SK286420B6 - Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie - Google Patents
Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286420B6 SK286420B6 SK381-2000A SK3812000A SK286420B6 SK 286420 B6 SK286420 B6 SK 286420B6 SK 3812000 A SK3812000 A SK 3812000A SK 286420 B6 SK286420 B6 SK 286420B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methoxy
- cyclopropyl
- dihydro
- oxo
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Predložený vynález opisuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie na prípravu liečiva určeného na prevenciu alebo liečbu mikrobiálnych infekcií.
Description
Doterajší stav techniky
Chemická a lekárska literatúra opisuje zlúčeniny s antimikrobiálnym účinkom, t. j. schopné zničiť alebo schopné potláčať rast alebo reprodukciu mikroorganizmov, ako sú baktérie. Tieto a iné antimikrobiálne zlúčeniny sú opísané v Antibiotic, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, ed. 1982) a E. Gale a kol., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2. ed. (1981).
Mechanizmy účinku týchto látok sú odlišné. Je však pravdepodobné, že účinkujú jedným z nasledujúcich spôsobov: inhibíciou syntézy alebo opráv bunkovej steny, ovplyvnením permeability bunkovej steny, inhibíciou syntézy bielkovín alebo inhibíciou syntézy nukleových kyselín. Napríklad, beta-laktámové antibiotiká účinkujú prostredníctvom inhibície proteínov, ktoré viažu penicilín („penicilín binding proteins“, PBP) v baktériách, pričom tieto proteíny sú zodpovedné za syntézu bunkovej steny. Iným príkladom môžu byť chinolíny, ktoré účinkujú čiastočne ako inhibítory syntézy DNA a tým zabraňujú bunkovému deleniu.
Farmakologické charakteristiky antibiotík a ich použiteľnosť pre daný druh liečby sa líšia. Napríklad, triedy antibiotík (ale aj antibiotiká v rámci jednej triedy) sa môžu líšiť (1) svojou relatívnou účinnosťou proti rôznym druhom mikroorganizmov, (2) svojou schopnosťou rozvíjať bakteriálnu rezistenciu a (3) svojimi farmakologickými charakteristikami, ako sú biodostupnosť a biodistribúcia. Z toho vyplýva, že voľba vhodnej zlúčeniny s antibakteriálnym (alebo iným antimikrobiálnym) účinkom je závislá od klinickej situácie a vyžaduje analýzu mnohých faktorov, vrátane typu mikroorganizmu, požadovaného spôsobu aplikácie, lokalizáciu infekcie, ktorá sa má liečiť a ďalších faktorov. Bohužiaľ, veľa pokusov pripraviť vylepšené antibiotikum prináša dvojznačné výsledky. V skutočnosti len veľmi málo antibiotík, ktoré sa vyrábajú, je skutočne klinicky prijateľných, čo sa týka ich spektra antimikrobiálnej aktivity, zamedzenia vzniku mikrobiálnej rezistencie a farmakológie. Nedostatok takých látok teda pretrváva a stále je potrebné hľadať nové antibiotiká, ktoré budú účinné proti rezistentným kmeňom mikroorganizmov.
Niektoré zlúčeniny typu 1,4-dihydrochinolón, naftylhyridín alebo podobné heterocyklické skupiny sú známe v súčasnom stave techniky ako zlúčeniny s antimikrobiálnym účinkom a sú opísané v nasledujúcich citáciách: R. Albrecht, Prog. Drug Research, Vol. 21, str. 9 (1977), J. Wolfson a koľ, „The Fluoroquinolones: Structure, Mechamsm of Action and Resistance and Spectra of Activity In Vitro“, Antimicrob. Agents and Chemother., vol. 28, str. 581 (1985), G. Klopman a koľ, Antimicrob. Agents and Chemother., vol. 31, str. 1831 (1987), M. P. Wentland a koľ, Ann Rep. Med. Chem., vol. 20, str. 145 (1986), J. B. Comett a kol., Ann Rep. Med. Chem., vol. 21, str. 139 (1986), P. B. Femandez a kol., Ann Rep. Med. Chem., vol. 22, str. 117 (1987), A. Koga a kol., „Structure-Activity Realtionship of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstitued l-alkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylyc Acids“, J. Med. Chem. vol. 23, str. 1358-1363 (1980), J. M. Domagala a kol., J. Med. Chem. vol. 31, str. 991 (1988), T. Rosen a kol., J. Med. Chem. vol. 31, str. 1586 (1988), T. Rosen a kol., J. Med. Chem. vol. 31, str. 1598 (1988), B. Ledoussal a kol., „Non 6-Fluoro Substitued Quinolone Antibacterials: Structure and Activity“, J. Med. Chem. vol. 35, str. 198-200 (1992), J. M. Domagala a kol., „Quinolone Antibacterials Containing the New 7-(3-(l-Aminoethyl)-l-pyrrolidinyl) Side Chain: The Effects of the 1-Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations on Potency and in Vivo Efficacy“, J. Med. Chem. vol. 36, str. 871-882 (1993), Hagen a kol., „Synthesis and Antibacterial Activity of New Quinolones Containing a 7-(3-(1 -Amino-l-methylethyl)-l-pyrrolidinyl) Moiety. Gram Positive Agents with Excelent Oral Activity and Low Side-Effect Potenciál“, J. Med. Chem. Vol. 37, str. 733-738 (1994), V. Cecchetti a kol., „Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolines as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy“, J. Med. Chem. vol. 39, str. 4952-4957 (1996), Hong a kol., „Novel 5-Amino-6-methylquinoline Antibacterials: a New Class of Non-6-fluoroquinolones, Biiorg. of Med. Chem. Let., vol. 7, str. 1875-1878 (1997), U. S. patent č. 4 844 902, Groehe 4. 6. 1989, U. S. patent č. 5 072 001, Hagen & Suto 10.1.1991, U. S. Patent č. 5 328 908, Demuth & White 12. 6. 1994, U. S. Patent č. 5 457 104, Bariel a kol., 10. 10. 1995, U. S. Patent č. 5 556 979, Phillipps a kol., 17. 9. 1996, európska prihláška vynálezu č. 572 256, Ube Ind 1. 12. 1993, európska prihláška vynálezu č. 775 702, Toyama Chem. Co. 28. 5. 1997, japonská prihláška vynálezu č. 62/255 482 Kyorin Pharm. Co. 1. 3. 1995.
Podobnosť štruktúrnej aktivity chinolínov je predmetom dôkladného štúdia počas obdobia dlhšieho ako desať rokov. Výsledkom týchto štúdii bolo zistenie, že rôzne funkčné skupiny na špecifických miestach chinolinového cyklu majú rôzne funkcie. Napríklad v A. Koga a kol., „Structure-Activity Realtionship of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstitued l-alkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylyc Acids“, J. Med. Chem. vol. 23, str. 1358-1363 (1980) je opisovaná nerovnovážnosť 6- a 8-chinolínovej pozície a dôležitosť substitúcie 6-chinolinovej pozície. Koga ukazuje na príkladoch, že 6-fluór, 8-vodík substitúcie je dôležitejší ako 62
-vodík, 8-fluór alebo halo substitúcia. Ako dôsledok tejto skorej štúdie sa pozornosť zamerala na 6-fluór substituované štruktúry, aby sa od nich mohli odvodiť ďalšie generácie chinolínov. Bez ohľadu na to, čo je známe v súčasnom stave techniky, úplný význam chinolónov ako látok s antibakteriálnou aktivitou dosiaľ nebol objavený. Príklady bakteriálnych infekcií rezistentných na antibiotiká sú známe už dlho, ale len teraz sa stávajú významnou hrozbou pre zdravie populácie v rozvinutom svete. Vznik mikrobiálnej rezistencie (pravdepodobne ako výsledok intenzívneho používania antibiotík počas dlhého obdobia) sa stáva čim ďalej tým dôležitejším faktorom a predmetom záujmu medicínskej vedy. „Rezistencia“ sa môže definovať ako existencia organizmu v rámci populácie jedného mikrobiálneho druhu, ktorý je menej citlivý na účinky príslušného antibiotika. Táto rezistencia vzniká v dôsledku prostredia, ako sú nemocnice, liečebne, kde je veľké množstvo infekčných mikroorganizmov a zároveň sa tu používajú vo veľkej miere antibiotiká. Pozri, napríklad W. Sanders a kol., „Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiológie Implications for Use of Newer Cephalosporins“, Reviews of Infectious Diseases str. 830 (1988).
Patogénne baktérie sú známe svojou schopnosťou vyvíjať si rezistenciu pomocou celého radu mechanizmov, vrátane inaktivácie antibiotík bakteriálnymi enzýmami (napríklad beta-laktamázy hydrolyzujú penicilín a cefalosporíny), aktívnym odstraňovaním antibiotík pomocou aktívnych transportných systémov, modifikáciami cieľových miest účinku antibiotika pomocou mutácie a genetickej rekombinácie (napríklad rezistencia na penicilín pri Neiserria gonorrhoeae) alebo získaním štandardne prenositeľného génu z externého zdroja a jeho použitie na vytvorenie rezistencie (napríklad methicillinová rezistencia u Staphylococcus aureus). Existuje niekoľko gram-pozitívnych patogénov, ako je napríklad Enterococcus faecium rezistentný k vancomycínu, ktoré sú rezistentné na v podstate všetky komerčne dostupné antibiotiká.
Bohužiaľ všetky existujúce antibiotiká majú len obmedzenú schopnosť zamedziť vzniku rezistencie. Je preto vhodné komerčne využiť chinolóny s ich vynikajúcimi vlastnosťami proti rezistentným kmeňom mikróbov.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je opísať antimikrobiálne činidlo na báze chinolónu a chinolonylu, ktoré by bolo použiteľné proti širokému spektru mikróbov a predovšetkým potom proti baktériám.
Ďalej vynález opisuje také antimikrobiálne zlúčeniny, ktoré sú účinné proti mikróbom rezistentným na chinolón.
Objavil sa nový rad látok na báze chinolónu a chinolonylu, ktoré sú účinné proti rezistentným mikróbom a zabezpečujú dostatočnú aktivitu. Navyše sa zistilo, že tieto zlúčeniny na báze chinolónu a chinolonylu nezodpovedajú vzťahom medzi štruktúrou a aktivitou, vo všeobecnosti uznávaným v súčasnom stave techniky.
Predložený vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca:
kde (a) X je vybrané z
(Π),
b) R1 je cyklopropyl;
c) R3 je hydroxyskupina;
d) R5 je vodík;
e) R6 je vodík;
f) R8 je metoxy, metyltioskupina alebo metyl;
g) R7 je buď aminoalkylskupina, ktorou je C] až C3 alkyl substituovaný jednou aminoskupinou a je pripojená ku ktorémukoľvek z atómov uhlíka v cykle X, alebo kde X obsahuje piperidinylový kruh, R7 je aminoskupina, ktorá je pripojená atómu uhlíka cyklu X, ktorý nesusedí s atóm dusíka cyklu;
h) každé R9 je nezávisle vybrané z vodíka, metylu, dimetylu, spirocyklopropylu a etylu; a
i) jej optický izomér, diastereomér alebo enantiomér, farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a prostriedky, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, sú účinné antimikrobiálne činidlá proti širokému spektru patogénnych mikroorganizmov a ich výhodou je nízka hladina mikrobiálnej rezistencie, redukovaná toxicita a zlepšená farmakológia.
Predložený vynález opisuje zlúčeniny a liekové formy určené na podanie ľuďom a zvieratám. Konkrétne zlúčeniny a prostriedky určené na komerčné využitie musia byť samozrejme farmaceutický prijateľné. Ako sa tu používa, termín „farmaceutický prijateľné“ opisuje také zlúčeniny, ktoré sú vhodné na použitie u ľudí a/alebo zvierat bez nežiaducich vedľajších účinkov (ako je toxicita, dráždenie a alergická reakcia) a s dostatočným pomerom riziko/zisk.
Slovník použitých termínov
Ak nie je uvedené inak, nasledujúce termíny majú tento význam.
„Alkyl“ je alkanyl, alkenyl a alkinyl tak, ako boli definované, pokiaľ nie je uvedené inak, len vo vzťahu k jednému alebo druhému, alebo iným obmedzeniam. Termín alkyl si udržiava svoj význam, aj keď je použitý ako súčasť iného slova (príklady sú ďalej, napríklad alkylén alebo haloalkyl). V týchto slovách je možné nahradiť termín alkyl akýmkoľvek výrazom - alkanyl, alkenyl alebo alkinyl, čo primerane špecifikuje význam termínu.
„Amino“ je -NH2.
„Farmaceutický prijateľná soľ“ je katiónová soľ, vytvorená na kyslej (napríklad karboxylovej) skupine, alebo aniónová soľ vytvorená na zásaditej (napríklad amino) skupine zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Pretože rad látok podľa predloženého vynálezu je amfiprotných, sú ich soli prijateľné a akceptovateľné. Rad týchto solí je známy v súčasnom stave techniky. Uprednostňované katiónové soli sú napríklad soli alkalických kovov (ako je sodík a draslík) a soli kovov alkalických zemín (ako je horčík a vápnik) a organické soli, ako sú napríklad amónne soli. Uprednostňované aniónové soli sú halid, sírany, uhličitany, fosforečnany a podobne. Jasne pozorovateľné je použitie solí, ktoré obsahujú optické centrum, zatiaľ čo bez neho nič pozorovateľné nie je. Napríklad chirálna soľ vínanu sa môže pripraviť z látok podľa predloženého vynálezu a táto definícia sa vzťahuje aj na túto chirálnu soľ. Použiteľné soli sú netoxické v použiteľnej koncentrácii, pri ktorej sa podávajú zvieratám alebo ľuďom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tak zásadité, aby vytvárali soli po pridaní kyseliny. Tieto zlúčeniny sú použiteľné ako voľné zásady, tak ako soli vzniknuté pridaním kyseliny, pričom obidve tieto formy sú zahrnuté v rámci predloženého vynálezu. Soli vzniknuté pridaním kyselín sú v niektorých prípadoch vhodnejšie na použitie. V praxi to znamená, že sa musí použiť také množstvo soli, ktoré umožní vznik aktívneho množstva voľnej zásady. Kyseliny použité na prípravu solí sú tie, ktoré pri reakcii s voľnou zásadou umožnia vznik medicínsky prijateľnej soli. Tieto soli obsahujú neškodné anióny vzhľadom na zvierací organizmus, ako sú napríklad cicavce, v liečebných dávkach soli, ktoré sú však dostatočne vysoké, aby prinášali požadovaný liečebný účinok bez akýchkoľvek vedľajších nepriaznivých účinkov, ktoré by sa mohli pripísať prítomnosti príslušných aniónov.
Príklady takých vhodných solí vzniknutých pridaním kyseliny sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, octan, trifluóroctan, dusičnan, citrát, fumarát, mravenčan, stearát, sukcinát, maleát, malonát, adipát, glutarát, laktát, propionát, butyrát, tartarát, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát, p-toluénsulfonát, dodecyl sulfát, cyklohexánsulfamát a podobne. Samozrejme do rámca predloženého vynálezu patria aj iné medicínsky prijateľné soli odvodené od iných organických alebo anorganických kyselín. Soli vzniknuté pridaním kyselín k zásadám podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť rôznymi technikami. Napríklad sa môže voľná zásada rozpustiť v roztoku vodného alkoholu s obsahom patričnej kyseliny a potom sa soľ izoluje odparením rozpúšťadla. Môžu sa tiež pripraviť reakciou voľnej zásady s kyselinou v organickou rozpúšťadle, kde sa soľ oddelí sama. Pokiaľ je izolácia soli komplikovaná, môže sa napríklad zrážať iným organickým rozpúšťadlom, alebo sa môže získať skoncentrovaním roztoku.
Aj keď sa medicínsky prijateľné soli zásaditých látok uprednostňujú, do rámca predloženého vynálezu patria všetky soli vzniknuté pridaním kyseliny. Všetky tieto soli sú použiteľné ako zdroje voľnej zásady aj pokiaľ táto soľ je myslená len ako medziprodukt. Napríklad pokiaľ sa soľ pripravuje len na prečistenie a identifikáciu, alebo sa použije ako medziprodukt pri príprave medicínsky prijateľnej soli pomocou iónovej výmeny, aj táto soľ je predmetom predloženého vynálezu.
„Hostiteľ“ je substrát schopný vyživovať mikróby, je to väčšinou živý organizmus, skôr však zviera, lepšie cicavec a najlepšie potom človek.
Špecifikáciu chránených foriem a ďalších derivátov podľa všeobecného vzorca (I) nie je potrebné uvádzať, pretože nie sú obmedzením. Použitie iných použiteľných chrániacich skupín a foriem solí je v schopnostiach každého odborníka v súčasnom stave techniky.
„Optický izomér“, „diastereomér“ a „stereoizomér“ majú rovnaký význam, aký je obvyklý v súčasnom stave techniky (Cf., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydanie).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu mať jedno alebo viacero chirálnych centier. Výsledkom potom môže byť príprava jedného optického izoméru či diastereoméru, alebo enantioméru, skôr ako druhého, napríklad použitím východiskových materiálov so známou chirálnou konfiguráciou, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo príprava obidvoch optických izomérov, či diastereomérov, alebo enantiomérov naraz (racemická zmes). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu teda existovať ako racemická zmes, zmes optických izomérov, diastereomérov alebo enantiomérov, alebo stereoizomérov a potom sa môžu rozdeliť známymi technikami, ako je chirálna separácia, chirálna chromatografia a podobne.
Je tiež známe, že jeden optický izomér, diastereomér, enantiomér alebo stereoizomér môže mať lepšie vlastnosti ako iný. Je teda zrejmé, že čo sa záverov a nárokov predloženého vynálezu týka, pokiaľ sa použije racemická zmes, je nárokované aj použitie každého jednotlivého optického izoméru, diastereoméru, enantioméru alebo stereoizoméru.
Ako je uvedené, chinolínové deriváty sú myslené vrátane medziproduktov chinolónu alebo aktívnej zlúčeniny z chinolónu pripravené. Týmito derivátmi môžu byť laktámy (napríklad cefem, karbonylcefem, penem, monolaktámy atď.) kovalentne naviazané na chinolón pomocou spájacej molekuly. Tieto deriváty a spôsoby ich prípravy a použitie sú zrejmé každému odborníkovi v súčasnom stave techniky, pomocou nasledujúceho opisu a špecifikácie.
Zlúčenina podľa vynálezu je zlúčenina vzorca
kde
(Π),
b) R7 je aminoskupina, ktorá je pripojená k atómu uhlíka cyklu X, ktorý nesusedí s atómom dusíka cyklu;
c) najviac dva atómy uhlíka cyklu X majú pripojený R9, ktorý nie je vodík, a je metyl, etyl, dimetyl alebo spirocyklopropyl.
Zlúčenina podľa vynálezu vo výhodnom uskutočnení je zlúčeninou, kde a) R8 je metoxy alebo metyltioskupina a
b) iba jeden atóm uhlíka cyklu X má R9, ktorý nie je vodík.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať chirálne jadro alebo jadrá, je teda potrebné vždy označiť o aký optický izomér, diastereomér alebo enantiomér ide a pokiaľ je prečistený alebo čiastočne prečistený, pokiaľ ide o zmes alebo racemát.
Nasledujúce zlúčeniny uvádzané ako príklady sú pripravené s použitím techník tu opísaných a drobných odchýlok, ktoré sú v bežných znalostiach každého odborníka v súčasnom stave techniky. Nasledujúce príklady neobmedzujú vynález, ale slúžia ako ilustrácia niektorých konkrétnych variantov vynálezu.
Najvhodnejšie príklady chinolónov podľa predloženého vynálezu so štruktúrou podľa všeobecného vzorca (VI) sú v nasledujúcej tabuľke:
SK 286420 Β6
V nasledujúcich príkladoch je R1 cyklopropyl, R3 hydroxyskupina a z predstavuje uprednostňovanú chiralitu R7 radikálu na pyrolidinylovom cykle, aj keď je možné použiť aj radikál s inou chiralitou. Pri látkach, kde R7je -CH(CH3)NH2, je vhodnejšie, aby konfigurácia tohto radikálu bola R.
Príklad | R5 | R6 | R7 | R8 | z |
1 | H | H | -CH2NH2 | CH3 | s |
2 | H | H | -CH(CH3)NH2 | ch3 | R |
3 | H | H | -nh2 | och3 | S |
4 | H | H | -ch2nh2 | och3 | S |
5 | H | H | -CH(CH3)NH2 | och3 | R |
6 | H | H | -C(CH3)2NH2 | och3 | R |
7 | H | H | -CH(CH3)NHCH3 | och3 | R |
8 | H | H | C(CH3)2NHCH3 | och3 | R |
9 | H | H | -C(CH3)2NH2 | och3 | R |
10 | H | H | -CH(CH3)NH2 | sch3 | R |
11 | H | H | -C(CH3)2NH2 | sch3 | R |
12 | H | H | -ch2nh2 | sch3 | R |
13 | H | H | -nh2 | SCII3 | S |
Najvhodnejšie príklady chinolónov podľa predloženého vynálezu so štruktúrou podľa všeobecného vzor-
ca (I) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke: | |||
R5 íS | H | ^R3 | |
M | jj SN | ||
R8 | Al | (i) |
V nasledujúcich príkladoch sú R3 hydroxyskupina, R5 a R6 sú vodík a z predstavuje uprednostňovanú chirali10 tu, pokiaľ nejaká je, radikálu R' pripojeného na pyrolidinový alebo piperidinylový cyklus, aj keď je prípustná aj iná chiralita.
Príklad R8
-OCH3
15 -OCH3
-OCH3
S
> z
-OCHj NHl R * Každá štruktúra zobrazená v tomto stĺpci patrí k trom rôznym príkladom, s ktorými je v skupine.
Je tiež známe, že na prečistenie, podávanie a podobne, sa používajú soli alebo iné deriváty uvedených látok. Teda, ich farmaceutický prijateľné soli alebo hydráty.
SK 286420 Β6
Biologická aktivita látok podľa predloženého vynálezu sa môže porovnávať napríklad s cyprofloxacínom a inými antimikrobiálnymi chinolónmi. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zabezpečujú lepší antibakteriálny účinok proti niektorým baktériám rezistentným na chinolón v porovnaní s cyprofoxacínom a niektorými zlúčeninami používanými v súčasnom stave techniky. Pri testovaní na baktériách rezistentných na chinolón, ako sú S. Aureus, S. Saprophyticus, E. Faecalis, S. Pyogenes, S. Pneumoniae, S. Viridans, E. Coli, P. Auerginosa, P. Mirabilís, K. Pneumoniae, E. Cloacae, sa zistilo, že niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú MIC hodnotu (pg/ml), ktorá je asi 500-krát nižšia ako v prípade cyprofloxacínu.
Spôsoby prípravy látok
Pri príprave látok podľa predloženého vynálezu sa môže líšiť syntetický krok tak, aby sa zvýšil výnos požadovaného produktu. Navyše každý odborník v odbore je schopný stanoviť správne zloženie reakčnej zmesi, rozpúšťadiel a reakčných teplôt tak, aby syntéza prebehla úspešne. Stanovenie optimálnych podmienok je bežnou rutinou a je zrejmé, že podobným spôsobom sa môže pripraviť celý rad látok, podľa uvedeného návodu.
Ako východiskový materiál na prípravu látok podľa predloženého vynálezu sú použité také zlúčeniny, ktoré sú pripravené známymi technikami alebo sú komerčne dostupné.
Je jasné, že odborník v organickej chémii je schopný uskutočňovať štandardné postupy a manipulácie s organickými zlúčeninami bez ďalšieho upresňovania, malo by ísť o štandardné schopnosti každého odborníka. Ide najmä o: redukciu karbonylov na zodpovedajúce alkoholy, oxidácie, acylácie, aromatické substitúcie, tak elektrofilné ako nukleofilné, éterifíkácie a saponifikácie a podobne. Príklady týchto manipulácii sú opísané v bežných publikáciách, ako sú March, Advanced Organich Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg Advanced Organich Chemistry (vol. 2), Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis (16 dielov), L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 dielov), Frost & Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (9 dielov) a podobne.
Skúsený odborník v odbore dokáže správne predpokladať, ktoré reakcie je potrebné nechať prebiehať za funkčného zamaskovania alebo chránenia iných funkčných skupín na molekule, čím sa zabráni nežiaducim vedľajším reakciám alebo sa zvýši výťažok reakcie. Skúsený odborník tiež vie, aké chrániace skupiny použiť, aby zabránil nežiaducim vedľajším reakciám. Tieto reakcie sú opísané v literatúre. Príklady týchto reakcií sú opísané v T. Greena, Protecting Groups in Organic Synthesis. Samozrejme, aminokyseliny použité ako východiskový materiál s reaktívnymi postrannými reťazcami je lepšie blokovať, aby sa zabránilo nežiaducim vedľajším reakciám.
Všeobecné postupy prípravy chinolónových skupín použiteľné na prípravu látok podľa predloženého vynálezu sú opísané v nasledujúcich odkazoch, ktoré sú tu uvedené ako citácie (vrátane článkov v rámci týchto citácií), Progress in Drug Research, vol. 21, str. 9-104 (1977), J. Med. Chem. Vol. 32, str. 1358-1363 (1980), J. Med. Chem. Vol. 29, 2363-2369 (1986), J. Med. Chem. Vol. 31, str. 503 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31, 503-506 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31, str. 983-991 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31, str. 991-1001 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31, str. 1586-1590 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31, str. 1598-1611 (1988), J. Med. Che. Vol. 32, str. 537-542 (1989), J. Med. Chem. Vol. 32, str. 1311 (1989), J. Med. Chem. Vol. 32, str. 1313-1318 (1989), Drugs Exptl. Clin Res. Vol. 14, str. 379-383 (1988), J. Pharm Sci. Vol. 78, str. 585-588 (1989), J. Het. Chem. Vol. 24, str. 181-185 (1987), J. Het. Chem. Vol. 25, str. 479-485 (1988), Chem. Pharm. Bull. Vol. 35, str. 2281-2285 (1987), Chem. Pharm. Bull. Vol. 36, str. 1223-1228 (1988), U. S. patent č.4 594 347, 10. 6. 1986, U. S. patent č. 4 599 334, 8. 7. 1986, U. S. patent č. 4 687 770, 1. 8. 1987, U. S. patent č. 4 689 325, 25. 8. 1987, U. S. patent č. 4 767 762, 30. 8. 1988, U. S. patent č. 4 771 055, 13. 9. 1988, U. S. patent č. 4 795 751, 3. 1. 1989, U. S. patent č. 4 822 801, 18. 4. 1989, U. S. patent č. 4 839 335, 13. 6. 1989, U. S. patent č. 4 851 418, 25. 7. 1989, U. S. patent č. 4 886 810, 12. 12. 1989, U. S. patent č. 4 920 120, 24. 4. 1990, U. S. patent č. 4 923 879, 8. 5. 1990, U. S. patent č. 4 954 507, 4. 9. 1990, U. S. patent č. 4 956 465, 11.9. 1990, U. S. patent č. 4 977 154, 11. 12. 1990, U. S. patent č. 4 980 470, 25. 12. 1990, U. S. patent č. 5 013 841, 7. 5. 1991, U. S. patent č. 5 045 549, 3. 9. 1991, U. S. patent č. 5 290 934, 1. 3. 1994, U. S. patent č. 5 328 908,12. 6. 1994, U. S. patent č. 5 430 152,4. 6. 1995, európska prihláška vynálezu 172 651, 26. 2. 1986.
Európska prihláška vynálezu 230 053, 29. 7. 1987, európska prihláška vynálezu 230 946, 5. 8. 1987, európska prihláška vynálezu 247 464, 2. 12. 1987, európska prihláška vynálezu 284 935, 5. 10. 1988, európska prihláška vynálezu 309 789, 5. 5. 1989, európska prihláška vynálezu 332 033, 13. 9. 1989, európska prihláška vynálezu 342 649, 23. 1. 1989, japonská prihláška vynálezu 09/67 304, 26. 2. 1997.
Zlúčeniny sú vo všeobecnosti pripravené technikou, ktorá je súhrnne opísaná uvedenými odkazmi. Uprednostňovanou technikou je príprava chinolónu s voľnou skupinou v pozícii 7, pričom táto skupina je nahradená heterocykom - X v poslednom kroku. Príklady tejto techniky nasledujú.
Zlúčeniny typu chinolónov podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť niekoľkými technikami. Rôzne použiteľné varianty syntézy látok podľa predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcej schéme I:
Schéma 1
V schéme I môže byť Y bróm, jód, dusík, aminoskupina, acetyl a podobne, pričom najvhodnejší variant zvolí každý odborník v súčasnom stave techniky, najvhodnejší Y je bróm alebo dusík.
Ďalšou alternatívou prípravy látok podľa predloženého vynálezu môže byť schéma II.
Schéma II
© CHjCCOOBQj, Mg (i) PTSAHjO
ίο λ «I η a η a
ΜβΗ
Najvhodnejší proces prípravy prekurzorov kyseliny benzoovej podľa schémy I a II je opísaný. Tieto deriváty kyseliny majú nasledujúci všeobecný vzorec:
(IV).
V tejto reakcii je 2,4-difluórbrómbenzén:
(V).
Je inkubovaný so silnou nenukleofilnou zásadou. Môže ísť o zásadu použiteľnú na permutačnú výmenu vodikkov. Vhodnými zásadami sú diizopropylamid litny (LDA), 2,2,6,6-tetra-metylpiperidyl lítny (LiTMP), bis(trimetylsilyl)amid lítny (LTSA), t-butoxid alebo iné zásady vhodné na tento účel. Vhodné zásady sa môžu nájsť v literatúre a môžu sa nájsť v bežných publikáciách ako nenukleofilné zásady. Najvhodnejší je LDA, ktorý umožňuje vznik medziproduktu, ktorý je rozumne stabilný v čase a pri rôznych teplotách. Je vhodnejšie, aby reakčná teplota bola od asi -80 °C do asi 40 °C, lepšie potom do asi izbovej teploty a najlepšie do -40 °C. Teplota sa môže líšiť v závislosti od použitej zásady, napríklad najvhodnejšou reakčnou teplotou pre LDA je -65 °C. Reakčný čas môže byť až 24 hodín, lepšie potom asi 2 hodiny a najlepšie je, pokiaľ proces prebieha ihneď a vzniknuté deriváty benzénu môžu vstúpiť do ďalšieho reakčného kroku. Je tiež vhodné, aby táto reakcia prebiehala v inertnej atmosfére.
Len čo začne prebiehať reakcia l-bróm-2,4-fluórbenzénu so zásadou, elektrofilné činidlo umožní vznik R8 substituenta alebo funkčnej skupiny, ktorá môže byť na požadovaný R8 substituent transformovaná a tak vznikne produkt všeobecného vzorca:
SK 286420 Β6
(VI)
Rozpúšťadlá použiteľné na takúto reakciu sú obvykle aprotické. Je vhodné, aby tieto rozpúšťadlá boli kompatibilné so zásadami použitými v uvedenom kroku. Vhodnejšími rozpúšťadlami sú étery, najlepšie potom tetrahydrofurán (THF). Tieto rozpúšťadlá sú známe v súčasnom stave techniky a ich voľba závisí od zásady, elektrofilu a polarity a rozpustnosti reaktantov a vznikajúcich produktov.
Tento 3-R8-2,4-diflór-brómbenzén je použiteľný na prípravu zodpovedajúceho derivátu kyseliny benzoovej a zodpovedajúcich medziproduktov na prípadnú syntézu chinolónu alebo derivátov chinolónu podľa predloženého vynálezu. Táto kyselina benzoová sa pripravuje inkubáciou uvedeného R8-benzénu s ekvivalentom látok použitých pri permutačnej halogén-kov výmene. Vhodnými zlúčeninami sú n-butyllítium, horčík, lítium alebo iná zlúčenina vhodná na tento účel. Vhodné zlúčeniny sú známe z literatúry a môžu sa nájsť v bežne dostupných publikáciách. Najvhodnejšia zásada je n-butyllítium, ktorá umožňuje vznik medziproduktu, ktorý je rozumne stabilný v čase a pri rôznych teplotách. Je vhodnejšie, aby reakčná teplota bola od asi -80 °C do asi 40 °C, lepšie potom do asi izbovej teploty a najlepšie do -40 °C. Teplota sa môže líšiť v závislosti od použitej zásady, napríklad najvhodnejšou reakčnou teplotou pre n-butyllitium je -70 °C. Reakčný čas môže byť až 24 hodín, lepšie potom asi 15 minút a najlepšie je, pokiaľ proces prebieha ihneď a vzniknuté deriváty benzénu môžu vstúpiť do ďalšieho reakčného kroku. Je tiež vhodné, aby táto reakcia prebiehala v inertnej atmosfére.
Medziprodukty vzniknuté z poslednej reakcie sú inkubované s dioxidom uhlíka alebo N,N-dimetylformamidom (DMF), lepšie však s dioxidom uhlíka. Táto reakcia je exotermická a preto je potrebné teplotu udržiavať pomocou chladenia tak, aby sa zabránilo vedľajším reakciám a podobne. Pokiaľ sa použije oxid uhličitý, derivát kyseliny benzoovej je použiteľný bez ďalšieho prečisťovania a obvykle má tento všeobecný vzorec:
(VII).
Pokiaľ sa použije DMF alebo iná formylová zlúčenina, výsledný benzaldehyd je oxidovaný na zodpovedajúci benzoát pomocou oxidácie. Táto reakcia môže prebehnúť na vzduchu alebo s použitím niektorého oxidačného činidla. Výsledný derivát kyseliny benzoovej je použiteľný na ďalší postup bez ďalšieho prečisťovania.
Derivát kyseliny benzoovej pripravený podľa uvedenej techniky je prístupný derivácii na R6 pozícii. Pokiaľ je derivácia na tejto pozícii nevyhnutná, zvolený typ reakcie závisí od funkčnej skupiny, napríklad:
Halogenizácia:
kde Z je halid, najskôr bromid. Reakcia prebieha v kyslom prostredí, ako je napríklad prostredie kyseliny octovej, najlepšie s činidlom aktivujúcim halid, ako je napríklad zlúčenina, ktorá obsahuje striebro (napríklad AgNO3).
Nitrácia:
HNCj/HjSO,
Nitrácia prebieha v aktivovanej kyseline dusičnej, čo je napríklad zmes kyseliny dusičnej a sírovej. Redukcia zlúčeniny s obsahom nitroskupiny na zodpovedajúci amín môže prebiehať zodpovedajúcim redukčným procesom.
Acylácia:
R’COCI
Lewisova kyselina
Acylácia prebieha po pridaní acylačného činidla, napríklad R'Cocl (kde R' je alkyl alebo aryl) väčšinou v prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad AlCfl. Táto zlúčenina vzniknutá ako produkt je prijateľná pre Baeyer-Villigerovú reakciu tak, aby vznikol RJhydroxyl, ktorý môže byť éterifikovaný.
R5 môže byť modifikovaný pomocou rovnakého postupu, aký bol opísaný pre R6.
Prostriedok podľa predloženého vynálezu
Prostriedok podľa predloženého vynálezu obsahuje:
(a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, (b) farmaceutický prijateľný excipient.
Ďalej môže tiež obsahovať ďalšie antimikrobiálne zlúčeniny alebo iné aktívne zložky, ktoré môžu, ale nemusia fungovať synergicky so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu.
„Bezpečné a účinné množstvo“ chinolónu je také množstvo, ktoré je účinné na inhibíciu rastu mikróbov na mieste infekcie u liečeného subjektu bez akýchkoľvek nežiaducich vedľajších účinkov (ako je toxicita, podráždenie alebo alergická reakcia) tak, aby bol úmerný pomer zisk/riziko v zmysle predloženého vynálezu.
Konkrétne „bezpečné a účinné množstvo“ bude samozrejme premenná hodnota, ktorá závisí od konkrétnych podmienok liečby, fyzických hodnôt pacienta, trvania liečby, povahy ďalšej prebiehajúcej liečby (pokiaľ nejaká prebieha), špecifickej formy dávky, ktorá sa podáva, použitého nosiča, rozpustnosti chinolónu a dávky liečiva požadovaného liečebným protokolom.
Prípravok podľa predloženého vynálezu sa v uprednostňovanej forme pripravuje tak, aby sa mohla dávka podávať v jednej jednotke. Tak, ako sa používa tu Jednotka dávky“, je prípravok podľa predloženého vynálezu upravený tak, aby obsahoval chinolón v takom množstve, ktoré je vhodné na podanie zvieraťu, lepšie potom cicavcovi, najlepšie potom človeku v jednej dávke, podľa štandardných medicínskych postupov. Tieto prípravky obsahujú približne od 30 mg, lepšie potom približne od 50 mg, ešte lepšie približne od 100 mg, do približne 20000 mg, lepšie potom približne do 7000 mg, ešte lepšie približne do 1000 mg a najlepšie potom do približne 500 mg chinolónu.
Prípravky podľa predloženého vynálezu môžu mať akúkoľvek formu, vhodnú (napríklad) na orálny, rektálny, povrchový alebo parenterálny spôsob podania. V závislosti od konkrétneho požadovaného spôsobu podania bude zvolený farmaceutický prijateľný nosič, dobre známy v súčasnom stave techniky. Môžu sa použiť tuhé alebo kvapalné plnidlá, riedidlá, hydrotrópne zlúčeniny, povrchovo aktívne zlúčeniny a enkapsulačné substancie. Je možné tiež pridať aj ďalšie farmaceutický aktívne zložky, ktoré však neinterferujú s antimikrobiálnym účinkom chinolónu. Množstvo nosiča použitého v kombinácii s chinolónom musí byť dostatočné, aby vznikla požadovaná jednotka dávky chinolónu. Techniky a zmesi na prípravu jednotiek dávky použitých spôsobom podľa predloženého vynálezu sú opísané v nasledujúcich citáciách, uvedených tu ako odkazy: Modem Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Banker & Rhodes editors, 1979), Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981), a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. ed. (1976).
Konkrétne, farmaceutický prijateľným nosičom v prípade systémového podania sú cukry, škroby, celulóza a jej deriváty, slad, želatína, mastenec, sulfid vápenatý, rastlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselina alginová, fosfát-fyziologický roztok, emulgátory, izotonický roztok a voda bez pyrogénov. Uprednostňova ným nosičom na parenterálne podanie je propylénglykol, etyl oleát, pyrolidón, etanol a sezamový olej. Je vhodné, aby farmaceutický prijateľný nosič v prípravku na parenterálne podanie obsahoval aspoň 90 % výslednej hmotnosti prípravku.
Navyše, dávky určené na aplikáciu pomocou injekcie sa môžu pripraviť vo vysušenej alebo lyofilizovanej forme. Aplikovateľná forma sa potom môže obnoviť pomocou vody alebo fyziologického roztoku, v závislosti od prípravy liekovej formy. Tieto liekové formy sa potom môžu baliť jednotlivo alebo v niekoľkých dávkach na ľahšiu manipuláciu. Pokiaľ sa použije vysušená alebo lyofilizovaná forma, je vhodné, aby zlúčenina použitá na obnovenie liekovej formy bola izotonická a s fyziologicky kompatibilným pH.
Môže sa použiť celý rad foriem určených na orálne podanie, ako sú napríklad formy typu tabliet, kapsúl, granúl a nerozplneného prášku. Tieto formy určené na orálne podávanie obsahujú bezpečné a účinné množstvo, a to aspoň 5 %, lepšie potom od okolo 25 % do 50 % chinolónu. Tablety môžu byť stlačené, rozotreté, enterosolventne potiahnuté, potiahnuté cukrom, potiahnuté rozpustným filmom alebo opakovane komprimované, môžu obsahovať vhodné spojivá, zmáčadlá, riedidlá, dezintegračné činidlá, farbiace prísady, chuťové prísady, prísady, ktoré indukujú prúdenie a taviace prísady. Kvapalná orálna forma je najmä vodný roztok, emulzia, suspenzia, roztok a/alebo suspenzia vytvorená z nešumivých granúl a šumivých prípravkov rekonštituovaných zo šumivých granúl, s obsahom vhodného rozpúšťadla, ochranných zložiek, emulgačných prísad, brániacich činidiel, riedidiel, sladidiel, taviacich činidiel, farbiacich činidiel a chuťových prísad dobre známych v súčasnom stave techniky. Najvhodnejší excipient na orálne podanie je želatína, propylénglykol, olej z bavlnených semien a sezamový olej.
Prípravky podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež vo forme na orálne podávanie liečenému subjektu povrchovo, t. j. priamym nanesením alebo namazaním prípravku na epidermáltie alebo epiteliálne tkanivo. Takto podávaný prípravok je potom vo forme pleťovej vody, krému, roztoku, gélu alebo je tuhou substanciou. Tieto formy určené na povrchové použitie obsahujú bezpečné a účinné množstvo chinolónu, a to aspoň 0,1 %, lepšie potom od okolo 1 % do 5 %. Vhodné nosiče na povrchové použitie zostanú na povrchu pokožky vo forme tenkého filmu, kde pretrvávajú, pokiaľ nie sú zmyté potom alebo vodou. Nosič je vo všeobecnosti organickej povahy, so schopnosťou rozpustiť alebo pohltiť chinolón. Nosič môže obsahovať farmaceutický prijateľné zmäkčovadlo, emulgátor, zahusťovadlá, rozpúšťadlá a podobné zlúčeniny dobre známe v súčasnom stave techniky.
Použitie látok podľa predloženého vynálezu
Tento vynález tiež opisuje použitie látok podľa vynálezu na prípravu liečiva na liečbu alebo prevenciu infekčných chorôb u ľudí či iných zvieracích subjektov, podaním bezpečného a účinného množstva chinolónu liečenému subjektu. Tak ako sa tu používa „infekčná choroba“ je akákoľvek porucha charakterizovaná prítomnosťou infekčného mikroorganizmu. Spôsob podľa predloženého vynálezu je použiteľný najmä pri liečbe bakteriálnych infekcií. Môže ísť napríklad o tieto infekčné choroby: infekcia centrálneho nervového systému, infekcia vonkajšej časti uší, infekcia stredného ucha (ako je akútny otitis média), infekcia kraniálnych sinov, očná infekcia, infekcia ústnej dutiny (ako sú infekcia zubov, ďasien a mukózy), infekcia horných ciest dýchacích, infekcia dolných ciest dýchacích, vrátane pneumónie, infekcia genitourinámeho traktu, gynekologické infekcie, septicémia, sepsa, peritonitis, infekcia kostí a kĺbov, infekcia kože a kožných derivátov, bakteriálna endokarditída, popáleniny, antibakteriálna prevencia pri chirurgických zákrokoch a antibakteriálna prevencia u pacientov po operácii alebo imunosuprimovaných pacientov (ako sú pacienti, ktorí podstupujú protinádorovú chemoterapiu alebo pacienti po transplantácii).
Deriváty chinolónu alebo prípravky podľa predloženého vynálezu môžu byť vo forme na povrchové podávanie alebo systémové podávanie. Systémové podanie zahŕňa metódy podania chinolónu do tkanív tela, napríklad intratecálne, epidurálne, intramuskuláme, transdermálne, intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne, sublinguálne, rektálne a orálne. Špecifická dávka antibiotika, ktorá sa má podať, rovnako ako čas trvania liečby a rozhodnutie, či sa bude liečivo podávať povrchovo alebo systémovo, sú vzájomne závislé. Dávka a protokol liečby závisí tiež od takých faktorov, ako sú, aký je použitý konkrétny chinolón, aká je indikácia liečby, aká je schopnosť chinolónu dosiahnuť minimálne potrebné inhibičné koncentrácie na mieste infekcie, od konkrétnych vlastností liečeného subjektu (ako je napríklad hmotnosť), aká je súhra s liečebným protokolom a od prejavov prípadných vedľajších účinkov liečby.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady opisujú prípravu prekurzorov kyseliny benzoovej, tu sú uvádzané len na ilustráciu a nemôžu sa preto chápať ako obmedzenie.
Príklad 1
Prekurzor A
3-Chlór-2,4-difluór-brómbenzén
K roztoku 19 ml (0,135 mol) diiozpropylamínu v 125 ml tetrahydrofuránu (THF) ochladenému na -20 °C sa pridá 80 ml n-butyllítia (1,6 M v hexáne). Teplota sa zvýši na 0 °C počas 5 minút a potom sa zníži na -78 °C. Potom sa pridá 25 g (0,129 mol) 2,4-difluór-brómbenzénu a reakcia prebieha za stáleho miešania pri -65 °C počas 2 hodín. Potom sa pridá 25 ml (0,164 mol) hexachlóracetónu a roztok sa ohreje na izbovú teplotu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok destiluje vo vákuu tak, aby vznikol požadovaný produkt.
Kyselina 3 -chlór-2,4-difluórbenzoová
K roztoku 21,5 g (0,0945 mol) 3-chlór-2,4-difluór-bróm-benzénu v 220 ml éteru ochladeného na -78 °C sa pridá 59 ml 1,6 M n-butyllítia rozpusteného v éteri s teplotou nižšou ako -70 °C. Po 15 minútach vybubláva CO2 a reakcia sa stále udržiava pri -70 °C. Po ohriatí na izbovú teplotu sa pridá voda a kyselina hydrochlorová a organická fáza sa odstráni a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla získame požadovaný produkt.
Príklad 2
Prekurzor B
3-Metyl-2,4-difluór-brómbenzén
Diizopropylamín (11,9 ml, 85 mol) sa rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF) ochladeného v kúpeli suchý ľad/acetón. Po kvapkách sa pridá n-butyllítium (34 ml 2,5 M v hexáne, 85 mol). Po 15 minútach sa pridá roztok l-bróm-2,4-difluórbenzénu (16 g, 83 mol) v 8 ml THF a teplota sa stále udržiava pod -65 °C. Reakcia prebieha za stáleho miešania počas 2 hodín a potom sa k reakčnej zmesi pridá roztok j odmetanú (10,3 ml, 166 mol) v 8 ml THF. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa ohreje postupne na izbovú teplotu. Po 2 hodinách sa reakcia zastaví pomocou vody a 1 N HC1. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát éterom. Kombinované organické fázy sa premyjú slanou vodou a vysušia nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla získame požadovaný produkt.
Kyselina 3-metyl-2,4-difluórbenzoová
3-Metyl-2,4-difluór-brómbenzén (16,07 g, 77,6 mmol) sa rozpustí v 120 ml bezvodého éteru a ochladí sa v kúpeli suchý ľad/acetón. Po kvapkách sa pridá roztok n-butyllítia (20,5 ml 2,5 M v hexáne, 76,2 mol) v 15 ml éteru tak, aby teplota bola stále pod -65 °C. Počas 45 minút prebubláva cez roztok CO2 a teplota je stále pod -65 °C. Potom, ako sa teplota stabilizuje a CO2 stále prebubláva, teplota sa postupne zvýši na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zastaví 30 ml vody a okyslí na pH 2 pomocou 1 N HC1. Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje éterom. Kombinované organické fázy sa premyjú slanou vodou a nasýtia sa bikarbonátom sodným. Organická fáza sa potom okyslí pomocou 1 N HC1 na pH 3. Vzniknutá zrazenina sa filtruje, premyje vodou a vysuší sa vo vákuu.
Príklad 3
Prekurzor C
-Hydroxy-2,4-difluór-brómbenzén
40,2 ml 2,0 M diizopropylamínu lítneho (LDA) sa rozpustí v 80 ml THF pri -78 °C a postupne sa pridá 15,4 g 2,4-difluórbrómbenzénu a teplota sa udržiava na menej ako -65 °C. Reakcia prebieha za stáleho miešania pri -65 °C počas 2 hodín a potom sa pridá 6,6 ml 6 M bezvodého t-butyl hydroperoxidu. Po ohriatí na izbovú teplotu sa pridá 100 ml vody a reakčná zmes sa okyslí. Rozpúšťadlo sa odparí a vodná fáza sa extrahuje éterom. Extrakt sa vysuší a skoncentruje tak, aby vznikol požadovaný produkt.
3-Metoxy-2,4-difluór-brómbenzén
3,7 g 3-hydroxy-2,4-difluór-brómbenzénu sa rozpustí v 25 ml acetónu a postupne sa pridá 2,5 g uhličitanu draselného a 2,2 ml metylj odídu. Zmes sa za stáleho miešania inkubuje pri 20 °C počas 6 hodín a potom sa odparí rozpúšťadlo. Pridá sa dichlórmetán a suspenzia sa filtruje. Po odparení rozpúšťadla vznikne požadovaný produkt.
Kyselina 3-metoxy-2,4-difluórbenzoová
Pre tento produkt sa použila rovnaká reakcia ako na prípravu kyseliny 3-chlór-2,4-difluórbenzoovej, ako východiskový materiál sa ale použije 3-metoxy-2,4-difluór-brómbenzén.
Príklad 4
Prekurzor D
Kyselina 5-bróm-3-chlór-2,4-difluórbenzoová
V zmesi 50 ml kyseliny octovej, 10 ml vody a 13 ml kyseliny dusičnej sa rozpustia 2 g (0,014 mol) kyseliny 3-chlór-2,4-difluórbenzoovej a 3,64 ml (0,028 mol) bromidu. Potom sa pomaly pridáva roztok 3,52 g (0,0208 mol) dusičnanu strieborného v 10 ml vody. Po 14 hodinách pri 20 °C sa zrazenina filtruje a premyje sa éterom. Organická fáza sa premyje dvojsíranom sodným, potom vodou a nakoniec sa vysuší. Po odstránení všetkého rozpúšťadla vznikne požadovaný produkt.
Príklad 5
Prekurzor E
Kyselina 5-nitro-3-chlór-2,4-difluórbenzoová g kyseliny 3-chlór-2,4-diíluórbenzoovej sa pridá do zmesi 1 ml dymiacej kyseliny dusičnej a 1,3 ml kyseliny sírovej pri 0 °C. Suspenzia sa mieša pri izbovej teplote 30 minút a potom sa naleje na ľad. Filtráciou sa získa požadovaný produkt.
Nasleduje príklad modifikácie chinolónu podľa schémy 1.
Príklad 6
5-Bróm-3-chlór-2,4-difluórbenzoyl chlorid
5.2 g kyseliny 5-bróm-3-chlór-2,4-difluórbenzoovej sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 2,92 g chloridu kyseliny šťaveľovej a 3 kvapky suchého DMF. Reakčná zmes sa inkubuje za stáleho miešania pri izbovej teplote počas 3 hodín a požadovaný produkt sa izoluje po odparení rozpúšťadla.
Etyl-5-bróm-2,4-difluór-3-chlór-benzoylacetát
0,475 g horčíka sa rozpustí v 1,5 ml etanolu a pridá sa 0,16 ml tetrachloridu uhličitého. Roztok 3 ml dietylmalonátu v 15 ml metanolu sa postupne prikvapkáva a zmes sa mieša pri 60 °C, pokiaľ sa nerozpustí všetok horčík. Zmes sa ochladí na -5 °C a postupne sa po kvapkách pridá 5,5 g 5-bróm-3-chlór-2,4-difluórbenzoyl chloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa pridá 50 ml dietyléteru a 20 ml vody a nakoniec sa zmes okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Po separácii organickej fázy a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpusti v 40 ml vody a pridá sa 0,1 g PTSA. Suspenzia sa inkubuje pod chladičom počas 2 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a extrahuje sa dietyléterom a požadovaný produkt sa izoluje po odparení rozpúšťadla.
Etyl-3-cyklopropylamino-2-(5-bróm-2,4-difluór-3-chlór-benzoyl)-akrylát
6.2 g etyl-5-bróm-2,4-difluór-3-chlór-benzoylacetátu sa rozpustí v zmesi 4,4 ml kyslého anhydridu a
4,5 ml trietyl ortofomátu. Po dvoch hodinách inkubácie pod chladičom sa nadbytok chemikálií odparí, zvyšok sa rozpustí v 20 ml etanolu a výsledný roztok sa ochladí na 0 °C. Pridajú sa 2 ml cyklopropylamínu a po 30 minútach sa požadovaný produkt získa filtráciou a vysuší sa na vzduchu.
Etyl-6-bróm-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-chlór-4-oxochinolín-3-karboxylát
2,48 g etyl-3-cyklopropylamino-2-(5-bróm-2,4-difluór-3-chlór-benzoyl)akrylátu sa rozpustí v 15 ml THF a po častiach sa pridá 0,27 g 60 % hydridu sodného. Po jednej hodine pri izbovej teplote sa suspenzia naleje do 100 ml vody a požadovaný produkt sa získa filtráciou a vysuší sa na vzduchu.
Etyl-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-chlór-6-metyl-4-oxo-chinolín-3-karboxylát
6-Bróm-8-chlór-l-cyklopropyl-7-fluór-l,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylát (100 mg, 0,26 mmol), chlorid lítny (0,033 g, 0,77 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0) (0,024 g, 0,026 mmol), tetrametyltin (0,093 g, 0,52 mmol) a 5 mg butylovaného hydroxytoluénu (2,6-di-terc.-butyl-4-metyl-fenol, BHT) sa zmiešalo v 8 ml dimetylformamidu (DMF) a zohrialo sa na 70 až 75 °C počas 18 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozmelní v hexáne a delí sa chromatograficky na silikagéli pomocou 1 % metanolu v chloroforme tak, aby vznikol požadovaný produkt.
Nasledujú príklady typickej syntézy 8-metoxy a 8-chlór chinolónu podľa predloženého vynálezu, ako je znázornené v schéme II. Posledné dva kroky umožňujú rôzne varianty R7 pomocou použitia rôznych aminov.
SK 286420 Β6
Príklad 7
Príprava
(VIII)
3-Metoxy-2,4-difluórbenzoyl chlorid
43,9 g kyseliny 3-metoxy-2,4-diíluórbenzoovej sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu a postupne sa pridá 25 ml chloridu kyseliny šťaveľovej a 4 kvapky suchého DMF. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 6 hodín a po odparení rozpúšťadla sa získa požadovaný produkt.
Etyl-2,4-difluór-3-metoxy-benzoylacetát
26,4 monoetyl malonátu sa rozpustí v 700 ml THF. Roztok sa ochladí na -50 °C a potom sa pridá 160 ml
2,5 M n-butyllítia tak, aby teplota bola nižšia ako -50 °C. Najskôr sa teplota zvýši na 0 °C a potom sa opäť zníži na -50 °C. Pridá sa 20,6 g 3-metoxy-2,4-difluórbenzoyl chloridu stále pri -50 °C, a potom sa roztok ohreje na izbovú teplotu. Pridáva sa kyselina chlorovodíková, pokiaľ pH roztoku nie je kyslé. Organické fázy sa premyjú bikarbonátom sodným, vysušia sa a po odparení rozpúšťadla vznikne požadovaný produkt.
Etyl-3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluór-3-metoxy-benzoyl)akrylát
V zmesi 50 ml kyslého anhydridu a 50 ml trietyl ortomravenčanu sa rozpustí 52,94 g etyl-2,4-difluór-3-metoxy-benzoylacetátu. Po dvoch hodinách inkubácie pod chladičom sa ochladí na izbovú teplotu a potom sa nadbytok chemikálií odparí tak, aby vznikol hustý olej, ktorý sa rozpustí v 150 ml etanolu. Pridá sa 17,1 g cyklopropylaminu, pri teplote 20 °C. Požadovaný produkt sa získa filtráciou a vysuší sa na vzduchu.
Etyl-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylát
30,3 g etyl-3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluór-3-metoxy-benzoyl)akrylátu sa pridá do 230 ml suchého THF. 4,1 g 60 % hydridu sodného sa po častiach pridá a teplota sa udržiava na menej ako 40 °C. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín a potom sa naleje do vody. Požadovaný produkt sa izoluje filtráciou a vysuší sa.
Kyselina 1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylová
28,6 g etyl-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylátu a 300 ml zmesi kyseliny octovej, vody a kyseliny sírovej (8/6/1) sa inkubuje pod chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a požadovaný produkt sa izoluje filtráciou.
Komplex kyseliny l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylovej a boróndifluoridu
1,0 g kyseliny l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylovej sa rozpustí v 10 ml THF a pridá sa 1,76 ml boróntrifhiorid eterátu. Zmes sa mieša pri 60 °C počas 2 hodín a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Požadovaný produkt sa izoluje filtráciou a vysuší sa.
Kyselina 7-((3R)-(lS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-8-metoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylová
0,1 g komplexu kyseliny l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylovej a boróndifluoridu sa rozpustí v 2 ml acetonitrilu a potom sa pridá 0,16 ml diizopropyletylénamínu a 0,08 g 3R-(lS-terc.-butoxykarbonyl-aminoetyl)pyrolidinylu. Zmes sa mieša pri 60 °C počas 24 hodín a rozpúšťadlá sa následne odparia. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml etanolu a 2 ml trietylamínu. Roztok sa mieša pri 80 °C počas 4 hodín a potom sa odparí do sucha. Požadovaný produkt sa izoluje chromatograficky na kolóne.
Hydrochlorid kyseliny 7-((3R)-( 1 S-aminoetyl)-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-metoxy-1,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej mg kyseliny 7-((3R)-( 1 S-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-metoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylovej sa rozpustí v 2 ml etanolu a 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po polhodinovej inkubácii pri izbovej teplote sa požadovaný produkt izoluje filtráciou po ochladení reakčnej zmesi v ľadovom kúpeli.
Príklad 8
Príprava
Ημ..0
CtH
.COOH (IX)
3-Metoxy-2,4-difluórbenzoyl chlorid
6,0 g kyseliny 3-metoxy-2,4-difluórbenzoovej sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a postupne sa pridá 2,99 ml chloridu kyseliny šťaveľovej a 2 kvapky suchého DMF. Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc a po odparení rozpúšťadla sa získa požadovaný produkt.
Ety 1-2,4-difluór-3 -chlór-benzoylacetát
0,728 g horčíka sa rozpustí v 5 ml etanolu a pridá sa 0,1 ml tetrachloridu uhličitého. Roztok 4,6 ml dietylmalonátu v 20 ml metanolu sa postupne prikvapkáva a zmes sa mieša pri 60 °C, pokiaľ sa nerozpustí všetok horčík. Postupne sa po kvapkách pridá 6,1 g 3-chlór-2,4-difluórbenzoyl chloridu. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a zmes sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a organická fáza sa extrahuje etylacetátom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v 50 ml vody a pridá sa 100 g PTSA. Suspenzia sa inkubuje pod chladičom počas 4 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a extrahuje sa etylacetátom a požadovaný produkt sa izoluje po odparení rozpúšťadla.
Etyl-3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluór-3-chlór-benzoyl)akrylát
7,6 g etyl-2,4-difluór-3-chlór-benzoylacetátu sa rozpustí v zmesi 6,65 ml kyslého anhydridu a 7,03 ml trietyl ortomravčanu. Po štyroch hodinách inkubácie pod chladičom sa nadbytok chemikálií odparí, zvyšok, ktorý má konzistenciu hustého oleja, sa rozpustí v 10 ml etanolu a 2 ml dietyléteru a výsledný roztok sa ochladí na 0 °C. Pridajú sa 1,3 ml cyklopropylamínu a po 30 minútach sa požadovaný produkt získa filtrá- ciou.
Etyl-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-chlór-4-oxochinolín-3-karboxylát
2,8 g etyl-3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluór-3-chlórbenzoyl)akrylátu sa pridá do 25 ml suchého THF. 0,37 g 60 % hydridu sodného sa pridá po častiach. Po 30 minútach sa rozpúšťadlo odparí, zvyšok sa znovu rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou. Požadovaný produkt sa získa odstránením rozpúšťadla.
Kyselina 1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-7-fluór-8-chlór-4-oxochinolín-3-karboxylová
1,93 g etyl-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-íluór-8-chlór-4-oxochinolín-3-karboxylátu a 30 ml zmesi kyseliny octovej, vody a kyseliny sírovej (8/6/1) sa inkubuje pod chladičom počas 3 hodín pri izbovej teplote. Požadovaný produkt sa izoluje filtráciou a vysuší sa na vzduchu.
Kyselina 7-((3R)-(lS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-8-metoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolín-3 -karboxylová
0,1 g komplexu kyseliny l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylovej a boróndifluoridu sa rozpustí v 2 ml acetonitrilu a potom sa pridá 0,16 ml diizopropyletylénamínu a 0,08 g 3R-(lS-terc.-butoxykarbonyl-aminoetyl)pyrolidinylu. Zmes sa mieša pri 60 °C počas 24 hodín a rozpúšťadlá sa následne odparia. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml etanolu a 2 ml trietylamínu. Roztok sa mieša pri 80 °C počas 4 hodín a potom sa odparí do sucha. Požadovaný produkt sa izoluje chromatograficky na kolóne.
Hydrochlorid kyseliny 7-((3R)-( 1 S-aminoetyl)-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-metoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylovej mg kyseliny 7-((3R)-( 1 S-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-1 -pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-8-metoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylovej sa rozpustí v 2 ml etanolu a 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po polhodinovej inkubácii pri izbovej teplote sa požadovaný produkt izoluje filtráciou po ochladení reakčnej zmesi v ľadovom kúpeli.
Príklad 9
Príprava
(X)
Metánsulfonát kyseliny 7-(3R)-( 1 S-metylaminoetyl)-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-metoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolín-3 -karboxylovej
1,775 g kyslého boróndifluorid esteru kyseliny l-cyklo-propyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylovej sa rozpustí v 12 ml dimetylformamidu a potom sa pridá 3,35 ml trietylamínu a 1,050 g 3R-(lS-metylaminoetyl)pyrolidínu. Zmes sa mieša pri 50 °C počas 18 hodín a rozpúšťadlá sa následne odparia. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml etanolu a 7 ml trietylamínu. Roztok sa inkubuje pri 80 °C počas 4 hodín pod chladičom a potom sa odparí do sucha. Požadovaný produkt sa izoluje rekryštalizáciou z izopropanolu a metanolu. Tento materiál sa rozpustí v 15 ml etanolu a pomaly sa zahrieva. K suspenzii sa pridá 0,3 ml kyseliny metánsulfónovej a zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a požadovaný produkt sa izoluje filtráciou.
Príklad 10
Príprava
(XI).
-Benzyl-4R-( 1 S-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-1 -pyrolidinón
Hydrid sodný (60 %, rozmiešaný v minerálnom oleji, 1,06 g, 26,4 mol) sa rozpustí v DMF. Pridá sa 4R-(IS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-l-pyrolidinón (5,04 g, 22,0 mol) rozpustený v DMF počas piatich minút. Roztok sa hodinu mieša a potom sa pridá benzyl bromid (3,76 g, 22,0 mol) a roztok sa mieša cez noc. DMF sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšná tuhá fáza sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa odstráni a vodná fáza sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Kombinované organické fázy sa premyjú jedenkrát slaným roztokom, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa tak, aby vznikla biela tuhá zlúčenina.
l-Benzyl-4R-( 1 S-aminoetyl)-1 -pyrolidinón l-benzyl-4R-(lS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-l-pyrolidinón (6,57 g, 20,6 mol) sa rozpustí v 40 ml absolútneho etanolu a 10 ml 12 N HCl sa postupne pridáva za stáleho miešania. Roztok sa mieša dve hodiny a potom sa pH roztoku zvýši na hodnotu vyššiu ako 12 pridaním hydroxidu amónneho. Roztok sa extrahuje trikrát 300 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší pomocou síranu sodného a odparí sa tak, aby vznikol produkt ako jantárový olej.
l-Benzyl-4-(2',2',5',5'-tetrametyl-2',5'-disila-ľ-azacyklopentyl)etyl-2-pyrolidinón l-Benzyl-4R-(lS-aminoetyl)-l-pyrolidinón (2,47 g, 11,3 mol) sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu a 12 ml diizopropyl-etylamínu. Pridá sa bis(chlórdimetylsilyl)etán (4,88 g, 22,6 mol) a reakcia sa mieša pod atmosférou argónu tri hodiny. Reakcia sa ukončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a premytím dvakrát vodou. Dichlórmetán sa odstráni a zvyšok sa znovu rozpustí v éteri a všetky tuhé častice sa odstránia filtráciou. Éter sa odparí vo vákuu a vznikne červenkastá olejovitá kvapalina.
4-Benzyl-6-(2',2',5',5'-tetrametyl-2',5'-disila-ľ-azacyklopen-tyl)etyl-4-azaspiro(2,4)heptán
Zmes 160 ml THF a 38 ml 1 M etylbromidu horečnatého v THF (38,0 mol) sa prenesie do -70 °C. Izopropoxid titaničitý (4,85 g, 17,1 mol) sa pridá rýchlo a roztok sa zafarbí mierne do oranžová. Po dvoch minútach sa pridá po kvapkách l-benzyl-4-(2',2',5',5'-tetrametyl-2',5'-disila-ľ-azacyklopentyl)etyl-2-pyrolidinón (3,85 g, 10,7 mol) v THF. Vzniknutá zmes sa mieša 15 minút pri -70 °C a potom sa ohreje na izbovú teplotu na dve hodiny. Reakcia sa ukončí pridaním polovičné nasýteného roztoku chloridu amónneho a vzniknutá zrazenina sa filtruje. Fíltrát sa extrahuje trikrát 150 ml éteru. Kombinované organické fázy sa premyjú slanou vodou, vysušia nad síranom sodným a odparia sa tak, aby vznikol mierne nažltlý olej.
4-Benzyl-6R-(lS-t-butoxykarbonylaminoetyl)-4-azaspiro(2,4)heptán
4-Benzyl-6-(2',2',5',5'-tetrametyl-2',5l-disila-ľ-azacyklopentyl)etyl-4-azaspiro(2,4)heptán (0,89 g, 2,4 mol) sa rozpustí v 10 ml čistého etanolu a 5 ml ľadovej kyseliny octovej. Roztok sa hodinu mieša a rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu. Vzorka sa znova rozpustí v etanole a inkubuje sa s di-terc.-butyldikarbonátom (1,05 g, 4,8 mol) a trietylaminom (0,49 g, 4,8 mol). Zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo a nadbytok trietylamínu sa odparia a zvyšok sa delí chromatografiou v nízkom pretlaku (3 : 2 hexán/etylacetát) tak, aby sa oddelil požadovaný produkt.
3R-( 1 S-terc.-Butoxykarbonylaminoetyl)-5-etylpyrolidín
4-Benzyl-6R-(lS-t-butoxykarbonylaminoetyl)-4-azaspiro-(2,4)heptán (0,31 g, 0,9 mol) sa rozpustí v 5 ml metanolu a zmieša sa s hydroxidom paladnatým na uhlíku (0,1 g) a paládiom na aktívnom uhlí (0,05 g). Zmes sa prenesie do atmosféry vodíka pri 44 psi a mieša sa cez noc. Potom sa zmes prefiltruje, aby sa odstránili katalyzátory a fíltrát sa skoncetruje tak, aby vznikol 3R-(lS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-5-etylpyrolidín ako číry olej.
Kyselina 7-(3R-(lS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-5-etyl-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolín-karboxylová, boróndifluorid ester
3R-(lS-terc.-Butoxykarbonylammoetyl)-5-etylpyrolidín (0,17 g, 0,7 mol) sa rozpustí v DMF a mieša sa v prítomnosti kyseliny l-cyklopropyl-7-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, boróndifluorid esteru (0,13 g, 0,4 mol) a trietylamínu pri 40 °C niekoľko hodín, pokiaľ sa reakcia neukončí. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa titruje vodou tak, aby vznikol požadovaný produkt ako tuhá zlúčenina.
Kyselina 7-(3R-( 1 S-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-5-etyl-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolín-karboxylová
Kyselina 7-(3R-(lS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-5-etyl-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová, boróndifluorid ester (0,20 g, 0,4 mol) sa mieša v roztoku etanol/trietylamín 1 : 1 počas niekoľkých hodín, pokiaľ sa úplne neodstráni boronátový ester. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozptýli do vody, aby vznikol požadovaný produkt.
Hydrochlorid kyseliny 7-(3R-( 1 S-aminoetyl)-5 -etyl-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylo vej
Kyselina 7-(3R-(lS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-5-etyl-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (0,18 g, 0,4 mol) sa mieša v zmesi 1 : 1 s etanolom a koncentrovanou HC1, pokiaľ reakcia nie je kompletná. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prečistí rekryštalizáciou z etanolu.
Príklad 11
Príprava
3-Amino-metylpiperidín
5,0 g 3-nitro-4-metylpyridínu, 0,5 g oxidu ruteničitého, 0,5 g ródia alebo hliníka a 0,5 g oxidu platiničitého sa prenesie do suspenzie s 20 ml amoniaku a 10 ml etanolu. Zmes sa potom vystaví vysokej teplote a tlaku atmosféry vodíka. Požadovaný produkt sa získa vymytím vodou.
Komplex kyselina 7-(3-amino-4-metylpiperidinyl)-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylová, boróndifluorid
2,62 g komplexu kyselina l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylová, boróndifluorid a 1,38 g 3-amino-4-metylpiperidín sa rozpustilo v 48,0 ml dimetylformamidu a 4,5 ml trietylamínu. Zmes sa inkubuje cez noc pri izbovej teplote a zmes sa nakoniec odparí do sucha. Požadovaný produkt sa izoluje rekryštalizáciou.
Kyselina 7-(3-amino-4-metylpiperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylová
0,262 g komplexu kyselina 7-(3-amino-4-metylpiperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylová, boróndifluorid sa rozpustí v 6 ml etanolu a 1,75 ml trietylamínu. Zmes sa zahrieva pod chladičom počas 2 hodín a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Roztok sa odparí do sucha a produkt sa izoluje rekryštalizáciou.
Hydrochlorid kyseliny 7-(3-amino-4-metylpiperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylovej
0,20 g kyseliny 7-(3-amino-4-metylpiperidinyl)-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylovej sa rozpustí v 1,0 ml etanolu. Pomocou chlorovodíka sa pH roztoku upraví na 2 tak, aby po odparení rozpúšťadla vznikol požadovaný produkt.
Príklad 12
Príprava
(XIII).
Etyl-2-(2,4-difluór-3-metoxybenzoyl)-3-etylaminoakrylát
4,15 g etyl-2,4-difluór-3-metoxy-benzoylacetátu (16 mol) sa rozpustí v zmesi 3,7 ml kyslého anhydridu a 4,3 ml trietyl ortomravenčanu. Po štyroch hodinách inkubácie pod chladičom sa nadbytok chemikálií odparí, zvyšok má konzistenciu hustého oleja. Tento produkt sa použije bez ďalšieho prečisťovania a rozpustí sa v 12 ml etanolu. Pridá sa 8 ml etylamínu (2,0 M roztok v THF) a výsledný roztok sa ochladí na 0 °C a mieša sa cez noc pri izbovej teplote. Požadovaný produkt sa získa filtráciou a po premytí ľadovým etanolom.
Etyl-l-etyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarbo-xylát
Etyl-2-(2,4-difluór-3-metoxybenzoyl)-3-etylaminoakrylát (1,75 g, 5,6 mol) sa pridá do bezvodého THF v atmosfére dusíka. Zmes sa ochladí na 0 °C v ľadovom kúpeli. Po častiach počas 2 minút sa pridá hydrid sodný (335 mg, 8,3 mol) a teplota sa stále udržiava pod 10 °C. Nakoniec sa reakčná zmes ohreje na izbovú teplotu a mieša sa 50 minút a potom sa opäť ochladí na 0 °C. Pomalým pridaním vody sa reakcia zastaví a reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje dvakrát slaným roztokom, vysuší sa nad MgSO4 a skoncentruje sa pomocou zníženého tlaku tak, aby vznikol požadovaný produkt ako tuhá zlúčenina.
Kyselina l-etyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxo-3-chinolín-karboxylová
Etyl-l-etyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxo-3-chinolín-karboxylát (1,37 g, 4,7 mol) sa rozpustí v zmesi kyselina octová/voda/kyselina sírová (8:6: 1). Zmes sa inkubuje pod chladičom počas 3 hodín a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Kryštály sa oddelia filtráciou a premyjú sa studenou vodou.
Kyselina l-etyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxo-3-chinolm-karboxylová, boróndifluoridester
Ku kyseline l-etyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (985 g, 3,7 mol) rozpustenej v bezvodom THF (10 ml) sa pridá boróntrifluorid eterát (940 ml, 7,4 mol). Zmes sa zahreje na 65 °C počas 4 hodín a nechá sa vychladnúť na izbovú teplotu cez noc. Vzniknuté kryštály sa izolujú filtráciou, premyjú hexánom tak, aby vznikol požadovaný produkt.
Kyselina 7-(3R-(lS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-l-pyrolidinyl)-l-etyl-8-metoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolín-3 -karboxylová
Kyselina l-etyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová, boróndifluorid ester (0,17 g, 0,5 mol), 3R-(lS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-l-pyrolidín (0,11 g, 0,5 mol) a trietylamin (0,3 ml, 2,0 mol) sa rozpustí v 5 ml DMF. Zmes sa mieša pri 60 °C počas 24 hodín a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Tuhá zlúčenina získaná filtráciou sa premyje malým množstvom vody a rozpustí sa v 5 ml metanolu s 1 ml trietylamínu. Roztok sa zahrieva na 70 °C počas 6 hodín a potom sa odparí do sucha tak, aby vznikol požadovaný produkt.
Hydrochlorid kyseliny 7-(3R-( 1 S-aminoetyl)-1 -pyrolidinyl)-1 -etyl-8-metoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylovej
110 g kyseliny 7-(3R-(lS-terc.-butoxykarbonylaminoetyl)-l-pyrolidinyl)-l-etyl-8-metoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylovej sa rozpustí v 2 ml etanolu a 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po dvoch hodinách pri izbovej teplote sa po odparení rozpúšťadla a rekryštalizácii v etanole získa produkt ako tuhá zlúčenina.
Príklad 13
Príprava
Komplex kyselina 7-(3-aminopiperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolm-3-karboxylová, boróndifluorid
2,62 g komplexu kyselina l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluór-8-metoxy-4-oxochinolm-3-karboxylová, boróndifluorid a 2,08 g 3-aminopiperidín dihydrochloridu sa rozpustilo v 48,0 ml dimetylformamidu a 4,5 ml trietylamínu. Zmes sa inkubuje cez noc pri izbovej teplote a zo zmesi sa po ochladení a filtrácii izoluje požadovaný produkt.
Kyselina 7-(3-aminopiperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylová
0,253 g komplexu kyselina 7-(3-aminopiperidmyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylová, borón-difluorid sa rozpustí v 6 ml etanolu a 1,75 ml trietylamínu. Zmes sa zahrieva pod chladičom počas 2 hodín a potom sa odparí do sucha za zníženého tlaku a produkt sa izoluje rekryštalizáciou.
Dihydrochlorid kyseliny 7-(3-aminopiperidinyl)-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolm-3-karboxylovej
0,19 g kyseliny 7-(3-aminopiperidinyl)-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karboxylovej sa rozpustí v 1,0 ml etanolu. Pomocou chlorovodíka sa pH roztoku upraví na 2 tak, aby po odparení rozpúšťadla vznikol požadovaný produkt.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú zlúčeniny, prostriedky, procesy a použitie podľa predloženého vynálezu.
Príklad 14
Prostriedok A
Prípravok vo forme tablety na orálne podávanie, podľa predloženého vynálezu
Zložka | Množstvo |
Zlúčenina podľa príkladu 15 | 150 mg |
Laktóza | 120 mg |
Kukuričný škrob | 70 mg |
Mastenec | 4 mg |
Stearát horečnatý | 1 mg |
Ďalšie zlúčeniny so štruktúrou podľa všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť v podstate s rovnakým výsledkom.
Príklad 15
Prostriedok B
Prípravok vo forme kapsuly s obsahom 200 mg aktívnej zložky na orálne podávanie, podľa predloženého vynálezu
Zložka
Množstvo
Zlúčenina podľa príkladu 18
Vodná laktóza Mikrokryštalická celulóza
15%
43%
33%
Crosspovidon Stearát horečnatý | 3,3 % 5,7 % |
Ďalšie zlúčeniny so štruktúrou podľa všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť v podstate s rovnakým výsledkom.
Príklad 16
Prostriedok C
Prostriedok vo forme fyziologického roztoku na orálne podávanie, podľa predloženého vynálezu.
Zložka | Množstvo |
Zlúčenina podľa príkladu 63 Fyziologický roztok | 10% 90% |
Ďalšie zlúčeniny so štruktúrou podľa všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť v podstate s rovnakým výsledkom.
Príklad 17
Prostriedok D
Prípravok na lokálne nazálne podávanie, podľa predloženého vynálezu.
Zložka | Množstvo |
Zlúčenina podľa príkladu 24 Benzalkónium chlorid EDTA Glycerín PEG 1450 Aromatické prísady Prečistená voda | 0,2 % 0,02 % 0,05 % 2,0 % 2,0 % 0,075 % doplniť do 100 |
Ďalšie zlúčeniny so štruktúrou podľa všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť v podstate s rovnakým výsledkom.
Príklad 18
Prostriedok E
Inhalačný prípravok vo forme aerosólu, podľa predloženého vynálezu.
Zložka | Množstvo |
Zlúčenina podľa príkladu 84 Kyselina askorbová Mentol Sacharín sodný Nosič (F12,F114) | 5,0 % 0,1 % 0,1 % 0,2 % doplniť do 100 |
Ďalšie zlúčeniny so štruktúrou podľa všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť v podstate s rovnakým výsledkom.
Príklad 19
Prostriedok F
Prípravok na očné podávanie, podľa predloženého vynálezu
Zložka | Množstvo |
Zlúčenina podľa príkladu 47 | 0,1 % |
Benzalkónium chlorid | 0,01 % |
EDTA | 0,05 % |
Hydroxyetylcelulóza | 0,5 % |
Kyselina octová | 0,2 % |
Metabisulfid sodný | 0,1 % |
Chlorid sodný (0,9 %) | doplniť do 100 |
Ďalšie zlúčeniny so štruktúrou podľa všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť v podstate s rovnakým výsledkom.
Príklad 20
Prostriedok G
Antimikrobiálny prípravok na parenterálne podávanie, podľa predloženého vynálezu
Zložka | Množstvo |
Zlúčenina podľa príkladu 93 Excipient | 30 mg/ml excipientu |
50 mm fosfátový pufor pH = í | 5 s lecitínom 0,48 % |
karboxymetylcelulóza | 0,53 % |
povidón | 0,50 % |
metylparabén | 0,11 % |
propylparabén | 0,011 % |
Uvedené zlúčeniny sa zmiešajú tak, aby vytvorili suspenziu. Asi 2,0 ml sa systémovo podalo prostredníctvom intramuskulámej injekcie človeku, ktorý trpí infekciou dolných ciest dýchacích, s prítomnosťou Streptococcus pneumoniae. Táto dávka sa opakovala dvakrát denne počas asi 14 dní. Po 4 dňoch symptómy choroby zmizli, čo ukazovalo, že patogén bol takmer zlikvidovaný. Ďalšie zlúčeniny so štruktúrou podľa všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť v podstate s rovnakým výsledkom.
Príklad 21
Prostriedok H
Enterosolventne potiahnutý prípravok na orálne podávanie, podľa predloženého vynálezu
Zložka
Množstvo
Zlúčenina podľa príkladu 17 | 350 mg |
Maltodextrín | 30 mg |
Stearát horečnatý | 5 mg |
Mikrokryštalická celulóza | 100 mg |
Koloidný silikón dioxid | 2,5 mg |
Povidón | 12,5 mg |
Zložky sa zmiešajú do zmesi. Z nej sa potom vyrábali lisované tablety, s použitím spôsobov známych v súčasnom stave techniky. Tieto tablety sa potom potiahli suspenziou kyselina metakrylová/polymér esteru kyseliny metakrylovej v roztoku izopropanol/acetón. Ľudský subjekt, ktorý trpí infekciou močových ciest s prítomnosťou Escherichia coli prijímal orálne dve tablety, každých 8 hodín počas 4 dní. Symptómy choroby zmizli, čo ukazovalo, že patogén bol takmer zlikvidovaný. Ďalšie zlúčeniny so štruktúrou podľa všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť v podstate s rovnakým výsledkom.
Všetky odkazy tu použité sú zahrnuté ako citácie.
V prípade, že je opisovaný konkrétny variant predloženého vynálezu, je odborníkovi v odbore jasné, že je možné uskutočniť rad zmien a modifikácií v postupoch podľa predloženého vynálezu bez toho, že by sa tým prekročil rámec predloženého vynálezu. Úmyslom je zahrnúť v pripojených nárokoch všetky modifikácie, ktoré patria do rámca vynálezu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina so štruktúrou podľa nasledujúceho vzorca kde (a) X je vybrané zb) R1 je cyklopropyl;c) R3 je hydroxyskupina;d) R5 je vodík;e) R6 je vodík;f) R8 je metoxy, metyltioskupina alebo metyl;g) R7 j e buď aminoalkylskupina, ktorou je Ci až C3 alkyl substituovaný jednou aminoskuptnou a je pripojená ku ktorémukoľvek z atómov uhlíka v cykle X, alebo kde X obsahuje piperidinylový kruh, alebo R7 je aminoskupina, ktorá je pripojená k atómu uhlíka cyklu X, ktorý nesusedí s atómom dusíka cyklu;h) každé R9 je nezávisle vybrané z vodíka, metylu, dimetylu, spirocyklopropyiu a etylu; ai) jej optický izomér, diastereomér alebo enantiomér, farmaceutický prijateľná soľ alebo hydrát.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kdea) X jeb) R7 je aminoskupina, ktorá je pripojená k atómu uhlíka cyklu X, ktorý nesusedí s atómom dusíka cyklu;c) najviac dva atómy uhlíka cyklu X majú pripojený R9, ktorý nie je vodík a je metyl, etyl, dimetyl alebo spirocyklopropyl.
- 3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde:a) R8 je metoxy alebo metyltioskupina ab) iba jeden atóm uhlíka cyklu X má R9, ktorý nie je vodík.
- 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R8 je metoxy.
- 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vybraná z:kyseliny 7-[3R-( 1 S-aminoetylpyrolidinyl)]-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-[3R-(l-aminometyletylpyrolidinyl)]-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-[3R-( 1 S-aminoetyl-5-metyl-pyrolidinyl)]-1 -cyklopr-pyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-[3R-(lS-aminoetyl-5,5-dimetyl-pyrolidinyl)]-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej, kyseliny 7-[3R-(l-aminometyletyl-5,5-dimetyl-pyrolidinyl)]-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-[3R-(l S-aminoetyl-5-etyl-pyrolidinyl)]-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-[3R-( 1 S-aminometyletyl-5-etyl-pyrolidinyl)]-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-[3R-(lS-amino-l-cyklopropyl-metylpyrolidinyl)]-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-(3-aminopiperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-(3-amino-4-metyl-piperidinyl)-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-(3-amino-4-etyl-piperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-(3-amino-6,6-dimetyl-piperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyseliny 7-(3-amino-6-metyl-piperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
- 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:a) akúkoľvek zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 ab) farmaceutický prijateľný nosič.
- 7. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva určeného na prevenciu alebo liečbu mikrobiálnych infekcií.Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5889197P | 1997-09-15 | 1997-09-15 | |
US13985998A | 1998-08-25 | 1998-08-25 | |
PCT/US1998/019138 WO1999014214A1 (en) | 1997-09-15 | 1998-09-15 | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK3812000A3 SK3812000A3 (en) | 2000-09-12 |
SK286420B6 true SK286420B6 (sk) | 2008-09-05 |
Family
ID=26738133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK381-2000A SK286420B6 (sk) | 1997-09-15 | 1998-09-15 | Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6329391B1 (sk) |
EP (1) | EP1015445B1 (sk) |
JP (1) | JP4669607B2 (sk) |
KR (1) | KR100423778B1 (sk) |
CN (1) | CN1264837C (sk) |
AR (1) | AR013493A1 (sk) |
AT (1) | ATE423776T1 (sk) |
AU (1) | AU735186B2 (sk) |
BR (1) | BR9812644B1 (sk) |
CA (1) | CA2303389C (sk) |
CO (1) | CO4970702A1 (sk) |
CY (1) | CY1110255T1 (sk) |
CZ (1) | CZ299554B6 (sk) |
DE (1) | DE69840599D1 (sk) |
DK (1) | DK1015445T3 (sk) |
ES (1) | ES2321042T3 (sk) |
HK (1) | HK1030415A1 (sk) |
HU (1) | HUP0100051A3 (sk) |
ID (1) | ID24703A (sk) |
IL (2) | IL135036A0 (sk) |
MY (1) | MY138335A (sk) |
NO (1) | NO323563B1 (sk) |
NZ (1) | NZ503740A (sk) |
PE (1) | PE128799A1 (sk) |
PL (1) | PL339408A1 (sk) |
PT (1) | PT1015445E (sk) |
RU (1) | RU2193558C2 (sk) |
SA (1) | SA99191136B1 (sk) |
SK (1) | SK286420B6 (sk) |
TR (2) | TR200001435T2 (sk) |
WO (1) | WO1999014214A1 (sk) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6387928B1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
ID24703A (id) * | 1997-09-15 | 2000-08-03 | Procter & Gamble | Kuinolon antimikroba, komposisi dan penggunaannya |
DE69925859T2 (de) * | 1998-11-24 | 2006-05-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cycloalkylsubstituierte aminomethylpyrrolidin-derivate |
WO2000068229A2 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Wockhardt Limited | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
US6750224B1 (en) | 1999-05-07 | 2004-06-15 | Wockhardt Limited | Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment |
US6514986B2 (en) | 2000-11-22 | 2003-02-04 | Wockhardt Limited | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms |
US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
IL155976A0 (en) * | 2000-11-20 | 2003-12-23 | Daiichi Seiyaku Co | Dehalogeno compounds |
AU2002230891B2 (en) * | 2000-12-14 | 2005-04-07 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones |
US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
US6900224B2 (en) * | 2002-07-31 | 2005-05-31 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
RS20050380A (en) | 2002-11-21 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc., | 3-amino piperidine derivatives and methods of manufacture |
PT1567117E (pt) | 2002-11-26 | 2012-05-09 | Univ Chicago | Prevenção e tratamento de distúrbios epiteliais mediados por micróbios |
EP1632482A4 (en) * | 2003-06-06 | 2009-10-28 | Daiichi Seiyaku Co | INTERMEDIATES AND PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE QUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES |
DK1660495T3 (da) | 2003-09-04 | 2007-11-05 | Wockhardt Ltd | Benzoquinolizin-2-carboxylsyreargininsalt,tetrahydrat |
DE10341534A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-03-31 | Bayer Chemicals Ag | Difluoralkylaromaten |
PT1666477E (pt) * | 2003-09-10 | 2013-08-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivado de 7-(4-substituído-3-ciclopropilaminometil-1- pirrolidinil) quinolonecarboxílico |
ES2321722T3 (es) * | 2003-09-22 | 2009-06-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Naftiridonas y quinolonas 7-amino alquilidenil-heterociclicas. |
CN1980670A (zh) * | 2004-07-02 | 2007-06-13 | 第一制药株式会社 | 含有喹诺酮的医药组合物 |
US7732612B2 (en) * | 2004-09-09 | 2010-06-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
US20090156577A1 (en) * | 2004-09-09 | 2009-06-18 | Benjamin Davis | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
DE102006010643A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
US7456279B2 (en) | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
CN101045725B (zh) * | 2006-03-28 | 2012-12-05 | 太景生物科技股份有限公司 | 某些喹诺酮化合物的苹果酸盐和多晶型物 |
BRPI0709772B8 (pt) * | 2006-03-28 | 2021-05-25 | The Protecter & Gamble Company | sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico |
CA2647457C (en) | 2006-03-28 | 2011-05-24 | The Procter & Gamble Company | A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates |
TW200811153A (en) | 2006-06-23 | 2008-03-01 | Japan Tobacco Inc | 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
EP2149571A4 (en) * | 2007-05-24 | 2010-09-01 | Kyorin Seiyaku Kk | MUTILINE DERIVATIVE WITH A RINGED, HETEROCYCLIC AND AROMATIC CARBOXYLIC ACID STRUCTURE IN A SUBSTITUTE AT POSITION 14 |
US7902227B2 (en) | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
US8658183B2 (en) * | 2007-08-09 | 2014-02-25 | Taigen Biotechnology Company, Ltd. | Antimicrobial parenteral formulation |
CN101361739B (zh) * | 2007-08-09 | 2012-03-14 | 太景生物科技股份有限公司 | 抗菌剂的肠胃外制剂 |
KR20150006080A (ko) * | 2008-07-01 | 2015-01-15 | 타이젠 바이오테크놀러지 컴퍼니 리미티드 | 항생제 내성 세균 감염의 치료 |
CN101618039B (zh) * | 2008-07-02 | 2012-04-11 | 太景生物科技股份有限公司 | 肺炎的治疗药物 |
US20120157492A1 (en) * | 2008-07-15 | 2012-06-21 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Antibiotic drug |
FR2936798B1 (fr) * | 2008-10-03 | 2012-09-28 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens. |
FR2937034B1 (fr) * | 2008-10-10 | 2012-11-23 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens |
FR2936951B1 (fr) * | 2008-10-10 | 2010-12-03 | Novexel | Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments |
WO2010077798A2 (en) * | 2008-12-15 | 2010-07-08 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Stereoselective synthesis of piperidine derivatives |
BR112012009583A2 (pt) * | 2009-10-23 | 2015-09-29 | Vertex Pharma | processo para preparação de moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística |
TW201206889A (en) * | 2010-05-11 | 2012-02-16 | Sanofi Aventis | Substituted N-alkyl and N-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
CN102746223B (zh) * | 2012-07-30 | 2013-10-23 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种氟哌酸与氯哌酸的分离方法 |
CN103819401B (zh) * | 2012-11-19 | 2016-04-13 | 浙江中欣氟材股份有限公司 | 1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法 |
US20160326165A1 (en) | 2013-12-26 | 2016-11-10 | Kinki University | Alkoxycarbonyl hemiacetal-type ester prodrug of pyridone carboxylic acid antibacterial drug |
RU2636751C1 (ru) | 2016-11-02 | 2017-12-01 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина |
CN114008031A (zh) | 2019-10-23 | 2022-02-01 | 太景生物科技股份有限公司 | 喹诺酮羧酸衍生物 |
Family Cites Families (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4017622A (en) | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
JPS5186476A (en) | 1975-01-17 | 1976-07-29 | Yoshitomi Pharmaceutical | Shinkina kinoronkarubonsanjudotaino seiho |
JPS5845426B2 (ja) | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
JPS604820B2 (ja) | 1979-02-26 | 1985-02-06 | 大塚製薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体 |
JPS5649382A (en) | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
US5281612A (en) | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
US4665079A (en) | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
IE55898B1 (en) | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
DE3248506A1 (de) | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4994599A (en) | 1987-11-20 | 1991-02-19 | Abbott Laboratories | Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids |
JPS60221484A (ja) * | 1984-04-17 | 1985-11-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | 放射線像変換方法およびその方法に用いられる放射線像変換パネル |
US4822801A (en) | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
US4771054A (en) | 1985-01-23 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
JPS61205258A (ja) | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
AU5427286A (en) | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives |
JPS61225181A (ja) * | 1986-02-04 | 1986-10-06 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
DE3685157D1 (de) | 1985-06-26 | 1992-06-11 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
JPS6236377A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-02-17 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
DE3524411A1 (de) * | 1985-07-09 | 1987-01-15 | Kernforschungsz Karlsruhe | Verfahren zum herstellen von spinnduesenplatten |
JPS6256673A (ja) | 1985-09-03 | 1987-03-12 | Kayaba Ind Co Ltd | カウンタ−バランス弁の制御装置 |
JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた8‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
DE3705621C2 (de) | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 8位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
JPS62215572A (ja) | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
JPS63198664A (ja) | 1986-03-31 | 1988-08-17 | Sankyo Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
JPH0717608B2 (ja) | 1986-04-25 | 1995-03-01 | 杏林製薬株式会社 | 6−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体 |
DE3704907A1 (de) | 1987-02-17 | 1988-08-25 | Bayer Ag | Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren in kombination mit kortikosteroiden |
JPS6416767A (en) | 1987-07-09 | 1989-01-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 8-halogenoquinoline derivative, its ester and salt |
JPS6416767U (sk) | 1987-07-20 | 1989-01-27 | ||
JP2608413B2 (ja) | 1987-07-26 | 1997-05-07 | 本多電子株式会社 | 超音波駆動装置 |
US4780468A (en) | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
US4921857A (en) | 1987-09-18 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | 4-Oxo-4h-quinolizine-3-carboxylic acids and derivatives thereof |
US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
DE68920773T2 (de) * | 1988-05-19 | 1995-05-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Chinoloncarbonsäure-Derivate. |
JP2844079B2 (ja) | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
AU618823B2 (en) | 1988-07-20 | 1992-01-09 | Sankyo Company Limited | 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use |
US5286723A (en) | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
CA2001203C (en) | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
US5328908A (en) | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
EP0366189A3 (en) | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
RU2049777C1 (ru) | 1989-08-16 | 1995-12-10 | Пфайзер Инк. | Азабицикло-хинолон-карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и промежуточные продукты для их получения |
US5164402A (en) | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
JPH03115277A (ja) | 1989-09-28 | 1991-05-16 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体 |
CN1054980A (zh) * | 1990-02-19 | 1991-10-02 | 杏林制药株式会社 | 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物,它们的制备方法以及它们的中间体 |
JPH03244733A (ja) | 1990-02-21 | 1991-10-31 | Shimizu Corp | 外壁の接続構造 |
US5116834A (en) | 1990-04-12 | 1992-05-26 | Warner-Lambert Company | Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents |
EP0527889B1 (en) | 1990-05-02 | 2000-08-02 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
US5599816A (en) | 1990-05-02 | 1997-02-04 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
US5580872A (en) | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
CS567590A3 (en) * | 1990-11-16 | 1992-06-17 | Vyzk Ustav Farm Biochem Sp | Fluoroquinolone derivatives having in the position 7 4-piperidone radical or modifications thereof |
US5364861A (en) | 1990-11-30 | 1994-11-15 | Warner-Lambert Company | Optical isomers of 7-[3-(1,1-dialkylmethyl-1-amino-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents |
US5072001A (en) | 1990-11-30 | 1991-12-10 | Warner-Lambert Company | Certain optically active substituted 3-pyrraidine acetic acid derivatives useful as intermediates |
US5258528A (en) | 1990-11-30 | 1993-11-02 | Warner-Lambert Company | Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group |
JPH04265511A (ja) | 1991-02-19 | 1992-09-21 | Sony Corp | 磁気記録媒体 |
DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
DE4123918A1 (de) | 1991-07-19 | 1993-01-21 | Bayer Ag | 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren |
KR930703292A (ko) | 1991-12-27 | 1993-11-29 | 쿠사이 요시히로 | 신규 퀴놀론 유도체 또는 그의 염 및 이 화합물을 함유하는 항균제 |
EP0550016A1 (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-07 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same |
JPH05112554A (ja) | 1992-02-19 | 1993-05-07 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なキノロンカルボン酸誘導体 |
JPH05345777A (ja) | 1992-04-16 | 1993-12-27 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 7−(4,4−ジアルキル−3−アミノ置換ピロリジニル)キノロン−3−カルボン酸誘導体 |
NO304832B1 (no) | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
DE4230804A1 (de) | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
DE4234078A1 (de) | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
KR0148277B1 (ko) | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
DE4301246A1 (de) | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
DE4301245A1 (de) | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Fluor-trifluormethylbenzoesäure-Derivate |
CA2152828A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-07-07 | Shin-Ichi Uesato | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives |
TW252107B (sk) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
AU689809B2 (en) | 1993-10-14 | 1998-04-09 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
JPH0780847B2 (ja) | 1994-03-24 | 1995-08-30 | 大日本製薬株式会社 | ビシクロアミン誘導体 |
KR100371723B1 (ko) | 1994-08-12 | 2003-03-15 | 도야마 가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 신규한퀴놀론-또는나프틸리돈-카복실산유도체또는그의염 |
JP3745433B2 (ja) | 1995-02-02 | 2006-02-15 | 第一製薬株式会社 | 複素環式化合物 |
ES2315432T3 (es) | 1995-02-02 | 2009-04-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivados de acido piridonacarboxilico y su uso como agentes antibacterianos. |
CA2212226A1 (en) | 1995-02-02 | 1995-08-10 | Katsumi Chiba | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof |
DE19512484A1 (de) | 1995-04-04 | 1996-10-17 | Bayer Ag | Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika |
IL122296A0 (en) | 1995-06-06 | 1998-04-05 | Abbott Lab | Quinolizinone type compounds |
JPH092953A (ja) | 1995-06-16 | 1997-01-07 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | バルフロキサシン製剤 |
IT1279532B1 (it) | 1995-07-24 | 1997-12-16 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Derivati chinolonici non fluorurati e loro impiego come agenti antibatterici |
JPH0952893A (ja) | 1995-08-10 | 1997-02-25 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の工業的な製造法およびその合成中間体 |
JP3833738B2 (ja) | 1995-11-15 | 2006-10-18 | 第一製薬株式会社 | 置換アミノメチルピロリジン誘導体 |
DE69635812T2 (de) | 1995-11-22 | 2006-10-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituierte aminocycloalkylpyrrolidinderivate |
JP2697720B2 (ja) | 1995-12-27 | 1998-01-14 | 日本電気株式会社 | ポラリメトリ合成開口レーダ装置 |
ES2188890T3 (es) | 1996-02-09 | 2003-07-01 | Toyama Chemical Co Ltd | Derivados del acido quinoleincarboxilico y sus sales. |
JPH09240318A (ja) | 1996-03-07 | 1997-09-16 | Mitsubishi Motors Corp | インストルメントパネル取付け構造 |
JPH09287669A (ja) | 1996-04-23 | 1997-11-04 | Toshiba Corp | 弁装置 |
WO1998018783A1 (fr) | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'amine tricycliques |
US6274592B1 (en) | 1997-02-04 | 2001-08-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for stabilizing arylcarboxylic acid, stabilizer thereof and aqueous solution containing stabilized arylcarboxylic acid |
CA2289605A1 (en) | 1997-05-21 | 1998-11-26 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cis-substituted substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives |
MY119816A (en) | 1997-05-30 | 2005-07-29 | Daiichi Seiyaku Co | Substituted cyclobutylamine derivatives |
KR100241673B1 (ko) | 1997-08-09 | 2000-03-02 | 김충섭 | 퀴놀리진 카르복실산 유도체 |
ID24703A (id) | 1997-09-15 | 2000-08-03 | Procter & Gamble | Kuinolon antimikroba, komposisi dan penggunaannya |
US6387928B1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
GB9822440D0 (en) | 1998-10-14 | 1998-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB9914486D0 (en) | 1999-06-21 | 1999-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
IL150393A0 (en) | 2000-01-24 | 2002-12-01 | Warner Lambert Co | 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents |
AU2002230891B2 (en) * | 2000-12-14 | 2005-04-07 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones |
US6900224B2 (en) * | 2002-07-31 | 2005-05-31 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
-
1998
- 1998-09-15 ID IDW20000686A patent/ID24703A/id unknown
- 1998-09-15 RU RU2000109589/04A patent/RU2193558C2/ru active
- 1998-09-15 AR ARP980104582A patent/AR013493A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-15 DK DK98948208T patent/DK1015445T3/da active
- 1998-09-15 CA CA002303389A patent/CA2303389C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 SK SK381-2000A patent/SK286420B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 TR TR2000/01435T patent/TR200001435T2/xx unknown
- 1998-09-15 JP JP2000511763A patent/JP4669607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 CZ CZ20000931A patent/CZ299554B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 AT AT98948208T patent/ATE423776T1/de active
- 1998-09-15 PL PL98339408A patent/PL339408A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-09-15 NZ NZ503740A patent/NZ503740A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 BR BRPI9812644-0A patent/BR9812644B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 WO PCT/US1998/019138 patent/WO1999014214A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-15 EP EP98948208A patent/EP1015445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 ES ES98948208T patent/ES2321042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 CO CO98053005A patent/CO4970702A1/es unknown
- 1998-09-15 CN CNB98810945XA patent/CN1264837C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 AU AU94829/98A patent/AU735186B2/en not_active Expired
- 1998-09-15 DE DE69840599T patent/DE69840599D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-15 HU HU0100051A patent/HUP0100051A3/hu unknown
- 1998-09-15 TR TR2005/05120T patent/TR200505120T2/xx unknown
- 1998-09-15 PE PE1998000877A patent/PE128799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-15 KR KR10-2000-7002736A patent/KR100423778B1/ko active IP Right Grant
- 1998-09-15 IL IL13503698A patent/IL135036A0/xx active IP Right Grant
- 1998-09-15 MY MYPI98004211A patent/MY138335A/en unknown
- 1998-09-15 PT PT98948208T patent/PT1015445E/pt unknown
-
1999
- 1999-02-28 SA SA99191136A patent/SA99191136B1/ar unknown
- 1999-03-10 US US09/266,197 patent/US6329391B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-13 IL IL135036A patent/IL135036A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 NO NO20001340A patent/NO323563B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-28 HK HK00108506.0A patent/HK1030415A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-13 US US11/301,685 patent/US7482454B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-12-18 US US12/338,271 patent/US7868021B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-20 CY CY20091100317T patent/CY1110255T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK286420B6 (sk) | Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
US6900224B2 (en) | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses | |
AU2002230891B2 (en) | Antimicrobial quinolones | |
US7019143B2 (en) | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses | |
JP2673937B2 (ja) | 5−アミノ−8−メチル−7−ピロリジニルキノリン−3−カルボン酸誘導体 | |
US6509349B1 (en) | Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses | |
JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
JPS62108878A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
RU2130932C1 (ru) | Производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, промежуточный продукт | |
MXPA00002649A (en) | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses | |
CN101353348A (zh) | 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法 | |
TW589306B (en) | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses | |
JPH0892241A (ja) | 5−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: WARNER CHILCOTT COMPANY LLC, FAJARDO, PR Free format text: FORMER OWNER: THE PROCTER & GAMBLE COMPANY, CINCINNATI, OH, US Effective date: 20091030 |
|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130915 |