクロプロピル] 一 1， 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3 一力ルボン酸、その塩、およびこれらの水和物；

7— [3 - (3—アミノー 1， 1—ジフルォロシクロブタン一 3—ィル）ピロリジン一 1—ィル] — 6—フルォロ一 1— [ 2— (S) —フルオロー 1— (R ) ーシクロプロピル] — 8—メトキシ一 1， 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、およびこれらの水和物；

5—アミノー 7— [3 - (3—アミノー 1， 1—ジフルォロシクロブタン一 3 —ィル）ピロリジン一 1一ィル] — 6—フルオロー 1— [ 2— (S) —フルォ口一 1一（R) —シクロプロピル] ― 8—メチルー 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびこれらの水和物；

上記の化合物、その水和物、塩の化合物、またはその水和物を有効成分とする医薬；

上記の化合物、その水和物、塩の化合物、またはその水和物を有効成分とする抗菌薬；

等に関するものである。 (発明の実施の態様）

本願発明の式（I ) で表わされる化合物の置換基について述べる。

置換基 R ' および R ² は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、力ルバモイル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わし（ただし、 R ' および R ² が共に水素原子の場合を除く）、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。

ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。

アルキル基としては炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくは、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基乙"あ o。

アルコキシル基としては炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくは、メトキシル基、エトキシル基である。

アルキルチオ基としては炭素数 1力、ら 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチルチオ基、ェチルチオ基である。

炭素数 1から 6のアルキル基が水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水酸基の置換位置はアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数 1 から 6のアルキル基として好ましいものは、ヒドロキンメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。

炭素数 1から 6のアルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数 1力、ら 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパ一フルォロ置換までのいずれでもよい。モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基等を例示すること力くできる。

炭素数 1から 6のアルキル基がアルコキシル基を置換基として有する場合は、いずれのアルキル基部分も直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルコキシメチル基またはアルコキシェチル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、 2—メトキシェチル基を挙げることができる。

本発明の特徴は、式（I ) の構造式中のシクロブチル環上にフッ素原子を 1個または 2個有する点である。

R ¹ および R ² の組み合わせとして特に好ましいのは、 R ¹ または R ² の一方が水素原子で他方がフッ素原子、 R ' および R ² が共にフッ素原子である場合を挙げることができる。なお置換基 R ¹ と置換基 R ² が異なる場合、 R ¹ と R ² が結合する炭素原子は不斉炭素となつて異性体を生ずることになるが、本願発明にはいずれのものも包含される。

置換基 R ³ およびは、各々独立に、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6 のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。

ここでアルキル基としては炭素数 1力、ら 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。

アルキル基が水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水酸基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数 3までのものがよく、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3 一ヒドロキシプロピル基等が好ましい。

アルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパ一フルォロ置換までのいずれでもよい。モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基等を例示することができる。

アルキル基がアルキルチオ基を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基も炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオェチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数 1から 3までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、ェチルチオメチル基、メチルチオェチル基を挙げることができる。

アルキル基がアルコキシル基を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数 1力、ら 6の直鎖状または分枝状の、ずれでもよく、アルコキシル基も炭素数 1力、ら 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシル基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシェチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシル基も炭素数 3までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシェチル基を挙げることができる。

nは、 1または 2の整数を表わす。

Qは、下記式で表される部分構造を表わす。

上記式において、および A ³ は、各々、窒素原子または炭素原子を表わす力 \ A ² および A ³ とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造

•C'

II

,c、

A へ Ν'

FT または、部分構造

N'

を形成するように結合する。

Qとして好ましい構造のものは、式

ま 7"こは、式

で表わされる縮合複素環系の部分構造である。

置換基 R ⁵ は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基または炭素数 1から 6のアルキルァミノ基である。

ここで、炭素数 1から 6のアルキル基としてはェチル基が特に好ましい。炭素数 2から 6のアルケニル基としては、ビニル基、または 1 一イソプロぺニル基が好ましい。炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基としては、 2—フルォロェチル基が好ましい。

シクロアルキル基としてはシクロプロピル基が特に好ましく、このシクロアルキル基の置換基としてはハロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。

置換基を有してもよいァリール基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1から 6のァルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基等からなる群の基から選ばれる 1から 3の基を置換基として有していてもよいフエニル基等が挙げられ、フエニル基、 2 —フルオロフヱニル基、 4—フルオロフヱニル基、 2 ， 4—ジフルオロフェニル基、 2 —フルオロー 4 —ヒドロキシフヱニル基、 3—アミノー 4 ， 6—ジフルオロフヱニル基および 4 ， 6ージフルオロー 3—メチルァミノフヱニル基が好ましい。

ヘテロァリール基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1以上の異原子を含む、 5員環または 6員環の芳香族複素環化合物から導かれる置換基である。例えば、ピリジル基、ピリミジル基等を挙げることができる。これらの環上の置換基としては、アルキル基やハロゲン原子等が好ましい。

炭素数 1から 6のアルコキシル基としてはメトキシル基が好ましい。炭素数 1 から 6のアルキルァミノ基としてはメチルァミノ基が好ましい。

置換基 R ⁵ としては置換基を有していてもよいシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または 2 —ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。

置換基 R ⁵ として好ましいものとして挙げたハロゲノシクロプロピル基について詳しく述べる。

置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができる力特にフッ素原子が好ましい。

この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分が、シス配置であるのが特に好ましい。

この R ⁵ のシス一 2 —八ロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強、抗菌活性と高、安全性が認められた。

置換基 R ⁶ は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすか、あるいは R ⁵ と R ⁶ とが、母核の一部を含んで（すなわち R ⁵ が結合している A^∑ 、および R ⁶ が結合している炭素原子を含む様にして）炭化水素系の環状構造を形成するように一体化してもよい。このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。ここで形成される環は、 4員環から 6員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和のいずれであってもよい。以下に例を示す。

(式中、 R ^{5 6}は水素原子またはアルキル基を意味し、 A ¹ 、 Y、 X ¹ および R ⁷ は式（ I ) で定義したものと同じである。）

置換基 R ⁷ は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表わすが、このうちのァミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基および炭素数 2から 6 のァシル基からなる群の基から選ばれる、 1または 2の基を置換基として有していてもよい。

アルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはェチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は 1から 3でよい。アルコキシル基としては、炭素数 1から 6のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。

置換基 R ⁷ は、水素原子、アルキル基またはァミノ基が好ましく、これらのうちではメチル基または無置換のァミノ基が好ましい。

置換基 R ⁷ がァミノ基、水酸基またはチオール基である場合、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。

このような保護基の例としては、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキンカルボニル基、パラニト口ベンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシ力ルボニル基類、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロィル基、ホルミル基、ベンゾィル基等のァシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフヱニルメチル基等のアルキル基類又はァラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキンメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2， 2， 2—トリクロ口エトキンメチル基等のェ -テル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリべンジルシリル基、第三級ブチルジフヱニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。これらの置換基によって保護された置換基を有する化合物は、特に製造中間体として好ましいものである。

置換基 X ' は、ハロゲン原子または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましい。これらのうちではフッ素原子または水素原子が置換基として好ましい。 A ¹ 力 \ 式（ I I )

の部分構造である場合、 X ² は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2力、ら 6のアルキニル基または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、このうちのァミノ基は、ホルミル基、炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1または 2の基を置換基として有していてもよい。

アルキル基としては炭素数 1から 6の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくは、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはェチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は 1から 3でよい。アルコキシル基としては、炭素数 1から 6のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は 1から 3でよい。

これらの置換基のうちでは、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシル基が好ましい。さらに好ましいものは、フッ素原子、メチル基およびメトキシル基である。

さらにこの X ² と先に述べた R ⁵ とは、母核の一部を含んで（すなわち、 X ² が結合している炭素原子、および R ⁵ が結合している A ² を含む様にして）炭化水素系の環状構造（環の大きさは、 4員環から 7員環であって、飽和であっても、部分飽和でも、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この様にして形成された環は、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル（a 1 ky 1) 基を置換基として有していてもよい。以下に例を示す。

(式中、 Gは酸素原子、硫黄原子または C = 0を意味し、 Y、 X R⁶ および R⁷ は式（I) で定義したものと同じである。）

Qとしては、式

であるものが好ましい。

Qが上記の部分構造であって、 A' が式（I I) の部分構造である場合、 R⁷ と X² の組み合わせとして好ましいのは、 R⁷ がァミノ基、水素原子、水酸基または炭素数 1から 6のアルキル基で、 X² 力くノヽロゲン原子、炭素数 1から 6のァルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、ハロゲノメトキシル基または水素原子の場合である。

さらに好ましい組み合わせとしては R⁷ がァミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、 X² がフッ素原子、メチル基、メトキシル基、ジフルォロメトキシル基または水素原子の場合である。

特に好ましい組み合わせとしては、 R⁷ がァミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、 X² がフッ素原子、メチル基またはメトキシル基の場合である。これらの R⁷ および X² に対して、 X¹ はフッ素原子が好ましい。

置換基 X' および X² が各々ハロゲン原子の場合、 X' はフッ素原子が特に好ましく、 X² はフッ素原子または塩素原子が好ましい。

Qが、式

であり、 A ¹ が式（I I) の部分構造である場合、 R⁷ と X² の組み合わせとして好ましいのは、 R⁷ がァミノ基、水素原子、水酸基または炭素数 1から 6のァルキル基で、 X² がハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、ハロゲノメトキシル基または水素原子の場合である。さらに好ましい組み合わせとしては R⁷ がァミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、 X² がフッ素原子、メチル基、メトキシル基、ジフルォロメトキシル基または水素原子の場合である。

特に好ましい組み合わせとしては、 R⁷ がァミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、 X² がフッ素原子、メチル基またはメトキシル基の場合である。置換基 X' および X² が各々ハロゲン原子の場合、 X¹ はフッ素原子が特に好ましく、 X² はフッ素原子または塩素原子が好ましい。

本発明化合物である式（I) の化合物がジァステレオマーの存在する構造である場合、本発明化合物をヒ卜や動物に投与する際は単一のジァステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジァステレオマ一からなる』の『単一』とは、他のジァステレオマ一を全く含有しない場合だけでなく、ィ匕学的に純粋程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジァステレオマ一が含まれてもよいと解釈されるのである。

また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの 1種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一』に関しては上記と同様に考える。

本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルェンスルホン酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。

またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、力リウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、またトリェチルアミン塩ゃ N—メチルグルカミン塩、トリス— （ヒドロキシルメチル）ァミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。

またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。

一方、カルボン酸部分がエステルであるキノ口ン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類、ベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フヱニルアルキルエステル類およびフヱニルェステル類は合成中間体として有用である。

また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、ァセトキシメチルエステル、ビバロイルォキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、 5—インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、 5—アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ —ルー 4一ィルメチルエステルそして 3—ァセトキシ一 2—ォキソブチルエステル等のォキソアルキルエステルを挙げることができる。

式（I) で表される本発明の化合物は種々の方法により製造される力その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（111)

[式中、 X³ はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフエ二ルスルホニル基または炭素数が 1から 3の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の脱離基としての機能する置換基を表わし、

Y¹ は式（I) で定義した Yである力、、または式（I V)

-B(Y")Y'² (IV)

(式中 Y' 'および Y¹²はフッ素原子あるいは炭素数 2から 4のアルキルカルボ二ルォキン基を表わす。）

で表わされるホウ素含有置換基であり、

R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 A¹ および X' は式（I) において定義したものと同じである。 ]

で表わされる化合物、

または式（V)

[式中、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 A' 、 Χ' 、 X³ および Y' は式（III) で定義したものと同じである。 ]

で表わされる化合物を、

式（V I)

[式中 R³'は式（I) で定義した R³ と同じである力、、またはァミノ基の保護基を表わし、 R' 、 R² 、 R⁴ および nは、式（I) で定義したものと同じであるで表わされる化合物あるいはその付加塩と反応させることによって製造することができる。

上記の化合物（V I) は、環状の窒素原子が保護基によって保護されている以下の化合物を脱保護することにより得ることができる。

[式中 Q' はァミノ基の保護基を表わし、 R ³ '、 R ¹ 、 R ² 、 R ⁴ および nは、式（I ) で定義したものと同じである。 ]

反応は溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応条件下で不活性であればよく、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、ァセトニトリル、エタノール、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、 3 ーメ卜キシブタノ一ル、またはこれらの混合物を挙げることができる。

反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、し 8—ジァザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。

反応温度は、通常、室温ないし 2 0 0 °Cの温度範囲で実施でき、好ましくは 2 5から 1 5 0 °Cの範囲である。反応時間は 3 0分から 4 8時間の範囲でよく、通常は 3 0分から 2時間程度で完結する。

ァミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、 2， 2 , 2 _トリクロ口エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基類、ァセチル基、メ卜キシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等のァシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフヱニルメチル基等のアルキル基類、またはァラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2， 2, 2—トリクロ口エトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリべンジルシリル基、第三級ブチルジフヱニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。

Yおよび Y' が炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱ二ル基から構成されるフエニルアルキル基の場合、一般にカルボン酸エステルの加水分解に用いる酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。

Y¹ が式（I V) の構造の場合、化合物（I I I) または化合物（V) に対し化合物（V I) を反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。

また、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（I) で示される目的化合物を得ることができる。

式（V I) の化合物は、種々の方法により製造される力^ その好ましい一例として参考例に示す方法で合成されるが、これに限定されるものではない。

単一の異性体からなる式（ I ) の化合物の合成に好ましい単一の異性体からなるシス一 2—フルォロシクロプロピルァミンは、例えば、特開平 2 - 2 3 1 4 7 5号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学活性なシス一 2—フルォロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（I ) の化合物の合成は、例えば、特開平 2— 2 3 1 4 7 5号記載の方法によって実施することができる。

本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、食品の保存剤として使用することができる。

本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり 5 0 mgから 1 g、好ましくは 1 0 0 mgから 3 0 0 mgの範囲である。また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重 1 k g当たり l m gから 2 0 0 m , 好ましくは 5 m g力、ら 1 0 0 m gの範囲である。

この一日量を一日 1回、あるいは 2から 4回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。

本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。

本発明化合物が有効なパクテリァ類又はパクテリァ様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ぺプトストレブトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクタ一属、シゲラ属、肺炎桿菌、ェンテロパクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、ァシネトバクタ一属、カンピロバクタ一属、トラコ一マクラミジァ等を例示することができる。

またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛囊炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷 ·熱傷 ·手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、ノノレトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。

また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、ェシエリキア属、サルモネラ属、パスッレラ属、へモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。

具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスッレラ症、へモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、へモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。

本発明化合物からなる抗菌製剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。

また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、口一シヨン、スプレー等を例示できる。

固形製剤としては、活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充塡剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。

本発明化合物を動物に投与する方法としては直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。

次に製剤処方例を示す。製剤例 1. (カプセル剤）：

実施例 2の化合物 1 0 0. 0 m g コーンスターチ 2 3. 0 mg

CMC カルシウム 2 2. 5 mg ヒドロキシメチルセルロース 3. 0 mg ステアリン酸マグネシウム 1. 5 mg

1 5 0. 0 mg 総

†

製剤例 2. (溶液剤）：

実施例 2の化合物 1 〜 1 0 g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0. 5〜 2 g パラォキシ安息香酸ェチル 0. 1

精製水 8 7. 9 〜 9 8. 4 g

I† 1 0 0 g 製剤例 3. (飼料混合用散剤）：

実施例 2の化合物 1 〜 1 0 g コーンスターチ 9 8 5 〜 8 9. 5 g 軽質無水ゲイ酸 0. 5 g

計 1 0 0 g 発明を実施するための最良の形態

次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

参考例 1

1—ベンジルォキシ一 3— （第 3級ブトキシ力ルポニルァミノ） 3—イソアミルォキシカルボ二ルシクロブ夕ン

1一ベンジルォキシー 3—ィソァミルォキシカルボニルシクロブタン一 3—力ルボン酸 4 6. 7 0 g (1 4 5. 8mmmo 1 ) を第 3級ブタノ一ル 7 5 0 m 1に溶解し、氷冷攪拌下、ジフヱニルリン酸アジド 3 4. 5 5 m l (1 6 0. 3 mmo 1 ) 、次いでトリェチルァミン 4 4. 7 0 m l (3 2 0. 7 mmo l ) を加えた。同温で 1 0分攪拌後氷浴を外し、室温下で 2時間攪拌した。 8時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ —により精製し、標記化合物 4 5. 2 8 g (7 9. 4%) を得た。

0.91 (3H, d, J二 6.8Hz)， 0.92(3H， d， J=6.8Hz), 1.43 (9H, s)， 1.48-1.57 (2H, m), 1.63-1. 7K1H, m)， 2.23-2.38(1H， m), 2.39-2.52(1H, m), 2.55 2.69(1H, m), 2.82-2.93(1H， m) ， 4.09-4.28 (3H, m), 4.44(2H， s)， 4.92(0.5H， brs), 5.12(0.5H, brs), 7.28-7.36(5H， m ).

参考例 2

1一ベンジルォキン一 3— (第 3 級ブトキシカルポニルァミノ）シクロブタン一 3一力ルボン酸

1—ベンジルォキシ一 3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 3—イソァミルォキシカルボニルシクロブタン 4 5. 2 8 g ( 1 1 5. 7 mmo l ) をメタノール 3 0 0 m 1に溶解し、氷冷攪拌下、 1規定水酸化ナトリウム 1 2 7 m 1 ( 1 2 7. 2 mmo 1 ) を 1 0分かけて滴下した。 1 0分攪拌後、氷浴を外し、室温下で 5時間攪拌した。水 2 0 0 m lを加え、減圧下メタノールを留去した。残さにエーテルを加え分液後、水層をジェチルェ一テルで抽出し、エーテル層を水で抽出した。水層を合わせ、氷冷攪拌下 1 0 %クェン酸で酸性にし、酢酸ェチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を更に酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下溶媒を留去して標記化合物 3 7. 2 4 g (定量的）を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。

参考例 3

ェチル 3— [ 1一ベンジルォキシー 3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）シクロブタンー 3—ィル] 一 3—ォキソプロビオネ一ト

1—ベンジルォキシー 3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）シクロブタン — 3—カルボン酸 3 7. 2 4 g (1 1 5. 7 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 3 0 0m lに溶解し、氷冷攪拌下、 N， N—カルボ二ルジィミダゾ一ル 2 0. 6 3 g (1 2 7. 2mmo 1 ) を加えた。 1 0分攪拌後、氷浴を外し、室温下で 3時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、マグネシウムェチルマロネ一卜 3 6. 4 5 g (1 2 7. 2 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 2 0 0 m 1溶液を滴下した。 1時間攪拌後に氷浴を外し、室温下で 1 0時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加え、次いで酢酸ェチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸ェチルで抽出した後に、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 3 8. 8 4 g (8 5. 8 %) を得た。

参考例 4

ェチル 3— [ 1一ベンジルォキン一 3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）シクロブ夕ン一 3—ィル，一 3—ヒドロキシプロ ^^—ト

ェチル 3— [ 1—ベンジルォキシ一 3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ ) シクロブ夕ン一 3—ィル] 一 3—ォキソプロビオネ一ト 3 8. 8 4 g (9 9. 2 2 mmo 1 ) をメタノール 3 0 0 m 1に溶解し、氷冷攪拌下、テトラヒドロホゥ酸ナトリウム 1. 6 1 7 g ( 4 2. 7 5 mmo 1 ) を 5回に分けて加えた。同温度で 1 0分攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を徐々に加えた。減圧下メタノールを留去し、残さに酢酸ェチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 3 5. 6 1 g (9 1. 2 %) を得た。

参考例 5

ェチル (E) — 3— [ 1—ベンジルォキシ一 3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）シクロブタン一 3—ィル] ァクリレート

ェチル 3— [ 1—ベンジルォキシー 3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ ) シクロブタン一 3—ィル] — 3—ヒドロキシプロビオネ一ト 3 5. 6 1 (9 0. 5 0 mm o l ) をジクロロメタン 2 0 0 m lに溶解し、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド 9. 0 5 0 m l (1 1 6. 9 mm o 1 ) 、次いでトリェチルァミン 3 7. 2 4 m l ( 2 6 7. 2 mmo l ) を加えた。 2時間攪拌後、ジァザビシクロウンデセン 3 0. 6 0 m l ( 2 0 4. 6 mmo l ) を加えた。 1時間攪拌後に氷浴を外し、室温下で 2時間攪拌した。氷冷攪拌下、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルを加えて分液した。有機層を 1 0%クェン酸水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後濾過し減圧下溶媒を留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 3 1. 0 7 g (9 1. 4%) を得た。

Ή-NMRCCDCl, )(5:

1.25-1.30 (3H, m)， 1.42(4.5H, s)， 1.43(4.5H, s)2.22-2.35 (2H, m)， 2.57-2.72 (2H, m) , 4.01-4.05(0.5H， m)， 4.07-4.27 (m， 2.5H), 4.48 (2H, s)， 4.81(0.5H， s)， 4.94(0.5H， b rs), 5.79(0.5H, d， J二 15.5Hz), 5.86(0.5H， d， J二 15.5Hz)， 6.98(0.5H, d, J=15.5Hz), 7. 02(0.5H， d， J=15.5Hz), 7.27-7.36(5H, m).

参考例 6

ェチル 3— [ 1—ベンジルォキシ - 3 - (第 3級ブ卜キン力ルポニルァミノ）シクロブタン一 3—ィル] 一 4一二トロブタノエ一ト

ェチル（E) — 3— [ 1一ベンジルォキシ— 3— (第 3級ブトキシカルボ二ルァミノ）シクロブタン一 3—ィル] ァクリレート 3 1. 0 7 g ( 8 2. 7 5 m mo 1 ) をニトロメタン 3 0 0 m 1に溶解し、氷冷攪拌下、ジァザビシクロウンデセン 1 3. 3 7m l ( 8 2. 7 5 mm o 1 ) を滴下した。 1 0分攪拌後に氷浴を外し、室温下で 1時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を徐々に加え酸性にした後、酢酸ェチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物 3 5. 1 2 g (9 7. 2mmo 1 ) を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。

参考例 Ί

4 - C 1—ベンジルォキシ― 3 - （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）シクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリドンェチル 3— [ 1—ベンジルォキシ一 3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ ) シクロブタン一 3—ィル] — 4一二トロブタノエート 3 5. 1 2 g (8 0. 4 6 mmo 1 ) をエタノール 7 0 0 m lに溶解し、ラネ一ニッケル 5 0 m 1を窒素雰囲気下加えた。水素に置換した後、 5 0°Cで 5時間攪拌した。反応液を氷冷した後、セライト濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 2 0. 5 3 g (7 0. 8%) を得

/ o

参考例 8

1一べンジルー 4— 「 1—ベンジルォキシ一 3— （第 3級ブトキシカルボニルァ丄ノ ) シクロブ夕ン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン

4一 [ 1一ベンジルォキシ一 3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）シクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリドン 2 0. 5 3 g ( 5 6. 9 6mmo l ) をジメチルホルムァミド 2 0 0m l、テトラヒドロフラン 6 0m lの混合溶液に溶解し、氷冷攪拌下、 6 0 %水素化ナトリウム 2. 5 1 g (6 2. 7 mm 0 1 ) を徐々に加えた。 1 0分攪拌後に氷浴を外し、室温下で 1時間攪拌した。氷冷攢拌下、塩化べンジル 7. 2 1 m l (6 2. 7 mmo 1 ) を滴下し 1時間攪拌後、室温下にて 1 2時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に水を加え、次いで酢酸ェチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 1 ： 1のジァステレオマ一混合物である標記化合物 1 8. 0 0 g (7 0. 1 %) を得た。得られた標記化合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジァステレオマ一の関係にある異性体 A、および異性体 Bを分離し、異性体 Bを用いて以下の反応を実施した。異性体 A

'H-N R(CDC1₃ )δ:

1.41 (9Η, s)， 1.93-2.04 (2H, m), 2.30-2.52 (4H, m), 2.92-3.08(1H, m), 3.10-3.18(1H, m)， 3.18-3.27(1H, m), 4.10 4· 08(1H, m)， 4.34(1H， d, J = 14.6Hz), 4.36(2H， s)， 4.52(1 H， d， J=14.6Hz)， 4.63(1H， s)， 7.21—7.36(10H, m).

異性体 B 'H-NMR(CDCh ) δ :

1.40 (9H, s)， 2.10-2.17(1H, m)， 2.21-2.37 (2H, m)， 2.41-2.54 (3H, m), 2.70-2.80(1H， m), 3.08-3.20(1H， m), 3.20-3.28(1H, m), 3.74-3.83(1H, m), 4.33(1H， d， J=14.6Hz)， 4 .37(2H, s)， 4.52(1H, d， J=14.6Hz)， 4.78(1H, s)， 7.21-7.35(10H, m).

参考例 9

1—ベンジルー 4— [3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1ーヒドロキシシクロフ二タン二 3—ィ ] 一— 2— 口リドン（異性体 B)

1一べンジルー 4一 [ 1—ベンジルォキシー 3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）シクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリドン（異性体 B) 4. 8 6 g ( 1 0. 8 mmo 1 ) をエタノール 1 4 0m lに溶解し、水酸化パラジウム一炭素触媒 1 gを加え、水素圧 3気圧にて光照射下、接触還元を 1時間行った。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 4. 0 1 g (定量的）を得た。更に本成績体のピロリジン 4位の不斉炭素に由来するェナンチォマ一である異性体 B 1、および異性体 B 2の光学分割を下記条件下の H P L Cにより実施した。

HP L C条件

カラム： DA I CEL CH I RALPACK AD 2 0 x 2 5 0 mm 移動層：へキサン：ェタノ一ルニ 1 ： 1

流量： 1 5 m 1 / m i n

¾m&. 全W

検出： UV ( 2 5 4 nm)

'H -隱（CDC1₃ ) δ

1.42 (9H, s)， 2.23-2.42(3H， m), 4.45-4.68(4H， m), 3.03-3.06(1H, m), 3.23-3.33(1H, m)， 3.97-4.07(1H, m)， 4.38(1H， d， J-14.7Hz)， 4.49(1H, d， J = 14.7Hz), 4.72(1H, s， ), 7 .21-7.36 (5H, m).

参考例 1 0

1一べンジルー 4一 [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブ夕ン一 3—ィル] — 2—ピロリドン（異性体 B 1 )

1—ベンジルー 4— [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1—ヒドロキシシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン（異性体 B 1 ) 1. 7 9 g (4 , 9 6 mm o l ) をトルエン 5 0 m l、ジクロロメタン 2 0m lの混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、ジェチルァミノ硫黄トリフロリド 1. 3 1 m l (9. 9 2m mo 1 ) を加え、室温にて 1 2時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆつくり加え塩基性とした後、クロ口ホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロ口ホルムで再度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物 5 4 1 mg (3 0. 0 %) を得た。

'H-腿（CDC1₃ )δ:

1.41(9H， m), 2.12-2.24 (2H, m)， 2.30-2.37(1H, m)， 2.48-2.72(3H, m), 2.93-3.05(1H, m), 3.16-3.18(1H， m)， 3.25-3.33(1H, m), 4.34(1H, d， J=14.7Hz), 4.53(1H， d， J二 14.7H z)， 4.73(1H, s)， 5.04-5.11(0.5H， m)， 5.18-5.25(0.5H， m)， 7.22-7.36(5H, m).

参考例 1 1

1—ベンジルー 4一 [3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン (異性体 B 2)

1一べンジルー 4— [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1—ヒドロキシシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン（異性体 B 2) 1. 7 9 g (4 . 9 6 mm o 1 ) をトルェン 5 0mしジクロロメタン 2 0m lの混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、ジェチルァミノ硫黄トリフロリド 1. 3 1 m l (9. 9 2m mo 1) を加え、 5 0°Cで 1 2時間加熱攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆつくり加え塩基性とした後、クロ口ホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロ口ホルムで再度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物 9 6 4 mg (5 3 . 6 %) を得た。本成績体の 'H— NMRデータは、そのェナンチォマ一である上記の異性体 B 1のデータと一致した。

参考例 1 2

1 _ベンジルー 4— [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1—フルォロシクロブタン— 3—ィル 1 — 2— ロリジンチオン（異性体 B 1 )

1—ベンジル一 4一 [3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1—フルォロシクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリドン（異性体 B 1) 5 1 7 mg (1. 4 3 mm 0 1 ) をトルェン 2 0 m 1に溶解し、口一ソン試薬 6 3 5 m g ( 1. 5 7 mm o 1 ) を加え、 5 0 °Cで 3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物 4 8 5 mg (8 9. 5 % ) を得た。

'H-NMR(CDC1₃ ) δ :

1.41 (9Η, s)， 2.04-2.22 (2H, m)， 2.44-2.60(1H, m), 2.60-2.73(1H, m), 2.80-3.07 (2H, m), 3.13-3.20(1H， m), 3.56-3.63(2H, m)， 4.59(1H, s)， 4.76(1H, d, J=14.2Hz)， 5.02-5 • 11(0.5H， m), 5.11-5.23(1.5H， m), 7.27-7.38(5H， m).

参考例 1 3

1一べンジルー 4— [3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ） — 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリジンチすン (異性体 B 2)

1一ベンジル一 4一 [3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリドン（異性体 B 2 ) 8 9 6 mg (2. 4 7 mmo 1 ) をトルエン 2 0 m 1に溶解し、口一ソン試薬 1. 1 0 g (2. 7 2mmo 1) を加え、 5 0°Cで 3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物 8 3 3 mg (8 9. 1 % ) を得た。本成績体の 'H— NMRデ一夕は、そのェナンチォマーである上記の異性体 B 1のデータと一致した。

参考例 1 4

1二ンジル一 3— [3 - (第 _¾ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 B 1 )

1一ベンジル一 4一 [3— （第 3級ブトキシカルボニルアミノー 1一フルォロ ) シクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリジンチオン（異性体 B 1 ) 4 8 5 mg (1. 2 8 mmo 1 ) をエタノール 2 0 m 1に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷攪拌しながらラネ一ニッケル 2. 0m lを加えた。同温で 1 0分攪拌後に氷浴を外し、室温下で 2時間攪拌した。反応液をセライ卜濾過し、減圧下溶媒を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物 3 1 0 mg ( 6 9. 5 %) を得た。

'H-NMRCCDCh )(5：

1.49 (9H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 1.94-2.28(6H, m), 2.58-2.63(1H, m), 2.70-2.82(1H, m)， 2.93-3.21 (3H, m)， 3.59 (2H, s), 5.19-5.22(0.5H， m), 5.32-5.41(0.5H, m)， 7.25 - 7 „ 33(5H, m).

参考例 1 5

1 一べンジルー 3— 「3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピ口リジン（異性体 B 2 )

1一べンジルー 4— [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1—フルォロシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリジンチオン（異性体 B 2 ) 8 3 3 mg (2. 2 0 mm 0 1 ) をエタノール 3 0 m 1に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷攪拌しながらラネ一ニッケル 1. 5m lを加えた。同温で 1 0分攪拌後に氷浴を外し、室温下で 2時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物 6 7 7 mg ( 8 8. 2 %) を得た。本成績体の 'Η— NMRデ一夕は、そのェナンチォマ一である上記の異性体 Β 1のデータと一致した。

参考例 1 6

3 - [3 - (第 3級ブトキンカルボニルァミノ）一 1 一フルォロシクロブタンー 3—ィル] ピロリジン (異性体 Β 1 )

1 —ベンジル一 3— [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1 —フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 B 1 ) 3 1 O mg (0. 8 9 m mo 1 ) をエタノール 2 0 m lに溶解し， 1 0 %パラジウム一炭素触媒を 3 1 0 mgを加えた。 4気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら 2時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して標記化合物 2 3 3 mg (定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。

参考例 1 Ί

³—一 J ³一（第³級ブトキシカルボニルアミノ）一 1 一フルォロシクロブタン一 3—ィル Ί ピロリジン（異性体 B 2 ) 1一ベンジル一 3— [3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 B 2) 6 7 7 mg (1. 9 2m mo 1 ) をエタノール 2 0 m 1に溶解し， 1 0 %パラジウム一炭素触媒を 6 7 0 mgを加えた。 4気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら 2時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して標記化合物 5 1 7mg (定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。

実施例 1

5—アミノー 7 - [3 - (3一アミノー 1一フル才ロシクロブタン一 3—ィル）ピロリジン一 1一ィル] — 6—フルオロー 1— [ 2— （S) 一フルオロー 1一（ R) —シクロプロピル] 一 8—メチルー 1—， 4_~ジヒド口一 4一ォキソキノリン ― 3—力ルボン酸（異性体 B 1)

5—ァミノ一 6， 7—ジフルオロー 1— [ 2 — (S) —フルオロー 1— (R) ーシクロプロピル] — 8—メチル一 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3 一力ルボン酸 2 8 1 m g (0. 9 0 mm o 1 ) 、および 3— [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 B 1 ) 2 3 3 mg (0. 8 9 mm o 1 ) をジメチルスルホキシド 3 m 1に懸濁し、トリェチルァミン 5 m 1を加え、窒素雰囲気下、外温 1 1 0 °Cにて 7 2 時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。 1 0 分攪拌後、水を加え、水層をクロ口ホルムで洗浄した。クロ口ホルム層を 1規定塩酸で抽出後、合わせた水層を氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液で pH = 1 2とした。次いで塩酸にて pH= 7. 4にし、クロ口ホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製し、更に 2—プロパノ一ルよる再結晶精製を行い、標記化合物 1 4 2mg (3 6. 0 %) を得た。

'H-刚 R(0. ΙΝ-NaOD) δ

1.01-1.08(0.5H， m), 1.08-1.17(0.5H， m)， 1.42-1.54(1H， m), 1.58-1.74(1H, m), 1.93 - 2.05(1H, m)， 2.19-2.38(4H, m), 2.25 (3H, s)， 2.38-2.52(1H, m), 3.19-3.34 (2H, m) ， 3.42-3.49(1H, m), 3.64-3.77(1H, m), 3.83-3.92(1H， m), 4.70 4.90(0.5H， m), 4.98 - 5.03(0.5H, m), 5.20-5.27(0.5H， m), 5.36-5.41(0.5H, m), 8.26(1H, d, J:l.9Hz). 元素分析値: C₂₂H₂₅F₃N₄0₃ 2 H₂0

理論値： C， 50.53; H, 5.78; N， 10.71.

測定値： C， 50.15; H， 5.30; N， 10.69.

実施例 2

5—ァミノ一 7— [3 - (3—アミノー 1 —フルォロシクロブタン一 3—ィル）ピロリジン一 1—ィル] — 6—フルオロー 1— [ 2— (S) —フルオロー 1 ^ R) —シクロ^;口ピル] 一 8—メチルー 1， 4ージヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3一力ルボン酸（異性体 B 2)

5—ァミノ一 6， 7—ジフルオロー 1一 [ 2— (S) 一フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] — 8—メチル一 1， 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3 —カルボン酸 2 8 1 m g ( 0. 9 0 mm o 1 ) 、および 3— [ 3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 B 1) 5 1 7mg (1. 9 4 mm o 1 ) をジメチルスルホキシド 3. 5 m 1に懸濁し、トリェチルァミン 5 m 1を加え、窒素雰囲気下、外温 1 1 0 °Cにて 7 2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。 1 0分攪拌後、水を加え、水層をクロ口ホルムで洗浄した。クロ口ホルム層を 1 規定塩酸で抽出後、合わせた水層を氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液で pH= 1 2とした。次いで塩酸にて pH= 7. 4にし、クロ口ホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を溜去した残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィ一により精製し、更に 2—プロパノールよる再結晶精製を行い、標記化合物 1 9 4mg (2 2. 2%) を得た。

'H-NMRCO. ΙΝ-NaOD) δ：

1.10-1.22(1H, m), 1.44-1.55(1H, m), 1.67-1.78(1H, m), 1, 96—2.04(1H, m)， 2.20-2.3 7(4H, m), 2.31 (3H, s)， 2.44-2.56(1H, m)， 3.15-3.22(1H, m), 3.33-3.41(1H, m), 3.44 - 3.57 (2H, m), 3.89-3.94(1H, m)， 4.75-4.85(0.5H, m), 4.95-5.00(0.5H, m), 5.18-5.22 (0.5H， m), 5.31-5.38(0.5H, m),

8.29(1H, d, J-l.6Hz).

元素分析値: C₂₂H₂₅F₃N₄0₃ 0.5 H₂0

理論値： C， 57.51; H， 5.70; N, 12.19. 測定値： C， 57.30; H， 5.67; N, 12.14.

参考例 1 8

1一ベンジル一 4— [3— (第 3級ブトキンカルボニルァミノ）一 1一才キソシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン

1—ベンジル一 4— [3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1ーヒドロキシシクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリドン 4. 8 9 g (1 3. 6 mmo 1 ) をジメチルスルホキシド 1 0 0 m 1に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルァミン 6. 2 4m l (4 4. 8 mm o 1 ) 、次いで三酸化硫黄一ピリジン錯体 6. 4 7 g (1 0. 7 mmo 1 ) を加えた後、室温にて 1 4時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に水を加え、更に酢酸ェチルを加えて分液を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、標記化合物 4. 6 9 g (9 6. 3 %) を得た。更に本成績体のピロリジン 4位の不斉炭素に由来するェナンチォマ一である異性体 F 1、および異性体 F 2の光学分割を下記条件下の H P L Cにより実施した。

HPLC条件

カラム： DA I CEL CH I RALPACK AD 2 0 x 2 5 0 mm 移動層：へキサン：エタノール：メ夕ノール = 2 : 1 : 1

流量 : 1 5m l Zm i n 検出： UV ( 2 5 4 nm)

'H-N R(CDC1₃ ) δ

1.43 (9H, s)， 2.35C1H, dd， J=17.1， 7.3Hz)， 2.62(1H， dd， J=17.1， 9.3Hz), 2.95-3.05(3 H， m), 3.13-3.18(1H， m), 3.22-3.39 (4H, m), 4.36(1H, d, J二 14.2Hz), 4.53(1H, d， J=14. 2Hz), 4.98(1H， s)， 7.22-7.37(5H, m).

参考例 1 9

1一べンジルー 4 - [3一（第 3糸及ブトキシカルボニルァミノ）一 1， 1ージフルォロシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン (異性体 F 1 )

1—ベンジル一 4一 [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一ォキソシクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリドン（異性体 F 1) 2. 3 0 g (6. 4 2 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 3 0 m 1に溶解し、氷冷攪拌下、ジェチルァミノ硫黄トリフロリド 3. 4 0m l (2 5. 7 mmo 1 ) を加え、 6 0 °Cで 4 8 時間加熱攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆつくり加え塩基性とした。クロ口ホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロ口ホルムで再度抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物 9 2 7 mg (3 8. 0 %) を得た。

'H-N R(CDC1₃ )δ:

1.42(9H, s)， 2.32(1H, d, J=17.6, 7.3Hz)， 2.53-2.64 (3H, m)， 2.64-2.90 (2H, m)， 2.92 3.03(1H, m), 3.08-3.18(1H, m), 3.27 3.35(1H, m), 4.35(1H, d， J=15.7Hz), 4.53(1H， d ， J=15.7Hz), 4.73(1H, s)， 7.22-7.36(5H， m). 参考例 2 0

1一べンジルー 4— [3 - (第 _3級ブトキシカノ二 ^ァミノ）一 1 , 1ージフルォロシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン (異性体 F 2 )

1一べンジルー 4一 [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一ォキソシクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリドン（異性体 F 2) 2. 1 6 g ( 6. 0 1 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 3 0 m 1に溶解し、氷冷攪拌下、ジェチルァミノ硫黄トリフロリド 3. 1 8m l (2 4. 1 mmo 1 ) を加え、 6 0でで 4 8 時間加熱攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆつくり加え塩基性とした。クロ口ホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロ口ホルムで再度抽出し、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物 8 2 5 mg (3 6. 1 %) を得た。本成績体の 'H— NMR デ一夕は、そのェナンチォマ一である上記の異性体 F 1のデ一夕と一致した。参考例 2 1

1一ベンジル一 3— [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1 , 1ージフルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 F l _

窒素雰囲気下、 1一ベンジル— 4— [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ ) ー 1, 1—ジフルォロシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン（異性体 F 1) 9 2 7 mg (2. 4 4 mm o l ) をテトラヒドロフラン 2 0m lに溶解し、氷冷攪拌しながらボラン一テトラヒドロフラン錯体 1. 0規定テトラヒドロフラン溶液 7. 3 1 m lを加えた。 1 0分後、氷浴を外し室温で 1 8時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残さに 8 0 %エタノール 3 0m l、およびトリェチルアミン 3 m lを加え、 2時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。更に飽和食塩水で有機層を洗浄後、水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物 5 0 1 m g ( 5 6. 1 %) を得た。

'H-NMR(CDC1₃ ) δ：

1.50 (9Η, s)， 1.60-1.73(1H, m)， 1.97-2.07(1H, m), 2.07-2.17(1H， m), 2.17-2.24(1H, m)， 2.24-2.36 (2H, m), 2.44-2.50(1H, m)， 2.75-2.79(1H, m), 2.99 3· 09(1H, m), 3.35 3.60 (4H, m),7.25 7.33 (5H, m). 参考例 2 2

1—ベンジル一 3— [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1， 1ージフルォロシクロブタン一 3—ィル] ピ口リジン (異性体 F 2 )

窒素雰囲気下、 1—ベンジルー 4一 [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ ) — 1， 1ージフルォロシクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリドン（異性体 F

2 ) 8 2 5 mg (2. 1 7 mm o l ) をテトラヒドロフラン 2 0m lに溶解し、氷冷攪拌しながらボラン一テトラヒドロフラン錯体 1. 0規定テトラヒドロフラン溶液 6. 5 l m lを加えた。 1 0分後、氷浴を外し室温で 1 8時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残さに 8 0 %エタノール 3 0 mしおよびトリェチルァミン 3m lを加え、 2時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。更に飽和食塩水で有機層を洗浄後、水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物 4 9 4 mg (6 2. 2 %) を得た。本成績体の 'H— NMRデータは、そのェナンチォマ一である上記の異性体 F 1のデータと一致した。参考例 2 3

3— [3 : (第 3級ブトキシカルボ二」レアミノ）一 1， 1—ジフルォロシクロフ" タン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 F 1 )

1—ベンジルー 3— [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1， 1ージフルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 F 1 ) 3 1 7 mg ( 0. 8 7 mmo 1 ) をエタノール 2 0 m 1に溶解し、 1 0 %パラジゥム—炭素触媒 3 5 0mgを加えた。 4気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら 2時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して標記化合物 2 3 9 mg (定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。参考例 2 4

3 - [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一し 1—ジフルォロシクロフ" タン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 F 2 )

1一べンジルー 3— [3— （第 3級ブトキンカルボニルァミノ）一 1， 1ージフルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 F 2) 1 8 3 mg (0. 5 0 mmo 1 ) をエタノール 2 0 m 1に溶解し， 1 0 %パラジウム一炭素触媒 1 8 3mgを加えた。 4気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら 2時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して標記化合物 1 5 3 mg (定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。実施例 3

7— [3 - (3—ァミノ一 1， 1ージフルォロシクロブ夕ンー 3—ィル）ピロリジン一 1—ィル] 一 6—フルオロー 1— [ 2— （S) —フルオロー 1一（R) ― シクロプロピル] 一 8—メトキシ一 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3 一力ルボン酸（異性体 F 1 )

6， 7—ジフルオロー 1 — [ 2— (S) —フルオロー 1 — (R) —シクロプロピル] 一 8—メトキシ一 1 , 4ージヒドロ一 4—ォキソキノリンー 3—力ルボン酸 B F₂ キレート 1 8 1 mg (0. 5 0 mmo 1 ) 、および 3— [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1， 1 ージフルォロシクロブタン一 3—ィル] ピ口リジン（異性体 F 1 ) 1 3 8 mg (0. 5 0 mm o l ) をジメチルスルホキシド 1. 5 m l に懸濁し、トリェチルァミン 0. 2 1 m 1を加え、窒素雰囲気下、外温 4 5°Cにて 4 8時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷攪拌下、残さに水を加えて析出した結晶を濾取後、 8 0 %エタノール 3 0 m 1に溶解し、トリェチルァミン 3 m 1を加え、 2時間加熱還流した。溶媒を留去後、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。 1 0分攪拌後、水を加え、水層をクロ口ホルムで洗浄した。クロロホルム層を 1規定塩酸で抽出後、合わせた水層を氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液で pH= 1 2 とした。次いで塩酸にて pH== 7. 4にし、クロ口ホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製し、更に 2—プロパノールよる再結晶精製を行い、標記化合物 1 6 5 mg (7 0 . 4 %) を得た。

'H-NMRCO. ΙΝ-NaOD) δ：

1.32-1.46C1H, m), 1.46-1.58(1H, m), 1.70-1.82(1H, m)， 2.04-2.13(1H, m), 2.43-2.6 4(3H， m), 2.73-2.84(2H， ra), 3.43-3.53(1H, m), 3.53-3.65(2H, m), 3.57(3H, s)， 3.65 3.73(1H, m), 3.95-4.04(1H， m), 4.88-4.93(0.5H, m), 5, 07-5.11(0.5H, m)， 7.65(1H, d ， J=14.2Hz), 8.40(lH，s).

元素分析値:じ₂₂11₂₃ 0₄ 0.25 H₂0

理論値： C， 55.75; H， 5.00; N， 8.87.

測定値： C， 55.62; H， 4.86; N， 8.70. 実施例 4

7 - [3 - ( 3—アミノー 1， 1 ージフルォロシクロブタン一 3—ィル）ピロリジン一 1—ィル] — 6—フルォロ一 1— [ 2— (S) 一フルオロー 1— (R) - シクロプロピル] 一 8—メトキシ一 1， 4ージヒドロ一 4一ォキソキノリンー 3 一力ルボン酸（異性体 F 2)

6， 7—ジフルオロー 1— [ 2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 8—メトキシー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 BF₂ キレート 1 8 1 mg (0. 5 Ommo 1 ) 、および 3— [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1 , 1ージフルォロシクロブタン一 3—ィル] ピ口リジン（異性体 F 2) 1 3 8 mg (0. 5 0 mm o l ) をジメチルスルホキシド 1. 5m lに懸濁し、卜リエチルァミン 0. 2 1 m 1を加え、窒素雰囲気下、外温 4 5°Cにて 4 8時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷攪拌下、残さに水を加えて析出した結晶を濾取後、 8 0 %エタノール 3 0m 1に溶解し、トリェチルァミン 3 m 1を加え、 2時間加熱還流した。溶媒を留去後、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。 1 0分攪拌後、水を加え、水層をクロ口ホルムで洗浄した。クロ口ホルム層を 1規定塩酸で抽出後、合わせた水層を氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液で pH= 1 2とした。次いで塩酸にて pH= 7. 4にし、クロ口ホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィ一により精製し、更に 2—プロパノールよる再結晶精製を行い、標記化合物 1 4 9mg (6 3 . 2 %) を得た。

'H-NMRCO. IN NaOD) 6：

1.50-1.78C3H, m)， 2.02-2.12(1H, m)， 2.41 2.62(3H, m), 2.73-2.86(2H, m)， 3.40-3.6 3(3H, m), 3.57 (3H, s)， 3.72-3.83(1H, m), 3.99-4.08(1H, m), 4.82-4.90(0.5H, m),4.9 3-5.00(0.5H， m), 7.65(1H， d, J 14.3Hz), 8.47(1H， s).

元素分析値: C₂₂H₂₃F₄N_:,0₄ 0.25 H₂0

理論値： C， 55.75; H, 5.00; N, 8.87.

測定値： C， 55.55; H, 4.82; N， 8.67. 実施例 5

5—アミノー 7— [3— (3—アミノー 1， 1—ジフルォロシクロブタン一 3— ィル）ピロリジン一 1—ィル] 一 6—フルォロー 1— [ 2二（S) —フルオロー 1一 (R) —シクロプロピル] — 8—メチル一 1， 4—ジヒドロー 4一ォキソノリンー 3—力ルボン酸（異性体 F 1 )

5—ァミノ一 6， 7—ジフルオロー 1一 [ 2— (S) 一フルオロー 1— (R) ーシクロプロピル] — 8—メチルー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3 一力ルボン酸 3 1 2 mg ( 1. 0 0 mmo 1 ) 、および 3— [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1， 1ージフルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 F 1) 2 3 9 mg (0. 8 7 mm o 1 ) をジメチルスルホキシド 2 m 1に懸濁し、トリェチルァミン 5 m 1を加え、窒素雰囲気下、外温 1 1 0 °Cにて 9 6時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。 1 0分攪拌後、水を加え、水層をクロ口ホルムで洗浄した。クロ口ホルム層を 1規定塩酸で抽出後、合わせた水層を氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液で p H= 1 2とした。次いで塩酸にて p H= 7. 4にし、クロ口ホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製し、更に 2—プロパノールよる再結晶精製を行い、標記化合物 1 9 l mg (4 6. 0 %) を得た。

'H-NMRCO. ΙΝ-NaOD) δ：

1.03-1.17(1H, m)， 1.43- 1.54(1H， m)， 1.64 1.75(1H， m), 2.00-2.12(1H, m),

2.27 (3H, s)， 2.41-2.63(3H, m), 2.70-2.83(2H, m), 3.28-3.36(2H, m), 3.41-

3.50(1H, m)， 3.69 3.79(1H， m), 3.89-3.95(1H, m)， 4.70-4.90(0.5H, m), 4.9 6-5.05(0.5H, m), 8.25(1H， s).

元素分析値： C₂₂H₂₄F₄N₄0₃ 0.5 H₂0

理論値： C， 55.34; H， 5.28; N, 11.73.

測定値： C， 55.06; H, 5.16; N， 11.34.

実施例 6

7— [3— (3—ァミノ一 1一フルオローシクロブタン一 3—ィル）一ピロリジン一 1一ィル] ― 6一フルオロー 1 - [2 - - (S) —フルオロー 1一 - (R) ーシクロプロピル] 一 8—メ卜キシ一 1 , , 4 -ジヒドロー 4一才キソキノリンー 3— カルボン酸（異性体 B 1 ) 6， 7—ジフルオロー 1一 [2— (S) 一フルオロー 1 一（R) —シクロプロピル]一 8—メトキシー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸 BF₂キレート 3 6 1 mg ( 1. 0 0 mmo 1 ) 、および 3— [3 - (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1 一フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 B 1 ) 2 7 4 mg ( 1. 0 0 mm o 1 ) をジメチルスルホキシド 3. 0 m 1 に懸濁し、トリェチルァミン 0. 4 2 m lを加え外温 4 0 ° Cで 4 8時間攪拌した。減圧下溶媒を溜去し、氷冷攪拌下、残さに水を加えた。析出した結晶を濾取し、得た結晶を 8 0 %エタノール 5 0 m 1に溶解し、トリェチルァミン 1 0 m 1を加え 2時間加熱還流した。溶媒を溜去し、氷冷攪拌下残さに濃塩酸を加えた。 1 0分攪拌後水、およびクロ口ホルムを加えて分液した。水層を更に 2回クロ口ホルムで抽出し、合わせたクロ口ホルム層を 1 N塩酸で抽出した。水層を合わせ、氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液で pH二 1 2とした後に、 1 N塩酸で pH= 7. 4にし、クロ口ホルムにて 2回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧下にて溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル：水二 7 : 3 : 1の下層にて展開）により精製し、得た粗結晶を 2—プロパノールより再結晶精製して標記化合物 2 9 0mg (0. 6 3 5 mmo 1 ) を得た。

' H-NMR (0. IN NaOD) δ

1.30-1.45C1H, m), 1.45-1.61 (1H, m)， 1.68- 1.82(1H， m), 2.00-2.09(1H, m), 2. 5- 2.43(4H, m)， 2.44-2.56(1H, m), 3.45 3.63(311， m), 3.58(3H, s)， 3.63 3.74(1H， m), 3.92 - 4.03(1H， m), 4.90 4.96(0· 5H， m), 5.05 - 5.11(0.5H， m), 5.22-5.30(0.5H, m)， 5.37-5.43(0.5H, m), 7.65(1H, d, J=14.2Hz)， 8.40(1H, m).

元素分析値： C₂₂H₂₄F₃N₃( 0.25 H₂0

理論値： C， 57.95 ； H, 5.42 ； N, 9.22.

測定値： C, 58.02 ； H, 5.40 ； N, 9.07.

実施例 7

5—アミノー 7— 「3— （3—アミノー 1 —フルオローシロブ夕ンー 3—ィル ) 一ピロリジン一 1 —ィル] 一 6, 8—ジフルオロー 1 一 [2— (S) 一フルォロー 1― (R) —シクロプロピル] 一 1， 4ージヒドロー 4—ォキソキリンニ 3—力ルボン酸（異性体 B 1 )

5—アミノー 1一 [2— (S) 一フルオロー 1— (R) —シクロプロピル] 一 8—メチル一 1， 4ージヒドロー 4一才キソ一 6， 7， 8—トリフルオローキノリン一 3—力ルボン酸 1 8 3 mg ( 0. 5 7 4 mmo 1 ) 、および 3— [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピ口リジン（異性体 B 1) 1 4 8 mg ( 0. 5 7 4 mmo 1 ) をァセトニトリノレ 1 0 m 1に懸濁し、トリェチルァミン 5 m 1を加え、 4 8時間加熱還流した。減圧下溶媒を溜去し、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。 1 0分攪拌後、水およびクロ口ホルムを加えて分液した。水層を更に 2回クロ口ホルムで抽出し、合わせたクロ口ホルム層を 1 N塩酸で抽出した。水層を合わせ、氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液で pH= 1 2とした後に、 1 ^^塩酸で 11= 7. 4にし、クロロホルムにて 2回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧下にて溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 = 7 ： 3 ： 1の下層にて展開）により精製し、得た 2— プロパノールより再結晶精製して標記化合物 1 2 l mg ( 0. 2 6 6 mmo 1 ) を得た。

'MR (0. IN NaOD) δ：

1.42-1.67C3H, m), 1.93 2.02(1H， m), 2.17 2.43(5H， m), 3.40-3.60(3H, m), 3.65 3.76(2H， m), 4.80-5.02(1H, m), 5.18-5.25(0.5H, m), 5.30-5.40(0.5H, m)， 8.15(1H, s).

元素分析値： C₂₁H₂₂F₄N₄0_:! 0.5 H₂0

理論値： C， 54.43 ； H， 5.00 ； N, 12.09.

測定値： C， 54.54 ； H, 5.00 ； N, 11.79.

参考例 2 5

ェチル一 [ 1一ベンジルォキシー 3— (イソアミルォキシカルボニル）シクロブタン一 3—ィル，一 3—ォキソプロピオネート

1一ベンジルォキシ一 3— (イソアミルォキシカルボニル）シクロブタン一 3 —カルボン酸 2 1. 4 9 g ( 6 7. 0 8 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 2 0 0 m lに溶解し、氷冷攪拌下、 N， N—カルボ二ルジィミダゾ一ル 1 3. 0 5 g ( 8 0. 4 9 mmo 1 ) を加えた。 1 0分攪拌後、氷浴を外し、室温下にて 3時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、マグネシウムェチルマロネート 2 3. 0 6 g ( 8 0. 4 9 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 1 0 0m l溶液を滴下した。 1時間攪拌後、氷浴を外し室温下、 1 0時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に 1 0%クェン酸水溶液を加え、次いで酢酸ェチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下にて溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル： = ： 1溶出部）にて精製し、標記化合物 1 1. 3 7 g (2 9 . 1 2 mmo 1 ) を得た。

Ή-NMR (CDC )5：

0.86 - 0.95(6H， m), 1.21-1.36(4H, m), 1.48-1.56(2H, m)， 1.61-1.70(1H, m), 2.48-2.56(2H, m)， 2.70-2.86(2H, m)， 3.49-3.53(1H, m), 4.12 4.29(5H， m)， 4.41(2H, s), 7.26-7.36(5H, m).

参考例 2 6

ェチル 3— 「 1 一ベンジルォキシ一 3— （イソアミルォキシカルボニル）丄ロブタン一 3—ィル] 一 3—ヒドロキシプロピオネート

ェチル 3— [ 1—ベンジルォキシー 3— (イソアミルォキシカルボニル）シクロブタン一 3—ィル] 一 3—ォキソプロピオネート 1 1. 3 7 g (2 9. 1 2 mmo 1 ) をメタノール 1 0 0 m 1に溶解し、氷冷攪拌下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム 4 4 1 mg (1 1. 6 5 mmo 1 ) を加えた。同温度で 1 0分攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を徐々に加えた。減圧下メタノールを溜去し、残さに酢酸ェチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を溜去し、標記化合物 1 1. 4 1 g ( 2 9. 0 7 mmo 1 ) を得た。本成績体は、精製することなく、次の反応に使用した。

参考例 2 7

ェチル（E) - 3 - [ 1一ベンジルォキシ一 3— (イソアミルォキシカルボ二ル）シクロブタン一 3—ィル] ァクリレート粗ェチル 3— [ 1一ベンジルォキシ一 3— （イソアミルォキシカルボニル）シクロブ夕ンー 3—ィル] — 3—ヒドロキシプロビオネ一ト 1 1. 4 1 g ( 2 9 , 0 7mmo l ) をジクロロメタン 1 0 0 m lに溶解し、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル 2. 7 0m l (3 4. 9 mm o 1 ) 、次いでトリェチルァミン 1 0 . 1 3m l ( 7 2. 6 8 mmo 1 ) を加えた。 2時間攪拌後、ジァザビシクロウンデセン 9. 5 6m l (7 2. 7 mmo 1 ) を加えた。 1時間攪拌後、室温下にて更に 2時間攪拌した。氷冷攪拌下、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルを加えて分液した。有機層を 1 0%クェン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下にて溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部）にて精製し、標記化合物 9. 4 6 g ( 2 5. 2 6 mm o 1 ) を得 o

'H -賺 (CDC1₃)5:

0.89-0.92(6H, m), 1.24-1.36(4H, m), 1.48-1.56(2H, m), 1.61 1.70(1H, m), 2.19-2.25(1H, m)， 2.23-2.38(1H, m), 2.48-2.54(1H, m)， 2.58 2.63(1H, m), 2.78-2.86(1H, m), 4.12-4.29(5H, m), 4.41 (2H, s)， 5.83-5.93(1H, m)， 7.11- 7.18(1H, m), 7.26-7.39(5H, m).

参考例 2 8

ェチル 3— _[ 1一ベンジルォキシー 3— (イソアミルォキシカルボニル）シクロブタン一 3—ィル Ί 一 4一二トロブタノエ一ト

ェチル（E) 一 3— [ 1一ベンジルォキシー 3— （イソアミルォキンカルボニル）シクロブタン一 3—ィル] ァクリレー卜（9. 4 6 g (2 5. 3 mmo 1 ) をニトロメタン 5 0 m 1に溶解し、氷冷攪拌下、ジァザビシクロウンデセン 3 . 7 8m l (2 5. 3 mm o 1 ) を滴下し 1 0分攪拌後、室温下にて 1時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に 1 0%クェン酸水溶液を徐々に加え酸性にした後、酢酸ェチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物 1 1. 4 5 g ( 2 5. 2 6 mmo 1 ) を得た。本成績体は、精製することなく、次の反応に使用した。参考例 2 9

4— [ 1—ベンジルォキシー 3— (イソアミルォキンカルボニル）シクロブタ一 3—ィル] — 2—ピロリドン

粗ェチル 3— [ 1—ベンジルォキシ一 3— （イソアミルォキシカルボニル）シクロブタン一 3—ィル] 一 4—二トロブタノエート 1 1. 4 5 g (2 5. 2 6 mmo 1 ) をエタノール 2 0 0 m lに溶解し、ラネーニッケル 1 0 m 1を窒素雰囲気下加えた。水素で窒素を置換した後、水素雰囲気下、 5 0 ° Cで 5時間攪拌した。反応液を氷冷した後、セライト濾過し、溶媒を減圧下溜去し、表記化合物 6. 5 1 (1 9. 5 mmo 1 ) を得た。本成績体は、精製することなく、次の反応に使用した。

参考例 3 0

1一ベンジル一 4一「 1一べンジルォキシ一 3— （エトキシカルボニル）シクロブタン一 3—ィル）一 2—ピロリドン

粗 4— [ 1—ベンジルォキシー 3— （イソアミルォキシカルボニル）シクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリドン 6. 5 1 g ( 1 9. 5 mmo 1 ) をジメチルホルムァミド 4 5mしテトラヒドロフラン 4 5m lの混合溶液に溶解し、氷冷攪拌下、 6 0 %油性水素化ナトリウム 9 3 5 m g ( 2 3. 4 mm o 1 ) を徐々に加えた。 1 0分攪拌後、室温にて更に 1時間攪拌した後、氷冷攪拌下、塩化ベンジル 2. 8 0m l (2 3. 4 mmo 1 ) を滴下した。 1時間攪拌後、室温えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。

濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、油状物を得た。この油状物をエタノール 1 0 0 m 1に溶解後、氷冷下、 1 0 N水酸化ナ卜リウム水溶液を 2 0 m 1滴下し、室温にて 1 4時間攪拌した。エタノールを減圧留去後、残さに水（2 0m l ) を加え、氷冷下、濃塩酸にて酸性とした。ジェチルエーテル（ 1 0 0 m l X 3) にて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得たれた残さをエタノール 1 8 0 m 1に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 · 1水和物 4. 5 5 g (2 3. 9 mm 0 1 ) を徐々に加えた後、 3時間加熱還流した。反応液を濃縮後、飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部）にて精製し、ジァステレオマ —混合物である標記化合物 2. 2 0 gを得た。得られた標記化合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1溶出部）に付し、ジァステレオマーの関係にある異性体 A 0. 7 6 g、および異性体 B 1. 4 4 gを分離し、異性体 Aを用いて以下の反応を実施した。

異性体 A

Ή-N R (400MHz, CDC1₃)5：

1.2K3H, d， J=7.13Hz), 1.97-2.13(2H, m), 2.16(1H, dd， J=10.75, 16.12Hz) ,2.40-2.67 (4H, m)， 2.85(1H, dd, J 5.86， 9.76Hz)， 3.39(1H， dd, J=7.33， 10 , 25Hz), 4.09(1H, q, J=3.13Hz), 4.39- 4.49(5H， m), 7.19- 7.52(10H， m).

異性体 B

Ή-N R (400MHz, CDC1₃)5:

1.21 (3H, d， J=7.33Hz)， 2.17- 2.26(3H， m)， 2.39- 2.62(4H， m), 2.81(1H, dd, J=5.13, 9.77Hz), 3.35(1H, dd, J=6.84, 9.77Hz)， 4.00-4.11 (3H, m), 4.38-4. 49(4H， m)， 7.17- 7.35(10H， m).

参考例 3 1

1—ベンジルー 4— [3— (エトキンカルボニル）一 1—ヒドロキシシクロブンー 3—ィル] 一 2—ピロリドン（異性体 A)

1—ベンジル一 4— [ 1一ベンジルォキン一 3— （エトキンカルボニル）シクロブタン一 3—ィル）一 2—ピロリドン（異性体 A) 5 2 4 mg ( 1. 2 9 mm o 1 ) をエタノール 2 0m lに溶解し、水酸化パラジウム一炭素触媒 5 3 Omg を加え、水素圧 5気圧にて光照射下、接触還元を 1. 5時間行った。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム

：メタノール 9 5 ： 5二溶出部）にて精製し、標記化合物 4 5 4 m g (定量的）を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃)<5:

1.23(3H, d， J=7.32Hz)， 1.93-2.05(3H, m)， 2.19(1H, dd, J=9.77, 15.62Hz), 2.46-2.60(3H, m), 2.67-2.73(1H, m), 2.84(1H, dd, J-5.86, 10.26Hz), 3.39( 1H， dd, J二 7· 32， 9.77Hz), 4.08-4.14(2H, m)， 4.41, 4.46(each 1H, ABq, J = 14 .65Hz), 4.69-4.77(111， m), 7.19- 7, 35(5H， m).

参考例 3 2

1一べンジルー 4— 「3— （エトキンカルボニル）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン（異性体 A)

1—ベンジルー 4一 [3— (エトキシカルボニル）一 1ーヒドロキシシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン（異性体 A) 4 9 5 mg ( 1. 5 6 mmo 1 ) をトルエン 1 2m l、ジクロロメタン 6m lの混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、ジェチルァミノ硫黄トリフロリド 8 3 9 / 1 (6. 2 4 mmo 1 ) を加え、 4

0°Cにて 2 0時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え塩基性とした後、クロ口ホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロ口ホルムで再度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部）にて精製して、標記化合物 4 0 0 m g (8 0. 0 %) を得た。

¹ H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ：

1.24(3H, t, J二 7.08Hz)， 2.16-2.27 (3H, m), 2.52-2.61 (3H, m)， 2.85 2.89(1H， m), 2.87(1H， dd, J=6.11, 10.01Hz), 3.42(1H, dd, J=7.08, 10.01Hz), 4.08- 4.16( 2H, m), 4.40， 4.46(each 1H， ABq, J = 14.65Hz), 5.38(1H, bに d， J=56.6 Hz), 7.28-7.35(5H, m).

参考例 3 3

1—ベンジルー 4一 [3— （カルボキシル）一 1一フルォロシクロブタン一 3— ィル] 一 2—ピロリドン（異性体 A)

1一ベンジル一 4— [3— （エトキンカルボニル）一 1一フルォロシクロブタン— 3—ィル] 一 2—ピロリドン（異性体 A) 4 0 0 mg ( 1. 2 5 mmo 1 ) をエタノール 1 0m lに溶解し，氷冷下 1 0 N水酸化ナトリゥム水溶液 6 2 5〃 1を滴下した。室温にて 1 6時間攪拌後、エタノールを減圧留去した。残留物に濃塩酸水溶液を滴下して酸性とした後、クロロホルム（ 5 0 m 1 X 2 ) 、次いでジェチルエーテル 3 0m lにて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して 3 9 8 mg (定量的）の標記化合物を白色結晶として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1 5 :

2.10-2.27(3H, m), 2.43- 2.59(3H， m), 2.64-2.72(1Η, m)， 2.82(1H, dd, J=5.8 6， 10.25Hz), 3.37(1H, dd, J=7.82, 10.01Hz), 4.32-4.40(2H, m), 5.29(1H, b r. d, J=56.64Hz), 7.10 7.27(5H， m).

参考例 3 4

1 一べンジルー 4一 [3— （第三級ブトキシカルボニルァミノ）一 1 一フルォロシクロブ夕ン一 3—ィノレ Ί二 2—ピロリ_ドン (異性体 A)

1 —ベンジルー 4一 [3 - (カルボキシル）一 1 一フルォロシクロブタン一 3 一ィル] 一 2—ピロリドン（異性体 A) 3 9 8 mg ( 1. 2 5 mmo 1 ) のァセトニトリノレ（2 0 m 1 ) 溶液に 1， 1 ' 一カルボニルジイミダゾ一ル 2 6 3 mg

( 1. 6 3 mmo 1 ) を加えた後、室温にて 3 0分間攪拌した。さらに反応液にアンモニアガスを 4 5分間導通した。溶媒を減圧留去後、残量物にクロ口ホルム

( 5 0 0 m l ) を加えて水洗後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残量物を第 3級ブチルアルコール（2 0 m l ) に溶解し、四酢酸鉛（純度 9 0 %以上） 8 3 1 g ( 1. 8 8 mmo 1 ) を加え、 8 0°Cにて 3 0分間攪拌した。冷却後、炭酸水素ナトリウムを加え、ジェチルェ一テル（3 0m l ) で希釈した後、不溶物をろ去した。ろ液を飽和重曹水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル 1 ： 1溶出部）にて精製し、標記化合物 4 6 7 mg (定量的）を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC )(5 :

1.35(9H, s)， 2.13-2.24(3H, m)， 2.46-2.53(1H, m), 2.63-2.71(111, m), 2.85( 1H， dd, J=5.38, 10.26Hz), 2.95- 2.98(1H， m), 3.22(1H, dd, J=7.33, 10.26Hz ), 3.27-3.33(1H, m)， 4.30, 4. "(each 1H, ABq, J:14.謹 z)， 1.35(1H, s)， 5 .32(1H, br. d, J=56.64Hz)， 7.11- 7.28(5H， m).

参考例 3 5

1 —ベンジルー 4一 [3— (第 3級ブトキシカルボニルアミノー 1一フルォロ）シクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリジンチオン（異性体 A)

1一べンジルー 4一 [3— (第三級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] 一 2—ピロリドン（異性体 A) 1 7 0 mg (0. 4 6 8 mm 0 1 ) をトルエン 5 m 1に溶解し、口一ソン試薬 2 0 8 m g ( 0. 5 1 5 mmo 1 ) を加え、 8 0 °Cで 1 2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 5 ： 5溶出部）にて精製して、標記化合物 1 1 l mg (6 2. 6 %) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃)5:

1.54(9H， s)， 2.40-2.61 (3H, m), 2.94 - 2.98(2H， m), 3.09- 3.13(1H， m), 3.40- 3.48(2H， m), 3.66(1H, dd, J=7.09， 11.40Hz), 4.56-4.58(1H, m), 4.96， 5.19 (each 1H， ABq, J=14.16Hz)， 5.68(1H， br. d, J二 56.64Hz)， 7.39 - 7.46(5H， m). 参考例 3 6

1—ベンジルー 3— [3— （第 3級ブトキシカルポニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 A)

1—ベンジル一 4一 [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ一 1一フルォロ ) シクロブタン一 3—ィル] — 2—ピロリジンチオン（異性体 B 1 ) 1 0 8 mg

(0. 2 8 5 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン l m lに溶解し、ラネ一ニッケル 1. 5m lを加えた。室温下で 1 5分間攪拌後、反応液をセライト瀘過し、減圧下溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン

：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部）にて精製して、標記化合物 9 1. 8 mg (9 2. 3 %) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃)S:

1.47 (9H, s)， 2.16- 2.49(6H， m), 2.51, 2.62(each 1H, ABq, J二 9.03Hz)， 2.76( 1H， t， J=8.30Hz), 3.13 3.20(1H， m)， 3.33-3.37(1H, m), 3.61(2H, s)， 4.90( 1H， br. d, J=55.67Hz), 5.14(1H, s), 7.30-7.40(5H, m).

参考例 3 7

3— [ 3— （第 3級ブトキシカルポニルァミノ）一 1 フルォロシクロブタンー 3—ィル] ピロリジン（異性体 A )

1—ベンジル一 3— [3— (第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 A) 1 4 5 mg (0. 4 1 6m mo 1 ) をエタノール 1 0m lに溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素触媒 1 5 0 m gを加えた。 3. 5気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら 1. 5時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して標記化合物 1 1 7mg (定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃)5:

1.37(9H， s)， 2.08-2.20(3H, m), 2.29-2.37(2H, m), 2.74- 2.77(1H， m), 2.88 -2.94(3H, m), 3.05-3.10(1H, m), 3.24-3.30(1H, m), 3.62-3.74(1H, m), 4.70 (1H, s)， 4.91(1H, br. d, J=55.17Hz).

実施例 8

7— [3— (3—ァミノ一 1—フルォロシクロブタン一 3—ィル）ピロリジン一 1—ィル] — 6—フルオロー 1一 [2— (S) —フルオロー 1— (R) --シクロプロピル Ί — 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸（異性体 A)

3— [3— （第 3級ブトキシカルボニルァミノ）一 1—フルォロシクロブタン一 3—ィル] ピロリジン（異性体 A) をジメチルスルホキシド 7 5 0〃 1に溶解し、 6， 7—ジフルオロー 1一 [2— (S) —フルォロ一 1— (R) —シクロプ口ピル] — 1， 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸ー BF₂キレ一ト 1 3 7mg (0. 3 7 8 mmo 1 ) . およびトリエチルァミン 1 1 6〃 1 (0. 8 3 2 mmo 1 ) を加え、室温にて 1 1時間攪拌後、さらに 4 0°Cにて 2 6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加えて析出した固体をろ取、水洗した。得られた固体をエタノール：水 = 1 0 ： 1溶液 5 0 m 1に懸濁し、トリェチルァミン 1 m 1を加え、 2時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物をクロ口ホルム 1 0 0 m lに溶解した。 1 0 %クェン酸水溶液（5 0m l ) にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した c ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸 3 m 1を滴下した後、室温にて 3 0分間攪拌した。反応液に 1 N塩酸 3 m 1を加え、水溶液をクロ口ホルム (5 0 m 1 X 5) で洗浄した後、水酸化ナトリゥム水溶液にて p H 1 2. 0、次いで 1 N塩酸にて pH 7. 4に調整し、クロ口ホルム（ 1 0 0 m 1 X 5) にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール一 2 8 %アンモニア水系により再結晶精製後、減圧乾燥してジァステレオマー混合物である標記化合物 9 3. 1 mg (5 3 %) を淡黄色結晶として得た。

'H-NMR(400MHz, 0. IN NaOD) 6

1.31- 1.50(3Η， m), 1.98-2.03(1Η, m)， 2.13-2.27(3Η, m)， 2.36-2.48(1Η, m), 2.74-2.82(1Η, m), 3.26- 3.73(4Η， m)， 3.39 (3Η, s), 3.85-3.90(1H, m), 4.80( 1H, brd, J二 65.43Hz), 7.50(1H, d, J=13.66Hz), 8.30, 8.29(each 0.5H, s). 元素分析値； C₂₂H₂ Ν₃0₄ · 0.5 Η₂0として：

理論値； C, 57.39 ;Η, 5.47 ;Ν, 9.13

実測値； C, 57.14;Η, 5.48 ;Ν, 8.92

本願発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を M I C ifi g/m 1 ) で次の表に示す。

菌\化合物（実施例番号） 1 3 5 6 7

E. coli, NIHJ ≤0. 003 0.013 0.006 ≤0. 003 ≤0.003

S. flexneli, 2A 5503 ≤0. 003 0.025 0.006 0. 013 ≤0.003

Pr. vulgaris, 08601 0.013 0.025 0.05 0. 025 0.025

Pr. mirabilis, IFO-3849 0. 025 0.10 0.05 0. 05 0.025

Ser. marcescens, 10100 0. 10 0.39 0.20 0. 10 0.05

Ps. aeruginosa, 32104 0. 20 0.78 0.39 0. ,39 0.10

Ps. aeruginosa, 32121 0. 05 0.39 0.20 0. ,20 0.05

S. maltophilia, IID-1275 0. 05 0.20 0.10 0. 20 0.05

S. aureus, 209P ≤0. 003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0. 003 ≤0.003

S. epidermidis, 56500 ≤o. 003 0.013 ≤0.003 0. 006 ≤0.003

Str. pyogenes, G-36 ≤0. 003 0.006 0.006 0.006 ≤0.003

Str. faecalis, ATCC-19433 0. 025 0.025 0.025 0. 025 0.025

S. aureus, 870307 0. 013 0.025 0.025 0. 025 0.006

S. pneumoniae, J24 ≤0. 003 0.006 ≤0.003 ≤Q. 003 ≤0.003

産業上の利用可能性

本願発明化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い優れた抗菌力を有し、特にメチシリン耐性黄色ブドウう球菌（MR SA) 、ぺニシリン耐性肺炎球菌、およびキノ口ン耐性菌に対しても強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態および安全性を兼ね備えており、抗菌化合物として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 下記の式（I ) で表わされる化合物、その塩、およびこれらの水和物 _c

ί式中、 R ¹ および R ² は、各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、力ルバモイル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わし（ただし、 R ¹ および R ² が共に水素原子の場合を除く）、

R ³ および R ⁴ は、各々独立に、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表わすが、

このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1カヽら 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

ηは、 1または 2の整数を表わし、

Qは、下記式で表わされる部分構造を表わす。 R⁷ 0

,CO〇Y

A Λ¹ Aへ

R⁵

[式中、 R ⁵ は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、炭素数 1から 6のアルコキシル基または炭素数

1から 6のアルキルァミノ基を表わし、

R ⁶ は、水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、

この R ⁶ と上記の R ⁵ とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1力、ら 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

R ⁷ は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

X ¹ は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、

A ' は、窒素原子または式（I I )

(式中、 X ² は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメ卜キシル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

で表わされる部分構造を表わす。

A ² および A ³ は、各々、窒素原子または炭素原子を表わすが、 A ² および A ³ とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造

または、部分構造

Ν'

を形成する。

Yは、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジニル基、 5—アルキル一 2 —ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ル一 4一ィルメチル基、 3 —ァセトキシー 2 —ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル基を表わす。 ] }

2 . 式（ I ) において、 Qを除いた部分構造が、立体化学的に単一な化合物である請求項 1に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

3 . 式（ I ) において Qが、式

または、式

(式中、 R ⁵ は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、炭素数 1から 6のアルコキシル基または炭素数 1から 6のアルキルァミノ基を表わし、

この R ⁶ と上記の R ⁵ とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

X は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、

A ¹ は、窒素原子または式（ I I )

で表わされる部分構造を表わす。

Yは、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキンカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジニル基、 5—アルキル一 2—才キソー 1， 3—ジォキソ一ル一 4一ィルメチル基、 3—ァセトキシー 2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル基を表わす。 }

で表わされる構造を有する化合物である請求項 1または 2に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

4 . 式（ I ) において Qが、式

ί式中、 R ⁵ は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基または炭素数 1から 6のアルキルァミノ基を表わし、

この R ⁶ と上記の R ⁵ とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1力、ら 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。 R ⁷ は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

X ' は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、

A ¹ は、窒素原子または式（ I I )

さらにこの X ² と上記の R ⁵ とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよい力このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。）

で表わされる部分構造を表わす。

Yは、水素原子、フヱニル基、ァセ卜キシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジニル基、 5—アルキル _ 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソール一 4一ィルメチル基、 3—ァセトキシ— 2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエニル基とから構成されるフエニルアルキル基を表わす。 }

5. 式（I) において Qが、 6—カルボキシー 9一フルオロー 2， 3—ジヒド口一 3— (S) —メチルー 7—ォキソ一 7 H—ピリド [1， 2， 3 - d e ] [1

， 4] ベンゾォキサジン一 1 0—ィル基である請求項 1または 2に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

6. 式（I) において Qが、 5—アミノー 3—カルボキシ一 6—フルオロー 1 一 [2— (S) —フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] 一 1， 4ージヒドロ ― 8—メチルー 4一ォキソキノリンー 7—ィル基である請求項 1または 2に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

7. 式（ I ) において Qが、 3—カルボキシー 6—フルオロー 1一 [2— (S ) 一フルオロー 1― (R) —シクロプロピル] 一 1， 4—ジヒドロー 8—メトキシ— 4一ォキソキノリン一 7—ィル基である請求項 1または 2に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

8. 式（ I ) において Qが、 5—アミノー 3—カルボキシ一 6， 8—ジフルォロー 1一 [2— (S) —フルォロ一 1— (R) —シクロプロピル] — 1， 4ージヒドロ— 4—ォキソキノリン— 7—ィル基である請求項 1または 2に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

9. R⁵ が、ハロゲノシクロプロピル基である請求項 1から 4のいずれか一項記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

1 0. ハロゲノシクロプロピル基が 1， 2—シス一ハロゲノシクロプロピル基である請求項 9に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

1 1. ハロゲノシクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基である請求項 9 または 1 0に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

1 2. ハロゲノシクロプロピル基が、（1 R， 2 S) — 2—ハロゲノシクロプ口ピル基である請求項 1 1に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

1 3. ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子がフッ素原子である請求項 9 から 1 2のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

1 4. 式（I) の化合物が立体化学的に単一な化合物である請求項 1から 1 3 のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびこれらの水和物。

1 5. 5—ァミノ一 7— [3— （3—アミノー 1—フルォロシクロブタン一 3 —ィル）ピロリジン一 1—ィル] — 6—フルオロー 1一 [2— (S) 一フルォロ — 1一（R) —シクロプロピル] — 8—メチルー 1， 4ージヒドロー 4一才キソキノリンー 3—力ルボン酸、その塩、およびこれらの水和物。

1 6. 7— [3— (3—ァミノ一 1一フルォロシクロブタン一 3—ィル）ピロリジン一 1—ィル] 一 6—フルォロ一 1— [2— (S) —フルオロー 1— (R) ーシクロプロピル] — 8—メトキシー 1， 4ージヒドロ一 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸、その塩、およびこれらの水和物。

1 7. 5—アミノー 7— [3— (3—ァミノ一 1—フルォロシクロブタン一 3 —ィル）ピロリジン一 1—ィル] — 6， 8—ジフルオロー 1— [2— (S) ーフルオロー 1— (R) —シクロプロピル] — 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリンー 3—力ルボン酸、その塩、およびこれらの水和物。

1 8. 7— [3— (3—ァミノ一 1， 1—ジフルォロシクロブタン一 3—ィル ) ピロリジン一 1—ィル] — 6—フルオロー 1— [2— (S) 一フルオロー 1一

(R) —シクロプロピル] — 8—メトキシー 1， 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノリン— 3—力ルボン酸、その塩、およびこれらの水和物。

1 9. 5—アミノー 7— [3— （3—アミノー 1， 1ージフルォロシクロブタンー 3—ィル）ピロリジン一 1一ィル] — 6—フルオロー 1— [ 2— (S) — フルオロー 1一（R) —シクロプロピル] — 8—メチルー 1， 4—ジヒドロー 4 一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸、その塩、およびこれらの水和物。

2 0. 請求項 1から 1 9のいずれか一項に記載の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分とする医薬。

1. 請求項 1から 1 9のいずれか一項に記載の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分とする抗菌薬。