JPH08277284A - 複素環式化合物 - Google Patents

複素環式化合物

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JPH08277284A
JPH08277284A JP8016260A JP1626096A JPH08277284A JP H08277284 A JPH08277284 A JP H08277284A JP 8016260 A JP8016260 A JP 8016260A JP 1626096 A JP1626096 A JP 1626096A JP H08277284 A JPH08277284 A JP H08277284A
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真 竹村
Yoichi Kimura
陽一 木村
Katsuhiro Kawakami
勝浩 川上
Kenichi Kimura
健一 木村
Hitoshi Oki
仁 大木
Norikazu Matsuhashi
範一 松橋
Haruko Kawato
晴子 川戸
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 耐性菌を含む各種の菌に対し強力な抗菌力を
有し、かつ安全性の高いキノロン誘導体を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）で表される化合物およびその
塩。 【化１】 （Ｘ１はハロゲン原子、水素原子；Ｘ２はハロゲン原
子；Ｒ１は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメ
チル基、アルキル基、アルコキシル基、置換基を有して
いてもよいアミノ基；Ｒ２は式（ＩＩ）の基 【化２】 （Ｒ３およびＲ４は独立に、水素原子、アルキル基；ｎ
は１または２）；Ａは窒素原子または式（ＩＩＩ）の部
分構造 【化３】 （Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル
基、ハロゲノメチル基、アルコキシル基、ハロゲノメト
キシ基、置換基を有していてもよいアミノ基）；Ｒは水
素原子、エステルを形成する置換基）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬、動物薬、水産
用薬または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に
関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬または抗菌性
製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】１−アミノ−３−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプタン−３−イル基を有するキノロン誘導体
は特開昭６４−５６６７３号公報および特開平３−８６
８７５号公報に記載があるが、このアミノ置換縮合二環
性へテロ環式化合物から導かれた置換基を有し、かつ１
位にハロゲノシクロプロピル基を有する本発明に係わる
キノロン誘導体は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】キノロン系合成抗菌剤
は、近年、抗菌活性のみならず、経口吸収性、臓器への
移行性あるいは尿中排泄率などの体内動態が優れたもの
が見い出されており、多くの感染症に有効な化学療法剤
として多くの化合物が臨床の場に供されている。しかし
ながら、最近、臨床の場ではこれらの薬剤に対する低感
受性菌が増加しつつある。また、例えばβ−ラクタム系
抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の如
く、キノロン系合成抗菌剤以外の薬剤に耐性の菌のなか
にもキノロン系合成抗菌剤に低感受性の菌が増加してい
る。したがって、臨床の場で有効性がさらに高い薬剤が
望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】キノロン系合成抗菌剤の
抗菌活性、有効性、安全性には７位および１位の置換基
の構造が大きく関与すると本願発明者は考えている。本
願発明者はキノロン耐性菌を含む広範な細菌に対して高
い抗菌活性を有する化合物を得るべく鋭意研究した結
果、アミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物から導かれ
る置換基を７位に有するキノロン誘導体がグラム陰性菌
およびグラム陽性菌、とりわけＭＲＳＡを含むキノロン
耐性菌に対し強力な抗菌活性を示すことを見出し、そし
て１位にハロゲノシクロプロピル基、特にフルオロシク
ロプロピル基を置換したキノロン誘導体であれば抗菌活
性と共に有効性、安全性に優れたキノロン誘導体が得ら
れることを見いだした。
【０００５】本発明に係わるキノロン誘導体は、他の部
位の置換基に立体異性がなくとも、１位のハロゲノシク
ロプロパン環部分だけで一対の対掌体が存在する。これ
はシクロプロパン環上でのピリドンカルボン酸部分とハ
ロゲン原子との立体的な関係に由来している。このよう
にして生ずる異性体がラセミ体の関係の場合は、対掌体
の混合物でありこのままで医薬として応用することは不
可能ではない。
【０００６】一方、ハロゲノシクロプロパン環部分の立
体異性に加え他の部位、特に７位の置換基にも立体異性
が存在する場合にはジアステレオマーが存在することと
なり、４種以上の立体異性体が存在することになる。ジ
アステレオマーの混合物は物性の異なった化合物の混合
物であって、混合物のままでは医薬としての応用は困難
である。
【０００７】本発明者は、ジアステレオマーが存在する
１−（１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル）置
換キノロン誘導体であっても、単一な立体異性体からな
るキノロン化合物が得られるべく鋭意努力した。
【０００８】その結果、本発明者はシス−２−フルオロ
シクロプロピルアミンの対掌体の各々を純粋な化合物と
して得ることに成功した。そしてこのシス−フルオロシ
クロプロピルアミンを原料として、フルオロシクロプロ
パン環の立体配置のみに由来した対掌体のキノロン誘導
体の各々を単一な異性体からなる化合物として得ること
に成功した。さらに、不斉炭素を有し、ヘテロ原子が窒
素原子からなるアミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物
においても異性体の各々を純粋な化合物として得ること
にも成功した。
【０００９】中間体として有用なこのキノロン誘導体お
よびヘテロ原子が窒素原子からなるアミノ置換縮合二環
性ヘテロ環式化合物を得たことによって、単一のジアス
テレオマーからなる立体化学的に単一なキノロン誘導体
を合成することが可能となった。
【００１０】そして、本発明に係わる、アミノ置換縮合
二環性ヘテロ環式化合物から導かれる基を７位に、そし
てハロゲノシクロプロピル基を１位に有することを特徴
とする新規なキノロン誘導体が、キノロン耐性菌を含む
広範な細菌に対する優れた活性と高い安全性を有する化
合物であることを見い出し本発明を完成した。
【００１１】すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化４】 ［式中、Ｘ１はハロゲン原子または水素原子を表し、Ｘ
２はハロゲン原子を表し、Ｒ１は水素原子、水酸基、チ
オール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から
６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基
を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミ
ル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から
５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がア
ルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この
場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）、
Ｒ２は式（ＩＩ）
【００１３】
【化５】 （式中、Ｒ３およびＲ４は各々独立に、水素原子または
炭素数１から６のアルキル基を表し、ｎは１または２の
整数を表す。）で表される、アミノ置換縮合二環性ヘテ
ロ環式化合物から導かれる構造の基を表し、Ａは窒素原
子または式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化６】 ［Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ
基、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲノメチル基、
炭素数１から６のアルコキシル基、またはハロゲノメト
キシ基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、
ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数
２から５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換
基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよ
く、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよ
い。）］の部分構造を表し、Ｒは水素原子、フェニル
基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチ
ル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチ
ル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１
から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチ
ル基または、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル
基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］で表
されるＮ１−（ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドン
カルボン酸誘導体およびその塩に関する。
【００１５】さらに本発明は、一般式（Ｉ）中、ハロゲ
ノシクロプロピル基が１，２−シス−２−ハロゲノシク
ロプロピル基である上記の化合物およびその塩に関す
る。
【００１６】また本発明は、一般式（Ｉ）中、Ｒ２が立
体化学的に単一な置換基である上記の化合物およびその
塩に関する。
【００１７】そして本発明は、一般式（Ｉ）中、ハロゲ
ノシクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基である
上記の化合物およびその塩に関する。
【００１８】さらに本発明は、ハロゲノシクロプロピル
基が（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基で
ある上記の化合物およびその塩に関する。
【００１９】また本発明は、Ｘ２がフッ素原子である上
記の化合物およびその塩に関する。
【００２０】そして本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化
合物またはその塩を有効成分として含有する抗菌薬に関
するものである。
【００２１】
【発明の実施の態様】本発明の式（Ｉ）で表される化合
物が有する置換基について以下に述べる。
【００２２】Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が各々ハロゲン原子
の場合、Ｘ１およびＸ２はフッ素原子が特に好ましく、
Ｘ３はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００２３】Ｒ１は水素原子、水酸基、チオール基、ハ
ロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキル
基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、こ
のうちのアミノ基は置換基として、ホルミル基、炭素数
１から６のアルキル基または炭素数２から５のアシル基
を有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場
合はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキ
ル基は同一でも異なっていてもよい。）。
【００２４】置換基Ｒ１としてのアルキル基としては、
炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよい
が、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル
基またはイソプロピル基である。
【００２５】ハロゲノメチル基のハロゲン原子としては
特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
ハロゲノメチル基として好ましいものは、フルオロメチ
ル基またはジフルオロメチル基である。
【００２６】Ｒ１がアミノ基、水酸基またはチオール基
の場合に、これらは通常使用されている保護基によって
保護されていてもよい。
【００２７】これらの保護基の例としては例えば、第三
級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベン
ジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシ
カルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基
等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メ
トキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロア
セチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等
のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニト
ロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニル
メチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキ
シメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピ
ラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等
のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメ
チルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベ
ンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の
シリル基類を挙げることができる。
【００２８】これらの保護基のうちエーテル類およびシ
リル基類は、水酸基およびチオール基の保護基として使
用するのが好ましく、これら以外の保護基はアミノ基、
水酸基またはチオール基のいずれの保護基としても使用
することができる。
【００２９】Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、アミノ基、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲノ
メチル基、炭素数１から６のアルコキシル基、またはハ
ロゲノメトキシ基を表すが、このうちのアミノ基は置換
基として、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基ま
たは炭素数２から５のアシル基を有していてもよい（た
だし、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換とな
ってもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なって
いてもよい。）。
【００３０】置換基Ｘ３としてのアルキル基としては、
炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよい
が、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル
基またはイソプロピル基である。
【００３１】ハロゲノメチル基のハロゲン原子としては
特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
ハロゲノメチル基として好ましくは、フルオロメチル基
またはジフルオロメチル基である。
【００３２】アルコキシル基としては炭素数１から６の
ものでよいが、好ましくはメトキシル基である。
【００３３】ハロゲノメトキシル基のハロゲン原子とし
ては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよ
い。
【００３４】Ａが
【００３５】
【化７】 で示される部分構造である場合、Ｒ１とＸ３の組み合わ
せとして好ましいのは、Ｒ１がアミノ基、水素原子、水
酸基または炭素数１から６のアルキル基で、Ｘ３が炭素
数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ
ル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシ基または水素原
子の場合である。
【００３６】さらに好ましい組み合わせとしては、Ｒ１
がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ３
がメチル基、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子、ジフ
ルオロメトキシ基または水素原子の場合である。
【００３７】特に、好ましい組み合わせとしては、Ｒ１
がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ３
がメチル基またはメトキシ基の場合である。
【００３８】これらのＲ１およびＸ３に対して、Ｘ１お
よびＸ２はフッ素原子が好ましい。
【００３９】Ｒ２は化８
【００４０】
【化８】 で表されるアミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物（こ
こでは五員環の窒素原子が水素置換のものを示したが、
これは他の置換基、例えば窒素原子の保護基等、によっ
て置換されていてもよい。）から導かれる、式（ＩＩ）
【００４１】
【化９】 で表される基を意味する。この基は、ブリッジヘッドの
炭素原子に置換基としてアミノ基を有している。したが
って、この部分についてみれば小員環の脂環式環状アミ
ン構造を有しているとも考えられ、この構造が本発明化
合物の優れた特性の発現に大きく関与していると本発明
者らは考えた。
【００４２】縮合二環性ヘテロ環式化合物とは、縮合二
環性炭化水素化合物の環状構造を形成している炭素原子
が窒素原子等の複素原子に置き換わって生ずる構造の化
合物である。
【００４３】ここで、Ｒ３およびＲ４は各々独立に、水
素原子または炭素数１から６のアルキル基である。アル
キル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状
いずれでもよいが、好ましくはメチル基である。また、
Ｒ３およびＲ４は一体化して炭素数２から６のメチレン
鎖を形成し、Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子を
含んで環状構造を形成してもよい。
【００４４】Ｒ３およびＲ４の好ましい組み合わせは、
Ｒ３およびＲ４が水素原子の場合、Ｒ３またはＲ４のい
ずれかが水素原子で、他方が炭素数１から６のアルキル
基の場合である。
【００４５】さらに好ましい組み合わせは、Ｒ３および
Ｒ４が水素原子の場合、Ｒ３またはＲ４のいずれかが水
素原子で、他方がメチル基またはエチル基の場合であ
る。
【００４６】ｎは整数の１または２を表す。
【００４７】本願発明者らは、置換基Ｒ２として次のも
のも好ましいことも見いだした。
【００４８】３−アミノメチルピロリジンを置換基とし
て有するキノロン誘導体がグラム陽性菌に対しても強力
な抗菌活性を示すことは既に知られている。例えば、７
−（３−アミノメチルピロリジニル）キノロンカルボン
酸誘導体はジャーナル オブメディシナル ケミストリ
ー、第２９巻、４４５頁（１９８６年）に記載されてお
り、７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロ
リジニル］キノロンカルボン酸誘導体はジャーナル オ
ブ メディシナル ケミストリー、第３７巻、７３３頁
（１９９４年）に記載されている。
【００４９】一方、３−アミノアルキルピロリジニル基
を７位に有するキノロン誘導体にはグラム陰性菌および
グラム陽性菌に対して強力な抗菌活性を示すものの、多
くの化合物は選択毒性が低いために、細菌だけではな
く、真核生物の細胞に対しても作用し、医薬または動物
薬として使用することは困難であった。
【００５０】本発明者らは３−アミノアルキルピロリジ
ニル基を７位に有するキノロン誘導体について鋭意研究
を行った。その結果、キノロン母核の５位および８位が
いずれも水素原子以外の置換基となったキノロン誘導体
であれば、高い抗菌活性と共に安全性に優れる選択毒性
の高いキノロン誘導体となることを見い出したのであ
る。
【００５１】すなわち、化１０
【００５２】
【化１０】 で表される３−アミノアルキルピロリジン化合物（ここ
ではピロリジンの窒素原子が水素置換のものを示した
が、これは他の置換基、例えば窒素原子の保護基等、に
よって置換されていてもよい。）から導かれる、式（Ｉ
Ｖ）
【００５３】
【化１１】 で表される、ピロリジニル基の３位にアミノアルキル基
を有するピロリジニル基である。
【００５４】ここで、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水
素原子または炭素数１から３のアルキル基である。アル
キル基としては直鎖状または分枝鎖状いずれでもよい
が、好ましくはメチル基またはエチル基である。また、
Ｒ５およびＲ６は一体化して炭素数２から６のメチレン
鎖を形成し、Ｒ５およびＲ６が結合している窒素原子を
含んで環状構造を形成してもよい。
【００５５】Ｒ７は水素原子または炭素数１から６のア
ルキル基を表し、Ｒ８は水素原子または炭素数１から６
のアルキル基を表す。
【００５６】Ｒ５およびＲ６の好ましい組み合わせは、
Ｒ５およびＲ６が水素原子の場合、Ｒ５またはＲ６のい
ずれかが水素原子で、他方が炭素数１から３のアルキル
基の場合である。
【００５７】さらに好ましい組み合わせは、Ｒ５および
Ｒ６が水素原子の場合、Ｒ５またはＲ６のいずれかが水
素原子で、他方がメチル基またはエチル基の場合であ
る。
【００５８】３位にアミノアルキル基を有するピロリジ
ン誘導体の製造は例えば特開昭６３−１６６８７６号公
報記載の方法または特開平３−７２４７６号公報記載の
方法によって実施することができる。
【００５９】さらに本発明者らは、アミノシクロアルキ
ル基が置換した飽和含窒素複素環置換基を有するキノロ
ン誘導体が特にＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に対しても
強力な抗菌活性を示すことをも見出した。
【００６０】すなわち、Ｒ２が式（Ｖ）
【００６１】
【化１２】 で表される構造の飽和含窒素複素環置換基の場合であ
る。
【００６２】ここでＲ９は水素原子または炭素数１から
６のアルキル基である。アルキル基としては炭素数１か
ら６の直鎖状または分枝鎖状いずれでもよいが、好まし
くはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイ
ソプロピル基である。
【００６３】Ｒ１０は水素原子、炭素数１から６のアル
キル基、水酸基を有する炭素数１から６のアルキル基ま
たはハロゲン原子を有する炭素数１から６のアルキル基
である。
【００６４】アルキル基としては炭素数１から６で、直
鎖状または分枝鎖状のいずれでもよいが、好ましくはメ
チル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロ
ピル基である。
【００６５】水酸基を有する炭素数１から６のアルキル
基としては２−ヒドロキシエチル基または３−ヒドロキ
シプロピル基が好ましい。
【００６６】ハロゲン原子を有する炭素数１から６のア
ルキル基のハロゲン原子としては特にフッ素原子が好ま
しく、フッ素原子の数は１から３が好ましい。ハロゲン
原子の置換した炭素数１から６のアルキル基としては、
２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基ま
たは２，２，２−トリフルオロエチル基が特に好まし
い。
【００６７】また、Ｒ９およびＲ１０は一体化して炭素
数２から６のメチレン鎖を形成し、Ｒ９およびＲ１０が
結合している窒素原子を含んで環状構造を形成してもよ
い。
【００６８】Ｒ９およびＲ１０の好ましい組み合わせ
は、Ｒ９およびＲ１０のいずれもが水素原子の場合、Ｒ
９またはＲ１０のいずれかが水素原子で、他方が炭素数
１から６のアルキル基の場合、またはＲ９が水素原子で
Ｒ１０が水酸基を有する炭素数１から６のアルキル基の
場合のいずれかである。
【００６９】さらに好ましい組み合わせは、Ｒ９および
Ｒ１０がいずれも水素原子の場合、Ｒ９またはＲ１０の
いずれかが水素原子で、他方がメチル基またはエチル基
の場合、またはＲ９が水素原子でＲ１０が２−ヒドロキ
シエチル基の場合である。
【００７０】ｐは１から３の整数を表わし、特に２が好
ましい。
【００７１】ｑは１から３の整数を表わし、１または２
が好ましい。
【００７２】キノロン化合物の母核の７位におけるＲ２
との結合は、Ｒ２の環状構造を形成している窒素原子上
で結合するのが特に好ましいが、Ｒ２の炭素原子上で結
合した化合物であってもよい。
【００７３】Ｒ２に立体異性が存在する場合、キノロン
母核化合物との反応に際して、置換基Ｒ２の導入源であ
る式Ｒ２−Ｈで表される化合物を、立体異性体の混合物
のままで反応させると、１位の１，２−シス−２−ハロ
ゲノシクロプロピル基との関係から、生成するキノロン
誘導体はジアステレオマーの混合物となる。それ故に、
置換基Ｒ２に立体異性が存在する場合には、キノロン母
核化合物に反応させる式Ｒ２−Ｈで表される化合物は、
異性体のうちの一種を単独で反応させるのが好ましい。
【００７４】キノロンの７位にＲ２を導入する際、式Ｒ
２−Ｈで表される化合物にアミノ基が存在する場合にこ
のアミノ基は、通常使用されている保護基に変換した化
合物として反応させてもよい。
【００７５】このような保護基としては例えば、第三級
ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジ
ルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等
のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メト
キシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセ
チル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の
アシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロ
ベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメ
チル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メタンス
ルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のアル
キルスルホニル基類あるいはハロゲノアルキルスルホニ
ル基類、そしてベンゼンスルホニル基、トルエンスルホ
ニル基等のアリールスルホニル基類を挙げることができ
る。
【００７６】次にＮ１位のハロゲノシクロプロピル基に
ついて述べる。
【００７７】置換するハロゲン原子としてはフッ素原子
および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原
子が好ましい。
【００７８】この部分での立体的な環境は、シクロプロ
パン環に対しハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分が
シス配置であるのが特に好ましい。
【００７９】この１位のシス−２−ハロゲノシクロプロ
ピル部分だけで、他の部位の置換基とりわけ７位のＲ２
の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関係の異性
体が存在するが、いずれの異性体にも強い抗菌活性と高
い安全性が認められた。
【００８０】本発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジ
アステレオマーの存在する構造のものである場合、本発
明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレ
オマーからなるものを投与することが好ましい。この、
『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアス
テレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的
に純粋な程度の場合をも含むと解される。つまり、物理
定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他の
ジアステレオマーが含まれていてもよいと解釈されるの
である。
【００８１】また『立体化学的に単一な』とは、化合物
等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係
となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種のみ
にて構成されたものであることを意味する。この場合に
おいてもこの『単一』については上記と同様に考えれば
よい。
【００８２】本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離
体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキ
シル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００８３】またカルボキシル基の塩としては、例えば
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ
−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチ
ル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでも
よい。
【００８４】またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の
遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として
存在することもある。
【００８５】一方、カルボン酸部分がエステルであるキ
ノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用で
ある。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル
類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキル
エステル類およびフェニルエステル類は合成中間体とし
て有用である。
【００８６】また、プロドラッグとして用いられるエス
テルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の
遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセ
トキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジ
メチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステル
およびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそ
して３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオ
キソアルキルエステルを挙げることができる。
【００８７】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は種々
の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれ
ば例えば式（ＶＩ）
【００８８】
【化１３】 ［式中、Ｘは例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、
炭素数が１から３のアルキルスルホニル基、またはベン
ゼンスルホニル基やトルエンスルホニル基等のアリール
スルホニル基等の脱離基としての機能を有する置換基で
あり、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したＲと同義であるか、
式（ＶＩＩ）
【００８９】
【化１４】 （式中、Ｒ１１およびＲ１２はフッ素原子あるいは低級
アルキルカルボニルオキシ基を示す）のホウ素含有の置
換基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＡは一般式（Ｉ）
に関して定義した通りである］で表される化合物（キノ
ロン母核化合物）を、式Ｒ２−Ｈ（式中Ｒ２の定義にお
いて、アミノ基の置換基が保護基Ｒｘとなってもよい以
外は、Ｒ２は式（Ｉ）に関して定義した通りである。）
である化合物あるいはその酸付加塩と反応させることに
よって製造することができる。
【００９０】窒素原子の保護基Ｒｘは、この分野で通常
使用されている保護であればよく、これらの保護基の例
としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキ
シカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラ
メトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベン
ジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニ
ル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホル
ミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル
基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシ
ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又
はアラルキル基類、メタンスルホニル基、トリフルオロ
メタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基類あるい
はハロゲノアルキルスルホニル基類、そしてベンゼンス
ルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホ
ニル基類を挙げることができる。
【００９１】Ｒが炭素数１から６のアルキル基、炭素数
２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６の
アルキレン基とフェニル基で構成されるアラルキル基で
あって、カルボン酸エステルとなっているとき、相当す
るカルボン酸への変換はカルボン酸エステルの加水分解
に用いられる一般的な酸性るいは塩基性条件下で行い、
さらに他の置換基が保護されていて脱保護が必要な場合
は、その保護基に対応した適当な条件で保護基を除去し
て一般式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができ
る。
【００９２】式（ＩＶ）の化合物においてＲが化１４で
表される基である場合には、化合物Ｒ２−Ｈとの置換反
応を行った後に酸性または塩基性化合物で処理すことに
より相当するカルボン酸に変換することができる。
【００９３】化１３の化合物とＲ２−Ｈの化合物との置
換反応は溶媒を用いてまたは用いずに行うことができ
る。溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性で
あればよい。適した溶媒としてたとえばジメチルスルホ
キシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロ
ロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、
３−メトキシブタノールまたはこれらの混合物をあげる
ことができる。
【００９４】反応温度は通常室温から２００℃の温度範
囲で実施でき、好ましくは２５℃から１５０℃の範囲で
ある。反応時間は３０分から４８時間でよく、通常は３
０分から２時間程度で完結する。
【００９５】反応は無機または有機塩基のような酸受容
体、たとえばアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩も
しくは炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミンもしくは
ピリジン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利
である。
【００９６】アミノ置換縮合二環性ヘテロ環式化合物の
合成例を以下に示す。立体的に単一の異性体からなる１
−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１Ｓ）−
フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサンは、例えば以下の方法で得ることができる。
【００９７】
【化１５】
【００９８】すなわち、（Ｓ）−（−）−フェニルエチ
ルアミンをエタノールを溶媒として用いてグリシドール
と反応した後、アクリロニトリルと反応させてＮ−（２
−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニルエチル］
−３−アミノ−１，２−プロパンジオールとする。この
化合物をトリフェニルフォスフインおよび四臭化炭素と
反応させてＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）
−フェニルエチル］−３−アミノ−１，２−ジブロモプ
ロパンとする。この化合物を強塩基存在下に反応させて
１−シアノ−３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとする。この化合
物は３位にフェニルエチル基、そして１位に不斉炭素を
有するためにジアステレオマーの混合物として得られ
る。それぞれの異性体はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーあるいは高速液体クロマトグラフィーで分離でき
る。このようにして得られる異性体それぞれを通常用い
られる方法により塩基と反応させて３−［（１Ｓ）−フ
ェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−１−カルボン酸とする。この化合物を三級ブタノ
ールの存在下でクルチウス反応を行なうと、一気に保護
された３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸に変換
することができる。この反応ではジフェニルホスホリル
アジドを使用すると簡便に実施できるが、中間体のアジ
ド体の合成はこれに限定されず通常の合成法が適用でき
る。この化合物を通常用いられる方法により接触水素添
加によりフェニルエチル基を除去すれば単一の異性体か
らなる１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサンとなる。
【００９９】立体的に単一の異性体からなる１−第三級
ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプタンは例えば、以下の方法で得ることができる。
【０１００】
【化１６】
【０１０１】すなわち、１−ブロモシクロブテンカルボ
ン酸エチルエステルを塩基と反応し１−シクロブテンカ
ルボン酸とする。この化合物を塩基を用いてヨウ化エチ
ルと反応させて１−シクロブテンカルボン酸エチルエス
テルとする。この化合物を酸を触媒として用いｎ−ブト
キシメチルトリメチルシリルメチル［（Ｓ）−フェニル
エチル］アミンと反応させ、３−［（Ｓ）−フェニルエ
チル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１
−カルボン酸エチルエステルとする。この反応に使用す
ることができる酸としてはトリフルオロ酢酸を例示する
ことができる。この化合物は３位にフェニルエチル基、
そして１位に不斉炭素を有するためにジアステレオマー
の混合物として得られる。それぞれの異性体はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーあるいは高速液体クロマト
グラフィーで分離できる。このようにして得られる異性
体はそれぞれ、ベンジルクロロホルメートと反応させて
３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸エチルエステ
ルとする。この化合物を通常用いられる方法によりエス
テルを加水分解し３−ベンジルオキシカルボニル−３−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸
とする。この化合物を三級ブタノールの存在下でクルチ
ウス反応を行なうと、一気に保護された１−第三級ブト
キシカルボニル−３−ベンジルオキシ力ルボニル−３−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプタンに変換することが
できる。この反応ではジフェニルホスホリルアジドを使
用すると簡便に実施できるが、中間体のアジド体の合成
はこれに限定されず通常の合成法が適用できる。この化
合物を通常用いられる方法により接触水素添加しベンジ
ルオキシフルボニル基を除去すれば単一の光学異性体か
らなる１−第三級ブトキシカルボニル−３−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプタンとなる。
【０１０２】アミノシクロアルキル基が置換した飽和含
窒素複素環置換基の導入に要する、アミノシクロアルキ
ル基が置換した飽和含窒素複素環化合物の合成例を以下
に示す（反応式中または文中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔ
はエチル基を、Ｐｈはフェニル基を、Ｚはベンジルオキ
シカルボニル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基を表、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、Ｔｓはｐ−
トルエンスルホニル基を表わす。反応図の矢印は複数の
反応工程を意味する場合もある。）。
【０１０３】１．（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプ
ロピル）ピロリジンの製法
【０１０４】
【化１７】
【０１０５】米国特許第６２１１０１号に記載の（３
Ｒ）−エチル １−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピ
ロリジン−３−アセタートをクロル炭酸ベンジルと反応
して（３Ｒ）−エチル １−ベンジルオキシカルボニル
ピロリジン−３−アセタートとする。
【０１０６】次いでこの化合物を強塩基と反応させた
後、クロル炭酸エチルと反応してジエチル １−ベンジ
ルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−ピロリジニルマロナ
ートに導く。次いでこのものを塩基と反応してエチル
水素 １−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−ピ
ロリジニルマロナートとする。
【０１０７】次いでこの化合物をエッシェンモーサー塩
（Eschenmoser's salt）と反応してエチル ２−（１−
ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−ピロリジニ
ル）アクリレートに導く。この化合物を酢酸パラジウム
を触媒としてジアゾメタンと反応させ、エチル １−
（１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−ピロリ
ジニル）シクロプロパンカルボキシラートとする。
【０１０８】次いでこの化合物を塩基による通常の方法
によりエスエルを加水分解して１−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−（Ｒ）−ピロリジニル）シクロプロ
パンカルボン酸に導く。
【０１０９】さらにこの化合物を第三級ブタノールの存
在下でクルチウス反応を行なうと、一気に保護された
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）
ピロリジンに変換することができる。この反応はジフェ
ニルホスホリルアジドを使用するのが簡便であるが、ア
ジド中間体はこの方法に限定されず、通常の合成法が適
用できる。
【０１１０】得られた（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノシクロプロピル）ピロリジンを通常の接触水素添加
等によってＺを除去すると（３Ｒ）−３−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリ
ジンとなる。
【０１１１】また、（３Ｒ）−エチル ［１−（Ｒ）−
フェニルエチル］ピロリジン−３−アセテートの代わり
に（３Ｓ）−エチル ［１−（Ｓ）−フェニルエチル］
ピロリジン−３−アセテートを用いれば（３Ｓ）−３−
（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン誘導体を製造
することができる。
【０１１２】また、（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）ピ
ロリジンは次の方法でも製造することができる。
【０１１３】２．（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプ
ロピル）ピロリジンの別製法
【０１１４】
【化１８】
【０１１５】エチル アセトアセタートを１，２−ジブ
ロモエタンと反応させエチル １−アセチルシクロプロ
パンカルボキシラートとする。次に、エチル １−アセ
チルシクロプロパンカルボキシラートを亜鉛末およびエ
チルブロモアセタートと反応させ、エチル １−エトキ
シカルボニル−β−ヒドロキシ−β−メチル−シクロプ
ロパンプロパノアートとする。
【０１１６】次いでこの化合物をピリジンを溶媒として
用いチオニルクロリドと反応して１−エトキシカルボニ
ル−β−クロロ−β−メチルシクロプロパンプロパノア
ートとした後、塩基と反応して（Ｅ）−エチル ３−
（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−２−ブテ
ノアートとする。使用できる有機塩基はピリジン、２，
６−ルチジン等の芳香族の複素環化合物の他、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンや
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
等の有機塩基である。
【０１１７】得られた（Ｅ）−エチル ３−（１−エト
キシカルボニルシクロプロピル）−２−ブテノアートを
Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応し（Ｅ）−エチル ４
−ブロモ−３−（１−エトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−２−ブテノアートとした後、（Ｓ）−フェニルエ
チルアミンと反応して４−（１−エトキシカルボニルシ
クロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］
−３−ピロリン−２−オンとする。この化合物を通常の
接触水素添加によって４−（１−エトキシカルボニルシ
クロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］
−２−ピロリドンとする。この化合物は１位に（Ｓ）−
フェニルエチル基が存在するためジアステレオマーの混
合物である。この混合物の分離は分別再結晶あるいはシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて実施できる。
【０１１８】このようにして分離した（４Ｒ）−４−
（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−
［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドンをロ
ーソン（Lawesson）試薬と反応させ、（４Ｓ）−４−
（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−
［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリジンチオ
ンとする。この反応は五硫化リンを用いても実施でき
る。
【０１１９】得られた（４Ｓ）−４−（１−エトキシカ
ルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニ
ルエチル］−２−ピロリジンチオンをラネーニッケルと
反応した後にクロルギ酸ベンジルと反応すれば（３Ｒ）
−１−ベンジルオキシカルボニル−（１−エトキシカル
ボニルシクロプロピル）ピロリジンとなる。
【０１２０】以下は先に述べた反応と同様にして、（３
Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジンを
製造することができる。
【０１２１】（３Ｒ）−３−（１−アルキルアミノシク
ロプロピル）ピロリジンまたは（３Ｒ）−１−［１−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）シクロプロピル］ピロリジンは
次の方法で合成することができる。
【０１２２】３．（３Ｒ）−３−（１−置換アミノシク
ロプロピル）ピロリジンの製法
【０１２３】
【化１９】
【０１２４】（３Ｒ）−３−（１−メチルアミノシクロ
プロピル）ピロリジンを得るには、まず（３Ｒ）−１−
ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジンを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でヨウ化メチルおよび
酸化銀と反応させ、（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−３−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル）アミノシクロプロピル］ピロリジンと
する。
【０１２５】ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを反
応すれば（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３
−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エ
チル）アミノシクロプロピル］ピロリジンが得られる。
【０１２６】得られた化合物を通常の方法で接触水素添
加すればＺが除去された（３Ｒ）−３−（１−アルキル
アミノシクロプロピル）ピロリジンが得られる。
【０１２７】（３Ｒ）−１−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）シクロプロピル］ピロリジンを得るには、まず、
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）
ピロリジンのＢｏｃをトリフルオロ酢酸あるいは塩酸等
の酸性条件下で反応して除去し、トリエチルアミン等の
酸除去剤の存在下にベンジルオキシアセチルクロライド
と反応して（３Ｒ）−３−［１−（ベンジルオキシアセ
チル）アミノシクロプロピル］−１−ベンジルオキシカ
ルボニルピロリジンとする。
【０１２８】この化合物をボラン−テトラヒドロフラン
錯体で還元した後にＢｏｃ化すれば（３Ｒ）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−［１−（Ｎ−２−ベンジル
オキシエチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノシクロプロピル］ピロリジンとなる。
【０１２９】この化合物を通常の方法で接触水素添加し
てベンジル基およびＺを除去すれば（３Ｒ）−１−［１
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ）シクロプロピル］ピロリジン
を得ることができる。
【０１３０】単一の立体異性体からなる３−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）ピロリ
ジンの製造法としては、例えば、以下の方法を挙げるこ
とができる。
【０１３１】４．３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノシクロブチル）ピロリジンの製法
【０１３２】
【化２０】
【０１３３】エチル 水素 １，１−シクロブタンジカ
ルボキシラートをｔｅｒｔ−ブタノールを溶媒としてト
リエチルアミン等の酸除去剤とともにジフェニルリン酸
アジドと反応し、エチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノシクロブタンカルボキシラートとする。
【０１３４】この化合物のエステルをアルカリ性条件で
加水分解して１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
シクロブタンカルボン酸とする。この化合物を１，１´
−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、クロル炭酸エステル等と反応し、活性エスエ
ルあるいは混合酸無水物とした後、エチル 水素 マロ
ナートのマグネシウム塩と反応してエチル １−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−β−オキソシクロブタ
ンプロパノアートとする。
【０１３５】この化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還
元してエチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−β−ヒドロキシシクロブタンプロパノアートとす
る。
【０１３６】この化合物をトリエチルアミン、ピリジン
等の塩基を酸除去剤としてメタンスルホニルクロリドあ
るいはｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応してスル
ホナートとした後にピリジン、２，６−ルチジン等の芳
香族の複素環化合物あるいは１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−５−エン等の有機塩基と反
応してエチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノシクロブタンプロペノアートとする。
【０１３７】この化合物は塩化チオニルあるいは臭化チ
オニルを用いてアルコールからハライドに変換した後、
上記の塩基と反応して合成することもできる。
【０１３８】この化合物を塩基存在下にニトロメタンと
反応してエチル ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノシクロブチル）−４−ニトロブタノアートと
する。この反応に使用できる塩基としては１，１，３，
３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基を例示す
ることができる。
【０１３９】この反応は溶媒を用いて、あるいはニトロ
メタン自体を溶媒として行うことができる。この反応に
使用する溶媒は反応条件下で不活性であればよく、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族化合物、クロロホルム、ジク
ロロメタン等の塩素系化合物あるいはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系化合物を例示す
ることができる。
【０１４０】得られたエチル ３−（１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノシクロブチル）−４−ニトロブ
タノアートを通常用いられる方法により接触水素添加す
ればニトロ基がアミノ基に還元された後に一挙に閉環し
た４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシク
ロブチル）−２−ピロリドンが得られる。
【０１４１】閉環していない４−アミノ−３−（１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）ブタ
ノアートが存在する場合にはベンゼン、トルエン等の溶
媒を用いて、あるいは溶媒を使用せずに加熱することに
より４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシ
クロブチル）−２−ピロリドンに変換することができ
る。
【０１４２】この閉環反応にはナトリウム エチラー
ト、カリウム ブチラート等の塩基を使用することがで
きる。
【０１４３】次いで、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノシクロブチル）−２−ピロリドンを塩基
を用いてベンジルブロミドまたはベンジルクロリドと反
応して１−ベンジル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノシクロブチル）−２−ピロリドンとす
る。
【０１４４】この化合物を酸性条件で処理してＢｏｃを
除去し、４−（１−アミノシクロブチル）−１−ベンジ
ル−２−ピロリドンとする。この反応はＢｏｃを除去す
るために通常使用される方法で行うことができる。
【０１４５】４−（１−アミノシクロブチル）−１−ベ
ンジル−２−ピロリドン・トリフルオロ酢酸塩はトリフ
ルオロ酢酸塩のように酸付加物として、あるいは反応後
に通常の方法により中和して得ることができるフリー体
としてつぎの反応に用いることができる。
【０１４６】４−（１−アミノシクロブチル）−１−ベ
ンジル−２−ピロリドン・トリフルオロ酢酸塩はトリフ
ルオロ酢酸塩をピリジン等の酸除去剤の存在下にＤ−
（Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン酸クロラ
イドと反応させ１−ベンジル−４−［１−［Ｎ’−ｐ−
トルエンスルホニル−２−（Ｒ）−ピロリジンカルボニ
ル］アミノシクロブチル］−２−ピロリドンとした後に
２種の立体異性体を分離する。
【０１４７】異性体の分離はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーあるいは高速液体クロマトグラフィーによっ
て実施することができる。
【０１４８】このようにして分離した異性体の各々を酸
で加水分解し、光学活性１−ベンジル−４−（１−アミ
ノシクロブチル）−２−ピロリドンとする。各々の光学
異性体を水素化リチウムアルミニウムと反応して１−ベ
ンジル−３−（１−アミノシクロブチル）ピロリジンと
し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートと反応して１
−ベンジル−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノシクロブチル）ピロリジンとする。
【０１４９】この化合物を通常の方法により接触水素添
加すれば、光学活性３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノシクロブチル）ピロリジンとなる。
【０１５０】３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノシクロプロピル）アゼチジンの製造法として例え
ば、次の方法を挙げることができる。
【０１５１】５．３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）アゼチジンの製法
【０１５２】
【化２１】
【０１５３】１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼ
チジンを酸除去剤を用いてｐ−トルエンスルホニルクロ
リドと反応して１−ベンズヒドリル−３−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）アゼチジンとする。この化合物を
塩基存在下にジエチル マロナートと反応してジエチル
（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル）マロナート
とする。
【０１５４】この化合物をクロロギ酸ベンジルと反応し
てジエチル（１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼ
チジニル）マロナートとした後、エステルを部分加水分
解してエチル 水素 （１−ベンジルオキシカルボニル
−３−アゼチジニル）マロナートとする。
【０１５５】この化合物をエッシェンモーサー塩と反応
するとエチル ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−
３−アゼチジニル）アクリレートとなる。この化合物を
塩基を用いてトリメチルスルホキソニウムヨージドと反
応させ、エチル １−（１−ベンジルオキシカルボニル
−３−アゼチジニル）シクロプロパンカルボキシラート
とする。
【０１５６】この化合物を加水分解して１−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−アゼチジニル）シクロプロ
パンカルボン酸とし、ｔ−ブタノールを溶媒として塩基
存在下にジフェニルリン酸アジドと反応し、１−ベンジ
ルオキシカルボニル−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル）アゼチジンとする。こ
の化合物を通常の方法により接触水素添加すれば３−
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）アゼチジンとなる。
【０１５７】式（ＩＶ）または式（Ｖ）で表される置換
基を有するキノロン化合物は、式（ＩＩ）の置換基を有
するキノロン化合物を得るのと同様にして行って得るこ
とができる。
【０１５８】一方、光学活性なシス−２−フルオロシク
ロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体か
らなる式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は例えば、特開平
２−２３１４７５号記載の方法によって実施することが
できる。
【０１５９】
【化２２】
【０１６０】式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物に含ま
れる６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）
−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシ
ラートは例えば、次のように合成することができる。
【０１６１】エチル ２，３，４，５，６−ペンタフル
オロベンゾイルアセタートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド ジメチルアセタールと反応した後、トリエチルア
ミン等の酸除去剤の存在下に（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
を反応させ、エチル ５，６，７，８−テトラフルオロ
−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボキシラートとする。
【０１６２】この化合物とベンジルアルコールを塩基存
在下に反応させ、エチル ５−ベンジルオキシ−６，
７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フ
ルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボキシラートとする。この反応は
当業界において公知の方法で実施することができる。こ
こで使用できる塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを例示する
ことができる。
【０１６３】この化合物を酸性条件で処理すれば、６，
７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フ
ルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラートと
なる。
【０１６４】式（ＶＩＩＩ）の化合物の中でＲ１がアミ
ノ基であり、かつＸ３が低級アルキル基である化合物は
３位に低級アルキルを有する２，４，５−トリフルオロ
安息香酸を通常の方法によってニトロ化して得られる３
位に低級アルキル基を有する２，４，５−トリフルオロ
−６−ニトロ安息香酸を出発原料として上記の方法にし
たがって製造することができる。
【０１６５】
【化２３】
【０１６６】３−メチル−２，４，５−トリフルオロ安
息香酸は特開昭６１−２０５２４０号公報、特開平３−
９５１７６号公報記載の方法で製造することができる
が、以下の方法によってより簡便に合成することができ
る。
【０１６７】
【化２４】
【０１６８】すなわち、３，４，５，６−テトラフルオ
ロフタル酸ジエステルをマロン酸ジエステルと塩基を用
いて反応し、例えばジエチル ４ージエトキシカルボニ
ルメチル−３，５，６−トリフルオロフタラートを得
る。
【０１６９】ここで使用できる塩基は無機塩基、有機塩
基のいずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩または炭酸水素塩等を挙げることができる。
さらにこの反応には四級アンモニウム塩等の相間移動触
媒を用いることができる。
【０１７０】有機塩基としてはトリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジエチ
ルアニリン、ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン
類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン等の飽和あるいは芳香族の複素環化合
物類を例示することができる。
【０１７１】溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で
不活性であればよい。適した溶媒としてたとえばジメチ
ルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノー
ル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン、水またはこれらの混合物を挙
げることができる。
【０１７２】反応温度は通常０℃から１５０℃の温度範
囲で実施でき、好ましくは２５℃から１００℃の範囲で
ある。
【０１７３】次に、ジメチル ４−ジエトキシカルボニ
ルメチル−３，５，６−トリフルオロフタラートを酸性
あるいは塩基性条件下で加水分解し４−カルボキシメチ
ル−３，５，６−トリフルオロフタル酸とする。
【０１７４】ここでは酸として濃硫酸、あるいは濃塩酸
を例示することができる。また塩基としては水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩または炭酸水素塩等の無機塩基を挙げることができ
る。
【０１７５】得られた、４−カルボキシメチル−３，
５，６−トリフルオロフタル酸をジメチルスルホキシド
中で塩基存在下に加熱して３−メチル−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸を得ることができる。
【０１７６】ここで使用できる有機塩基としてはトリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキル
アミン類、ジエチルアニリン、ジメチルアニリン等のジ
アルキルアニリン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の飽和あるいは
芳香族の複素環化合物類を例示することができる。
【０１７７】反応温度は通常１００℃から２００℃の温
度範囲で実施でき、好ましくは１００℃から１５０℃の
範囲である。反応時間は１時間から９６時間でよいが、
通常は５時間から４８時間で完結する。
【０１７８】本製造法において３，４，５，６−テトラ
フルオロフタル酸ジエステルの代わりに３，４，５，６
−テトラフルオロフタロニトリルを出発原料として用い
ても同様に実施できる。また、マロン酸ジエステルの代
わりにマロノニトリルを使用してもよく、アルキルマロ
ン酸ジエステルやアルキルマロノニトリルはメチル基以
外のアルキル基を有する３−アルキル−２，４，５−ト
リフルオロ−６−ニトロ安息香酸の製造に有用である。
【０１７９】本発明化合物は強い抗菌作用を有すること
から人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、
食品の保存剤として使用することができる。
【０１８０】本発明化合物を人体用の医薬として使用す
る場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好
ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
【０１８１】また動物用としての投与量は、投与の目的
（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感
染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量と
して一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２０
０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲であ
る。
【０１８２】この一日量を一日１回、あるいは２から４
回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記
の量を超えてもよい。
【０１８３】本発明化合物は各種の感染症の原因となる
広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体
によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または
軽減することができる。
【０１８４】本発明化合物が有効なバクテリア類又はバ
クテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球
菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレ
プトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シ
ゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、
プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバ
クター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア
等を例示することができる。
【０１８５】またこれらの病原体によって引き起こされ
る疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、
リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇
性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱
傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管
支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性
汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎
炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋
菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子
宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦
粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔
炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜
炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することがで
きる。
【０１８６】また動物の感染症の原因となる各種の微生
物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ
属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス
属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名
を例示すると鳥類では大腸菌症、 ひな白痢、鶏パラチ
フス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、
マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ
症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、
滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌
症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染
症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモ
ネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そ
して猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィ
ルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙
げることができる。
【０１８７】本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に
応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤
の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗
菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性な
いし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。注
射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使
用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶
液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として
用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収
納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても
良い。
【０１８８】また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁
液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を
例示できる。
【０１８９】固形製剤としては活性化合物とともに製剤
学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増
量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤
類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化
することができる。
【０１９０】液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤
等を含むこともある。
【０１９１】本発明化合物を動物に投与する方法として
は直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方
法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添
加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方
法等を例示することができる。
【０１９２】本発明化合物を動物に投与するための製剤
としては、この分野に於いて通常用いられている技術に
よって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液
剤、あるいは注射剤とすることができる。
【０１９３】製剤処方例を次に示す。
【０１９４】 製剤例１．（カプセル剤）： 実施例２の化合物 100.0 mg コーンスターチ 23.0 mg ＣＭＣ カルシウム 22.5 mg ヒドロキシメチルセルロース 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 総計 150.0 mg
【０１９５】 製剤例２．（溶液剤）： 実施例２の化合物 1 - 10 g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5 - 2 g パラオキシ安息香酸エチル 0.1 g 精製水 88.9 - 98.4 g 計 100 g
【０１９６】 製剤例３．（飼料混合用散剤）： 実施例２の化合物 1 - 10 g コーンスターチ 98.5 - 89.5 g 軽質無水ケイ酸 0.5 g 計 100 g
【０１９７】
【実施例】次に本発明を実施例と参考例により説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。また、光
学活性な目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学療
法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を表１にＭ
ＩＣ（μｇ／ｍｌ）で示した。
【０１９８】参考例Ａ−１Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニル
エチル］−３−アミノ−１，２−プロパンジオール （Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミン（７５ｍｌ、
０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液
に、氷冷下、グリシドール（３７ｇ、０．５ｍｏｌ）を
加え室温で２０分間撹拌後、６２時間加熱還流した。ア
クリロニトリル（４０ｍｌ）を加えさらに４５時間加熱
還流した後反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、５％メタノール−クロロ
ホルムの溶出部より標記の化合物１２１ｇ（８４％）を
得た。
【０１９９】1H-NMR(CDCl3) δ：1.41 - 1.48(3H, m),
2.39 - 2.50(2H, m), 2.60 - 3.25(4H, m),3.41 - 3.46
(1H, m), 3.68 - 3.78(2H, m), 3.93 - 4.02(1H, m),7.
27 - 7.40(5H, m).
【０２００】参考例Ａ−２Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニル
エチル］−３−アミノ−１，２−ジブロモプロパン Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニル
エチル］−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２
４．８ｇ、０．１ｍｏｌ）のベンゼン（４００ｍｌ）溶
液にトリフェニルフォスフィン（５７．７１ｇ、０．２
２ｍｏｌ）および四臭化炭素（７３ｇ、０．２２ｍｏ
ｌ）を加えた後、撹拌しながら９０℃まで昇温した。上
澄み液を分取して溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１の溶出部より標記の化合物を３８ｇ（１
００％）得た。
【０２０１】1H-NMR(CDCl3) δ：1.43 - 1.46(3H, m),
2.35 - 2.44(2H, m), 2.82 - 2.96(3H, m),3.14 - 3.27
(1H, m), 3.67 - 4.15(4H, m), 7.27 - 7.40(5H, m).
【０２０２】参考例Ａ−３１−シアノ−３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−フェニル
エチル］−３−アミノ−１，２−ジブロモプロパン（３
７．４ｇ、０．１ｍｏｌ）のトルエン（７００ｍｌ）溶
液に、氷冷下、ナトリウム（ビストリメチルシリル）ア
ミドの１モル−テトラヒドロフラン溶液（２２０ｍｌ、
０．２２ｍｏｌ）を滴下し、そのまま２０分間撹拌し
た。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶
液（１００ｍｌ）を滴下し、室温まで昇温した。有機層
を分取して飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
９：１の溶出部より低極性の標記の化合物（Ｆｒ．１）
を７．９３ｇ（３７％）得、次いで高極性の標記の化合
物（Ｆｒ．２）を７．８５ｇ（３６％）得た。
【０２０３】Ｆｒ．１；1 H-NMR(CDCl3) δ：1.09(1H, dd, J = 4.5, 8.3 Hz),
1.29(3H, d, J = 6.4 Hz),1.57(1H, t, J = 4.5 Hz),
1.95 - 1.99(1H, m),2.27(1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz),
2.61(1H, d, J = 8.8 Hz),2.68(1H, d, J = 9.8 Hz),
3.33 - 3.38(2H, m), 7.21 - 7.31(5H, m).
【０２０４】Ｆｒ．２；1 H-NMR(CDCl3) δ：1.09(1H, dd, J = 4.9, 8.3 Hz),
1.29(3H, d, J = 6.4 Hz),1.55 - 1.58(1H, m), 2.04 -
2.09(1H, m), 2.35(1H, d, J = 8.8 Hz),2.53(1H, dd,
J = 3.9, 9.3 Hz), 2.86(1H, d, J = 9.3 Hz),3.18(1
H, d, J = 9.3 Hz), 3.32 - 3.37(1H, m), 7.21 - 7.32
(5H, m).
【０２０５】参考例Ａ−４３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（Ｆｒ．１） １−シアノ−３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｒ．１、５．
６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶
液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加
え、３０時間加熱還流した。メタノールを留去して残留
物をクロロホルム（３０ｍｌ×２）で洗浄後、濃塩酸で
ｐＨ３としてｎ−ブタノール（８０ｍｌ×３）で抽出し
た。抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
て粗製の標記の化合物を６．１１ｇ（１００％）得た。
これは、そのまま次の反応に用いた。
【０２０６】参考例Ａ−５３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸 Ｆｒ．２についても同様に反応を行った。
【０２０７】参考例Ａ−６１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１Ｓ）
−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン（Ｆｒ．１） ３−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（Ｆｒ．１、
６．１１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の第三級ブタノール
（２００ｍｌ）溶液にジフェニルリン酸アジド（９．９
９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２
３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間加熱還流
した。反応液を冷却後、溶媒を留去して残留物に酢酸エ
チル２００ｍｌを加えて飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で
洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の溶出部より標
記の化合物を３．１９ｇ（４０％）得た。
【０２０８】1H-NMR(CDCl3) δ：0.67 - 0.71(1H, m),
1.25 - 1.31(4H, m), 1.45(9H, s), 1.60(1H, brs.),2.
30 - 2.38(1H, m), 2.51 - 2.58(2H, m),3.20 - 3.35(2
H, m),4.96(1H, brs.), 7.20 - 7.29(5H, m).
【０２０９】参考例Ａ−７１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１Ｓ）
−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン（Ｆｒ．２） 1 H-NMR(CDCl3) δ：0.69 - 0.71(1H, m), 1.25(3H, d,
J = 6.4 Hz), 1.39(9H, s),1.50 - 1.72(2H, m), 2.29
(1H, d, J = 8.3 Hz), 2.58 - 2.82(2H, m),3.08 - 3.1
5(1H, m), 3.30 - 3.38(1H, m), 4.82(1H, brs.),7.19
- 7.37(5H, m).
【０２１０】参考例Ａ−８１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン（Ｆｒ．１） １−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１Ｓ）
−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン（Ｆｒ．１、３．１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）
のエタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素
（３ｇ）を加え、赤外線ランプで照射して反応容器を加
温しながら４気圧で３時間接触水素添加を行った。触媒
を濾別後、溶媒を留去して標記の化合物を２．０４ｇ
（１００％）得た。
【０２１１】1H-NMR(CDCl3) δ：0.85 - 1.14(2H, m),
1.44(9H, s), 1.44 - 1.70(1H, m),2.95 - 3.34(4H,
m), 5.08(1H, brs.).
【０２１２】参考例Ｂ−１1 −シクロブテンカルボン酸 ８５％水酸化カリウムとトルエン１２５ｍｌの還流溶液
に、加熱を止めた後に、１−ブロモシクロブテンカルボ
ン酸エチルエステル１０ｇ（４８．３１ｍｍｏｌ）を還
流を保つ速度で滴下し、滴下終了後、再び加熱して１時
間還流した。室温まで冷却後、水を加え、水層を分離し
た。ヘキサンで洗浄後、１Ｎ塩酸で酸性とした後、エー
テルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の
化合物４．１０４７ｇ（４１．８８ｍｍｏｌ、８６．７
％）を粗生成物として得た。
【０２１３】参考例Ｂ−２１−シクロブテンカルボン酸エチルエステル 1 −シクロブテンカルボン酸３．２４２５ｇ（３３．０
９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド６０ｍｌ溶液に、
ヨウ化エチル１２ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）および炭酸カ
リウム５．５３ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２
０時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、エーテルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物
４．５２６７ｇをヨウ化エチルおよびエーテルとの混合
物として得た。
【０２１４】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.29(3H, t,
J = 7.5 Hz), 2.47(1H, dt, J = 1.0, 3.0 Hz),2.73(1
H, t, J = 3.0 Hz), 4.19(2H, q, J = 7.5 Hz),6.77(1
H, t, J = 1.0 Hz).
【０２１５】参考例Ｂ−３３−［（Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸エチルエステ
ル １−シクロブテンカルボン酸エチルエステルとヨウ化エ
チル、エーテルとの混合物４．５２６７ｇ（３３．０９
ｍｍｏｌ）とアゾメチンイリド１４．６５ｇ（５０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）に、氷冷
下、トリフルオロ酢酸０．１１６ｍｌ（１．５ｍｍｏ
ｌ）を滴下したのち、室温にて６４時間撹拌した。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、カ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）により精製し、ジアステレオマー混合物とし
て４．１８３２ｇ（１４．５８ｍｍｏｌ、 参考例Ｂ−
２から２段階で４４．１％）の標記の化合物を得た。こ
の混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分離し、
低極性物質（ｆｒ．１）１．９２０３ｇ（６．６９ｍｍ
ｏｌ、参考例Ｂ−２から２段階で２０．２％）、高極性
物質（ｆｒ．２）９９０．５ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ、
参考例Ｂ−２から２段階で１０．４％）を得た。
【０２１６】低極性物質（ｆｒ．１）1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：１．２１（３Ｈ， ｔ，
Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．４０（３Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ），１．７７ − １．８４（１
Ｈ， ｍ）， １．９７ − ２．０５（１Ｈ，
ｍ）， ２．１１ − ２．２０（１Ｈ， ｍ），２．
２９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ９．０ Ｈ
ｚ）， ２．３８（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５，
１１．０ Ｈｚ），２．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．０ Ｈｚ）， ２．９６（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ
＝ ５．０， ９．５ Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ３．２９（１Ｈ，
ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，
ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２１ − ７．
３３（３Ｈ， ｍ）， ７．３９ − ７．４１（２
Ｈ， ｍ）．
【０２１７】高極性物質（ｆｒ．２）１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：1.
28(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40(3H, d, J = 6.5 Hz),1.6
8 - 1.72(1H, m), 2.02 - 2.18(3H, m), 2.41(1H, d, J
= 9.0 Hz),2.45 - 2.50(1H, m), 2.55(1H, d, J = 9.0
Hz), 2.82 - 2.87(1H, m),3.19(1H, d, J = 9.0 Hz),
3.29(1H, q, J = 6.5 Hz),4.10(2H, q, J = 7.5 Hz),
7.21 - 7.41(5H, m).
【０２１８】参考例Ｂ−４３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸エチルエステ
ル（ｆｒ．１） ３−［（Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸エチルエステ
ル９８０ｍｇ（３．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶
液（２０ｍｌ）に、氷冷下、ベンジルクロロホルメ−ト
０．７１４ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて
４０時間撹拌した。溶媒を留去した後、カラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によ
り精製し、標記の化合物９２１．５ｍｇ（２．９１ｍｍ
ｏｌ、８５．３％）を得た。
【０２１９】参考例Ｂ−５３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸エチルエステ
ル（ｆｒ．２） ３−［（Ｓ）−フェニルエチル］−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸エチルエステ
ル８６３．８ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（１５ｍｌ）に、氷冷下、ベンジルクロロホルメ
ート０．６４２ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温
にて４５時間撹拌した。溶媒を留去した後、カラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
により精製し、標記の化合物８２９ｍｇ（２．６２ｍｍ
ｏｌ、８７．０％）を得た。
【０２２０】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.27(3H, t,
J = 7.0 Hz), 1.72(1H, br), 1.97(1H, br), 2.22(1H,
br),2.56(1H, dt, J = 8.0, 11.5 Hz), 3.10(1H, dd, J
= 6.5, 14.5 Hz),3.38 - 3.42(1H, m), 3.66 - 3.84(3
H, m), 4.18(2H, q, J = 7.0 Hz),5.18(2H, s), 7.27 -
7.40(5H, m).
【０２２１】参考例Ｂ−６３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸（ｆｒ．１） １−エトキシカルボニル−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン９２０ｍ
ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）
に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加
え、室温にて２時間撹拌した。１規定塩酸水溶液で中和
した後、エタノールを留去した。残留物に１規定塩酸水
溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、標記の化合物８４７．２ｍｇ（定量的）を
粗生成物として得た。
【０２２２】参考例Ｂ−７３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸（ｆｒ．２） １−エトキシカルボニル−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン８２５ｍ
ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）
に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加
え、室温にて２時間撹拌した。１規定塩酸水溶液で中和
した後、エタノールを留去した。残留物に１規定塩酸水
溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、標記の化合物７７６．６ｍｇ（定量的）を
粗生成物として得た。
【０２２３】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.75(1H, b
r), 2.00(1H, br), 2.25(1H, br), 2.59 - 2.66(1H,
m),3.14 - 3.19(1H, m), 3.39 - 3.44(1H, m), 3.66 -
3.81(2H, m),3.84 - 3.91(1H, m), 5.18(2H, s), 7.29
- 7.39(5H, m).
【０２２４】参考例Ｂ−８１−第三級ブトキシカルボニル−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
（ｆｒ．１） ３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸（２．９０ｍ
ｍｏｌ）の第三級ブタノール溶液（１５ｍｌ）にトリエ
チルアミン０．５３ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）とジフェニ
ルホスホリルアジド０．８１９ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）
を加え、７０℃にて９時間撹拌した。室温まで冷却後、
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸
エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製し、標記の化合物８１７．８ｍｇ
（２．２７ｍｍｏｌ、参考例Ｂ−６との２段階で７８．
３％）を得た。
【０２２５】参考例Ｂ−９１−第三級ブトキシカルボニル−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
（ｆｒ．２） ３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸（２．６０ｍ
ｍｏｌ）の第三級ブタノール溶液（１５ｍｌ）にトリエ
チルアミン０．４７４ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）とジフェ
ニルホスホリルアジド０．７３３ｍｌ（３．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、７０℃にて９時間撹拌した。室温まで冷却
後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。
酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）で精製し、標記の化合物６４２．２ｍ
ｇ（１．７８ｍｍｏｌ、参考例Ｂ−７との２段階で６
８．４％）を得た。
【０２２６】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.43(9H, s),
2.18(3H, br), 2.85(1H, br), 3.45 - 3.65(3H, m),3.
87(1H, br), 4.80(1H, br), 5.16(2H, s), 7.31 - 7.37
(5H, m).
【０２２７】参考例Ｂ−１０１−第三級ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン（ｆｒ．１） １−第三級ブトキシカルボニル−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン３
６８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０
ｍｌ）に２０％水酸化パラジウム−炭素４００ｍｇを加
え、水素ガス雰囲気下に激しく撹拌した。不溶物をセラ
イト濾過により除去後、濾液を濃縮して標記の化合物を
粗生成物として２７４．６ｍｇ得た。
【０２２８】参考例Ｂ−１１１−第三級ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン（ｆｒ．２） １−第三級ブトキシカルボニル−３−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン３
６０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０
ｍｌ）に２０％水酸化パラジウム−炭素４００ｍｇを加
え、水素ガス雰囲気下に激しく撹拌した。不溶物をセラ
イト濾過により除去後、濾液を濃縮し、標記の化合物を
粗生成物として２４３．８ｍｇ得た。
【０２２９】1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ：１．５４（９
Ｈ， ｓ）， １．７６ − １．８３（１Ｈ，
ｍ）， ２．３１ − ２．４５（３Ｈ， ｍ），３．
０７ − ３．２２（１Ｈ， ｍ）， ３．４０ −
３．４８（１Ｈ， ｍ）， ３．５１ − ３．６７
（２Ｈ， ｍ），３．６８ − ３．７１（１Ｈ，
ｍ）．
【０２３０】実施例１５−アミノ−７−（１−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−６，８−ジフル
オロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプ
ロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（ｆｒ．１）
【０２３１】
【化２５】 ５−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１−［（２
Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３
１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）
溶液に、１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ｆｒ．１）（３９
６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍ
ｌ）を加え２２時間加熱還流した。溶媒を留去して残留
物にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え１０％クエン酸
（１０ｍｌ×２）で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し
て溶媒を留去した。残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加え室
温で５分間撹拌後、反応液をクロロホルム（５ｍｌ×
２）で洗浄した。２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
７．３としてクロロホルム（３０ｍｌ×３）で抽出し
た。硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を留去し、粗製の
標記の化合物を１９０ｍｇ（４８％）得た。クロロホル
ム−メタノール−エタノールから再結晶して標記の化合
物を１１１ｍｇ得た。
【０２３２】１Ｈ−ＮＭＲ（０．１Ｎ−ＮａＯＤ）
δ：0.61 - 0.64(1H, m), 0.80 - 0.83(1H, m), 1.21 -
1.83(3H, m),3.23 - 3.79(5H, m), 4.87 - 4.98(0.5H,
m), 8.21(1H, s). 元素分析 C18H18F3N4O3・0.25H2Oとして： 計算値：C, 54.07; H, 4.66; N, 14.01. 分析値：C, 53.98; H, 4.54; N, 13.82. 融点（℃）：191 - 203 （分解） ［α］D +72.37 °(T = 22.4 ℃, c = 0.665, 0.1N-NaO
H)
【０２３３】実施例２７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−３−イル）−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−
フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（ｆｒ．１）
【０２３４】
【化２６】 ６，７−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１
Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2 キレー
ト（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のスルホラン（４ｍｌ）
溶液に１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ｆｒ．１）（２９８
ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
２ｍｌ）を加え室温で２００時間撹拌した。トリエチル
アミンを留去後、残留物に水（１０ｍｌ）を加えて室温
で３０分間撹拌した。析出した結晶を水洗後濾取し、こ
れをエタノール：水＝４：１の混合溶媒（５０ｍｌ）に
溶解してトリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、３時間加
熱還流した。溶媒を留去して残留物にクロロホルム（５
０ｍｌ）を加え１０％クエン酸（２０ｍｌ×２）で洗浄
後、硫酸マグネシウムにて乾燥して溶媒を留去した。残
留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加え室温で５分間撹拌後、反
応液をクロロホルム（５ｍｌ×２）で洗浄した。２０％
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．３としてクロロホル
ム（３０ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾
燥し溶媒を留去した。残留物をプレパラテイブＴＬＣ
（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層で
展開）で分離精製して粗製の標記の化合物を３５ｍｇ得
た。クロロホルム−エタノールから再結晶して標記の化
合物を１８ｍｇ得た。
【０２３５】1H-NMR(0.1N-NaOD) δ：0.78 - 0.83(2H,
m), 1.12 - 1.21(1H, m), 1.38 - 1.39(1H, m),1.51 -
1.62(1H, m), 2.36(3H, s), 3.03(1H, d, J = 9.3 Hz),
3.31(1H, d, J = 9.3 Hz), 3.56(1H, d, J = 9.3 Hz),
3.72 - 3.74(1H, m), 3.99 - 4.04(1H, m), 5.00 - 5.0
8(0.5H, m),7.60(1H, d, J = 13.67 Hz), 8.44(1H, d,
J = 2.4 Hz). 元素分析 C19H19F2N3O3・0.75H2Oとして： 計算値：C, 58.68; H, 5.31; N, 10.81. 分析値：C, 59.01; H, 5.15; N, 10.65. 融点（℃）：189 - 210 （分解）
【０２３６】実施例３７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−３−イル）−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−
フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（ｆｒ．２）
【０２３７】
【化２７】 実施例２と同様の方法で、１−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（ｆｒ．２）についても合成した。1 H-NMR(0.1N-NaOD) δ：0.75 - 0.83(2H, m), 1.13 -
1.17(1H, m), 1.39 - 1.41(1H, m),1.55 - 1.61(1H,
m), 2.39(3H, s), 3.26(1H, d, J = 9.3 Hz),3.35(1H,
d, J = 9.3 Hz), 3.47 - 3.49(1H, m), 3.55 - 3.60(1
H, m),3.98 - 4.04(1H, m), 5.01 - 5.08(0.5H, m), 7.
62(1H, d, J = 13.67 Hz),8.45(1H, d, J = 1.9 Hz). 元素分析 C19H19F2N3O3・0.25H2Oとして： 計算値：C, 60.07; H, 5.17; N, 11.06. 分析値：C, 59.87; H, 5.33; N, 10.46. 融点（℃）：200 - 217 （分解）
【０２３８】実施例４７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−３−イル）−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−
フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（ｆｒ．１）
【０２３９】
【化２８】 ６，７−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１
Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2キレ
ート（２１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホ
キシド（２．５ｍｌ）溶液に１−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（ｆｒ．１）（１７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を加え室温で１５０時
間撹拌した。トリエチルアミンを留去後、残留物に水
（１０ｍｌ）を加え室温で３０分間撹拌した。析出した
結晶を水洗後濾取し、これをエタノール：水＝４：１の
混合溶媒（２０ｍｌ）に溶解してトリエチルアミン（３
ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去して残
留物にクロロホルム（３０ｍｌ）を加えて１０％クエン
酸（１０ｍｌ×２）で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾
燥して溶媒を留去した。残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加
えて室温で５分間撹拌後、反応液をクロロホルム（５ｍ
ｌ×２）で洗浄した。２０％水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ７．３としてクロロホルム（３０ｍｌ×３）で抽出
した。硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を留去し、粗製
の標記の化合物を１７５ｍｇ（７４％）得た。クロロホ
ルム−エタノール−エーテルから再結晶して標記の化合
物を８０ｍｇ得た。
【０２４０】1H-NMR(0.1N-NaOD) δ：0.67 - 0.69(1H,
m), 0.82 - 0.85(1H, m), 1.40 - 1.66(3H, m),3.42 -
3.61(4H, m), 3.54(3H, s), 3.98 - 4.03(1H, m),4.98
- 5.05(0.5H, m), 7.64(1H, d, J = 13.67 Hz), 8.47(1
H, s). 元素分析 C19H19F2N3O4・0.25H2Oとして： 計算値：C, 57.65; H, 4.96; N, 10.61. 分析値：C, 57.53; H, 5.03; N, 10.57. 融点（℃）：188 - 185 （分解） ［α］D +138.73°(c = 0.395, 0.1N-NaOH)
【０２４１】実施例５７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−３−イル）−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−
フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（ｆｒ．２ ）
【０２４２】
【化２９】 実施例４と同様の方法で、１−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（ｆｒ．２）についても合成した。
【０２４３】1H-NMR(0.1N-NaOD) δ：0.72 - 0.74(1H,
m), 0.86 - 0.89(1H, m), 1.44 - 1.67(3H, m),3.39 -
3.44(2H, m), 3.58(3H, s), 3.72(1H, d, J = 7.8 Hz),
3.83(1H, d, J = 9.8 Hz), 4.01 - 4.06(1H, m), 5.03
- 5.06(0.5H, m),7.66(1H, d, J = 14.16 Hz), 8.48(1
H, s). 元素分析 C19H19F2N3O3・0.25H2Oとして： 計算値：C, 57.65; H, 4.96; N, 10.61. 分析値：C, 57.61; H, 4.93; N, 10.72. 融点（℃）：189 - 188 （分解） ［α］D +45.52 °(c = 0.303, 0.1N-NaOH)
【０２４４】実施例６７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−３−イル）−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−
フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（ｆｒ．１）
【０２４５】
【化３０】 １−第三級ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン（１．０２ｍｍｏｌ）のジメチ
ルスルホキシド溶液（１．５ｍｌ）に１−［２−（Ｓ）
−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−６，７−
ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸のジフルオロホウ酸エス
テル１８０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
０．５ｍｌを加え、室温にて、１１０時間撹拌した。ト
リエチルアミンを留去後、水を加え、析出した結晶を濾
取した。結晶に９０％メタノール１５ｍｌとトリエチル
アミン３ｍｌを加え、４時間還流した。室温まで冷却
後、濃縮した。残留物に１０％クエン酸を加えた後、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得
られた残留物のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）にトリフ
ルオロ酢酸（５ｍｌ）を氷冷下に加え、室温にて１時間
撹拌した。濃縮後、残留物に濃塩酸を加え、クロロホル
ムで洗浄した。濃水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．５
とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールより
再結晶し、標記の化合物を７５．９ｍｇを得た。
【０２４６】1H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：1.48 - 1.7
0(3H, m), 2.03 - 2.24(3H, m),2.60(1H, dd, J = 5.5,
13.0 Hz), 3.22(1H, d, J = 10.5 Hz),3.53(1H, dd, J
= 5.5, 9.5 Hz), 3.65 - 3.71(2H, m), 3.72(3H, s),
4.07 - 4.12(1H, m), 4.90 - 5.10(1H, m), 7.74(1H,
d, J = 13.5 Hz),8.50(1H, s). 元素分析 C20H21N3O4F2・1/4H2Oとして 計算値：C, 58.604; H, 5.286; N, 10.251 実測値：C, 58.51; H, 5.38; N, 9.94 融点（℃）：233 - 236
【０２４７】実施例７７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−３−イル）−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−
フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（ｆｒ．２）
【０２４８】
【化３１】 １−第三級ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン（０．７７８ｍｍｏｌ）のジメ
チルスルホキシド溶液（１．５ｍｌ）に１−［２−
（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸のジフルオロホ
ウ酸エステル（ＢＦ２キレート）１８０ｍｇ（０．５ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン０．５ｍｌを加え、室温に
て、１１５時間撹拌した。トリエチルアミンを留去後水
を加え、析出した結晶を濾取した。結晶に９０％メタノ
ール１５ｍｌとトリエチルアミン３ｍｌを加え、４時間
還流した。室温まで冷却した後に濃縮した。残留物に１
０％クエン酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を留去した。得られた残留物のジクロロメ
タン溶液（５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を氷
冷下に加え、室温にて１時間撹拌した。濃縮後、残留物
に濃塩酸を加え、クロロホルムで洗浄した。濃水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ７．５とした後、クロロホルムで
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残留物をエタノールより再結晶し、標記の化合物１
０１．６ｍｇを得た。
【０２４９】1H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：１．３４
− １．５４（３Ｈ， ｍ）， １．８９ − ２．０
２（２Ｈ， ｍ）， ２．０４ − ２．１４（２Ｈ，
ｍ），２．４４ − ２．４７（１Ｈ， ｍ），
２．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１０．５ Ｈｚ），
３．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ），
３．５１ − ３．５６（４Ｈ， ｍ），３．７４
（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ）， ３．９
０ − ３．９５（１Ｈ， ｍ）， ４．７０ −
４．９１（１Ｈ， ｍ），７．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ １３．５ Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｓ）． 元素分析 Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｆ２として 計算値：C, 59.236; H, 5.224; N, 10.369 実測値：C, 59.28; H, 5.32; N, 10.17 融点（℃）：238 - 240
【０２５０】実施例８５−アミノ−７−［（３Ｒ，１’Ｓ）−３−（１−アミ
ノエチル）−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１’Ｓ）−３−（１−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）ピロリジン６２６ｍｇ（２．９２ｍｍ
ｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌに懸濁し、５−
アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８
−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸４３７ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン２．８０ｍｌを加え、窒素気流下に１５
０−１６０℃で２１時間加熱した。溶媒を留去後、残留
物にクロロホルムを加え、水、１０％クエン酸水溶液お
よび飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三級ブチルカル
バメート体に濃塩酸４ｍｌを加え、室温で２０分間撹拌
後、クロロホルム（５０ｍｌ×３）で洗浄後、水酸化ナ
トリウム水溶液にてｐＨ７．４に調整してクロロホルム
にて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留
去した。残留物をエタノール−エーテルより再結晶し、
表記の化合物３６９ｍｇ（６５％）を得た。
【０２５１】融点：106 - 107 ℃ ［α］D 25 = -15.48(c = 0.394,0.1N水酸化ナトリウム
水溶液)1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：0.63(1H, br s), 0.75(1
H, br s), 1.02 - 1.18(5H, m),1.54 - 1.58(1H, m),
1.99 - 2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.79(1H, br s),3.
31 - 3.44(3H, m), 3.58 - 3.60(1H, m), 3.91(1H, br
s), 8.37(1H, s). 元素分析値；C20H25N4O3F・1/2H2Oとして 計算値：C, 60.44; H, 6.59; N, 14.10 実測値：C, 60.35; H, 6.55; N, 14.30
【０２５２】実施例９５−アミノ−７−［（３Ｒ，１’Ｓ）−３−（１−アミ
ノエチル）−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 （３Ｒ，１’Ｓ）−３−（１−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）ピロリジン３９４ｍｇ（１．８４ｍｍ
ｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌに懸濁し、５−
アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３１７
ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．
００ｍｌを加え、窒素気流下に１５０−１６０℃で１８
時間加熱した。溶媒を留去後、残留物にクロロホルムを
加え、水、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留
去した。得られた第三級ブチルカルバメート体に濃塩酸
３ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌後、クロロホルム
（５０ｍｌ×３）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液に
てｐＨ７．４に調整してクロロホルムにて抽出し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物を
プレパラティブｔｌｃにて精製し（クロロホルム：メタ
ノール：水＝７：３：１の下層により展開）し、得られ
た粗生成物をエタノールより再結晶し、表記の化合物１
１８ｍｇ（２９％）を得た。
【０２５３】融点：225 - 226 ℃ ［α］D 25 = -305.07(c = 0.276, 0.1N水酸化ナトリウ
ム水溶液)1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ：1.11 - 1.19(4H, m), 1.
48 - 1.59(2H, m), 2.09 - 2.13(2H, m),2.29(3H, s),
2.84(1H, br s), 3.30(1H, br s), 3.41(1H, br s),3.5
2(1H, br s), 3.78(1H, br s), 3.94(1H, br s), 8.26
(1H, 2s). 元素分析値；C20H22N4O3F2・9/4H2O として 計算値：C, 53.74; H, 6.43; N, 12.54 実測値：C, 53.80; H, 6.02; N, 12.48
【０２５４】参考例Ｃ−１（３Ｒ）−エチル １−ベンジルオキシカルボニルピロ
リジン−３−アセタート 文献既知の（３Ｒ）−エチル １−［（Ｒ）−１−フェ
ニルエチル］ピロリジン−３−アセタート１２ｇ（４
５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解
し、室温にてクロルギ酸ベンジル７．８７ｍｌ（５５．
１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、同温にて１６時
間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１溶出部より標記の化合物１
０．１ｇ（７６％）を油状物として得た。
【０２５５】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.
32Hz), 1.53-1.64(1H,m), 2.07-2.15(1H,m),2.36-2.42
(2H,m), 2.55-2.67(1H,m), 3.01-3.07(1H,m), 3.36-3.4
2(1H,m),3.49-3.62(1H,m), 3.67-3.73(1H,m), 4.14(2H,
q,J=7.32Hz), 5.13(2H,s),7.29-7.38(5H,m).
【０２５６】参考例Ｃ−２ジエチル １−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）
−ピロリジニルマロナート （３Ｒ）−エチル １−ベンジルオキシカルボニルピロ
リジン−３−アセタート１４６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３ｍｌに溶解し、−７
８℃にてナトリウム（ビストリメチルシリル）アミドの
１ｍｏｌテトラヒドロフラン溶液を１ｍｌ（１ｍｍｏ
ｌ）滴下し、同温にて３０分撹拌した。反応溶液にクロ
ルギ酸エチル０．１２ｍｌ（１ｍｍｏｌ）の２ｍｌテト
ラヒドロフラン溶液を−７８℃にて滴下し、同温で２時
間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１規定塩酸５ｍｌ
を滴下し、室温まで昇温した。反応溶液に酢酸エチル４
０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ×１）、飽和食塩水（５０ｍｌ×１）の順に洗浄し硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より標記の化
合物１５０ｍｇ（８３％）を油状物として得た。
【０２５７】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.29(6H,
m), 1.60-1.75(1H,m), 2.03-2.19(1H,m), 2.79-2.91(1
H,m),3.09-3.17(1H,m), 3.28(1H,d,J=9.76Hz), 3.32-3.
41(1H,m),3.55-3.65(1H,m), 3.72-3.77(1H,m), 4.17-4.
24(4H,m), 5.13(2H,s),7.28-7.59(5H,m).
【０２５８】参考例Ｃ−３エチル 水素 １−ベンジルオキシカルボニル−３−
（Ｒ）−ピロリジニルマロナート ジエチル １−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）
−ピロリジニルマロナート１７７ｍｇ（０．４９ｍｍｏ
ｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水酸化カ
リウム（８５％）３２ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の１０
ｍｌエタノール溶液を滴下した。滴下終了後、反応溶液
を室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に
水２０ｍｌを加えエタノールを留去した。残った水層を
ジクロロメタン洗浄（５０ｍｌ×２）した。濃塩酸にて
水層を酸性とした後、ジエチルエーテル抽出（５０ｍｌ
×３）した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにて乾
燥後溶媒を留去し、標記の化合物１６０ｍｇ（９７％）
を油状物として得た。
【０２５９】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ：１．２３−
１．３０（３Ｈ，ｍ）， １．６３−１．７１（１Ｈ，
ｍ）， ２．０９−２．２０（１Ｈ，ｍ）， ２．７９
−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，
ｍ）， ３．２８−３．４３（２Ｈ，ｍ）， ３．５１
−３．６５（１Ｈ，ｍ）， ３．７１−３．８４（１
Ｈ，ｍ），４．１９−４．２５（２Ｈ，ｍ）， ５．１
３（２Ｈ，ｓ）， ７．２８−７．５５（５Ｈ，ｍ）．
【０２６０】参考例Ｃ−４エチル ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−
（Ｒ）−ピロリジニル）アクリレート エチル 水素 １−ベンジルオキシカルボニル−３−
（Ｒ）−ピロリジニルマロナート１．９４ｇ（５．７８
ｍｍｏｌ）及びエッシェンモーサー塩（Ｅｓｃｈｅｎｍ
ｏｓｅｒ’ｓ ｓａｌｔ）２．１８ｇ（１１．５６ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌに溶解し、触媒量
の酢酸カリウムを加え、１２時間過熱還流した。反応終
了後、アセトニトリルを留去し、残留物に酢酸エチル２
００ｍｌを加え１０％クエン酸（５０ｍｌ×１）、１０
％亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ×１）、飽和食塩
水（５０ｍｌ×１）の順に洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１溶出部より標記の化合物１．１２ｇ（６
４％）を油状物として得た。
【０２６１】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.
33Hz), 1.53-1.62(1H,m), 1.79-1.89(1H,m),2.11-2.21
(1H,m), 3.18-3.31(2H,m), 3.38-3.48(1H,m), 3.51-3.6
3(1H,m),4.22(2H,q,J=7.33Hz), 5.14(2H,s), 5.58(1H,
s), 6.26(1H,d,J=1.96Hz),7.29-7.38(5H,m).
【０２６２】参考例Ｃ−５エチル １−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−
（Ｒ）−ピロリジニル）シクロプロパンカルボキシラー
ト エチル ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−
（Ｒ）−ピロリジニル）アクリレート８５２ｍｇ（２．
８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム５ｍｇ（０．０２ｍｍｏ
ｌ）にジエチルエーテル１００ｍｌを加え、氷冷下にて
過剰（１０当量）のジアゾメタンのジエチルエーテル溶
液を滴下した。滴下終了後、室温にて３０分撹拌した。
反応終了後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１溶出部より標記の化合物８９０ｍｇを定量的に油
状物として得た。
【０２６３】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:0.71-0.82(2H,
m), 1.19-1.28(5H,m), 1.43-1.59(1H,m), 1.84-1.95(1
H,m),2.73-2.85(1H,m), 2.93(1H,dd,J=10.25Hz,18.55H
z), 3.28-3.39(1H,m),3.55-3.75(2H,m), 4.09-4.15(2H,
m), 5.13(2H,s), 7.28-7.36(5H,m)
【０２６４】参考例Ｃ−６１−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−ピ
ロリジニル）シクロプロパンカルボン酸 エチル １−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−
（Ｒ）−ピロリジニル）シクロプロパンカルボキシラー
ト５．２６ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）をエタノール３００
ｍｌに溶解し、氷冷下、１０規定水酸化ナトリウム水溶
液１６．６ｍｌを加え、室温にて５日間撹拌した。反応
終了後、エタノールを留去し、水層を塩酸にて酸性にし
てジエチルエーテル抽出（５０ｍｌ×４）した。合わせ
た有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去し、
標記の化合物４．９５ｇを定量的に油状物として得た。
【０２６５】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:0.75-0.85(2H,
m), 1.22-1.33(2H,m), 1.45-1.61(1H,m), 1.82-1.98(1
H,m),2.69-2.78(1H,m), 2.93-3.01(1H,m), 3.25-3.36(1
H,m), 3.55-3.75(2H,m),5.12(2H,s), 7.28-7.35(5H,m),
11.09(1H,br s).
【０２６６】参考例Ｃ−７（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）
ピロリジン １−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−ピ
ロリジニル）シクロプロパンカルボン酸２８９ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール１０ｍｌに溶解し、
室温にてジフェニルリン酸アジド０．２８ｍｌ（１．３
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２４ｍｌ（１．６ｍ
ｍｏｌ）の順に滴下し、同温にて２時間撹拌した。酸ア
ジドの生成を確認した後、昇温し１８時間過熱還流し
た。反応終了後、溶媒を留去し残留物シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１溶出部より標記の化合物２６３ｍｇ（７３％）
を油状物として得た。
【０２６７】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:0.65-0.85(4H,
m), 1.41(9H,s), 1.59-1.75(1H,m), 1.95-2.00(1H,m),
2.20-2.35(1H,m), 3.07-3.15(1H,m), 3.27-3.35(1H,m),
3.51-3.65(2H,m),4.87(1H,d,J=10.3Hz), 5.13(2H,s),
7.29-7.37(5H,m). ［α］D 25=6.83,(c=0.731,CHCl3)
【０２６８】本成績体は、キラルカラムを用いたＨＰＬ
Ｃ分析より４：１のエナンチオマーの混合物（６０％ｅ
ｅ）であった。
【０２６９】分析条件を以下に示す。
【０２７０】カラム: DAICEL CHIRALCEL OD, 25cm ×0.
46cm 移動相: n-ヘキサン: イソプロパノール=95:5 流 量: 1.5ml/min 温 度: 室温 検 出: UV(254nm) 光学異性体それぞれの保持時間を以下に示す。
【０２７１】(3R)体: 13.06min (3S)体: 15.65min ４：１の混合物４ｇをアセトニトリルより再結晶し２．
６５ｇの（３Ｒ）体を得た。 ［α］D 25=10.00,(c=0.660,CHCl3)
【０２７２】参考例Ｄ−１エチル １−アセチルシクロプロパンカルボキシラート エチル アセトアセタート２０４ｍｌ（１．６ｍｏｌ）
および１，２−ジブロモエタン１３８ｍｌ（１．６ｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３リットルに溶解
し、 室温にて炭酸カリウム４６０ｇ（３．３ｍｏｌ）を
加え同温にて２日間撹拌した。 反応終了後、 不溶物を濾
過しＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを５０ｍｍＨｇにて
留去した。 残留物にジエチルエーテル１．５リットルを
加え水洗（５００ｍｌ×３）し無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。ジエチルエーテルを留去し１１３．４３ｇ（４
５％）の標記の化合物を油状物として得た。
【０２７３】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=6.
84Hz), 1.47(4H,s), 2.47(3H,s), 4.21(2H,q,J=6.84H
z).
【０２７４】参考例Ｄ−２エチル １−エトキシカルボニル−β−ヒドロキシ−β
−メチル−シクロプロパンプロパノアート エチル １−アセチルシクロプロパンカルボキシラート
６１．７ｇ（０．３９ｍｏｌ）をベンゼン５００ｍｌに
溶解し、亜鉛末１３ｇおよび触媒量のヨウ素を加えた。
加熱還流下、エチル ブロモアセタート５６．２ｍｌ
（０．５１ｍｏｌ）の１００ｍｌベンゼン溶液を滴下し
た。反応が進行し始めたところで滴下を中断し、亜鉛末
３９ｇを少量づつ加えた後、残りのエチル ブロモアセ
タートのベンゼン溶液を滴下した。 滴下終了後、 反応溶
液をさらに２時間加熱還流した。反応溶液を放冷し、１
規定塩酸５００ｍｌを加え、 セライト濾過した。 有機層
を分取し、 飽和食塩水で洗浄（５００ｍｌ×２）後無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し９０．３１
ｇ（９５％）の標記の化合物を油状物として得た。
【０２７５】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:1.08-1.18(4H,
m), 1.23(3H,t,J=6.84Hz), 1.27(3H,t,J=7.33Hz),1.43
(3H,s), 2.91(1H,d,J=15.14Hz), 2.98(1H,d,J=15.14H
z),4.09(2H,q,J=6.84Hz), 4.19(2H,dq,J=1.95Hz,J=6.84
Hz).
【０２７６】参考例Ｄ−３（Ｅ）−エチル ３−（１−エトキシカルボニルシクロ
プロピル）−２−ブテノアート エチル １−エトキシカルボニル−β−ヒドロキシ−β
−メチル−シクロプロパンプロパノアート９０．３１ｇ
（０．３７ｍｏｌ）をピリジン１８２ｍｌに溶解し、−
１０℃から−５℃にてチオニルクロリドを滴下した。 滴
下終了後、 同温にて3 時間撹拌した。 反応終了後、 反応
溶液を氷水１リットルに注ぎ、 ジクロロメタンで抽出
（３００ｍｌ×３）した。合わせた有機層を１規定塩酸
（１リットル×１）、飽和食塩水（１リットル×１）の
順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。このジ
クロロメタン溶液に０℃にて１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］−７−ウンデセン５８ｍｌを滴下し、室
温にて１８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を１規
定塩酸（１リットル×１）、飽和食塩水（１リットル×
１）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１溶出部より５６．５７ｇ（６８％）標記の化合物を油
状物として得た。
【０２７７】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:1.01(2H,dd,J=
3.91Hz,J=6.84Hz), 1.24(3H,t,J=7.32Hz),1.28(3H,t,J=
7.32Hz), 1.40(2H,dd,J=3.91Hz,J=6.84Hz),2.29(3H,d,J
=1.46Hz), 4.13(2H,q,J=7.32Hz), 4.16(2H,q,J=7.32H
z),5.78(1H,d,J=0.98Hz).
【０２７８】参考例Ｄ−４４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−
［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−
オン （Ｅ）−エチル ３−（１−エトキシカルボニルシクロ
プロピル）−２−ブテノアート２５．３７ｇ（０．１１
ｍｏｌ）を四塩化炭素３００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド２３．９ｇ（０．１３ｍｏｌ）並びに触
媒量のアゾビスイソブチロニトリルを加え、 太陽光下5
時間加熱還流した。 反応終了後、 反応溶液を濾過し濾液
を濃縮した。 残留物をエタノール２５０ｍｌに溶解し、
炭酸水素ナトリウム１８．８３ｇ（０．２２ｍｏｌ）を
加え、室温にて（Ｓ）−フェニルエチルアミン１５．８
４ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後室温
にて３０分撹拌し、４時間加熱還流した。反応終了後溶
媒を留去し、残留物に酢酸エチル５００ｍｌを加え、水
（５００ｍｌ×１）、１規定塩酸（５００ｍｌ×２）、
飽和食塩水（５００ｍｌ×２）の順に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より１３．１ｇ（３
９％）の標記の化合物を油状物として得た。
【０２７９】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.15(2H,
m), 1.18(3H,t,J=6.83Hz), 1.60(3H,d,J=7.32Hz),1.61-
1.64(2H,m), 3.80(1H,d,J=19.53Hz), 4.09(2H,q,J=6.83
Hz),4.13(1H,d,J=19.53Hz), 5.56(1H,q,J=7.32Hz), 5.8
5(1H,t,J=1.47Hz),7.25-7.37(5H,m).
【０２８０】参考例Ｄ−５４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−
［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン ４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−
［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−
オン１３．１ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）をメタノール３０
０ｍｌに溶解し、酸化白金４００ｍｇを加えて水素雰囲
気下にて１８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を濾
過し濃縮し、１３．０ｇ（９９％）の標記の化合物を油
状物として得た。
【０２８１】本成績体はＮＭＲ分析により（４Ｓ）：
（４Ｒ）＝３．５：１の混合物であることが判明した。1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:0.63-0.65 and 0.71-0.73(2
H,m), 1.11-1.28(5H,m), 1.51-1.60(3H,m),2.14-2.31(1
H,m), 2.43-2.52[(S)-2H and (R)-1H,m], 2.64-2.76
[(S)-2H,m],3.14[(R)-2H,d,J=7.81Hz], 3.48[(S)-1H,t,
J=8.79Hz], 3.97-4,15(2H,m),5.49 and5.52(1H,each q,
J=5.86Hz and 6.84Hz), 7.14-7.36(5H,m).
【０２８２】参考例Ｄ−６（４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロ
リジンチオン ４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−
［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン１
３．０４ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）をベンゼン５００ｍｌ
に溶解し、ローソン（Lawesson ）試薬１９．２６ｇ
（４７．６ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。 反応
終了後、 溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１溶出部よりジアステレオ混合物を得た。ｎ−ヘキサ
ン：イソプロピルエーテル＝１：１にて分別再結晶し
６．８１ｇ［６２％含有（４Ｓ）体換算］の標記の化合
物を針状晶として得た。
【０２８３】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:0.63(2H,d,J=2.
44Hz), 1.11-1.23(2H,m,), 1.14(3H,t,J=7.32Hz),1.59
(3H,d,J=6.83Hz), 2.68(1H,dd,J=8.79Hz,J=17.48Hz),2.
79(1H,dq,J=8.30Hz), 3.02(1H,dd,J=7.32Hz,J=11.23H
z),3.09(1H,dd,J=8.79Hz,J=17.48Hz), 3.76(1H,dd,J=8.
30Hz,J=11.23Hz),4.01(2H,q,J=7.32Hz), 6.39(1H,q,J=
6.83Hz), 7.30-7.36(5H,m).
【０２８４】参考例Ｄ−７（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−（１−エト
キシカルボニルシクロプロピル）ピロリジン （４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロ
リジンチオン６．８１ｇ（２１ｍｍｏｌ）をエタノール
４０ｍｌに溶解し、ラネーニッケル２１ｍｌを加え６時
間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濾過し、エタ
ノールを留去した。 残留物をクロロホルム４００ｍｌに
溶解し１０％アンモニア水（５００ｍｌ×２）、０．５
規定塩酸（５００ｍｌ×２）、飽和食塩水（５００ｍｌ
×２）の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン２００ｍｌに
溶解し、クロルギ酸ベンジル４．５７ｍｌ（３２ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。滴下終了後、反応溶液を２０時間加熱
還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１溶出部より３．６２ｇ（５４％）の
標記の化合物を油状物として得た。
【０２８５】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:0.71-0.82(2H,
m), 1.19-1.28(2H,m,), 1.43-1.59(1H,m), 1.84-1.95(1
H,m),2.73-2.85(1H,m), 2.93(1H,dd,J=10.25Hz,J=18.55
Hz), 3.28-3.39(1H,m),3.55-3.75(2H,m), 4.09-4.15(2
H,m), 5.13(2H,s), 7.28-7.36(5H,m).
【０２８６】参考例Ｅ−１（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［１−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）ア
ミノシクロプロピル］ピロリジン （３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）
ピロリジン１．２７ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）をヨウ化メ
チル２２ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌの
混合溶媒に溶解し、酸化銀８．２ｇ（３５．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、封管中で８０℃で７時間加熱した。反応終
了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶出部より標記の化合
物１．２２ｇ（９３％）を油状物として得た。
【０２８７】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:0.55-1.00(4H,
m), 1.42,1.44 and 1.47(9H,each s), 1.50-1.69(1H,
m),1.80-1.95(1H,m), 2.25-2.55(1H,m), 2.81 and 2.84
(3h,each s),2.98-3.12(1H,m), 3.24-3.34(1H,m), 3.51
-3.65(2H,m), 5.12(2H,s),7.30-7.36(5H,m)
【０２８８】参考例Ｅ−２（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［１−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル）ア
ミノシクロプロピル］ピロリジン （３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）
ピロリジン１．０４ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）をヨウ化エ
チル１１．６ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍ
ｌの混合溶媒に溶解し、酸化銀６．７ｇ（２８．９ｍｍ
ｏｌ）を加え、封管中で８０℃で４日間加熱した。反応
終了後、反応溶液にジエチルエーテルを加えセライト濾
過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１溶出部より標記の化合物８３１ｍｇ（７４％）を
油状物として得た。
【０２８９】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:0.5-0.98(4H,
m), 1.05-1.18(3H,br s), 1.43 and 1.46(9H,each s),
1.47-1.61(1H,m), 1.78-1.93(1H,m), 2.34-2.53(1H,m),
2.83-3.43(4H,m),3.48-3.62(2H,m), 5.12(2H,s), 7.32
-7.36(5H,m)
【０２９０】参考例Ｅ−３（３Ｒ）−３−［１−（ベンジルオキシアセチル）アミ
ノシクロプロピル］−１−ベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン （３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）
ピロリジン１．８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）に氷冷下、トリ
フルオロ酢酸１０ｍｌを滴下し、室温にて１時間撹拌し
た。トリフルオロ酢酸を留去後、残留物にテトラヒドロ
フラン８０ｍｌ及びトリエチルアミン３．４８ｍｌ（２
５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、ベンジルオキシアセチル
クロライド０．８６ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ
テトラヒドロフラン溶液を滴下し、同温にて１時間撹拌
した。反応終了後、反応溶液を水洗（１００ｍｌ×１）
し、さらに１０％クエン酸（１００ｍｌ×１）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×１）、飽和食塩
水（１００ｍｌ×１）の順に洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗成
績体のアミドは直ちに次の反応に用いた。
【０２９１】参考例Ｅ−４（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［１−
（Ｎ−２−ベンジルオキシエチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノシクロプロピル］ピロリジン （３Ｒ）−３−［１−（ベンジルオキシアセチル）アミ
ノシクロプロピル］−１−ベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン５ｍｍｏｌをテトラヒドロフラン１００ｍｌに
溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１
ｍｏｌテトラヒドロフラン溶液を３０ｍｌ（３０ｍｍｏ
ｌ）滴下した。滴下終了後、室温にて１８時間撹拌し
た。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を滴下し過剰のボラン−テトラヒドロフラン錯体を
分解した。発泡が止んだ所で、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液１００ｍｌ、水５０ｍｌを加え４日間撹拌した。
反応溶液のテトラヒドロフラン層を分取し、水層をジエ
チルエーテル抽出（１００ｍｌ×３）した。合わせた有
機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカルボナート１．６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）
を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１溶出部
より１．３１ｇ（５３％）の標記の化合物を油状物とし
て得た。
【０２９２】１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ:1.48-1.11(4H,m), 1.21-1.35(1H,m), 1.39 and
1.47(9H,each s),1.79-1.89(1H,m), 2.24-2.69(1H,m),
2.83-3.69(8H,m), 4.47(2H,s),5.12(2H,s), 7.29-7.36
(5H,m).
【０２９３】参考例Ｅ−５（３Ｒ）−１−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロプ
ロピル］ピロリジン （３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［１−
（Ｎ−２−ベンジルオキシエチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノシクロプロピル］ピロリジン７
７２ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに
溶解し、５％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、赤外線
ランプで照射して反応容器を加温しながら、１０ｋｇ／
ｃｍ2の水素圧にて３６時間水素添加した。反応終了
後、５％パラジウム炭素を濾去し、メタノールを留去し
て標記の化合物４１３ｍｇ（９８％）を得た。本成績体
は、直ちに置換反応に用いた。
【０２９４】参考例Ｆ−１エチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシク
ロブタンカルボキシラート エチル 水素 １，１−シクロブタンジカルボキシラー
ト１．７２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノ
ール（２０ｍｌ）に溶解し、ジフェニルリン酸アジド
３．３０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．
６７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、１晩加熱還流し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２ １２０ｍｌ，ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２０：１→４：１）にて精製し、標記の化合物２．
１１ｇ（８７％）を得た。
【０２９５】1H-NMR (CDCl3)δ：１．２８（３Ｈ，
ｔ）， １．４３（９Ｈ，ｓ）， ２．００−２．０４
（２Ｈ，ｍ）， ２．３１（２Ｈ，ｂｒｓ）， ４．２
２（２Ｈ，ｄｄ）．
【０２９６】参考例Ｆ−２１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロブタン
カルボン酸 エチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシク
ロブタンカルボキシラート６４．２８ｇ（２６４ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、１規定水酸
化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を加え、室温で１晩
撹拌した。溶媒を留去し、２０％クエン酸水溶液−クロ
ロホルムに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、溶媒を留去して、標記の化合物５５．２９ｇ（９
７％）を得た。
【０２９７】１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ:1.45(9
H,s), 2.02-2.08(2H,m), 2.26(2H,brs), 2.67(2H,brs),
5.20(1H,brs).
【０２９８】参考例Ｆ−３エチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−β
−オキソシクロブタンプロパノアート マグネシウム５．０ｇ（０．２１ｍｏｌ）をエタノール
（１００．０ｍｌ）に加え、さらに四塩化炭素（１５．
０ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。ここに、エ
チル 水素 マロナートを滴下し、さらに室温で１時間
撹拌後、溶媒を留去し、無色泡状物としてマロン酸マグ
ネシウム塩を得た。一方、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノシクロブタンカルボン酸５５．２９ｇ
（０．２６ｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０．０ｍｌ）に溶解
し、１，１´−カルボニルジイミダゾール４５．８１ｇ
（０．２８ｍｏｌｅ）を加え、室温で１．５時間撹拌し
た。ここに、上記のマグネシウム塩のＴＨＦ溶液（４５
０．０ｍｌ）を３０分かけて滴下し、さらに室温で２日
間撹拌した。溶媒を留去後、１０％クエン酸水溶液−酢
酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、溶媒を留去して標記の化合物を定量的に得た。
【０２９９】1H-NMR (CDCl3)δ:1.26-1.30(2H,m), 1.43
(9H,s), 1.87-2.08(4H,m), 2.66-2.70(2H,m),3.54(2H,
s), 4.20(2H,q), 5.22(1H,brs).
【０３００】参考例Ｆ−４エチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−β
−ヒドロキシシクロブタンプロパノアート エチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−β
−オキソシクロブタンプロパノアート７０．２１ｇ（２
５７ｍｍｏｌ）をエタノール（５００．０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム４．８６ｇ（５１
４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。同温で２時間撹拌後、
水を加えて、溶媒を留去した。クロロホルムで抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去して６５．２５ｇ（９３％）の標記の化合物を
得た。
【０３０１】1H-NMR (CDCl3)δ:1.28(3H,t), 1.44(9H,
s), 1.84-2.57(8H,m), 4.17(2H,q).
【０３０２】参考例Ｆ−５エチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシク
ロブタンプロペノアート エチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−β
−ヒドロキシシクロブタンプロパノアート６５．２５ｇ
（２３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０００ｍｌ）に
溶解し、トリエチルアミン６６．３０ｍｌ（４７６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。氷水−食塩冷却下、メタンスルホニル
クロリド２３．９３ｍｌ（７．０４ｍｍｏｌ）を滴下
し、同温で１時間撹拌した。ここに１，８−ジアザビシ
クロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン７８．２５ｍｌ
（５２３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に昇温して室温
で５時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留
去して、淡黄色油状物として標記の化合物４０．９５ｇ
（６４％）を得た。
【０３０３】1H-NMR (CDCl3)δ:1.28(3H,t), 1.43(9H,
s), 1.91-2.05(2H,m), 2.27(4H,brs), 4.20(2H,q),5.88
(1H,d,J=15.6Hz), 7.16(1H,d,J=15.6Hz).
【０３０４】参考例Ｆ−６エチル ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノシクロブチル）−４−ニトロブタノアート エチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシク
ロブタンプロペノアート４０．９５ｇ（１５２ｍｍｏ
ｌ）をニトロメタン（２１０．０ｍｌ）に溶解し、テト
ラメチルグアニジン５７．２ｍｌ（４５６ｍｏｌ）を加
え、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５００
ｍｌ，ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→３：１）にて
精製し、標記の化合物２６．６０ｇ（４１％）を得た。
【０３０５】1H-NMR (CDCl3)δ:1.26(3H,t), 1.43(9H,
s), 1.75-2.22(6H,m), 2.42(1H,dd,J=15.6,7.8Hz),2.56
(1H,dd,J=15.6,4.8Hz), 4.12(2H,q), 4.21(1H,dd,J=14.
1,7.3Hz),4.45(1H,dd,J=13.1,8.3Hz), 4.70(1H,brs).
【０３０６】参考例Ｆ−７４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロ
ブチル）−２−ピロリドン エチル ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノシクロブチル）−４−ニトロブタノアート２０．６ｇ
（６２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５００．０ｍｌ）
に溶解し、ラネーニッケル（Ｒ−１００）４０．０ｍｌ
（水及びエタノールで洗浄後）を加え、水素ガスをふき
こみながら、室温で１晩撹拌した。触媒を濾去後溶媒を
留去した。これをトルエン（２００．０ｍｌ）に溶解
し、１晩加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し標記の化
合物１５．１３ｇ（９５％）を得た。
【０３０７】1H-NMR (CDCl3)δ:1.43(9H,s), 1.7-2.6(8
H,m), 3.1-3.5(3H,m), 4.84(1H,brs),6.20(1H,brs).
【０３０８】参考例Ｆ−８１−ベンジル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノシクロブチル）−２−ピロリドン ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロ
ブチル）−２−ピロリドン１５．１３ｇ（５９．５ｍｍ
ｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００．０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％ オ
イル サスペンジョン）２．６２ｇ（６５．４４ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ここに、ベンジ
ルブロミド７．７８ｍｌ（６５．４４ｍｍｏｌ）を加
え、室温で一晩撹拌した。原料が残存していたので、水
素化ナトリウム１．１９ｇ（２９．７４ｍｍｏｌ）及び
ベンジルブロマイド３．５４ｍｌ（２９．７４ｍｍｏ
ｌ）を追加し、さらに室温で５時間撹拌した。溶媒を留
去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル８００ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１
０：１→１：１→２：１）にて精製し、標記の化合物
５．６５ｇ（２８％）を得た。
【０３０９】1H-NMR (CDCl3)δ:1.41(9H,s), 1.69-1.71
(1H,m), 1.95-2.19(5H,m),2.36(1H,dd,J=17.0,7.8Hz),
2.52(1H,dd,J=17.0,9.2Hz),2.95-3.29(3H,m), 4.43(2H,
AB-q,J=14.6Hz), 4.77(1H,brs),7.22-7.34(5H,m).
【０３１０】参考例Ｆ−９４−（１−アミノシクロブチル）−１−ベンジル−２−
ピロリドン・トリフルオロ酢酸塩 １−ベンジル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノシクロブチル）−２−ピロリドン５．６５ｇ
（１６．４０ｍｍｏｌ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸
（５０．０ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。過
剰の試薬を留去し、残渣にトルエンを加え、共沸して、
淡黄色油状物として標記の化合物を定量的に得た。
【０３１１】1H-NMR (CDCl3)δ:1.73-2.35(6H,m), 2.55
(1H,dd,J=17.5,7.3Hz),2.72(1H,dd,J=17.5,9.7Hz), 2.8
3-2.92(1H,m),3.33(1H,dd,J=10.7,6.3Hz), 3.44-3.49(1
H,m), 4.43(2H,AB-q,J=14.6Hz),7.14-7.35(5H,m).
【０３１２】参考例Ｆ−１０１−ベンジル−４−［１−［Ｎ’−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−（Ｒ）−ピロリジンカルボニル］アミノシク
ロブチル］−２−ピロリドン（ｆｒ．１）（ｆｒ．２） ４−（１−アミノシクロブチル）−１−ベンジル−２−
ピロリドン・トリフルオロ酢酸塩５．８７ｇ（１６．４
０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（安定剤を除去したもの）
３０．０ｍｌ に溶解し、ピリジン１３．２６ｍｌを加
えた。氷冷下、Ｄ−（Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ルプロリン酸クロライド７．０７ｇ（２４．６ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（３０．０ｍｌ）を滴下し、室
温で一晩撹拌した。溶媒と過剰のピリジンを留去後、残
渣に１規定−塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １ｋ
ｇ，酢酸エチル→酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝
５０：１）にて精製し、（ｆｒ．１）３．１６ｇ（３９
％）、（ｆｒ．２）３．３３ｇ（４１％）を得た。
【０３１３】低極性物質 (fr.1)1 H-NMR (CDCl3)δ:1.55-2.37(12H,m), 2.45(3H,s), 2.5
7(1H,dd,J=17.0,9.2Hz),2.90-2.98(1H,m), 3.10-3.17(1
H,m), 3.25(1H,t,J=9.7Hz),3.36(1H,dd,J=9.7,5.8Hz),
3.51-3.56(1H,m), 3.85(1H,dd,J=8.3,2.9Hz),4.41(2H,A
B-q,J=14.6Hz), 7.22-7.36(7H,m), 7.72(2H,d,J=8.3H
z). 高極性物質 (fr.2)1 H-NMR (CDCl3)δ:1.50-2.44(12H,m), 2.45(3H,s), 2.5
2(1H,dd,J=17.0,9.2Hz),3.03-3.18(3H,m), 3.36(1H,dd,
J=9.7,8.3Hz), 3.51-3.56(1H,m),3.88(1H,dd,J=8.7,2.9
Hz), 4.48(2H,AB-q,J=14.6Hz),7.22-7.36(7H,m), 7.71
(2H,d,J=8.3Hz).
【０３１４】参考例Ｆ−１１１−ベンジル−４−（１−アミノシクロブチル）−２−
ピロリドン（ｆｒ．１） １−ベンジル−４−［１−［Ｎ’−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−（Ｒ）−ピロリジンカルボニル］アミノシク
ロブチル］−２−ピロリドン（ｆｒ．１）２．４０ｇ
（４．８４ｍｍｏｌ）に水１５ｍｌ、濃塩酸１５ｍｌを
加え、２日間、加熱還流した。冷却後、反応液に水（１
００ｍｌ）を加え、クロロホルムにて洗浄後、水酸化ナ
トリウム水溶液にて液性をアルカリとした。クロロホル
ム（１５０ｍｌ×４）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して、標記
の化合物１．０１ｇ（８５％）を得た。
【０３１５】1H-NMR (CDCl3)δ：１．４４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）， １．５８−１．９９（６Ｈ，ｍ）， ２．３０
−２．３８（１Ｈ，ｍ）， ２．４９−２．５６（２
Ｈ，ｍ），３．０３−３．０７（１Ｈ，ｍ）， ３．２
８−３．３２（１Ｈ，ｍ）， ４．４５（２Ｈ，ＡＢ−
ｑ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），７．２２−７．３５（５Ｈ，
ｍ）．
【０３１６】参考例Ｆ−１２１−ベンジル−４−（１−アミノシクロブチル）−２−
ピロリドン（ｆｒ．２） １−ベンジル−４−［１−［Ｎ’−ｐ−トルエンスルホ
ニル−２−（Ｒ）−ピロリジンカルボニル］アミノシク
ロブチル］−２−ピロリドン（ｆｒ．２）２．８４ｇ
（５．７３ｍｍｏｌ）に水２０ｍｌ、濃塩酸２０ｍｌを
加え、２日間加熱還流した。冷却後、反応液に水１００
ｍｌを加え、クロロホルムにて洗浄後、水酸化ナトリウ
ム水溶液にて液性をアルカリとした。クロロホルム（１
５０ｍｌ×４）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合
物を定量的に得た。
【０３１７】１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ:1.25(2
H,brs), 1.59-1.99(6H,m), 2.30-2.37(1H,m), 2.48-2.5
8(2H,m),3.03-3.07(1H,m), 3.26-3.32(1H,m), 4.45(2H,
AB-q,J=14.6Hz),7.22-7.35(5H,m,Ar-H).
【０３１８】参考例Ｆ−１３１−ベンジル−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノシクロブチル）ピロリジン（ｆｒ．１） １−ベンジル−４−（１−アミノシクロブチル）−２−
ピロリドン（ｆｒ．１）１．０１ｇ（４．１３ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン１５０．０ｍｌに溶解し、氷
冷下、水素化リチウムアルミニウム６２７ｍｇ（１６．
５２ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。加熱還流下、１２時
間撹拌後、氷冷し反応液に少しずつ水６２７μｌ、続い
て１５％水酸化ナトリウム水溶液６２７μｌ、さらに水
６２７μｌを加え、室温で、３０分撹拌後、不溶物を濾
別し、溶媒を留去した。得られたシラップにアセトニト
リル５０．０ｍｌを加え、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカルボナート１．１４ｍｌ（４．９６ｍｍｏｌ）を室
温にて加え、一晩撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲル
クロマトグラフィー（シリカゲル，２３０−４００メッ
シュ，１００ｍｌ，５％メタノール−クロロホルム）に
て精製し標記の化合物２１２ｍｇ（１６％）を得た。
【０３１９】1H-NMR (CDCl3)δ:1.45-1.98(15H,m), 2.0
6-2.20(2H,m), 2.47-2.52(1H,m),2.75-3.01(4H,m), 3.5
7(2H,s), 5.15(1H,brs), 7.22-7.37(5H,m).
【０３２０】参考例Ｆ−１４１−ベンジル−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノシクロブチル）ピロリジン（ｆｒ．２） １−ベンジル−４−（１−アミノシクロブチル）−２−
ピロリドン（ｆｒ．２）１．５０ｇ（６．１４ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン２００．０ｍｌに溶解し、氷
冷下、水素化リチウムアルミニウム９３２ｍｇ（２４．
５６ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。加熱還流下、１２時
間撹拌後、氷冷し反応液に少しずつ水９３２μｌ、続い
て１５％水酸化ナトリウム水溶液９３２μｌ、さらに水
９３２μｌを加え、室温で３０分撹拌後、不溶物を濾別
し、溶媒を留去した。得られたシラップにアセトニトリ
ル７０．０ｍｌを加え、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カルボナート １．６９ｍｌ（７．３７ｍｍｏｌ）を室
温にて加え、一晩撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲル
クロマトグラフィー（シリカゲル，２３０−４００メッ
シュ，１５０ｍｌ，５％メタノール−クロロホルム）に
て精製し標記の化合物５２５ｍｇ（２６％）を得た。
【０３２１】1H-NMR (CDCl3)δ:1.45-1.96(15H,m), 2.0
6-2.20(2H,m), 2.47-2.52(1H,m), 2.75-3.01(4H,m),3.5
7(2H,s), 4.21(1H,brs), 7.25-7.37(5H,m).
【０３２２】参考例Ｆ−１５３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロ
ブチル）ピロリジン（ｆｒ．１） １−ベンジル−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノシクロブチル）ピロリジン（ｆｒ．１）２１２
ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をエタノール２０．０ｍｌに
溶解し、１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、水素
加圧下（４気圧） 赤外線ランプを照射しながら、３時
間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を留去し、標記の化合
物１３６ｍｇ（８８％）を得た。
【０３２３】参考例Ｆ−１６３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロ
ブチル）ピロリジン（ｆｒ．２） １−ベンジル−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノシクロブチル）ピロリジン（ｆｒ．２）５２５
ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）をエタノール５０．０ｍｌに
溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加え、水素
加圧下（４気圧）、赤外線ランプにて照射して反応容器
を加温しながら、３時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒
を留去し、標記の化合物を定量的に得た。
【０３２４】参考例Ｇ−１１−ベンズヒドリル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）アゼチジン １−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン ２．
３９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のピリジン溶液２０ｍｌにジメ
チルアミノピリジン１．４６ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加
え、−４０℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリドｌ
２．１０ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温し室温
にて１日撹拌した。水１５０ｍｌを加え、クロロホルム
（１００ｍｌ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー
（２５０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精
製し、標記の化合物２．８８ｇ（７３％）を得た。
【０３２５】1H-NMR (CDCl3)δ:2.42(3H,s), 3.02-3.06
(2H,m), 3.43-3.47(2H,m), 4.32(1H,s),4.86-4.89(1H,
m), 7.15-7.76(14H,m).
【０３２６】参考例Ｇ−２ジエチル（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル）マ
ロナート マロン酸ジエチル１７．９０ｇ（１１１．８０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン２５０ｍｌ溶液に室温で６０
％水素化ナトリウム４．０７ｇ（１０１．７５ｍｍｏ
ｌ）を加え、２時間撹拌した。その後１−ベンズヒドリ
ル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アゼチジン
２０ｇ（５０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン９
０ｍｌ溶液を加え、１週間加熱還流した。反応液に１０
％クエン酸水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ム（２００ｍｌ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，２３０−４００メッシュ，４５０ｍ
ｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記
の化合物を定量的に得た。
【０３２７】1H-NMR (CDCl3)δ:1.21(6H,t,J=7.3Hz),
2.89-2.92(2H,m), 2.97-3.05(1H,m),3.35-3.39(2H,m),
3.64(1H,d,J=10.2Hz), 4.14(4H,dd), 4.32(1H,s),7.14-
7.38(10H,m).
【０３２８】参考例Ｇ−３ジエチル（１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチ
ジニル）マロナート ジエチル（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル）マ
ロナート３．４０ｇ（８．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液３０ｍｌにクロルギ酸ベンジル１．９１ｍｌ
（１３．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌し
た。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（２
５０ｍｌ，３−５％メタノール−ジクロロメタン）にて
精製し、標記の化合物２．６４ｇ（８４％）を得た。
【０３２９】1H-NMR (CDCl3)δ：１．２５（６Ｈ，
ｔ）， ３．１６−３．１９（１Ｈ，ｍ）， ３．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．７９−３．８
３（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２２（４Ｈ，ｍ），
５．０８（２Ｈ，ｓ）， ７．３１−７．３５（５Ｈ，
ｍ）．
【０３３０】参考例Ｇ−４エチル 水素 （１−ベンジルオキシカルボニル−３−
アゼチジニル）マロナート ジエチル（１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチ
ジニル）マロナート１３．４３ｇ（３８．３３ｍｍｏ
ｌ）のエタノール溶液１３０ｍｌに１規定水酸化カリウ
ムのエタノール溶液３８．４４ｍｌを加え、室温で１晩
撹拌した。溶媒を留去し１０％クエン酸水溶液を加えク
ロロホルム（２００ｍｌ×３）で抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物を定量
的に得た。
【０３３１】１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ:1.27(3
H,t), 3.17-3.22(1H,m), 3.66(1H,d,J=10.7Hz),3.83(2
H,dd,J=5.8,8.7Hz), 4.17-4.24(4H,m), 5.09(2H,s),7.3
3-7.34(5H,m).
【０３３２】参考例Ｇ−５エチル ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−ア
ゼチジニル）アクリレート エチル 水素 （１−ベンジルオキシカルボニル−３−
アゼチジニル）マロナート７３２ｍｇ（２．２８ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル溶液７０ｍｌにEshenmoser's sa
lt １．０５ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸カ
リウムを加え、４．５時間加熱還流した。溶媒を留去
し、酢酸エチル１００ｍｌを加え、１０％クエン酸水溶
液、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、標記の化合物５６９ｍｇ（８６％）を得た。
【０３３３】1H-NMR (CDCl3)δ:1.29(3H,t), 3.60-3.64
(1H,m), 3.91-3.95(2H,m), 4.18-4.25(4H,m),5.09(2H,
s), 5.66(1H,d,J=1.9Hz), 6.36(1H,d,J=1.4Hz),7.29-7.
36(5H,m).
【０３３４】参考例Ｇ−６エチル １−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−ア
ゼチジニル）シクロプロパンカルボキシラート トリメチルスルホキソニウムヨージド１．２７ｇ（５．
７６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液１０ｍｌに
６０％水素化ナトリウム１９２ｍｇ（４．８０ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。次いでエチル
２−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジニ
ル）アクリレート１．３９ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のジ
メチルスルホキシド溶液１０ｍｌを加え室温で４時間、
１００℃で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水２００
ｍｌを加え酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有
機層を飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルク
ロマトグラフィー（１００ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン
＝１：２）にて精製し、標記の化合物５３６ｍｇ（３７
％）を得た。
【０３３５】1H-NMR (CDCl3)δ:0.84(2H,s), 1.20-1.25
(5H,m), 3.26-3.28(1H,m), 3.54(2H,brs),4.05-4.13(4
H,m), 5.08(2H,s), 7.32-7.35(5H,m).
【０３３６】参考例Ｇ−７１−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジニ
ル）シクロプロパンカルボン酸 エチル １−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−ア
ゼチジニル）シクロプロパンカルボキシラート２．６８
ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２７ｍｌに１
規定水酸化ナトリウム水溶液２７ｍｌを加え、室温で１
晩撹拌した。溶媒を留去し１０％クエン酸水溶液を加え
クロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記の化合物２．３５
ｇ（９７％）を得た。
【０３３７】1H-NMR (CDCl3)δ:0.93(2H,s), 1.31(2H,
d,J=2.4Hz), 3.24-3.28(1H,m), 3.54(2H,brs),4.06(2H,
brs), 5.08(2H,s), 7.30-7.37(5H,m).
【０３３８】参考例Ｇ−８１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）アゼチジン １−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジニ
ル）シクロプロパンカルボン酸２．３５ｇ（８．５４ｍ
ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌに溶解し、ジ
フェニルリン酸アジド３．５２ｇ（１２．７ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン２．３８ｍｌ（１７．０７ｍｍ
ｏｌ）を加え、１晩加熱還流した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
６００ｍｌ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）にて精製
し、標記の化合物１．８４ｇ（６２％）を得た。
【０３３９】1H-NMR (CDCl3)δ:0.75(2H,s), 0.83(2H,
s), 1.41 (9H,s), 2.82-2.89(1H,m), 3.71(2H,brs),4.2
2(2H,t,J=8.7Hz), 5.06(1H,brs), 5.08(2H,s), 7.28-7.
34(5H,m).
【０３４０】参考例Ｇ−９３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロ
プロピル）アゼチジン １−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）アゼチジン
１．８４ｇ（５．３１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１０
０ｍｌに１０％パラジウム炭素（１．５ｇ）を加え常圧
で室温下、接触水素添加を一晩行った。触媒を濾別後、
溶媒を留去し、標記の化合物を定量的に得た。
【０３４１】1H-NMR (CDCl3)δ:0.79(2H,brs), 0.87(2
H,s), 1.44(9H,s), 1.78(1H,brs), 3.00(1H,brs),4.01
(4H,d,J=7.8Hz), 5.29(1H,brs).
【０３４２】参考例Ｈ−１ジメチル ３，４，５，６−テトラフルオロフタラート ３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸３００ｇ(
１．２６ｍｏｌ) のメタノール溶液に、氷冷下、硫酸３
００ｍｌを加え、反応液を３日間還流した。室温まで冷
却後、析出した結晶をろ取した。ろ液のメタノールを留
去した後、残査に氷水（２リットル) を加え、析出した
結晶をろ取した。合わせた結晶を水で洗浄後乾燥し、標
記の化合物２９４．８６ｇを粗精製物として得た。
【０３４３】1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ:0.95(6H,s).
【０３４４】参考例Ｈ−２ジメチル ４−ジエトキシカルボニルメチル−３，５，
６−トリフルオロフタラート ジメチル ３，４，５，６−テトラフルオロフタラート
２８６．４ｇ（１．０７７ｍｏｌ）のジメチルホルムア
ミド７５０ｍｌ溶液に、マロン酸ジエチル１６４ｍｌ
（１．０８ｍｏｌ）および炭酸カリウム４１４．６３ｇ
（３ｍｏｌ）を加え、室温にて２６時間撹拌した。混合
物をろ過後、ろ液を４規定塩酸（１２００ｍｌ）に注い
だ。エーテル（１リットル×２）で抽出した。有機層を
水（１リットル×２）、飽和食塩水（１リットル）で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
標記の化合物 ４３３．６１ｇ（１．０６８ｍｏｌ，９
９．２％）を粗精製物として得た。
【０３４５】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ：１．２９（６
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．９２（３Ｈ，ｓ），
３．９６（３Ｈ，ｓ）， ４．２８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｓ）．
【０３４６】参考例Ｈ−３４−カルボキシメチル−３，５，６−トリフルオロフタ
ル酸 ジメチル ４ージエトキシカルボニルメチル−３，５，
６−トリフルオロフタラート４３３．６ｇ（１．０６８
ｍｏｌ）に６０％硫酸２リットル を加えて１１０℃で
４０時間撹拌した。室温に冷却後、水１リットル に注
いだ。酢酸エチル（１リットル×３）で抽出した。有機
層を水１リットル、飽和食塩水１リットルで洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物
３０４．３５ｇを粗生成物として得た。
【０３４７】1H-NMR (400MHz,D2O)δ:3.77(2H,s)．
【０３４８】参考例Ｈ−４２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸 ４−カルボキシメチル−３，５，６−トリフルオロフタ
ル酸３０４．３５ｇのジメチルスルホキシド（１．５リ
ットル）溶液にトリエチルアミン（０．５リットル）を
加えて１４０℃で６４時間撹拌した。室温に冷却後、ジ
メチルスルホキシドを留去した。残査に１規定塩酸１リ
ットルを加えエーテル（１リットル×３）抽出した。有
機層を水１リットル、飽和食塩水１リットルで洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合
物１７７．９４ｇ（０．６４ｍｏｌ，６０％）を粗生成
物として得た。
【０３４９】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:2.29(3H,t,J=1.
5Hz), 7.70(1H,dt,J=6.5,9.5Hz).
【０３５０】参考例Ｈ−５２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安
息香酸 濃硫酸１２０ｍｌに氷冷下２，４，５−トリフルオロ−
３−メチル安息香酸４３．４ｇ（０．２１ｍｏｌ）を加
え、反応温度が３０℃を越えないように発煙硝酸（ｄ
１．５２）を滴下した。滴下終了後、室温にて１時間撹
袢した。反応終了後、反応溶液を氷１．５リットルに注
ぎ生じた結晶を濾取し、得れた結晶を水洗（１００ｍｌ
×３）後、酢酸エチル５００ｍｌに溶解し無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。濾液をクロロホルム抽出（３００
ｍｌ×４）し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。合わせ
た有機層を濃縮し５０．３ｇ（定量的）の標記の化合物
を得た。
【０３５１】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:2.36(3H,t,J=2.
44Hz).
【０３５２】参考例Ｈ−６エチル ２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−
ニトロベンゾイルアセタート ２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−ニトロ安
息香酸をベンゼン ４９０ｍｌに懸濁し室温にてチオニ
ルクロリド３０．４ｍｌ（０．４２ｍｏｌ）を滴下し
た。滴下終了後、反応溶液を２２時間加熱還流した。ベ
ンゼンを留去し残留物をベンゼン２００ｍｌにて２回共
沸し粗製の２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６
−ニトロベンゾイルクロリドを得た。マグネシウム６．
１３ｇ（０．２５ｍｏｌ）にエタノール２００ｍｌを加
え、室温にて四塩化炭素１０ｍｌを滴下し、同温にて６
時間撹袢した。マグネシウムが溶解したところでジエチ
ルマロナート４４ｍｌ（０．２９ｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液１５０ｍｌを１時間かけて滴下した。滴下
終了後、室温にて２時間撹袢した。反応終了後、溶媒を
留去し残留物を減圧乾燥した。得られた固体にテトラヒ
ドロフラン３００ｍｌを加え、先に得られた酸クロリド
のテトラヒドロフラン溶液１５０ｍｌを１．５時間かけ
て滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温にて２時間撹
袢した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル４００ｍｌ
を加え、１０％クエン酸（５００ｍｌ×１）、水（５０
０ｍｌ×１）、飽和食塩水（５００ｍｌ×１）の順に洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を
留去した。残留物に水１．５リットル、ｐ−トルエンス
ルホン１．５ｇを加え、１．５時間加熱還流した。反応
終了後、反応溶液を放冷し、ベンゼン抽出（５００ｍｌ
×５）した。合わせた有機層を飽和食塩水５００ｍｌで
洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
しヘキサン：酢酸エチル＝９５：５溶出部より３７．６
５ｇ（４４％）の標記の化合物を得た。
【０３５３】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:1.26 and 1.34
(3H,each t,J=7.33Hz), 2.33 and 2.35(3H,each t,J=2.
44Hz),3.90(1.35H,s), 4.20 and 4.28(2H,each q,J=7.3
3Hz), 5.48(0.325H,s),12.34(0.325H,s).
【０３５４】参考例Ｈ−７エチル ６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボキシラート エチル ２，４，５−トリフルオロ−３−メチル−６−
ニトロベンゾイルアセタート１６．４ｇ（５３．８ｍｍ
ｏｌ）にオルトギ酸エチル１７．９ｍｌ（１０７．６ｍ
ｍｏｌ）および無水酢酸２９ｍｌを加え、１００℃にて
２時間撹袢した。溶媒を留去し、残留物をトルエン２０
０ｍｌに溶解し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロ
プロピルアミンのｐ−トルエンスルホン酸塩１６ｇ（６
４．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下トリエチルアミン１
０．８７ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液３０ｍｌ
を滴下した。滴下終了後、同温にて２時間撹袢した。反
応溶液に酢酸エチル２００ｍｌを加え、水（５００ｍｌ
×１）、飽和食塩水（５００ｍｌ×２）の順に洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去
した。残留物を１，４−ジオキサン１５０ｍｌに溶解
し、氷冷下、水素化ナトリウム３．２３ｇ（８０．７ｍ
ｍｏｌ）を少量づつ加え、室温にて１時間撹袢した。反
応終了後、反応溶液を氷冷した０．５規定塩酸に注い
だ。生じた結晶を濾取し水洗（１００ｍｌ×３）した。
得られた結晶をクロロホルム−エタノールより再結晶し
１３．９ｇ（７０％）の標記の化合物を得た。
【０３５５】融点：２３０−２３１℃1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.33Hz), 1.35-
1.45(1H,m), 1.58-1.70(1H,m),2.75(3H,d,J=3.42Hz),
3.85-3.93(1H,m), 4.37(2H,q,J=7.33Hz),4.80-4.83 and
4.95-4.99(1H,m), 8.57(1H,d,J=2.93Hz).
【０３５６】参考例Ｈ−８エチル ５−アミノ−６，７−ジフルオロ−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒ
ドロ−１−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボキシラート エチル ６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボキシラート３．９１ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール−１，４−ジオキサン＝１：１混合液１リットルに
懸濁し、ラネーニッケル２００ｍｌを加え室温にて１０
分間撹袢した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を濃
縮した。残留物をクロロホルム３００ｍｌに溶解しセラ
イト濾過した。濾液を濃縮し１２．５ｇ（９８％）の標
記の化合物を得た。
【０３５７】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:1.25-1.38(1H,
m), 1.39(3H,t,J=7.33Hz), 1.45-1.59(1H,m),2.46(3H,
d,J=2.44Hz), 3.73-3.79(1H,m), 4.38(2H,q,J=7.33Hz),
4.73-4.75 and 4.88-4.92(1H,m), 6.99(2H,br s), 8.40
(1H,d,J=3.42Hz).
【０３５８】元素分析値 C16H13F3N2O5・1/4H2Oとして 計算値 Ｃ ５１．２８ Ｈ ３．６３ Ｎ ７．４７ 実測値 Ｃ ５１．５１ Ｈ ３．５８ Ｎ ７．４３
【０３５９】参考例Ｈ−９５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 エチル ５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボキシラート１０．４３ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）に酢酸
１５０ｍｌ、濃塩酸１５０ｍｌを加え、１時間加熱還流
した。反応終了後、反応溶液を放冷し、水７００ｍｌを
加えた。生じた結晶を濾取し、水（１００ｍｌ×２）、
エタノール（３００ｍｌ×１）、エーテル（３００ｍｌ
×１）の順に洗浄後乾燥して７．５２ｇ（７９％）の標
記の化合物を得た。
【０３６０】融点：２９３−２９７℃（分解）.1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:1.31-1.42(1H,m), 1.53-
1.68(1H,m), 2.52(3H,s), 4.03-4.10(1H,m),4.85-4.93
and 5.05-5.10(1H,m), 8.32(1H,s).
【０３６１】参考例Ｉ−１エチル ２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイ
ルアセタート ペンタフルオロ安息香酸１００ｇ（０．４７ｍｏｌ）、
ベンゼン９００ｍｌおよび塩化チオニル３５０ｍｌ
（４．８０ｍｏｌ）の混合物を４０時間加熱還流した。
反応終了後、反応液を減圧下に濃縮した。ベンゼン（９
００ｍｌ×２）により留去をくり返した後、残渣をエー
テル５００ｍｌに溶解さた。マグネシウム１１．５ｇ
（０．４７ｍｏｌ）、エタノール４５０ｍｌおよび四塩
化炭素２０ｍｌの混合物を室温にて１時間撹拌後、ジエ
チル マロナート７１．６ｍｌ（０．４７ｍｏｌ）のエ
ーテル（９００ｍｌ）溶液を滴下し同温で１７時間撹拌
した。反応液を減圧乾固し、残渣をエーテル１，５００
ｍｌに溶解した。これに上記の酸クロライドを室温にて
滴下し、同温で６３時間撹拌した。反応終了後、反応液
を１０％クエン酸次いで水で洗浄し無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去した。残渣に水３００ｍｌおよ
びｐ−トルエンスルホン酸１．００ｇ（５．８１ｍｍｏ
ｌ）を加え６時間加熱還流した後、ベンゼン２，５００
ｍｌを加え水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去した。減圧蒸留（１０ｍｍＨ
ｇ、１１８−１２０℃）にて精製し、８９．７ｇ（６７
％）の標記の化合物を得た。
【０３６２】参考例Ｉ−２エチル ５，６，７，８−テトラフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート エチル ２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイ
ルアセタート１４．４ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）のベンゼ
ン（１５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール２８．８ｍｌ（２０４ｍｍｏｌ）
を加え３時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し
た。残留物にトルエン１２０ｍｌおよび（１Ｒ，２Ｓ）
−２−フルオロシクロプロピルアミン ｐ−トルエンス
ルホン酸塩１２．６ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）を加え氷冷
しトリエチルアミン８．５４ｍｌ（６１．２ｍｍｏｌ）
のトルエン（３９ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、
室温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応液を吸引濾
過し、濾液を水（５０ｍｌ×３）で洗浄後、水層を酢酸
エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去した。残留物に１，４−ジオキサン１００ｍｌ
を加え氷冷後、６０％水素化ナトリウム２．０４ｇ（５
１．０ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温後２時間撹拌した。
反応終了後、１０％クエン酸中に反応液を注ぎジクロロ
メタン（２００ｍｌ×２）にて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、
溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン−イソプロピル
エーテルより結晶化した。結晶を濾取しエーテルで十分
に洗浄した後、減圧乾燥し１２．６ｇ（７１％）の標記
の化合物を得た。
【０３６３】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ：8.46(1H,s),
5.02-4.80(1H,m), 4.37(2H,q,J=7.32Hz), 3.83-3.75(1
H,m),1.75-1.55(2H,m), 1.40(3H,t,J=7.32Hz).
【０３６４】参考例Ｉ−３エチル ５−ベンジルオキシ−６，７，８−トリフルオ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボキシラート エチル ５，６，７，８−テトラフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート
２．３５ｇ（６．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍ
ｌ）溶液にベンジルアルコール０．７０ｍｌ（６．７７
ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウ
ム２８０ｍｇ（６．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍ
ｌ）懸濁液を加え同温で２時間、さらに室温にて２時間
撹拌した。反応終了後、反応液に１０％クエン酸を加え
クロロホルム（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフ法［ヘキサン−酢酸
エチル（１：１）］により精製し１．６８ｇ（５７％）
の標記の化合物を得た。
【０３６５】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ：8.41(1H,s),
7.62-7.28(5H,m), 5.25 and 5.19(2H,ABd,J=10.25Hz),
5.00-4.77(1H,m), 4.39(2H,q,J=7.33Hz), 3.82-3.72(1
H,m),1.70-1.53(2H,m), 1.39(3H,t,J=7.33Hz).
【０３６６】参考例Ｉ−４６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラー
ト エチル ５−ベンジルオキシ−６，７，８−トリフルオ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸１．６８ｇ（３．８６ｍｍｏ
ｌ）に酢酸−水−硫酸（８：６：１）１５ｍｌを加え１
００℃で1 時間加熱した。反応液を室温まで冷却した
後、水２０ｍｌを加え析出した結晶を濾取し水で十分に
洗浄した後、減圧乾燥し１．０４ｇ（８５％）の標記の
化合物を得た。
【０３６７】1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ：13.11(1H,s),
13.10-12.75(1H,br), 8.82(1H,s), 5.09-4.83(1H,m),3.
99-3.88(1H,m), 1.86-1.69(2H,m).
【０３６８】実施例１０５−アミノ−７−［（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロ
プロピル）−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ
−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・塩酸塩
【０３６９】
【化３２】
【０３７０】１−ベンジルオキシカルボニル−３−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル）ピロリジン２７８．８ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、５−アミノ−６，
７，８−トリフルオロ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸１９４．８ｍｇ（０．６２ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン０．６０ｍｌ（４．３０
ｍｍｏｌ）を加え、１１時間加熱還流した。溶媒を留去
後、残渣にクロロホルムを加え、水、１０％クエン酸水
溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水
＝７：３：１の下層）で２回展開し、黄色油状物と固体
の混合物を得た。得られたｔｅｒｔ−ブチルカルバメー
ト体を塩化ナトリウム−氷浴で冷却し、トリフルオロ酢
酸（８．０ｍｌ）を滴下した。同温で２０分間撹拌後、
トリフルオロ酢酸を留去し、更にエーテルを加えデカン
トすることにより３回洗浄した。得られた淡黄褐色粉末
１規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、塩酸にてｐＨ
７．４に調製しクロロホルム：メタノール（１０：１）
にて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
した。残渣にエーテルを加え粉末状とした後、エタノー
ルに溶解し、塩酸−ジエチルエーテルを加え室温で撹拌
した。溶媒を留去後、エーテルを加えデカントすること
により３回洗浄し、得られた黄色固体をエタノールより
再結晶し、黄色粉末として５５．７ｍｇ（２６．２％）
の標記の化合物を得た。
【０３７１】融点：２４０．０−２６０．０℃1 H-NMR (D2O)δ:0.75-0.95(4H,m), 1.22-1.60(3H,m),
1.86-2.02(1H,m), 2.40-2.62(1H,m),3.18-3.40(1H,m),
3.40-3.82(4H,m), 4.65-4.98(1H,m), 8.20(1H,s).
【０３７２】実施例１１７−［（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−
１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸
【０３７３】
【化３３】
【０３７４】（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）ピロリジン４３３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）
をメタノール１０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素１
００ｍｇを加え、赤外線ランプで照射して反応容器を加
温しながら、常圧にて２時間水素添加した。反応終了
後、５％パラジウム炭素を濾去し、メタノールを留去し
た。残留物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍ
ｌに溶解し、トリエチルアミン０．１７４ｍｌ（１．２
５ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−［（１Ｒ，２Ｓ）
−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸Ｂ
Ｆ2 キレート２１７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え室温
にて２５時間撹拌した。反応終了後、ＤＭＳＯを留去
し、残留物に水を加え、生じた結晶を濾取し、水洗（１
０ｍｌ×４）した。得られた結晶をメタノール２０ｍ
ｌ、水５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３ｍｌを
加え４．５時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に
水５０ｍｌを加えメタノールを留去し、クロロホルム抽
出（５０ｍｌ×２）した。合わせた有機層を硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物に氷冷下、濃
塩酸１０ｍｌを滴下し、同温にて１０分撹拌した。反応
終了後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とした
後、塩酸にてｐＨ７．４に調整しクロロホルムで抽出
（１００ｍｌ×５）した。合わせた有機層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をメタノ
ール−２−プロパノールより再結晶し、標記の化合物１
８１ｍｇ（７２％）を得た。
【０３７５】融点：１９５−１９７℃ ［α］D 25=-123.10,(c=0.515, 1N 水酸化ナトリウム水
溶液)1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.60(4H,s), 1.34-1.60
(2H,m), 1.71-1.82(1H,m), 1.99-2.07(1H,m),2.20-2.29
(1H,m), 3.46-3.65(2H,m), 3.60(3H,s), 3.69-3.78(1H,
m),3.98-4.07(1H,m), 4.93-4.96 and 5.12-5.15(1H,m),
7.60(1H,d,J=13.67Hz), 8.43(1H,d,J=2.93Hz). 元素分析値 C21H23F2N3O4 として 計算値 Ｃ ６０．１４ Ｈ ５．５３ Ｎ １０．０
２ 実測値 Ｃ ６０．０２ Ｈ ５．４５ Ｎ ９．９
２
【０３７６】実施例１２７−［（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−
１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０３７７】
【化３４】
【０３７８】（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）ピロリジン３２２ｍｇ（０．８９ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭
素１００ｍｇを加え、赤外線ランプで照射して反応容器
を加温しながら２時間水素添加した。反応終了後、５％
パラジウム炭素を濾去し、メタノールを留去した。残留
物をスルホラン３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．
１２４ｍｌ（０．８９ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸ＢＦ2 キレート１７２ｍｇ（０．５ｍｍ
ｏｌ）を加え室温にて６日間攪拌した。反応終了後、反
応溶液に酢酸エチル：ジエチルエーテル＝１：１の溶液
１００ｍｌを加え１０％クエン酸洗浄（１００ｍｌ×
２）後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、
得られた残留物をメタノール５０ｍｌと水１０ｍｌの混
合溶媒に溶解し、トリエチルアミン１ｍｌを加え４時間
加熱還流した。反応終了後、メタノールを留去し、ジエ
チルエーテル１００ｍｌを加え１０％クエン酸洗浄（１
００ｍｌ×３）した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：９）に
付し、かきとったシリカゲルをメタノール：クロロホル
ム＝１：９にて抽出した。得られた化合物に氷冷下、濃
塩酸１０ｍｌを滴下し、同温にて３０分撹拌した。反応
終了後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とした
後、塩酸にてｐＨ７．４に調整し、クロロホルム抽出
（１００ｍｌ×４）した。合わせた有機層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物を２−プ
ロパノールより再結晶し、標記の化合物８１ｍｇ（４０
％）を得た。
【０３７９】融点：１９５−１９７℃ ［α］D 25=-320.00,(c=0.270, 0.1N 水酸化ナトリウム
水溶液)1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.58(4H,s), 1.21-1.38
(1H,m), 1.60-1.82(2H,m), 2.01-2.07(1H,m),2.22-2.32
(1H,m), 2.53(3H,s), 3.38-3.43(2H,m), 3.52-3.59(1H,
m),3.75-3.83(1H,m), 4.10-4.14(1H,m), 4.93-4.96 and
5.09-5.14(1H,m),7.71(1H,d,J=14.16Hz), 8.45(1H,d,J
=2.44Hz). 元素分析値 C21H23F2N3O3 として 計算値 Ｃ ６２．５２ Ｈ ５．７５ Ｎ １０．４
２ 実測値 Ｃ ６２．４８ Ｈ ５．７８ Ｎ １０．２
５
【０３８０】実施例１３７−［（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−
１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０３８１】
【化３５】
【０３８２】（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）ピロリジン３２２ｍｇ（０．８９ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭
素１００ｍｇを加え、赤外線ランプで照射して反応容器
を加温しながら常圧にて２時間水素添加した。反応終了
後、５％パラジウム炭素を濾去し、メタノールを留去し
た。残留物をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．５ｍｌ、６，７−ジフルオロ−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１１３ｍｇ
（０．４ｍｍｏｌ）を加え１８時間加熱還流した。反応
終了後、反応溶液を放冷し、生じた結晶を濾取した。得
られた結晶に氷冷下、濃塩酸５ｍｌを滴下し、同温にて
３０分撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液
にてｐＨ１２とした後、塩酸にてｐＨ７．４に調整し、
クロロホルム抽出（５０ｍｌ×３）した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留
物をアンモニア水−エタノールより再結晶し、標記の化
合物１２０ｍｇ（７７％）を得た。
【０３８３】融点：２４０−２４２℃ ［α］D 25=-32.30,(c=0.260, 0.1N 水酸化ナトリウム水
溶液)1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.57(4H,s), 1.68-1.83
(3H,m), 2.01-2.10(1H,m), 2.19-2.25(1H,m),3.29-3.35
(1H,m), 3.48-3.65(4H,m), 5.12-5.17 and 5.28-5.33(1
H,m),6.80(1H,d,J=7.32Hz), 7.76(1H,d,J=15.13Hz), 8.
39(1H,s). 元素分析値 C20H21F2N3O3 として 計算値 Ｃ ６１．６９ Ｈ ５．４４ Ｎ １０．７
９ 実測値 Ｃ ６０．６４ Ｈ ５．２７ Ｎ １０．５
９
【０３８４】実施例１４７−［（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−
１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸
【０３８５】
【化３６】
【０３８６】（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）ピロリジン１８０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）
をメタノール１０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素１
００ｍｇを加え、赤外ランプにて照射して反応容器を加
温しながら、常圧にて２時間水素添加した。反応終了
後、５％パラジウム炭素を濾去し、メタノールを留去し
た。残留物をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．５ｍｌ、７−クロロ−６−フルオロ−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸１４４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加
え１時間加熱還流後、室温にて１８時間撹拌した。反応
終了後、反応溶液を放冷し、生じた結晶を濾取した。得
られた結晶に氷冷下、濃塩酸５ｍｌを滴下し、同温にて
３０分撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液
にてｐＨ１２とした後、塩酸にてｐＨ７．４に調整し、
クロロホルム抽出（５０ｍｌ×３）した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留
物をアンモニア水−エタノールより再結晶し、標記の化
合物７９ｍｇ（４２％）を得た。
【０３８７】融点：２３２−２３４℃ ［α］D 25=58.33, (c=0.120,0.1N 水酸化ナトリウム水
溶液)1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.58(4H,s), 1.60-1.87
(3H,m), 2.05-2.15(1H,m), 2.20-2.31(1H,m),3.48-3.79
(3H,m), 3.95-4.07(2H,m), 5.02-5.09 and 5.19-5.23(1
H,m),7.85(1H,d,J=13.19Hz), 8.37(1H,s). 元素分析値 C19H20F2N4O3 として 計算値 Ｃ ５８．４６ Ｈ ５．１６ Ｎ １４．３
５ 実測値 Ｃ ５９．３９ Ｈ ４．９７ Ｎ １４．２
７
【０３８８】実施例１５７−[ ３−（１−アミノシクロブチル）−１−ピロリジ
ニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フ
ルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチ
ル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ｆｒ．２）
【０３８９】
【化３７】
【０３９０】６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
ＢＦ2キレート（４４６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のス
ルホラン（６ｍｌ）溶液に３−（１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノシクロブチル）ピロリジン（ｆｒ．２）
（５３０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（０．５４ｍｌ）を加え室温で１２日間撹拌した。トリ
エチルアミンを留去後、残査に水（１０ｍｌ）を加え室
温で３０分間撹拌した。析出した結晶を水洗後濾取し、
これをメタノール：水＝９：１の混合溶媒（２０ｍｌ）
に溶解し、トリエチルアミン（４ｍｌ）を加え３時間加
熱還流した。溶媒を留去し残査にクロロホルム（５０ｍ
ｌ）を加え１０％クエン酸（２０ｍｌ×２）で洗浄後硫
酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を留去した。残査に濃塩
酸（５ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌後、反応液をクロ
ロホルム（５ｍｌ×２）で洗浄した。２０％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ７．３としクロロホルム（３０ｍｌ
×３）で抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留
去した。残査をプレパラテイブＴＬＣ（クロロホルム：
メタノール：水＝７：３：１の下層で展開）で分離精製
し、エタノールから再結晶して標記の化合物を２２０ｍ
ｇ（４１％）得た。 融点：１４０−１４３℃1 H-NMR (400MHz, 0.1 NaOD)δ：1.06-1.21(1H,m), 1.55
-1.71(3H,m), 1.81-1.85(3H,m), 1.91-2.08(3H,m),2.33
-2.48(4H,m), 3.17-3.24(2H,m), 3.44-3.48(1H,m), 3.6
7-3.68(1H,m),4.02-4.05(1H,m), 7.64(1H,d,J=14.16H
z), 8.44(1H,s). ［α］D 23 = -318.47, (c=0.184,メタノール／クロロホ
ルム＝２／１) 元素分析 C19H19N4O3F3・1/4H2O として 計算値 Ｃ ６０．６８ Ｈ ６．２５ Ｎ ９．６５ 実測値 Ｃ ６０．４１ Ｈ ６．２０ Ｎ ９．５８
【０３９１】実施例１６５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−７−［（３Ｒ）−（１−メチルアミノシクロプロピ
ル）−１−ピロリジニル］−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸
【０３９２】
【化３８】
【０３９３】（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチル）アミノシクロプロピル］ピロリジン３１０ｍｇ
（０．８３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、
５％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、赤外線ランプで
照射して反応容器を加温しながら、常圧にて１時間水素
添加した。反応終了後、５％パラジウム炭素を濾去し、
メタノールを留去した。残留物をアセトニトリル１０ｍ
ｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデセ−７−エン（ＤＢＵ）１．２４ｍｌ、５−アミノ
−６，７，８−トリフルオロ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−
フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸１９０ｍｇ（０．６ｍｍ
ｏｌ）を加え１８時間加熱還流した。反応終了後、アセ
トニトリルを留去し、クロロホルム２００ｍｌを加え１
０％クエン酸で洗浄（１００ｍｌ×１）した。有機層を
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物を
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロ
ロホルム＝５：９５）で２回展開し、かきとったシリカ
ゲルをメタノール：クロロホルム＝１：９にて抽出し
た。得られた化合物に氷冷下、濃塩酸５ｍｌを滴下し、
１０分間撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶
液にてｐＨ１２とした後、塩酸にてｐＨ７．４に調整
し、クロロホルムで抽出（５０ｍｌ×３）した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。残留物をアンモニア水−２−プロパノールより再結
晶し、標記の化合物９６ｍｇ（３７％）を得た。
【０３９４】融点：１８０−１８１℃ ［α］D 25=-242.26,(c=0.265, 1N 水酸化ナトリウム水
溶液)1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.54-0.65(4H,m), 1.37-
1.64(3H,m), 1.88-1.98(1H,m), 2.33(3H,s),2.75-2.87
(1H,m), 3.29-3.48(1H,m), 3.51-3.64(2H,m), 3.71-3.8
3(2H,m),4.80-4.91 and 5.03-5.07(1H,m), 8.18(1H,s). 元素分析値 C21H23F2N4O3 として 計算値 Ｃ ５６．６３ Ｈ ５．４３ Ｎ １２．５
８ 実測値 Ｃ ５６．５７ Ｈ ５．３１ Ｎ １２．４
４
【０３９５】実施例１７６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７
−［（３Ｒ）−３−（１−メチルアミノシクロプロピ
ル）−１−ピロリジニル］−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸
【０３９６】
【化３９】
【０３９７】（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチル）アミノシクロプロピル］ピロリジン４４９ｍ
ｇ（１．２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、
５％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、赤外線ランプで
照射して反応容器を加温しながら、常圧にて１時間水素
添加した。反応終了後、５％パラジウム炭素を濾去し、
メタノールを留去した。残留物をジメチルスルホキシド
１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１７４ｍｌ
（１．２５ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸ＢＦ2キレート２１７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）
を加え室温にて５時間撹拌した。反応終了後、ジメチル
スルホキシドを留去し、残留物に水を加え、生じた結晶
を濾取し、水洗（１０ｍｌ×３）した。得られた結晶を
メタノール２０ｍｌと水５ｍｌの混合溶媒に溶解し、ト
リエチルアミン０．３ｍｌを加え１５．５時間加熱還流
した。反応終了後、メタノールを留去し。反応溶液に水
５０ｍｌを加えクロロホルムで抽出（２０ｍｌ×２）し
た。合わせた有機層を１０％クエン酸洗浄（１００ｍｌ
×２）し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。残留物に氷冷下、濃塩酸５ｍｌを滴下し、同温にて
１０分撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液
にてｐＨ１２とした後、塩酸にてｐＨ７．４に調整しク
ロロホルムで抽出（５０ｍｌ×５）した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留
物をメタノール−エタノールより再結晶し、標記の化合
物２１５ｍｇ（８３％）を得た。
【０３９８】融点：２０８−２０９℃ ［α］D 25=-123.42,(c=0.525, 0.1N 水酸化ナトリウム
水溶液)1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.53-0.69(4H,m), 1.32-
1.59(3H,m), 1.91-2.02(1H,m), 2.34(3H,s),2.85-2.95
(1H,m), 3.29-3.38(1H,m), 3.51-3.62(2H,m), 3.57(3H,
s),3.70-3.79(1H,m), 3.98-4.07(1H,m), 4.95-4.98 and
5.09-5.13(1H,m),7.66(1H,d,J=14.23Hz), 8.39(1H,d,J
=2.93). 元素分析値 C22H25F2N3O4 として 計算値 Ｃ ６０．９６ Ｈ ５．８１ Ｎ ９．６９ 実測値 Ｃ ６０．７９ Ｈ ５．７３ Ｎ ９．５５
【０３９９】実施例１８６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−７−
［（３Ｒ）−３−（１−メチルアミノシクロプロピル）
−１−ピロリジニル］−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸
【０４００】
【化４０】
【０４０１】（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチル）アミノシクロプロピル］ピロリジン７４９ｍｇ
（２．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、５
％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、赤外線ランプで照
射して反応容器を加温しながら、常圧にて１時間水素添
加した。反応終了後、５％パラジウム炭素を濾去し、メ
タノールを留去した。残留物をスルホラン５ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン０．２７９ｍｌ（２．０ｍｍｏ
ｌ）、６，７−ジフルオロ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フ
ルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチ
ル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2 キレー
ト３４５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え室温にて１１日
間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水５０ｍｌを加え
生じた結晶を濾取し、水洗（１０ｍｌ×２）した。得ら
れた結晶をメタノール３２ｍｌ、水８ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン０．５ｍｌを加え１８時間加熱還流し
た。反応終了後、メタノールを留去し、クロロホルム２
００ｍｌを加え１０％クエン酸で洗浄（１００ｍｌ×
１）した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（メタノール：クロロホルム＝１：９）に付し、かきと
ったシリカゲルをメタノール：クロロホルム＝１：９に
て抽出した。得られた化合物に氷冷下、濃塩酸５ｍｌを
滴下し、同温にて３０分撹拌した。反応終了後、水酸化
ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とした後、塩酸にてｐＨ
７．４に調整し、クロロホルムで抽出（１００ｍｌ×
３）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去した。残留物をメタノール−エタノール
より再結晶し、標記の化合物１２４ｍｇ（３０％）を得
た。
【０４０２】融点：２１１−２１２℃ ［α］D 25=-330.18,(c=0.275,メタノール）1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.51-0.67(4H,m), 1.20-
1.35(1H,m), 1.43-1.68(2H,m),1.94-2.02(1H,m), 2.32
(3H,s), 2.46(3H,s), 2.89-2.98(1H,m),3.30-3.42(3H,
m), 3.75-3.83(1H,m), 4.05-4.13(1H,m),4.90-4.93 and
5.03-5.10(1H,m), 7.66(1H,d,J=14.65Hz),8.41(1H,d,J
=3.42Hz). 元素分析値 C22H25F2N3O3 として 計算値 Ｃ ６３．３０ Ｈ ６．０４ Ｎ １０．０
７ 実測値 Ｃ ６２．９７ Ｈ ６．２５ Ｎ ９．９１
【０４０３】実施例１９５−アミノ−７−［（３Ｒ）−３−（１−エチルアミノ
シクロプロピル）−１−ピロリジニル］−６，８−ジフ
ルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
ロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸
【０４０４】
【化４１】
【０４０５】（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−エチル）アミノシクロプロピル］ピロリジン４１４ｍ
ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解
し、５％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、赤外線ラン
プで照射して反応容器を加温しながら、常圧にて１．５
時間水素添加した。反応終了後、５％パラジウム炭素を
濾去し、メタノールを留去した。残留物をアセトニトリ
ル１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１ｍｌ、５−ア
ミノ−６，７，８−トリフルオロ−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸２２５ｍｇ（０．７
１ｍｍｏｌ）を加え１８時間加熱還流した。反応終了
後、アセトニトリルを留去し、クロロホルム１００ｍｌ
を加え１０％クエン酸で洗浄（１００ｍｌ×１）した。
有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
残留物に氷冷下、濃塩酸５ｍｌを滴下し１時間撹拌し
た。反応終了後、水１０ｍｌを加えジクロロメタンで洗
浄（１５ｍｌ×１）した。水層を水酸化ナトリウム水溶
液にてｐＨ１２とした後、塩酸にてｐＨ７．４に調整
し、クロロホルムで抽出（５０ｍｌ×３）した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。残留物をアンモニア水−２−プロパノールより再結
晶し、標記の化合物２４３ｍｇ（７６％）を得た。
【０４０６】融点：１５１−１５２℃ ［α］D 25=-116.82,(c=0.315, 0.1N 水酸化ナトリウム
水溶液)1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.51-0.69(4H,m), 1.04
(3H,t,J=7.32Hz), 1.37-1.62(3H,m),1.92-1.99(1H,m),
2.71(2H,q,J=7.32Hz), 2.78-2.88(1H,m),3.30-3.39(1H,
m), 3.53-3.64(2H,m), 3.72-3.85(2H,m),4.85-4.92 and
5.03-5.07(1H,m), 8.19(1H,s). 元素分析値 C22H25F3N4O3・1/4H2O として 計算値 Ｃ ５８．０８ Ｈ ５．６５ Ｎ １２．３
１ 実測値 Ｃ ５８．２３ Ｈ ５．８９ Ｎ １１．９
８
【０４０７】実施例２０５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−７−［（３Ｒ）−３−[ １−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノシクロプロピル］−１−ピロリジニル］−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０４０８】
【化４２】
【０４０９】（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３−［１−［Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］アミノシクロプロピ
ル］ピロリジン３３２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール２０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素１００ｍ
ｇを加え、赤外線ランプで照射して反応容器を加温しな
がら、７ｋｇ／ｃｍ2 にて２４時間水素添加した。反応
終了後、５％パラジウム炭素を濾去し、メタノールを留
去した。残留物をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン１ｍｌ、５−アミノ−６，７，８−トリ
フルオロ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１７７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を加え２３
時間加熱還流した。反応終了後、アセトニトリルを留去
し、クロロホルム１００ｍｌを加え１０％クエン酸で洗
浄（１００ｍｌ×１）した。有機層を硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：
９）に付し、かきとったシリカゲルをメタノール：クロ
ロホルム＝１：９にて抽出した。得られた化合物に氷冷
下、濃塩酸１０ｍｌを滴下し、３０分撹拌した。反応終
了後、反応溶液をジクロロメタンで洗浄（１０ｍｌ×
２）した。水層を水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２
とした後、塩酸にてｐＨ７．４に調整し、クロロホルム
で抽出（１００ｍｌ×３）した。合わせた有機層を硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をアン
モニア水−エタノールより再結晶し、標記の化合物９７
ｍｇ（３６％）を得た。
【０４１０】融点：１９８−２００℃ ［α］D 22.5=-141.49,(c=0.335, 0.1N 水酸化ナトリウ
ム水溶液)1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.58-0.66(4H,m), 1.45-
1.60(3H,m), 1.92-1.97(1H,m), 2.82-2.88(3H,m),3.31-
3.38(1H,m), 3.55-3.69(4H,m), 3.75-3.83(2H,m),4.85-
4.92 and 5.03-5.08(1H,m), 8.19(1H,s). 元素分析値 C22H25F3N4O4・1/4H2O として 計算値 Ｃ ５６．１１ Ｈ ５．４６ Ｎ １１．９
０ 実測値 Ｃ ５６．３８ Ｈ ５．３７ Ｎ １１．７
５
【０４１１】実施例２１６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−７−［（３Ｒ）−
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）アミノシクロプロ
ピル］−１−ピロリジニル］−８−メトキシ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸
【０４１２】
【化４３】
【０４１３】（３Ｒ）−３−［１−（２−ヒドロキシエ
チル）アミノシクロプロピル］ピロリジン２１０ｍｇ
（０．７８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン０．１０９ｍｌ（０．７８
ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ
2 キレート２３１ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を加え室温
にて２０時間撹拌した。反応終了後、ジメチルスルホキ
シドを留去し、残留物に水を加え、生じた結晶を濾取
し、水洗（１０ｍｌ×２）した。得られた結晶をメタノ
ール１６ｍｌ、水４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１
ｍｌを加え３時間加熱還流した。反応終了後、メタノー
ルを留去し、クロロホルム１００ｍｌを加え、１０％ク
エン酸で洗浄（１００ｍｌ×２）した。有機層を硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホル
ム＝１：９）に付し、かきとったシリカゲルをメタノー
ル：クロロホルム＝１：９にて抽出した。得られた化合
物に氷冷下、濃塩酸５ｍｌを滴下し、同温にて３０分撹
拌した。反応終了後、反応溶液をジクロロメタンで洗浄
（２０ｍｌ×１）した。水層を水酸化ナトリウム水溶液
にてｐＨ１２とした後、塩酸にてｐＨ７．４に調整し、
クロロホルムで抽出（５０ｍｌ×３）した。合わせた有
機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残
留物をアンモニア水−２−プロパノールより再結晶し、
標記の化合物１２０ｍｇ（４０％）を得た。
【０４１４】融点：１５３−１５５℃ ［α］D 25.4=-106.66,(c=0.270, 0.1N 水酸化ナトリウ
ム水溶液)1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.55-0.67(4H,m), 1.33-
1.43(1H,m), 1.48-1.62(2H,m), 1.94-2.04(1H,m),2.82-
2.94(3H,m), 3.29-3.36(1H,m), 3.51-3.61(2H,m), 3.57
(3H,s),3.66(2H,t,J=5.86Hz), 3.66-3.78(1H,m), 3.98-
4.05(1H,m),4.91-4.95 and 5.07-5.11(1H,m), 7.65(1H,
d,J=14.16Hz),8.39(1H,d,J=2.93Hz). 元素分析値 C23H27F2N3O5 として 計算値 Ｃ ５９．６０ Ｈ ５．８７ Ｎ ９．０７ 実測値 Ｃ ５９．３４ Ｈ ６．０３ Ｎ ８．８４
【０４１５】実施例２２６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−７−［（３Ｒ）−
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）アミノシクロプロ
ピル］−１−ピロリジニル］−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸
【０４１６】
【化４４】
【０４１７】（３Ｒ）−３−［１−（２−ヒドロキシエ
チル）アミノシクロプロピル］ピロリジン２０３ｍｇ
（０．７４ｍｍｏｌ）をスルホラン２ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン０．０８２ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）、
６，７−ジフルオロ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2 キレート２０
６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え室温にて７日間撹拌し
た。反応終了後、反応溶液にクロロホルム１００ｍｌを
加え、１０％クエン酸で洗浄（１００ｍｌ×１）した。
有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をメタノール１６ｍｌ、水４ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン１ｍｌを加え３時間加熱還流した。反応終
了後、メタノールを留去し、クロロホルム１００ｍｌを
加え、１０％クエン酸で洗浄（１００ｍｌ×１）した。
有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノー
ル：クロロホルム＝１：９）に付し、かきとったシリカ
ゲルをメタノール：クロロホルム＝１：９にて抽出し
た。得られた化合物に氷冷下、濃塩酸２ｍｌを滴下し、
同温にて３０分撹拌した。反応終了後、反応溶液をジク
ロロメタンで洗浄（２０ｍｌ×１）した。水層を水酸化
ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とした後、塩酸にてｐＨ
７．４に調整しクロロホルムで抽出（５０ｍｌ×３）し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去した。残留物をアンモニア水−エタノールより再
結晶し、標記の化合物６３ｍｇ（２３％）を得た。
【０４１８】融点：１６８−１７０℃ ［α］D 25.2=-236.47,(c=0.170, 0.1N 水酸化ナトリウ
ム水溶液)1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.55-0.67(4H,m), 1.18-
1.25(1H,m), 1.42-1.69(2H,m), 1.92-1.99(1H,m),2.43
(3H,s), 2.82-2.94(3H,m), 3.22-3.34(3H,m), 3.65(2H,
t,J=5.86Hz),3.69-3.79(1H,m), 4.03-4.09(1H,m), 4.90
-4.95 and 5.07-5.11(1H,m),7.65(1H,d,J=14.16Hz), 8.
43(1H,d,J=2.93Hz). 元素分析値 C23H27F2N3O4 として 計算値 Ｃ ６１．７４ Ｈ ６．０８ Ｎ ９．３９ 実測値 Ｃ ６１．６８ Ｈ ６．１９ Ｎ ９．３１
【０４１９】実施例２３５−アミノ−７−［３−（１−アミノシクロブチル）−
１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ｆ
ｒ．１）
【０４２０】
【化４５】
【０４２１】３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノシクロプロピル）ピロリジン（ｆｒ．１）１３６
ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０
ｍｌ）に懸濁し、５−アミノ−６，７，８−トリフルオ
ロ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸１２０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン０．７９ｍｌ（３．７９ｍｍｏｌ）を加え、一晩
加熱還流した。溶媒を留去後、残渣にクロロホルムを加
え、水、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去
した。そこに濃塩酸２ｍｌを加え室温にて２時間撹拌し
た。反応液に水１０ｍｌを加え、クロロホルムで洗浄
後、水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。クロロホル
ムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣を２−プロパノールより再結晶し、黄色固体と
して標記の化合物２９ｍｇ（１５％）を得た。
【０４２２】融点：１８１−１８３℃（分解）１ Ｈ−ＮＭＲ （０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ:1.53-1.72(4
H,m), 1.81-1.91(3H,m), 1.98-2.13(3H,m), 2.25-2.33
(1H,m),3.42-3.60(3H,m), 3.68-3.80(2H,m), 4.81-5.03
(1H,m), 8.25(1H,s). 元素分析値 C21H23F3N4O3・1/4H2O として 計算値 Ｃ ５７．２０ Ｈ ５．３７ Ｎ １２．７
１ 実測値 Ｃ ５７．０９ Ｈ ５．３４ Ｎ １２．３
８
【０４２３】実施例２４５−アミノ−７−［３−（１−アミノシクロブチル）−
１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ｆ
ｒ．２）
【０４２４】
【化４６】
【０４２５】３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノシクロプロピル）ピロリジン（ｆｒ．２）２４２
ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０．０ｍ
ｌに懸濁し、５−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸２１２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン１．４０ｍｌ（６．７０ｍｍｏｌ）を加え、一晩加
熱還流した。溶媒を留去後、残渣にクロロホルムを加
え、水、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去
した。そこに濃塩酸２ｍｌを加え室温にて２時間撹拌し
た。反応液に水１０ｍｌを加え、クロロホルムで洗浄
後、水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。クロロホル
ムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルより再
結晶し、黄色固体として標記の化合物２９２ｍｇ（３７
％）を得た。
【０４２６】融点：１３３−１３９℃1 H-NMR (0.1N-NaOD)δ:1.46-1.68(4H,m), 1.81-1.86(3
H,m), 1.94-1.99(1H,m), 2.05-2.10(2H,m),2.27-2.31(1
H,m), 3.47-3.54(3H,m), 3.67-3.71(2H,m), 3.86-5.02
(1H,m),8.19(1H,s). 元素分析値 C21H23F3N4O3・H2O として 計算値 Ｃ ５５．５０ Ｈ ５．５４ Ｎ １２．３
３ 実測値 Ｃ ５５．７６ Ｈ ５．３３ Ｎ １１．８
５
【０４２７】実施例２５７−［３−（１−アミノシクロブチル）−１−ピロリジ
ニル］−６，８−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ｆ
ｒ．２）
【０４２８】
【化４７】
【０４２９】３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノシクロプロピル）ピロリジン（ｆｒ．２）２１５
ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２．
０ｍｌに懸濁し、６，７，８−トリフルオロ−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２１５
ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４
９μｌ（１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌
した。トリエチルアミンを留去後、水を加え、折出物を
濾過した。それを９０％メタノール水溶液１０ｍｌに溶
解し、トリエチルアミン２ｍｌを加え、２時間加熱還流
した。溶媒を留去後、残渣にクロロホルムを加え、１０
％クエン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄した。
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。そこ
に濃塩酸２ｍｌを加え室温にて２時間撹拌した。反応液
に水１０ｍｌを加え、クロロホルムで洗浄後、水酸化ナ
トリウム水溶液にて中和した。クロロホルムで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタ
ノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、黄色固
体として標記の化合物７１ｍｇ（２７％）を得た。
【０４３０】融点：１２３−１３９℃.1 H-NMR (0.1N-NaOD)δ:1.33-1.40(1H,m), 1.50-1.60(1
H,m), 1.68-1.79(2H,m), 1.86-1.88(3H,m),2.03-2.07(1
H,m), 2.14(2H,brs), 2.40-2.49(1H,m), 3.50-3.52(3H,
m),3.56(3H,s), 3.67-3.71(1H,m), 3.98-4.03(1H,m),
7.66(1H,d,J=14.6Hz),8.42(1H,2s). 元素分析値 C22H25F2N3O4・3/4H2O として 計算値 Ｃ ５０．１２ Ｈ ５．９８ Ｎ ９．４０ 実測値 Ｃ ５８．９４ Ｈ ５．７０ Ｎ ９．１３
【０４３１】実施例２６５−アミノ−７−［３−（１−アミノシクロプロピル）
−１−アゼチジニル］−６，８−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸
【０４３２】
【化４８】
【０４３３】３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノシクロプロピル）アゼチジン２１２ｍｇ（１．０
０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０．０ｍｌに懸濁し、
５−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２１０
ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．
９２ｍｌ（６．６０ｍｍｏｌ）を加え、２２時間加熱還
流した。溶媒を留去後、残渣にクロロホルムを加え、１
０％クエン酸水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、溶媒を留去した。そこに濃塩酸２ｍｌを加え
室温にて２時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水
溶液にて中和し、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をプレパラティブ
Ｔ．Ｌ．Ｃ．にて精製（クロロホルム：メタノール：水
＝７：３：１の下層により展開）し、濃アンモニア水−
エタノールより再結晶し、水、ジエチルエーテルの順に
て洗浄後、黄色固体として標記の化合物１０８ｍｇ（４
０％）を得た。
【０４３４】融点：１８８−１９１℃( 分解) ［α］D 25=36.44,(C=0.225, 1N 水酸化ナトリウム水溶
液)1 H-NMR (0.1N-NaOD)δ:0.58(4H,2s), 1.54-1.61(2H,m),
2.84-2.87(1H,m), 3.78(1H,m),3.99(2H,m), 4.32(2H,
m), 8.1(1H,s). 元素分析値 C19H19F3N4O3・1/2H2O として 計算値 Ｃ ５４．６８ Ｈ ４．８３ Ｎ １３．４
２ 実測値 Ｃ ５４．３９ Ｈ ４．７４ Ｎ １３．２
２
【０４３５】実施例２７５−アミノ−７−［（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロ
プロピル）−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸
【０４３６】
【化４９】
【０４３７】（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルシクロプロピル）ピロリジン６４９ｍｇ（１．８ｍｍ
ｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、 ５％（ｖ／ｖ）
パラジウム炭素２００ｍｇを加え、赤外線ランプで照射
して反応容器を加温しながら、常圧にて２時間水素添加
した。 反応終了後、 ５％（ｖ／ｖ）パラジウム炭素を濾
去しメタノールを留去した。 残留物をジメチルスルホキ
シド２０ｍｌに溶解し、 トリエチルアミン２ｍｌ、 ５−
アミノ−６，７−ジフルオロ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−
フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３１２ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）を加え１５０℃にて１８時間撹拌した。
反応終了後、 ジメチルスルホキシドを留去し残留物にク
ロロホルム１００ｍｌを加え、 １０％クエン酸（１００
ｍｌ×１）、 飽和食塩水（１００ｍｌ×１）の順に洗浄
した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を
留去した。 残留物に氷冷下、濃塩酸１０ｍｌを滴下し、
室温にて１時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液をジク
ロロメタン洗浄（２０ｍｌ×１）した。 水層を水酸化ナ
トリウム水溶液にてｐＨ１２とした後塩酸にてｐＨ７．
４に調整しクロロホルム抽出（１００ｍｌ×４）した。
合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒
を留去した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーに付し、 クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１
混合液の下層で展開後かきとったシリカゲルを同溶媒に
て抽出した。 得られた粗成績体をクロロホルム−イソプ
ロピルエーテルより再結晶し１０１．５ｍｇ（２４％）
の標記の化合物を得た。
【０４３８】融点：２１５−２１６℃ ［α］D 25=-406.96,(c=0.115, 0.1N 水酸化ナトリウム
水溶液).1 H-NMR (400MHz,0.1N NaOD)δ:0.55(4H,s), 1.09-1.18
(1H,m), 1.45-1.57(1H,m),1.61-1.74(1H,m), 1.95-2.05
(1H,m), 2.16-2.25(1H,m), 2.27(3H,s),3.24-3.37(2H,
m), 3.45-3.57(1H,m), 3.68-3.80(1H,m), 3.89-3.98(1
H,m),4.85-4.91 and 5.02-5.07(1H,m), 8.26(1H,d,J=2.
93Hz). 元素分析値 C21H24F2N4O3・1/2H2O として 計算値 Ｃ ５９．０１ Ｈ ５．８９ Ｎ １３．３
９ 実測値 Ｃ ５９．３５ Ｈ ５．８５ Ｎ １２．８
３
【０４３９】実施例２８７−［（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−
１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸
【０４４０】
【化５０】
【０４４１】（Ｒ) −１−ベンジルオキシカルボニル−
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
シクロプロピル）ピロリジン３６０ｍｇ（１．００ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に５％（ｖ／ｖ）
パラジウム炭素１２５ｍｇを加え水素気流下、室温で
３．５時間撹拌した。セライト濾過後、メタノールを留
去した。残渣に６，７，８−トリフルオロ−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸１５９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル（１０ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン１ｍｌを加
え1 時間加熱還流した。反応終了後、反応液に１０％ク
エン酸を加えクロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留
去した。残渣に濃塩酸５ｍｌを滴下し、室温下１．５時
間撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液にて
ｐＨ１２とした後塩酸にてｐＨ７．４に調整し析出した
結晶を濾取した。濾液をクロロホルム（１００ｍｌ×
３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去した。残渣と濾取した結晶を合わせてエ
タノール−アンモニア水より再結晶し２２７ｍｇ（８２
％）の標記の化合物を得た。
【０４４２】融点：１９９−２０１℃1 H-NMR (400MHz, 0.1N NaOD)δ:0.55(4H,s), 1.76-0.64
(3H,m), 2.05-1.94(1H,m), 2.27-2.14(1H,m),3.58-3.38
(3H,m), 3.76-3.65(1H,m), 3.87-3.76(1H,m), 5.07-4.8
1(1H,m),8.12(1H,s). ［α］D 21=-159.33(c=0.625, 0.1N 水酸化ナトリウム水
溶液) 元素分析値 C20H20F3N3O4・1/3C2H5OH・3/4H2O として 計算値 Ｃ ５４．８９ Ｈ ５．２４ Ｎ ９．２９ 実測値 Ｃ ５４．９４ Ｈ ５．３５ Ｎ ９．３２
【０４４３】実施例２９５−アミノ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオ
ロ−１−（Ｒ）−シクロ プロピル］−８−メチル−７−
［３−（Ｒ）−（１−メチルアミノシクロプロピル）−
１−ピロリジニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸塩酸塩
【０４４４】
【化５１】 １−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−［１−
（Ｎ−第三級−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミ
ノシクロプロピル］ピロリジン１．０１５ｇ（２．７１
０ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍｌに溶解し、５％パラ
ジウム炭素触媒（水分５５．６％）１ｇを加えた後、水
素加圧下（４．５ｋｇ／ｃｍ2 ）、室温にて３時間撹拌
した。触媒をセライト濾過（エタノール洗浄）により除
去後、濾液を減圧濃縮した。得られた白色アモルファス
状の残留物をジメチルスルホキシド７．５ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン３．８ｍｌ、５−アミノ−６，８
−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−
（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３５１．１
ｍｇ（１．１２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１
５０℃の油浴中で１５時間撹拌した。放冷後、ジメチル
スルホキシドを減圧留去し、残留物をクロロホルム１０
０ｍｌに溶解後、１０％クエン酸水溶液（１００ｍ
ｌ）、次いで飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液
を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸１０ｍｌを滴下
し、室温にて１時間撹拌した。反応水溶液をジクロロメ
タン（５０ｍｌ×２）洗浄後、水層を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液にてｐＨ７．４に調整し、クロロホルム（１０
０ｍｌ×４）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し
た。得られた粗生成物を２−プロパノール−ジイソプロ
ピルエーテル系で再結晶精製し、得られた結晶をエタノ
ール２０ｍｌに溶解した。氷冷下で１Ｎ塩酸２．０ｍｌ
を滴下し、５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣
にジエチルエーテルを加えた。析出した結晶を濾取後、
２−プロパノール−エタノール系にて再結晶精製し、得
られた結晶を８０℃にて３７時間減圧乾燥して２８８．
３ｍｇ（５４．７％）の標記の化合物を黄色粉末状晶と
して得た。
【０４４５】融点：１９６．３−１９８．６℃（分解） ［α］D 22.8 =-620.95°(c = 0.422, H2O)1 H-NMR(400MHz,D2O)δ：8.51(d, J= 3.51Hz, 1H), 5.02
and 4.91(m, 1H), 4.03-3.83(m, 2H),3.60-3.41(m, 2
H), 3.39-3.21(m, 1H), 2.93-2.83(m, 1H),2.81(s, 3
H), 2.21(s, 3H), 2.17-2.11(m, 1H), 1.83-1.61(m, 3
H),1.59-1.39(m,1H), 1.19-1.09(m, 1H), 0.64-0.59(m,
4H). 元素分析値Ｃ22Ｈ26Ｆ2 Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌ・１．５Ｈ2
Ｏとして 計算値 Ｃ ５３．２７ Ｈ ６．０８ Ｎ １１．３
０ 実測値 Ｃ ５３．１９ Ｈ ６．１１ Ｎ １１．２
１
【０４４６】参考例Ｊ−１ジメチル ４−（１，１−ビスエトキシカルボニルエチ
ル）−３，５，６−トリフルオロフタラート ８０％水素化ナトリウム（８．０ｇ，０．２０ｍｏｌ）
をジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に懸濁し、ジメ
チル マロナート（３４．８４ｇ，０．２０ｍｏｌ）を
滴下した後１０分間撹拌した。氷冷下、ジメチル テト
ラフルオロフタラート（５３．２３ｇ，０．２０ｍｏ
ｌ）を加えた後、室温にて２４時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル（１０００ｍｌ）に溶解し、水洗（３×５０
０ｍｌ）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し、８３．７ｇの標記の化合物を淡黄色油状
物として得た。
【０４４７】1H-NMR(400MHz,D2O)δ：1.27(6H,t,J=7H
z), 1.85(3H,s), 3.91(3H,s), 3.97(3H,s),4.26(2H,q,J
=7Hz), 4.27(2H,q,J=7Hz)
【０４４８】参考例Ｊ−２４−（１−カルボキシエチル）−３，５，６−トリフル
オロフタル酸 ジメチル ４−（１，１−ビスエトキシカルボニルエチ
ル）−３，５，６−トリフルオロフタラート（１２．９
ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）、塩酸（１２０ｍｌ）、酢酸
（１２０ｍｌ）を混合し２４時間加熱乾留した。反応液
を減圧乾固し９．０ｇの標記の化合物を無色結晶として
得た。1 H-NMR(400MHz,D2O)δ:1.45(3H,d,J=7.4Hz), 4.25-4.32
(2H,m)
【０４４９】参考例Ｊ−３３−エチル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸 ４−（１−カルボキシエチル）−３，５，６−トリフル
オロフタル酸（１４．９ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）、ジメ
チルスルホキシド（１００ｍｌ）、トリエチルアミン
（３０ｍｌ）を混合し、１４０℃で４日間加熱撹拌し
た。反応液を減圧乾固し、残渣に１規定塩酸（１００ｍ
ｌ）を加えエーテル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し９．２
７ｇの標記の化合物を黄色結晶として得た。
【０４５０】1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.24(3H,7,J=7
Hz), 2.78(2H,q,J=7Hz), 7.67-7.73(1H,m), 8.5-9.3(1
H, br)
【０４５１】参考例Ｋ−１エチル ５−アミノ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１
Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート エチル １−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロ
プロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−ニ
トロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
（１．７２ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）−エタノール（４０ｍｌ）の混合溶媒
に溶解し、ラネーニッケル（１ｍｌ）を加え、常温常熱
にて１．５時間接触水素添加を行った。触媒を濾別後、
溶媒を留去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。３％メタノール−クロロホルム溶出部より
標記の化合物を１．３３ｇ（８４％）得た。
【０４５２】1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.39(3H, t, J
=6.84Hz), 1.40-1.60(2H, m), 3.76-3.82(1H, m),3.86
(3H, s), 4.38(2H,q, J=6.84Hz), 4.72-4.76(0.5H, m),
4.88-4.92(0.5H, m), 8.40(1H, s).
【０４５３】参考例Ｋ−２５−アミノ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 エチル ５−アミノ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１
Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
（１．３３ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１
０ｍｌ）−メタノール（５ｍｌ）混合溶媒の懸濁液に１
規定水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加えた後、室
温にて２．５時間撹拌した。溶媒を留去し残査に氷冷下
濃塩酸を加え酸性とした後、析出した結晶を水洗後エタ
ノールで洗い濾取し、標記の化合物を１．０ｇ（８２
％）得た。
【０４５４】実施例３０５−アミノ−７−（１−アミノ−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−６−フルオロ−
１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 ５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−フ
ルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（３３５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホ
キシド（８ｍｌ）溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン（Ｆｒ．１）（３５０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（２ｍｌ）を加え１００℃にて２４時間
加熱した。溶媒を留去し残査にクロロホルム（２０ｍ
ｌ）を加え濾過し不溶物を除き、濾液を１０％クエン酸
（１０ｍｌ×２）で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し溶
媒を留去した。残査に濃塩酸（５ｍｌ）を加え室温で５
分間撹拌後、反応液をクロロホルム（１０ｍｌ×２）で
洗浄した。２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．３
としクロロホルム（３０ｍｌ×３）で抽出した。硫酸ナ
トリウムにて乾燥し溶媒を留去して、粗製の標記の化合
物を２４０ｍｇ（５８％）得た。エタノール−２８％ア
ンモニア水溶液から再結晶して標記の化合物を１２０ｍ
ｇ得た。
【０４５５】融点：２１９−２３０℃（分解）1 H-NMR(400MHz, 0.1N-NaOD)δ：0.62-0.65(1H, m), 0.7
8-0.82(1H, m), 1.21-1.52(3H, m), 3.37(3H,s),3.42(1
H, d, J=9.28Hz),3.52(2H, brs), 3.63-3.69(1H, m),3.
83-3.90(1H, m), 4.75-4.81(0.5H, m), 4.90-4.95(0.5
H, m),8.26(1H, s).
【０４５６】実施例３１ ５−アミノ−７−［（３Ｒ，１’Ｓ）−３−（１−メチ
ルアミノエチル）−１−ピロリジニル］−６−フルオロ
−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 （３Ｒ，１’Ｓ）−３−［１−（Ｎ−メチル）−第三級
ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（３６９
ｍｇ）、５−アミノ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロピル］−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（３１２ｍｇ）、ジメチルスルホキシド（５ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（５ｍｌ）を混合し、窒素雰囲
気下１２０℃にて３日間撹拌した。溶媒を留去後、残留
物に濃塩酸５ｍｌを加え３０分間撹拌し、クロロホルム
で洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１
１に調整した後、１規定塩酸にてｐＨ７．４０に調整
し、クロロホルム（５００ｍｌ×３）にて抽出した。抽
出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
残留物をイソプロピルアルコールより再結晶して標記の
化合物１２５ｍｇを得た。
【０４５７】元素分析値 Ｃ21Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ3・1/4Ｈ2Ｏ
として 計算値 Ｃ ５９．３５ Ｈ ６．２９ Ｎ １３．１
８ 実測値 Ｃ ５９．４１ Ｈ ６．２１ Ｎ １２．９
５
【０４５８】
【表１】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年４月１５日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０４５８】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207:14 215:56） (72)発明者 木村 健一 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 大木 仁 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 松橋 範一 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 川戸 晴子 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘ１はハロゲン原子または水素原子を表し、Ｘ
    ２はハロゲン原子を表し、Ｒ１は水素原子、水酸基、チ
    オール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から
    ６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基
    を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、ホルミ
    ル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から
    ５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がア
    ルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この
    場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）、
    Ｒ２は式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ３およびＲ４は各々独立に、水素原子または
    炭素数１から６のアルキル基を表し、ｎは１または２の
    整数を表す。）で表される基を表し、Ａは窒素原子また
    は式（ＩＩＩ） 【化３】 ［Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ
    基、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲノメチル基、
    炭素数１から６のアルコキシル基、またはハロゲノメト
    キシ基を表すが、このうちのアミノ基は置換基として、
    ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数
    ２から５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換
    基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよ
    く、この場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよ
    い。）］の部分構造を表し、Ｒは水素原子、フェニル
    基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
    エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチ
    ル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキ
    ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチ
    ル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１
    から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチ
    ル基または、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル
    基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］で表
    されるＮ１−（ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドン
    カルボン酸誘導体およびその塩
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピ
    ル基が１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基で
    ある請求項１に記載の化合物およびその塩
  3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）中、Ｒ２が立体化学的に単
    一な置換基である請求項２に記載の化合物およびその塩
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピ
    ル基が立体化学的に単一な置換基である請求項１、２ま
    たは３に記載の化合物およびその塩
  5. 【請求項５】 ハロゲノシクロプロピル基が（１Ｒ，２
    Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項４に
    記載の化合物およびその塩
  6. 【請求項６】 Ｘ２がフッ素原子である請求項５に記載
    の化合物およびその塩
  7. 【請求項７】 一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を有
    効成分として含有する抗菌薬
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