JP2001516756A - 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な抗微生物剤である式（１）の化合物（式中のＸ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、およびＲ₈は特許請求の範囲で定義する）と、その光学異性体、ジアステレオマー、またはエナンチオマーと、薬剤学的に許容され得るその塩、その水和物、生物加水分解可能なそのエステル、アミドおよびイミドと、このような化合物の組成物および使用とに関する。本発明は、抗微生物剤として使用するこれらの化合物から得られる化合物にも関する。 【化２７】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本対象発明は新規な抗微生物化合物，それらの組成物およびそれらの使用に関
する。

【０００２】 （背景） 化学文献および医学文献には、抗微生物剤といわれる化合物、すなわちバクテ
リアなどの微生物の増殖または複製を阻害し抑制することができる化合物が記載
されている。例えば，そのような抗菌剤およびその他の抗微生剤は、Ａｎｔｉｂ ｉｏｔｉｃｓ， Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ａｎｄ Ａｎｔｉｂ ａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ
（Ｍ．Ｇｒａｙｓｏｎ， ｅｄｉｔｏｒ， １９８２），およびＥ．Ｇａｌｅら
， Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｃｔｉｏｎ ２ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９８１）に記述されている。

【０００３】 これらの抗菌剤の作用の機構は異なる。しかしながら、それらは、一般に１つ
以上の次の方法により、すなわち：細胞壁合成または修復を阻害することにより
；細胞壁の透過性を変えることにより；タンパク質合成を阻害することにより；
核酸合成を阻害することにより機能するものと信じられている。例えば、ベータ
−ラクタム抗菌剤は、細胞壁合成を担うバクテリア中の生来的なペニシリン結合
タンパク質（ＰＢＰ）を阻害することにより作用する。別の具体例として、キノ
ロン類は、少なくとも一部において、ＤＮＡの合成を阻害しそれにより細胞複製
を阻害することにより作用する。

【０００４】 抗微生物剤の薬理学的特徴および所与の医療での使用に対する適性は異なる。
例えば、抗微生物剤の種類（およびある種類に含まれる構成員）は、１）異なる
種類の微生物に対するそれらの相対的効力、２）微生物抵抗性の発達に対する感
受性、および３）バイオアベイラビリティや生物分布（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕ
ｔｉｏｎ）などの薬理学的特徴によって異なる。したがって、所与の医療状況に
おける適当な抗菌剤（またはその他の抗微生物剤）の選択には、扱う微生物の種
類、所望の投与方法、治療する感染症の場所、およびその他の考慮事項を含む、
多くの要因が関与する。

【０００５】 しかしながら、抗微生物剤を改良するためのそのような試みには不定の結果が
生じる。実は、抗微生物活性のスペクトルの持続期間、微生物抵抗性の回避、お
よび薬理学において本当に医療上許容され得る抗微生物剤はほとんどない。した
がって、抵抗性を有する微生物に有効なブロードスペクトル抗微生物剤への必要
性は続いている。

【０００６】 ある１，４−ジヒドロキノロン、ナフチリジンまたは関連する複素環部分は、
抗微生物活性を有することが当該技術分野で知られており、以下の次のレファレ
ンスに記述されている：Ｒ．Ａｌｂｒｅｃｈｔ，Ｐｒｏｇ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ ｅａｒｃｈ ，２１巻，９頁（１９７７）；Ｊ．Ｗｏｌｆｓｏｎら，「フルオロキ
ノロン類：構造、作用と抵抗性のメカニズム、およびＩｎ Ｖｉｔｒｏにおける
活性のスペクトル」"Ｔｈｅ Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：Ｓｔｒｕｃ ｔｕｒｅｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｉ
ｓｔａｎｃｅ， ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎ Ｖ
ｉｔｒｏ"，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈ ｅｒ． ，２８，５８１頁（１９８５）；Ｇ．Ｋｌｏｐｍａｎら，Ａｎｔｉｍｉｃ ｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ，３１巻，１８３１頁（
１９８７）；Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎｔｌａｎｄら，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ． ，２０巻，１４５頁（１９８６）；Ｊ．Ｂ．Ｃｏｒｎｅｔｔら，Ａｎｎ．Ｒｅ ｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ，２１巻，１３９頁（１９８６）；Ｐ．Ｂ．Ｆｅｒｎａ
ｎｄｅｓら，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２巻，１１７頁（１９８
７）；Ａ．Ｋｏｇａら，「抗菌性ある６，７−および７，８−二置換の１−アル
キル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−カルボンン酸」"Ｓｔｒｕｃｔ ｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂａ
ｃｔｅｒｉａｌ ６，７− ａｎｄ ７，８−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １
−ａｌｋｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−
ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ"，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３巻，１３ ５８−１３６３頁（１９８０）；Ｊ．Ｍ．Ｄｏｍａｇａｌａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ． ，３１巻，９９１頁（１９８８）；Ｔ．Ｒｏｓｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ． ，３１巻，１５８６頁（１９８８）；Ｔ．Ｒｏｓｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ，３１巻，１５９８頁（１９８８）；Ｂ．Ｌｅｄｏｕｓｓａｌら，「
６−フルオロ置換でないキノロン抗菌剤：構造と活性」“Ｎｏｎ ６−Ｆｌｕｏ
ｒｏ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉ
ａｌｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ"，Ｊ．ＭｅｄＣｈ ｅｍ． ，３５巻，１９８−２００頁（１９９２）；Ｊ．Ｍ．Ｄｏｍａｇａｌａら
，「新しい７−［３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル］側鎖を含有す
るキノロン抗菌剤：１−アミノエチル部分とその立体化学配置の、潜在能力およ
びｉｎ Ｖｉｖｏにおける効力に対する効果」“Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉ
ｂａｃｔｅｒｉａｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｎｅｗ ７−［３−（
１−Ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ］ Ｓｉｄｅ Ｃ
ｈａｉｎ：Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ １−Ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ
Ｍｏｉｅｔｙ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｎｆｉ
ｇｕｒａｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｐｏｔｅｎｃｙ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｅｆｆ
ｉｃａｃｙ"，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６巻，８７１−８８２頁（１９９３ ）；Ｈａｇｅｎら，「新しい７−［３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニ
ル］部分を含有する新規なキノロン類の合成および抗菌活性。経口活性が優れ副
作用の可能性の低いグラム陽性剤」"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｂ ａｃｔｅｒｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ
Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ７−［３−（１−Ａｍｉｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌｅ
ｔｈｙｌ）−１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ］ Ｍｏｉｅｔｙ． Ｇｒａｍ
Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ Ｏｒａｌ
Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｓｉｄｅ−Ｅｆｆｅｃｔ Ｐｏｔｅｎｔｉ
ａｌ"，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７巻，７３３−７３８頁（１９９４）；Ｖ． Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉら，「６−アミノキノロン類の研究：６−アミノ−８−メチ
ルキノロン類の合成および抗菌性の評価」"Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ６−Ａｍｉ ｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｂａｃ
ｔｅｒｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ６−Ａｍｉｎｏ−８−ｍｅｔｈｙ
ｌｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ"，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９巻，４３６−４４５ 頁（１９９６）；Ｖ．Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉら，「抗菌剤による化学療法における
新規なリード化合物としての可能性ある６−デフルオロ−８−メチルキノロン類
」"Ｐｏｔｅｎｔ ６−Ｄｅｓｆｌｕｏｒｏ−８−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｏ ｎｅｓ ａｓ Ｎｅｗ Ｌｅａｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ Ａｎｔｉｂａｃ
ｔｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ"，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９巻 ，４９５２−４９５７頁（１９９６）；Ｈｏｎｇら，「新規な５−アミノ−６−
メチルキノロン抗菌剤：新たな種類の６−フルオロでないキノロン類」"Ｎｏｖ ｅｌ ５−Ａｍｉｎｏ−６−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｂａｃ
ｔｅｒｉａｌｓ： ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｎｏｎ−６−ｆｌｕｏｒｏ
ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ"，Ｂｉｏｏｒｇ．ｏｆＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，７ 巻，１８７５−１８７８頁（１９９７）；Ｇｒｏｈｅによる米国特許第４，８４
４，９０２号１９９９年７月４日；Ｈａｇｅｎ＆Ｓｕｔｏによる米国特許第５，
０７２，００１号，１９９１年１２月１０日；Ｄｅｍｕｔｈ＆Ｗｈｉｔｅによる
米国特許第５，３２８，９０８号，１９９４年７月１２日；Ｂａｒｔｅｌら米国
特許第５，４５７，１０４号，１９９５年１０月１０日；Ｐｈｉｌｉｐｐｓらに
よる米国特許第５，５５６，９７９号，１９９６年９月１７日；１９９３年１２
月１日に公開されたＵｂｅ Ｉｎｄ．のヨーロッパ特許出願第５７２，２５９；
１９９７年５月２８日に公開されたＴｏｙａｍａ Ｃｈｅｍ． Ｃｏ．の公開さ
れたヨーロッパ特許出願第７７５，７０２号；１９９５年３月１日に公開された
Ｋｙｏｒｉｎ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ．の日本特許公報第６２／２５５，４８２号
。

【０００７】 キノロン類の構造−活性関係は、１０年以上詳細な研究の対象となってきた。 これらの研究の結果、官能化したキノロン環上に特異な部位を有していいるあ
る構造がその他の構造よりも顕著な利点を有することが当業者により決定されて
いる。例えば，Ａ．Ｋｏｇａら，「抗菌性ある６，７−および７，８−二置換の
１−アルキル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−カルボンン酸」"Ｓｔ ｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ａｎ
ｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ６，７− ａｎｄ ７，８−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔ
ｅｄ １−ａｌｋｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎ
ｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ"，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２３巻 ，１３５８−１３６３頁（１９８０）（Ｋｏｇａ）には、６−および８−キノロ
ニル位の非等価体と、６−キノロニル位における置換の重要性が開示している。 Ｋｏｇａ には、６−フロオロ，８−水素置換は、６−水素，８−フロオロまたは
ハロよりも優れていることが実施例により実証されているようである。おそらく
、この領域におけるこの初段階の構造活性の研究の結果として、当該技術分野で
は次世代のキノロン類を提供するために６−フッ素化構造に焦点が当てられてい
る。この領域の働きにもかからず、要望を十分に満たす抗菌剤としてのキノロン
類はまだ開発されていない。

【０００８】 抗生物質治療に抵抗性を示す細菌感染症の具体例は過去に報告されており、そ
れらは今や、先進国における一般公衆の健康にとって大きな恐怖である。微生物
抵抗性の発達（おそらく長期間抗菌剤を多用したことによる結果であろう）は医
療科学において関心が高い。「抵抗性」とは、所与の微生物種の集団の中で、所
与の抗微生物剤の作用に対して感受性がより低い、微生物の存在として定義する
ことができる。この抵抗性は、感染症の率が比較的高く、抗菌剤の多様が通常で
ある、病院や看護棟などの環境においては特に関心があることである。例えば、
Ｗ．Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｊｒ．ら，「誘発性ベータ−ラクタマーゼ：より新しいセ
ファロスポリンの使用への医療的または疫学的示唆」“Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｂ
ｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｐｉｄｅｍ
ｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｅｗｅ
ｒ Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ"，Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉ ｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ８３０頁（１９８８）を参照のこと。

【０００９】 病原性バクテリアは、細菌酵素による抗生物質の不活性化（例えば、ｂ−ラク
タマーゼはペニシリンやセファロスポリンを加水分解する）；流出ポンプ（ｅｆ
ｆｌｕｘ ｐｕｍｐ）を用いた抗生物質の除去；突然変異および遺伝子組換えに
よる抗生物質中の標的物の修飾（例えば、Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈ
ｏｅａｅでのペニシリン−抵抗性）；および外部から容易に転移する遺伝子を獲
得して抵抗性ある標的物を生成すること（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ ａｕｒｅｕｓでのメチシリン−抵抗性）を含む、いくつかの異なる機構によ
り抵抗性を獲得することが知られている。ほとんどすべての市販の抗生物質に抵
抗性を有する、バンコマイシン−抵抗性エンテロコッカス・ファエシウム（Ｅｎ
ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）などのあるグラム陽性病原体も存在す
る。

【００１０】 したがって、現存の抗菌剤は抵抗性の恐怖を克服することにおいてその能力が
限られている。したがって、抵抗性を有する微生物に対して市販的に用いること
が可能な有用な特性を有するキノロン類を提供することは有益なことであろう。

【００１１】 （本発明の目的） 本対象発明の目的は、ブロードスペクトルの微生物、特にバクテリアに有効な
、キノロンおよびキノロニル抗微生物化合物を提供することである。

【００１２】 さらに本発明の目的は、キノロン−抵抗性を有する微生物に有効な、そのよう
な抗微生物剤を提供する。

【００１３】 （本発明の概要） 我々は、抵抗性を有する微生物に有効であり、当該技術分野のものよりも有意
な活性上の利点を与える、新規な一連のキノロンおよびキノロニル化合物を見つ
けた。さらに、我々は、これらのキノロンおよびキノロニル化合物が、当該技術
分野で是認されている構造／活性関係とは別のものであることを見出した。

【００１４】 本発明は、下記の式の化合物、

【００１５】

【化４】

【００１６】 （上式で、 （ａ）Ｘは、

【００１７】

【化５】

【００１８】 から選択され； （ｂ）Ｒ１は、Ｃ₃〜約Ｃ₅シクロアルキル、Ｃ₁〜約Ｃ₂アルカニル、Ｃ₂〜約 Ｃ₃直鎖アルケニル、Ｃ₃〜約Ｃ₄分枝アルカニルまたはＣ₃〜約Ｃ₄分枝アルケニ ル（これらのアルキル部分（ａｌｋｙｌ ｍｏｅｔｉｅｓ）またはシクロアルキ
ル部分はいずれも非置換であるか１〜約３つのフロオロで置換され）；およびフ
ェニル（該フェニルは、非置換であるか、１〜約３つのフロオロで置換されてい
るか、４位に１つのヒドロキシで置換されている）から選択され； （ｃ）Ｒ３は、水素またはヒドロキシであり； （ｄ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ₁〜約Ｃ₂アルカニル、Ｃ ₂ アルケニル、およびメトキシ（アルキル部分はいずれも非置換であるか、１〜 約３つのフロオロで置換され）から選択され、； （ｅ）Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ブロモ、シアノ、Ｃ₁ 〜約Ｃ₂アルカニル、Ｃ₂〜約Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂〜約Ｃ₄アルキニル（これ らのアルキル部分はいずれも非置換であるか１〜約３つのフロオロで置換され、
これらのメチル部分またはエチル部分は任意選択で１つのヒドロキシまたは１つ
のアミノで置換されている）から選択され； （ｆ）Ｒ８は、クロロ、ブロモ、メトキシ、Ｃ₁〜約Ｃ₂アルカニル、Ｃ₂〜約 Ｃ₄アルケニル（これらのアルキル部分はいずれも非置換であるか１〜約３つの フロオロで置換されている）から選択され； （ｇ）Ｒ７は、Ｘの環窒素と隣り合っていないＸの環炭素に結合したアミノ（
該アミノは、非置換であるか１つもしくは２つのＣ₁〜約Ｃ₃アルカニルで置換さ
れている）；またはＸの任意の環炭素に結合したアミノアルカニルであって、１
つのアミノ（該アミノは非置換であるか、１つまたは２つのＣ₁〜約Ｃ₃アルカニ
ルで置換されている）で置換されたＣ₁〜約Ｃ₃アルカニルである該アミノアルカ
ニルであり： （ｈ）各々のＲ９は、水素、Ｃ₁〜約Ｃ₄アルカニル、Ｃ₂〜約Ｃ₆アルケニルま
たはＣ₂〜約Ｃ₆アルキニル、およびＣ₃〜約Ｃ₆縮合またはスピロ環式アルキル環
（これらのアルキル部分はいずれも非置換であるか、１〜約３つのフロオロで置
換されている）から独立して選択され； （ｊ）（ｇ）に記述したＲ７部分および（ｈ）に記述したＲ９部分は任意選択
で結合して（ａ）に示す窒素を含有する環と縮合環またはスピロ環を形成しても
よく、該縮合環またはスピロ環は２〜約５つの環炭素と０または１つの環窒素と
を含むが、これらの環が縮合しているならば、Ｒ８はクロロ以外またはブロモ以
外であることが好ましい。）

【００１９】 またはその光学異性体、ジアステレオマー、またはエナンチオマー；薬剤学的
に許容され得るその塩、その水和物、または生物加水分解可能なそのエステル、
アミドまたはイミドに関する。

【００２０】 さらに、本発明の化合物を導入した化合物、または出発物質として本発明の化
合物を用いた化合物も、本発明として企図される。

【００２１】 本発明の化合物およびこれらの化合物を含む組成物は、微生物抵抗性に対する
感受性が低く、毒性が少なく、薬理学的性質が向上しているという利点を有する
、広範な病原性微生物に有効な抗微生物剤であることが見出された。

【００２２】 （発明の詳細な説明） 本発明は、ある化合物、投与形態、該化合物をヒトまたはその他の動物対象に
投与する方法を含む。したがって、本発明に用いられる特定の化合物および組成
物は、薬剤学的に許容され得るものでなければならない。本明細書で用いる「薬
剤学的に許容され得る」成分は、合理的な利益と危険性の比に比例して、不都合
な副作用（毒性、刺激、およびアレルギー反応など）がなく、ヒトおよび／また
は動物での使用に適したものである。

【００２３】 （用語の説明） 特に指摘しない限り、次の用語は本明細書中で用いる場合には指定した意味を
有する。

【００２４】 「アルカニル」は、非置換または置換の、直鎖または分枝の、飽和炭化水素鎖
基であって、１〜８つの炭素原子を有し、好ましくは１〜４つの炭素原子を有す
る。好ましいアルカニル基には（例えば）メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、およびブチルが含まれる。

【００２５】 「アルケニル」は、非置換または置換の、直鎖または分枝の、飽和炭化水素鎖
基であって、２〜８つの炭素原子を有し、好ましくは２〜４つの炭素原子、およ
び少なくとも１つの、好ましくは１つのみの、炭素−炭素二重結合を有する。

【００２６】 「アルキニル」は、非置換または置換の、直鎖または分枝の、炭化水素鎖基２
〜８つの炭素原子、好ましくは２〜４つの炭素原子、および少なくとも１つの、
好ましくは１つのみの、炭素−炭素三重結合を有する。

【００２７】 「アルキル」には、上で定義されたアルカニル、アルケニル、およびアルキニ
ルが、それらの１つのみまたは２つに限定またはその他の制限をしない限り、含
まれる。アルキルは、他の語の一部として用いられているときも上記の意味を有
する：具体例は次のものである（例えば、アルキレン、ハロアルキル）。この語
において、アルキルはアルカニル、アルケニル、またはアルキニルのいずれかに
よって置きかえてこの語の意味を狭めることもできる。

【００２８】 「アルキレン」は、炭化水素ニ端基（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）である。好ましい
アルキレンにはエチレンおよびメチレンが含まれる。

【００２９】 「アミノ」は、非置換または置換のＮＨ₂である。

【００３０】 「ハロアルキル」は、アルキル上に１つ以上のハロゲン（フロオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード）をアルキルである。したがって、フロオロアルキルは、ハロア
ルキルの下位概念群の具体例である。

【００３１】 「ヘテロ原子」は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子である。１つ以上のヘ
テロ原子を含む基には、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。

【００３２】 「ヘテロアルキル」は、非置換または置換の鎖状の基であり、炭素原子および
少なくとも１つのヘテロ原子を含む２〜８つの構成原子を有する。

【００３３】 「炭素環」は、非置換または置換の、飽和、不飽和または芳香族の、炭化水素
環基である。炭素環は、単環系であるか、縮合、架橋、またはスピロ多環系であ
る。単環には３〜９つの炭素原子、好ましくは３〜６つの炭素原子が含まれる。
多環には７〜１７つの炭素原子、好ましくは７〜１３つの炭素原子が含まれる。

【００３４】 「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の、芳香族ではない、炭素環基であ
る。好ましいシクロアルキル基は飽和であり、シクロプロピル、シクロブチルお
よびシクロペンチル、特にシクロプロピを含む。

【００３５】 「複素環」は、非置換または置換の、飽和、不飽和または芳香族環の基であり
、環中の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子からなる。複素環は、単環系、ま
たは縮合、架橋、またはスピロ多環系である。単環には３〜９つの炭素原子およ
びヘテロ原子、好ましくは３〜６つの炭素原子およびヘテロ原子が含まれる。多
環には、７〜１７つの炭素およびヘテロ原子、好ましくは７〜１３つの炭素およ
びヘテロ原子が含まれる。

【００３６】 「アリール」は、非置換または置換の芳香族炭素環基である。好ましいアリー
ル基には（例えば）フェニル、２、４−ジフロオロフェニル、４−ヒドロキシフ
ェニル、トリル、キシリル、クメニル、およびナフチルが含まれる。好ましいア
リールの置換基にはフロオロおよびヒドロキシが含まれる。

【００３７】 「ヘテロアリール」は、非置換または置換の芳香族複素環基である。好ましい
ヘテロアリール基には、（例えば）チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、
ピラジニル、チアゾリル、キロリニル、ピリミジニル、およびテトラゾリルが含
まれる。

【００３８】 「アルコキシ」は、アルキルの炭化水素鎖置換基を有する酸素基である（すな
わち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルカニル）。好ましいアルコキシ基は飽和
であり、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびアリルオキシが含ま
れる。

【００３９】 「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル置換基を有するアミノ基で
ある（例えば、−ＮＨ−アルキル）。アルキル基は、好ましくは飽和であり、（
例えば）メチルおよびエチルを含む。

【００４０】 「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基である。好まし
いアリールアルキル基にはベンジルおよびフェニルエチルが含まれる。

【００４１】 「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミノ基である（例えば、−
ＮＨ−フェニル）。

【００４２】 「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素基である（例えば、−Ｏ
−フェニル）。

【００４３】 「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除くことに
より形成される基である（例えば、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）。好ましい基には、（例え
ば）ホルミル、ならびにアセチルおよびプロピオニルなどのアルキルアシル部分
が含まれる。

【００４４】 「アシルオキシ」は、アシル置換基を有する酸素基である（すなわち、−Ｏ−
アシル）。例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルである。

【００４５】 「アシルアミノ」は、アシル置換基を有するアミノ基である（すなわち、−Ｎ
Ｈ−アシル）。例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルである。

【００４６】 「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」は、クロロ、ブロモ、フロ
オロ、またはヨードの基である。

【００４７】 さらに、本明細書で用いられる「低級」炭化水素部分（例えば、「低級」アル
キル）は、１〜４つの炭素原子、好ましくは１〜２つの炭素原子からなる炭化水
素鎖である。

【００４８】 「薬剤学的に許容され得る塩」は、本発明化合物上の任意の酸性（例えば、カ
ルボキシル）基において形成された陽イオンの塩、または任意の塩基（例えば、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノなど）基において形成
された陰イオンの塩である。本発明の化合物の多くは中和されているため、どち
らの塩も可能であり許容され得る。当該技術分野においてそのような塩は多数知
られている。好ましい陽イオン塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリ
ウムなど）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカウシウムなど）、およ
びアンモニオなどの有機塩が含まれる。好ましい陰イオン塩には、ハロゲン化物
、スルホン酸塩、炭酸塩、リン酸塩などが含まれる。そのような塩には、それま
でにはなかった光学中心を与える付加塩を明確に企図する。例えば、キラル酒石
酸塩は本発明の化合物から調製することができ、この定義にはそのようなキラル
塩が含まれる。企図される塩は、患者たる動物、哺乳類またはヒトに投与される
量において毒性がないものである。

【００４９】 本発明の化合物は、酸付加塩を形成するのに十分に塩基性である。本化合物は
、遊離塩基の形態と酸付加塩の形態の双方に有用であり、双方の形態は本発明の
考慮範囲内のものである。酸付加塩は、ある場合においてより好都合な使用形態
である。実際に、酸付加塩の形態の使用は本来的に活性成分の塩基の形態の使用
になる。酸付加塩を調製するために用いる酸には、遊離塩基と化合したときに医
療学的に許容され得る塩を生成する酸が含まれることが好ましい。これらの塩は
、遊離塩基に本来備わっている有益な特性が酸の陰イオンに起因する任意の副作
用により損なわれてしまわないように、塩の医薬用量において哺乳類などの動物
に比較的無害である陰イオンを有する。

【００５０】 適当な酸付加塩の具体例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフロオロ酢酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、アジピ
ン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ド
デシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩などが含まれるが、これらには
限定されない。しかしながら、本発明の範囲に含まれるその他の適当な医療学的
に許容され得る塩活性化合物は、その他の鉱酸および有機酸から得られる。塩基
性化合物の酸付加塩は、いくつかの方法により調製される。例えば、遊離塩基は
適当な酸を含むアルコール水溶液に溶解可能であり、その溶液の蒸発乾固により
単離することができる。あるいは、塩を直接分離するために、遊離塩基を有機溶
媒中の酸と反応させることににより、塩を調製する。塩の分離が困難なとき、別
の有機溶媒で沈殿させるか、溶液の濃縮により得ることができる。

【００５１】 塩基性化合物の医療学的に許容され得る塩が好ましいが、すべての酸付加塩は
本発明の範囲内に含む。たとえ特定の塩が中間体生成物としてのみ所望するもの
であっても、すべての酸付加塩は遊離塩基体の供給源として有用である。例えば
、塩を精製または単離の目的のためだけに形成する場合に、あるいはイオン交換
反応により医療学的に許容され得る塩を調製するのに塩を中間体として用いる場
合に、これらの塩が本発明の一部であることを明確に企図する。

【００５２】 「宿主」は、微生物を保持しておくことができる基質であり、好ましくは生物
、より好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、さらにより好ましくはヒトで
ある。

【００５３】 「生物加水分解可能なアミド」は、本発明化合物のアミノアシル、アシルアミ
ノ、またはその他のアミドであって、該アミドは本化合物の活性を本質的に妨げ
ないことが好ましく、本化合物の活性を妨げないことがより好ましく、あるいは
該アミドは、ｉｎ ｖｉｖｏで宿主により容易に変換されて活性な化合物を生じ
させるものである。

【００５４】 「生物加水分解可能なイミド」は、本発明の化合物イミドであって、該イミド
は本化合物の活性を本質的に妨げないことが好ましく、本化合物の活性を妨げな
いことがより好ましく、あるいは該イミドは、ｉｎ ｖｉｖｏで宿主により容易
に変換されて活性な化合物を生じさせるものである。好ましいイミドはヒドロキ
シイミドである。

【００５５】 「生物加水分解可能なエステル」は、本発明の化合物エステルであって、本発
明の化合物イミドであって、該イミドは本化合物の抗微生物活性を本質的に妨げ
ないことが好ましく、本化合物の抗微生物活性を妨げないことがより好ましく、
あるいは該イミドは、ｉｎ ｖｉｖｏで宿主により容易に変換されて活性な化合
物を生じさせるものである。そのようなエステルは当該技術分野で数多く知られ
ており、１９８８年１１月８日に発行されたＪｏｈｎｓｔｏｎおよびＭｏｂａｓ
ｈｅｒｙｏｎによる米国特許第４，７８３，４４３号（その内容を引用により本
明細書中に取り入れる）などで記述されている。そのようなエステルには、低級
アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル類（アセトキシメチル
エステル、アセトキシエチルエステル、アミノカルボニルオキシメチルエステル
、ピバロイルオキシメチルエステル、およびピバロイルオキシエチルエステルな
ど）、ラクトニルエステル類（フタリジルエステルおよびチオフタリジルエステ
ルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル類（メトキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、およびイ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエス
テル類、コリンエステル類、およびアルキルアシルアミノアルキルエステル類（
アセトアミドメチルエステルなど）が含まれる。

【００５６】 式１の化合物の特定の保護形態およびその他の誘導体の例示は限定することを
意図するものではない。その他の有用な保護基や塩の形態などを用いることは、
当業者の能力の範囲内である。

【００５７】 本明細書で用いられる「光学異性体」、「立体異性体」、「ジアステレオマー
」は、標準的な技術分野で認められている意味を有するものである（例えば、Ｈ
ａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒ
ｙ、第１１版）。

【００５８】 本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有していてもよい。その結果、キ
ラル出発物質、触媒、または溶媒を用いることなどにより、他方よりも一方のジ
アステレオマーおよびエナンチオマーを含む光学異性体を選択的に調製すること
ができるし、立体異性体の双方またはジアステレオマーおよびエナンチオマーを
含む光学異性体の双方（ラセミ混合物）を一緒に調製することもできる。本発明
の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む光学
異性体の混合物、または立体異性体の混合物として存在することができるため、
それらは、キラル分割やキラルクロマトグラフィーなどの既知の方法を用いて分
離することができる。

【００５９】 さらに、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む一方の光学異性体また
は一方の立体異性体は、他方よりも好ましい特性を有することができることが理
解されている。したがって、本発明を開示し権利請求する場合、一方のラセミ混
合物が開示されているとき、ジアステレオマーおよびエナンチオマー含む光学異
性体の双方、または実質的に他方がない状態の立体異性体の双方が同様に開示さ
れ権利請求することを明確に企図している。

【００６０】 本明細書で用いられるキノロン誘導体には、キノロン類のプロドラッグ、また
はキノロン類から製造された活性薬剤が含まれる。そのような誘導体は、スペー
サー（ｓｐａｃｅｒ）を任意選択で介して、キノロン類に共有結合しているラク
タム類（例えば、セフェム類、カルバセフェム類、ペネム類、モノラクタム類な
ど）を含むことが好ましい。そのような誘導体とそのような誘導体を製造または
使用する方法は、本明細書の教示を与えれば当業者に明らかである。

【００６１】 （本発明の化合物）

【００６２】

【化６】

【００６３】 式１において、Ｘは、

【００６４】

【化７】

【００６５】 から選択され； 好ましいＸには、上記のピロリジニル環または上記のピペリジニル環または上
記のアゼチジニル環が含まれる。ピロリジニル環がより好ましい。

【００６６】 式１において、Ｒ１には、ある種のアルキル部分、シクロアルキル部分、およ
びアリール部分が含まれる。Ｒ１シクロアルキル部分は、環中に約３〜約５つの
炭素原子、好ましくは環中に３つの炭素原子を含む。Ｒ１シクロアルキル部分は
、飽和または二重結合を１つ有する不飽和であることが好ましく；Ｒ１シクロア
ルキルは、飽和（シクロアルカニル）であることがより好ましい。Ｒ１直鎖アル
カニルは、１〜約２つの炭素原子を含み；メチルおよびエチルが好ましく、特に
エチルが好ましい。Ｒ１直鎖アルケニルは２〜約３つの炭素原子を含み；エテニ
ルが好ましい。Ｒ１分枝アルカニルおよび分枝アルケニルは３〜約４つの炭素原
子を含み；分枝アルカニルが好ましく；イソプロピル、イソプロペニル、イソブ
チル、イソブテニル、およびｔ−ブチルも好ましい。この章で前に言及した、前
述のアルキル部分（アルカニル、アルケニル、およびアルキニル）またはシクロ
アルキル部分はいずれも、非置換であるか、１〜約３つのフロオロ部分で置換さ
れている。Ｒ１アリール部分は、非置換であるか、１〜約３つのフロオロで置換
されているか、４位に１つのヒドロキシで置換されている、フェニルが含まれ；
置換フェニルが好ましい。好ましいＲ１は、シクロプロピル、エチル、１〜３つ
のフロオロで置換されたフェニル、および４−ヒドロキシフェニルから選択され
；２，４−ジフロオロフェニルがより好ましく、特にシクロプロピルまたはエチ
ルが好ましい。

【００６７】 式１において、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり；Ｒ３はヒドロキシである
ことが好ましい。Ｒ３がヒドロキシであるとき、該ヒドロキシルとこれに結合し
ているカルボニルはカルボン酸部分である。このように、Ｒ３は、本明細書中に
記載される薬剤学的に許容され得る塩および生物加水分解可能なエステル、アミ
ノアシル、もしくはアミドにより本対象化合物の構成の変わり得る所である。Ｒ
３位においてこのように変化した化合物はいずれも本対象発明に含まれる。

【００６８】 式１において、Ｒ５は、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、および
ある種のアルキルを含む。Ｒ５アルカニル部分は１〜約２つの炭素原子を有し、
好ましくは１つの炭素原子を有する。Ｒ５アルケニル部分は２つの炭素原子を有
することが好ましい。Ｒ５アルキル部分およびメトキシ部分はいずれも非置換で
あるか１〜約３つのフロオロ部分で置換されている。好ましいＲ５は、水素、ヒ
ドロキシ、クロロ、ブロモ、アミノ、メチル、モノフロオロメチル、ジフロオロ
メチル、およびトリフロオロメチルから選択される。より好ましいＲ５は、水素
、ヒドロキシ、アミノ、およびメチルから選択され、特に水素であることが好ま
しい。

【００６９】 式１において、Ｒ６には、水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ブロモ、シ
アノ、およびある種のアルキルが含まれる。Ｒ６アルカニル部分は、１〜約２つ
の炭素原子を有し；メチルおよびエチルが好ましく；メチルがより好ましい。Ｒ
６アルケニル部分およびアルキニル部分は、２〜約４つの炭素原子を有し、好ま
しくは２つの炭素原子を有し、１つの二重結合または三重結合を有し、好ましく
は二重結合を有し；エテニルが好ましい。Ｒ６アルキル部分はいずれも、非置換
であるか、１〜約３つのフロオロで置換されている。Ｒ６メチル部分またはエチ
ル部分は任意選択で、１つのヒドロキシ部分または１つのアミノ部分で置換され
ている。好ましいＲ６は水素、ヒドロキシ、メチル、モノフロオロメチル、ジフ
ロオロメチル、およびトリフロオロメチルから選択される。Ｒ６は水素がより好
ましい。

【００７０】 式１において、Ｒ８には、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルチオ、およびあ
る種のアルキルが含まれる。Ｒ８アルカニル部分は、１〜約２つの炭素原子を有
し；メチルが好ましい。Ｒ８アルケニル部分は、２〜約４つの炭素原子を有し；
エテニルが好ましい。Ｒ８アルキル部分はいずれも、非置換であるか、１〜約３
つのフロオロ部分で置換されている。好ましいＲ８は、クロロ、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、モノフロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフロオロメチル
、モノフロオロメトキシ、ジフロオロメトキシ、およびトリフロオロメトキシか
ら選択される。より好ましいＲ８は、１〜３つのフロオロで置換されたメチル、
メトキシ、メチルチオ、およびクロロから選択され；特にメトキシまたはメチル
チオまたはクロロのいずれかが好ましい。

【００７１】 式１のＸにおいて、Ｒ７には、環窒素と隣り合っていない環炭素に結合したア
ミノが含まれる。このＲ７アミノは、非置換であるか、１〜約３つの炭素原子を
有する１つまたは２つのアルカニルで置換され、該アルカニルは好ましくはメチ
ルまたはエチル、より好ましくはメチルである。好ましいアミノＲ７は、非置換
であるか、１つのそのようなアルカニル部分で置換されている。Ｘがピペリジニ
ル環を含む場合、Ｒ７は非置換または置換アミノ部分であることが好ましい。よ
り好ましいＲ７は、特にＸがピペリジニル環を含む場合、アミノまたはメチルア
ミノである。

【００７２】 Ｒ７には、アミノアルカニルが含まれる。該アルカニルは、１〜約３つの炭素
原子を有し、好ましくはメチル、エチル、またはイソプロピルである。該アルカ
ニルは、１つのアミノで置換され、該アミノは非置換であるか、１〜約３つの炭
素原子を有する、好ましくはエチル、特に好ましくはメチルである、１つまたは
２つのアルカニルで置換され、好ましくは１つのアルカニルで置換されている。
このようなアミノアルカニルは、環Ｘの任意の炭素に結合することができ；環窒
素と隣りあっていない炭素に結合していることが好ましい。特にＲ８が任意の非
置換アルキルである場合、また特にＸがピロリジニル環を含む場合に、Ｒ７はそ
のようなアミノアルカニルであることが好ましい。好ましいＲ７は、特にＸがピ
ロリジニル環を含む場合であるが、アミノメチル、メチルアミノメチル、１−ア
ミノエチル、１−メチルアミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、および
１−メチルアミノ−１−メチルエチルから選択され；アミノメチルがより好まし
く、１−アミノエチルが特に好ましい。

【００７３】 Ｒ７のアミノ部分は、薬剤学的に許容され得る陰イオン塩により本対象化合物
の構成の変わり得る所であり；このような塩は本対象発明化合物に含まれる。好
ましい塩は、例えば、ＨＣｌ、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、ＨＣＯＯＨ、またはＣＦ₃ＣＯＯ Ｈとの酸付加塩である。

【００７４】 式１のＸにおいて、Ｒ９は、上記のＸで表されるピペリジニル、ピロリジニル
、およびアゼチジニル環の環炭素上のＲ７以外のすべての部分を表し；この部分
には水素またはある種のアルキルが含まれる。水素でないＲ９は、Ｒ７が結合し
ていない環炭素原子それぞれにおける一置換基またはニ置換基であってもよいし
、Ｒ７が結合した環炭素原子における一置換基であってもよい（すなわち、Ｘの
各環炭素は、該炭素に結合している、２つの水素を有するか、１つの水素とＲ７
を有するか、１つの水素と１つのアルキルを有するか、１つのアルキルとＲ７を
有するか、または２つのアルキルを有する）。好ましくは２つ以下の環炭素はア
ルキルＲ９置換基を有し；より好ましくは１つのみの環炭素がアルキルＲ９置換
基を有し；Ｒ９はいずれも水素であることが好ましい。

【００７５】 アルキルＲ９、特にジアルキルＲ９は、環窒素と隣り合っていないＸ環の炭素
と結合していることが好ましく、特にＸがピロリジニル環を含む場合、水素でな
いＲ９には、１〜約４つの炭素原子を有する、直鎖、分枝または環式の、好まし
くは直鎖または分枝の、より好ましくは直鎖のアルカニルが含まれ；好ましくは
メチルおよびエチルであり、より好ましくはメチルである。水素でないＲ９には
、２〜約６つの炭素原子を有する、好ましくは２〜約４つの炭素原子を有する、
直鎖、分枝、または環式の、好ましくは直鎖または分枝の、より好ましくは直鎖
のアルケニルおよびアルキニルが含まれ；エテニルが好ましい。

【００７６】 ２つのアルキルＲ９は一緒に結合して、Ｎを含有するＸ環と縮合またはスピロ
環式アルキル環を形成することができる。そのような縮合またはスピロ環式アル
キル環は、約３〜約６つの炭素原子を有し、飽和であるか、二重結合を１つ有す
る不飽和であることが好ましく、より好ましくは飽和である。スピロシクロプロ
ピル環は特に好ましい。

【００７７】 これらのＲ９アルキル部分はいずれも、非置換であるか、１〜約３つのフロオ
ロ部分で置換され、好ましくは非置換である。より好ましいＲ９は、水素、メチ
ル、ジメチル、スピロシクロプロピル、およびエチルから選択され；より好まし
くは、エチル、ジメチル、およびスピロシクロプロピルであり；特に水素が好ま
しい。

【００７８】 任意選択で、Ｒ９とＲ７とが結合して、２〜約５つの環炭素原子と０または１
つの環窒素原子（Ｒ７由来）とを有する、Ｎを含有するＸ環と縮合またはスピロ
環式アルキル環を形成することができる。この縮合環またはスピロ環は、アミノ
置換基またはアミノアルキル置換基で置換された炭化水素環であってもよく、該
アミノはＲ７に由来し；あるいは、この縮合環またはスピロ環は、Ｒ７アミノ窒
素が環窒素である複素環であってもよい。この環は１つまたは２つのアルカニル
置換基を有していてもよい。この縮合環またはスピロ環は、好ましくは飽和であ
るか二重結合を１つ有する不飽和であり、より好ましくは飽和である。この環が
縮合しているものであるならば、Ｒ８はクロロ以外であり、好ましくはクロロ以
外およびブロモ以外であり、より好ましくはメトキシまたはメチルチオまたはメ
チルであり、さらにより好ましくはメトキシまたはメチルチオであり、特にメト
キシが好ましい。

【００７９】 Ｒ７またはＲ９スピロ環を有する対象化合物は次の番号づけ系にしたがって命
名する。番号づけは、より小さな環で始まってより大きな環の周囲で終わり、こ
れによりスピロ結合が形成され、例えば、以下の具体例に関し、より小さな環が
シクロプロピルであるとき、炭素３においてスピロ結合が形成されている。

【００８０】

【化８】

【００８１】 本明細書で用いられるアザ命名法は慣用的な命名法に従い、環窒素がキノロン
核に結合している位置である。本明細書で用いる、任意の基は独立してそれが用
いられる各々の場合において独立して選択される（例えば、Ｒ１およびＲ５は、
本発明の所与の化合物を定義することにおいて、すべての場に、同じであること
は必要でない。）。

【００８２】 本発明の化合物はキラル中心を含んでいてもよく、本発明化合物はいずれも、
精製したものまたは実質的に精製したものおよびそれらの混合物（ラセミ混合物
を含む）において、化合物の光学異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマ
ーのそれぞれを含みまた企図するものである。

【００８３】 以下の例示的化合物は、本明細書中で記述する方法および当業者の予測範囲内
でそれらを改変した方法を用いて製造される。以下の具体例は本発明を限定する
ものではなく、本発明の実施態様の例示に役立たせるものである。

【００８４】 式２の構造を有する本対象発明であるキノロン類の好ましい具体例は、以下の
表に提供される。

【００８５】

【化９】

【００８６】 以下の具体例において、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ３はヒドロキシであ
り、ｚはピロリジン環へのＲ７基の結合の好ましいキラリティーを表すが、その
他のキラリティーも許容される。Ｒ７が−ＣＨ（ＣＨ₃）ＮＨ₂である化合物では
、この基の立体配置がＲであることが好ましい。

【００８７】

【表１】

【００８８】

【表２】

【００８９】 式１の構造を有する本対象発明のキノロン類の好ましい実施例を以下の表に提
供する。

【００９０】

【化１０】

【００９１】 以下の具体例において、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｒ５およびＲ６は双方とも
水素であり、ｚは、もしあれば、ピロリジン環またはピペリジン環へのＲ７基の
結合の好ましいキラリティーを表すが、その他のキラリティーも許容される。

【００９２】

【表３】

【００９３】

【表４】

【００９４】

【表５】

【００９５】

【表６】

【００９６】

【表７】

【００９７】 この列に示した各構造には一般に２つまたは３つの異なる例が関与し、グルー
プとしてある。さらに、精製や投与などにおいて、上記の化合物の塩やその他の
誘導体がしばしば用いられることは理解されいる。したがって、それらの薬剤学
的に許容され得る塩、水和物、または生物加水分解可能なそれらのエステル、ア
ミドもしくはイミドを本対象発明の一部として企図している。

【００９８】 上記の本発明化合物は、式Ｑ−Ｌ−Ｂの化合物の有用な前駆物質でもある。こ
の場合、Ｑは式１の化合物であり、Ｌは結合部分であり、Ｂは部分（ｍｏｉｅｔ
ｙ）を含むラクタムである。この式には、それらの光学異性体、ジアステレオマ
ーまたはエナンチオマー；それらの薬剤学的に許容され得る塩、水和物、または
生物加水分解可能なエステル、アミドおよびイミドが含まれる。これらの化合物
およびそれらの使用は、１９９３年１月１９日に発行された米国特許第５、１８
０、７１９号；１９９５年２月７日に発行された米国特許第５、３８７、７４８
号；１９９６年２月１３日に発行された米国特許第５、４９１、１３９号；１９
９６年６月２５日に発行された米国特許第５、５３０、１１６号；および１９９
０年５月２日に公開されたＥＰＯ公開公報０３６６１８９号および１９９０年５
月２日に公開されたＥＰＯ公開公報０３６６６４０号に開示されており、すべて
の内容を引用により本明細書に取り入れる。組成物および使用方法に関して、式
Ｑ−Ｌ−Ｂの本化合物は式１の化合物と同様に有用である。したがって、それら
を本明細書の組成物の実施例において取替えることもできる。

【００９９】 本発明化合物の生物学的活性をシプロフロキサシンおよびその他の知られた抗
微生物剤キノロン化合物と比較する。本対象発明化合物は、シプロフロキサシン
およびその他の知られた化合物と比較して、あるキノロン抵抗性バクテリアに対
してより良い抗菌特性を与える。化膿レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺
炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ・ビリダン（Ｓ．ｖｉｒｉｄａｎｓ）
、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ・ミラビ
リス（Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エ
ンテロバクター・クロアカエ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）などのキノロン−抵抗性バ
クテリアに対して検査したとき、ある本対象発明化合物は、シプロフロキサシン
よりも最高で約５００倍低いＭＩＣ値（ｇ／ｍｌ）を有することが見出された。

【０１００】 （本化合物の製造方法） 本発明の化合物の製造において、合成工程の順序は所望の生成物の生成を増加
するために変えてもよい。さらに、当業者は、反応物、溶媒、および温度の選択
の判断が合成を成功させる上で重要な要因であることを理解している。最適な条
件などの決定は日常行われているが、以下のスキームの指針を用いて同様の方法
により種々の化合物を調製することが可能であることは理解が及ぶところである
。

【０１０１】 本発明の化合物を調製するために用いられる出発物質は、既知のものであるか
、既知の方法により製造するか、あるいは出発物質として市販のものから入手す
る。

【０１０２】 有機化学の当業者は、さらなる指示なしでも有機化合物の標準の操作を容易に
行うことができると認められる。すなわち、そのような操作を行うことは当業者
の理解および実施能力の範囲内にあると理解される。これらには、カルボニル化
合物の対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子剤もしくは求核剤
双方による芳香族置換、エーテル化、エステル化、およびケン化などが含まれる
が、これらに限定されるものではい。これらの操作の具体例は、Ｍａｒｃｈ，Ａ ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｗｉｌｅｙ），Ｃａ
ｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ （２巻），Ｆｉｅｓｅｒ＆Ｆｅｉｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏ ｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１６巻），Ｌ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ
， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎ ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （８巻），Ｆｒｏｓｔ＆Ｆｌｅｍｉｎｇ， Ｃｏｍｐ ｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （９巻）などの標準
的な参考書で論じられている 反応は、あらゆる不用な副反応を避けおよび／または反応収率を増加させるた
めに、分子中のその他の官能基がマスクされまたは保護されているときに行うの
がよいことは当業者の理解するところである。当業者はしばしば、そのような収
率を増加させるためにまたは不用な副反応を避けるために保護基を利用する。こ
れらの反応は文献中で見られ、当業者の理解の範囲内でもある。これら多くの操
作の実施例は、例えばＴ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕ ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 中で見られる。当然、反応性
側鎖を有する出発物質としてのアミノは、不用な副反応を避けるために保護する
していることが好ましい。

【０１０３】 本対象発明化合物を製造するのに有用なキノロン部分を調製する一般的な手順
は、以下に記述されており、その内容すべて（これらのレファレンス内に列挙さ
れている文献を含む）を引用により本明細書中に取り入れる；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 、２１巻，９−１０４頁（１９７７）；Ｊ ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ，２３巻，１３５８−１３６３（１９８０）；Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ． ，２９巻，２３６３−２３６９頁（１９８６）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ ｅｍ． ，３１巻，５０３頁（１９８８）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１巻，５
０３−５０６頁（１９８８）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１巻，９８３−９９
１頁（１９８８）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１巻，９９１−１００１頁（１
９８８）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１巻，１５８６−１５９０頁（１９８８
）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１巻，１５９８−１６１１頁（１９８８）；Ｊ ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ，３２巻，５３７−５４２頁（１９８９）；Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ，３２巻，１３１３頁（１９８９）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２
巻，１３１３−１３１８頁（１９８９）；ＤｒｕｇｓＥｘｐｔｌ．Ｃｌｉｎ．Ｒ ｅｓ． ，１４巻，３７９−３８３頁（１９８８）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，
７８巻，５８５−５８８（１９８９）；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２４巻，１８
１−１８５頁（１９８７）；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２５巻，４７９−４８５
頁（１９８８）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５巻，２２８１−２２
８５頁（１９８７）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３６巻，１２２３−
１２２８頁（１９８８）；米国特許第４，５９４，３４７号，１９８６年６月１
０日；米国特許第４，５９９，３３４号，１９８６年７月８日；米国特許第４，
６８７，７７０号，１９８７年８月１日；米国特許第４，６８９，３２５号，１
９８７年８月２５日；米国特許第４，７６７，７６２号，１９８８年８月３０日
；米国特許第４，７７１号，０５５，１９８８年９月１３日；米国特許第４，７
９５，７５１号，１９８９年１月３日；米国特許第４，８２２，８０１号，１９
８９年４月１８日；米国特許第４，８３９，３５５号，１９８９年６月１３日；
米国特許第４，８５１，４１８号，１９８９年７月２５日；米国特許第４，８８
６，８１０号，１９８９年１２月１２日；米国特許第４，９２０，１２０号，１
９９０年４月２４日；米国特許第４，９２３，８７９号，１９９０年５月８日；
米国特許第４，９５４，５０７号，１９９０年９月４日；米国特許第４，９５６
，４６５号，１９９０年９月１１日；米国特許第４，９７７，１５４号，１９９
０年１２月１１日；米国特許第４，９８０，４７０号，１９９０年１２月２５日
；米国特許第５，０１３，８４１号，１９９１年５月７日；米国特許第５，０４
５，５４９，１９９１年９月３日；米国特許第５，２９０，９３４号，１９９４
年３月１日；米国特許第５，３２８，９０８号，１９９４年７月１２日；米国特
許第５，４３０，１５２号，１９９５年７月４日；ヨーロッパ特許公開１７２，
６５１号，１９８６年２月２６日；ヨーロッパ特許公開２３０，０５３，１９８
７年７月２９日；ヨーロッパ特許公開２３０，９４６号，１９８７年８月５日；
ヨーロッパ特許公開２４７，４６４号，１９８７年１２月２日；ヨーロッパ特許
公開２８４，９３５号，１９８８年１０月４日；ヨーロッパ特許公開３０９，７
８９号，１９８９年４月５日；ヨーロッパ特許公開３３２，０３３号，１９８９
年９月１３日；ヨーロッパ特許公開３４２，６４９号，１９８９年１１月２３日
；および日本特許公開０９／６７，３０４号（１９９７）。

【０１０４】 本化合物は一般に、上記リファレンスに開示される方法を含む方法により製造
される。好ましい方法は、７位に遊離基を有するキノロン部分を調製すること、
および最終工程としてその遊離基を複素環Ｘに置換することである。これらの方
法の例は以下の通りである。

【０１０５】 本対象発明化合物のキノロン類はいくつかの方法で調製できる。本発明の化合
物を調製する。改変可能な方法論を以下のスキームＩに示す。

【０１０６】

【化１１】

【０１０７】 スキームＩにおいて、Ｙはブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、アセチル、また
は当業者たる科学者に知られた部分などであることができ；好ましいＹはブロモ
またはニトロである。

【０１０８】 あるいは、スキームＩＩの一般的方法論を用いてある対象化合物を生成する。

【０１０９】

【化１２】

【０１１０】 スキームＩおよびＩＩの安息香酸前駆物質を調製する好ましい方法を以下に記
述し例示する。これらの安息香酸誘導体は、以下の式を有する。

【０１１１】

【化１３】

【０１１２】 この方法において、２，４−ジフロオロ−ブロモベンゼン：

【０１１３】

【化１４】

【０１１４】 を非求核性の強塩基で処理する。この塩基は置換的（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ
ａｌ）水素−金属交換反応に有用な任意の塩基であることができる。好ましい塩
基には、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム２，２，６，６−
テトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）、リチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（ＬＴＳＡ）、ｔ−ブトキシド、またはこの目的用のその他の知られた塩基
が含まれる。適当な塩基は文献で知られ、非求核性の塩基として一般的引用参考
書で見ることができる。最も好ましいのはＬＤＡであり、これは広範な時間およ
び温度にわたって適度に安定な中間体を生成する。この反応の温度は、約−８０
℃から最高で約４０℃までで行うことが好ましく、より好ましくは最高で約室温
、最も好ましくは約−４０℃である。温度は用いる塩基により変えてもよく、例
えば最も好ましい反応温度はＬＤＡでは約−６５℃である。反応時間は、最高で
約２４時間とすることができ、好ましくは約２時間であり、最も好ましくは、得
られるベンゼン誘導体がこの方法における次の工程へ進めてもよいことが明らか
である場合にすぐに反応を行う。この反応は不活性雰囲気下で行うのが好ましい
。

【０１１５】 塩基を１−ブロモ−２，４−フロオロベンゼンと反応させた後、求電子剤によ
り所望のＲ８置換基または所望のＲ８置換基に変換することができる官能基が得
られ、これにより以下の化合物が製造される。

【０１１６】

【化１５】

【０１１７】 この反応に適した溶媒は一般にプロトン性である。好ましくはこれらの溶媒は
、上記の工程で用いる塩基と相溶であることが好ましい。より好ましい溶媒には
、エーテル類およびグリム類が含まれ、最も好ましくはテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）である。そのような溶媒は当該技術分野で知られ、塩基、求電子剤、極性
、および反応物もしくは得られる化合物の可溶性の特性に依存して適当な置換が
なされている。

【０１１８】 この３−Ｒ８−２，４−ジフロオロ−ブロモベンゼン化合物は、本対象発明の
キノロン誘導体またはキノロン誘導体の最終合成のための、対応する安息香酸お
よぴ関連する中間体を製造するのに有用である。この安息香酸は、上記Ｒ８−ベ
ンゼン化合物を置換的ハロゲン−金属交換反応に有用な１当量の試薬で処理する
ことにより調製される。好ましい試薬には、ｎ−ブチルリチウム、マグネシウム
、リチウム、またはこの目的用に知られたその他の試薬が含まれる。適当な試薬
は文献で知られており、一般引用参考書で見ることができる。最も好ましい塩基
はｎ−ブチルリチウムであり、これは広範な時間および温度にわたって適度に安
定な中間体を生成する。この反応の温度は少なくとも−８０℃から最高で約４０
℃であることが好ましく、より好ましくは最高で約室温まで、最も好ましくは約
−４０℃までである。温度は用いる塩基により変えてもよく、例えば最も好まし
い反応温度はｎ−ブチルリチウムを用いた場合約−７０℃である。反応時間は最
高で約２４時間までであり、好ましくは約１５分までであり、最も好ましくは、
得られる中間体誘導体がこの方法の次の工程へ進めてもよいことが明らかである
場合にすぐに反応を行う。この反応は不活性雰囲気下で行うのが好ましい。

【０１１９】 上記の最終反応から得られる中間体を二酸化炭素またはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、最も好ましくは二酸化炭素で処理する。しばしばこれらの
反応は発熱であり、したがって副反応などを回避するために反応物を冷却するこ
とにより温度を維持することが好ましい。ニ酸化炭素を用いるならば、得られる
安息香酸化合物は有用であり、通常のワークアップ後にさらに精製することはな
い。

【０１２０】

【化１６】

【０１２１】 ＤＭＦまたは類似のホルミル化化合物を用いる場合、得られるベンズアルデヒ
ド化合物を酸化して対応する安息香酸とする。この反応は、空気の存在下で行う
か、その他の既知酸化剤のいずれかを用いるいことにより行う。同じ得られる安
息香酸化合物は、さらに精製することなく通常のワークアップ後に有用である。

【０１２２】 上記方法より調製される安息香酸化合物を改変してＲ６位の誘導体ともする。
この位の誘導体を所望する場合、選択される反応は所望する官能化に依り、例え
ばハロゲン化である。

【０１２３】

【化１７】

【０１２４】 Ｚはハロゲン化物、好ましくは臭化物である。この反応は、酢酸中などの酸性
条件で行い、好ましくは銀試薬（例えば、ＡｇＮＯ₃）などのハロゲン化物活性 化剤を用いて行う。

【０１２５】

【化１８】

【０１２６】 ニトロ化は、硝酸および硫酸の混合物などの活性化硝酸による処理により行う
。ニトロ化合物の対応するアミンへの還元は、適当な還元反応のいずれにより行
ってもよい。

【０１２７】

【化１９】

【０１２８】 アシル化合物の調製は、好ましくは例えばＡｌＣｌ₃などのルイス酸の存在下 で、例えばＲ’ＣＯＣｌ（この場合、Ｒ’はアルキルまたはアリールである）な
どのアシル化剤をさらすことにより達成される。結果として形成される化合物は
バイヤー−ビリガー化学を施すことによりＲ６ヒドロキシルが得られ、これを任
意選択でエーテル化してもよい。

【０１２９】 Ｒ５は、Ｒ６について記述したものと同様の方法論を用いて誘導体とすること
ができる。

【０１３０】 例示として安息香酸前駆物質を製造する以下の実施例を提供するが、この実施
例は限定することを意味するものではない。

【０１３１】 （前駆物質実施例Ａ） ３−クロロ−２，４−ジフロオロ−ブロモベンゼン −２０℃で冷却したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１２５ｍｌ中のジイソプロ
ピルアミン１９ｍｌ（０．１３５ｍｏｌｅ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１
．６Ｍ、ヘキサン中）８０ｍｌを加える。温度を５分間で０℃まで上げ、そして
−７８℃まで低下させる。次いで２，４−ジフロオロ−ブロモベンゼン２５ｇ（
０．１２９ｍｏｌｅ）を加え、次いで反応物−６５℃で２時間攪拌する。次いで
、ヘキサクロロアセトン２５ｍｌ（０．１６４ｍｏｌｅ）を加え、溶液を室温ま
で暖める。溶媒を蒸発乾固した後、残渣を真空下で蒸留すると、所望の生成物が
得られる。

【０１３２】 ３−クロロ−２，４−ジフロオロ安息香酸 −７８℃でのエーテル２２０ｍｌ中の３−クロロ−２，４−ジフロオロ−ブロ
モベンゼン２１．５ｇ（０．０９４５ｍｏｌｅ）の溶液に、−７０℃以下の温度
を保ったまま、エーテル６０ｍｌ中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム５９ｍｌを
加える。１５分後、温度を−７０℃以下に保ったまま、反応物中においてＣＯ₂ をバブリングする。室温まで暖めた後、水および塩酸を加え、有機層を分離し、
乾燥する。溶媒を除去して、所望の生成物を与える。

【０１３３】 （前駆物質実施例Ｂ） ３−メチル−２，４−ジフロオロ−ブロモベンゼン ジイソプロピルアミン（１１．９ｍｌ，８５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５０ｍ
ｌに溶かしドライアイス／アセトン浴中で冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中２．５Ｍの溶液３４ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。１５分後、
温度を−６５℃以下に維持する速度でＴＨＦ８ｍｌ中の１−ブロモ−２，４−ジ
フロオロベンゼン（１６ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を２．５時
間攪拌し、次いでＴＨＦ８ｍｌ中のヨードメタン（１０．３ｍｌ、１６６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を反応物に加える。冷浴を除去し、反応物を室温まで暖める。２時間
後、反応物を水および１ＮのＨＣｌでクエンチする。水層を２回エーテルで抽出
する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥する。溶媒を除去し
て、所望の生成物を得る。

【０１３４】 ３−メチル−２，４−ジフロオロ安息香酸 ３−メチル−２，４−ジフロオロ−ブロモベンゼン（１６．０７ｇ、７７．６
ｍｍｏｌ）を無水エーテル１２０ｍｌに溶かし、ドライアイス／アセトン浴中で
冷却する。エーテル１５ｍｌ中のブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍの溶液
２０．５ｍｌ、７６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−６５℃以下に保つ速度で
滴下して加える。４５分後、温度を−６５℃以下に保ったまま溶液を通してＣＯ ₂ をバブリングする。温度が安定した後、反応物を室温まで暖めながらＣＯ₂バブ
リングを続ける。混合物を水３０ｍｌでクエンチし、１ＮのＨＣｌで酸性として
ｐＨ２とする。層を分離し、水層をエーテルで抽出する。有機層を合わせ、食塩
水と飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。次いで重炭酸塩の層を１ＮのＨＣｌで酸
性化してｐＨ３とする。得られる固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥す
る。

【０１３５】 （前駆物質実施例Ｃ） ３−ヒドロキシ−２，４−ジフロオロ−ブロモベンゼン ２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）４０．２ｍｌを−７８℃
でＴＨＦ８０ｍｌに溶かし、温度を−６５℃以下に保ったまま２，４−ジフロオ
ロ−ブロモベンゼンを１５．４ｇ加える。反応物を−６５℃で２時間攪拌し、６
Ｍの無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド６．６ｍｌを加える。室温まで暖めた後
、水１００ｍｌを加え、混合物を酸性化する。溶媒を蒸発乾固により除去し、水
層をエーテルで抽出する。抽出物を乾燥し、次いで濃縮し、所望の生成物を得る
。

【０１３６】 ３−メトキシ−２，４−ジフロオロ−ブロモベンゼン ３−ヒドロキシ−２，４−ジフロオロ−ブロモベンゼン３．７ｇをアセトン２
５ｍｌに溶かし、炭酸カリウム２．５ｇを加え、続いてヨー化メチル２．２ｍｌ
を加える。混合物を２０℃で６時間攪拌し、溶媒を蒸発乾固する。ジクロロメタ
ン添加後、懸濁液を濾過する。溶媒を蒸発乾固することにより、所望の生成物を
得る。

【０１３７】 ３−メトキシ−２，４−ジフロオロ安息香酸 ３−メトキシ−２，４−ジフロオロ−ブロモベンゼンから出発して、３−クロ
ロ−２，４−ジフロオロ安息香酸の調製と同様の手順を用いる。

【０１３８】 （前駆物質実施例Ｄ） ５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジフロオロ安息香酸 酢酸５０ｍｌ、水１０ｍｌおよび硝酸１３ｍｌの混合物に３−クロロ−２，４
−ジフロオロ安息香酸２ｇ（０．０１４ｍｏｌｅ）および臭素３．６４ｍｌ（０
．０２８ｍｏｌｅ）を溶かす。次いで水１０ｍｌ中の硝酸銀３．５２ｇ（０．０
２０８ｍｏｌｅ）の溶液をゆっくりと加える。２０℃で１４時間後、沈殿物を濾
過し、エーテルでゆすぐ。有機層を重亜硫酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、乾
燥する。溶媒を除去して、所望の生成物を得る。

【０１３９】 （前駆物質実施例Ｅ） ５−ニトロ−３−クロロ−２，４−ジフロオロ安息香酸 ３−クロロ−２，４−ジフロオロ安息香酸１ｇを０℃で発煙硝酸１ｍｌおよび
硫酸１．３ｍｌの混合物に加える。次いで懸濁液を室温で３０分間攪拌し、氷上
に注ぎ込む。濾過により、所望の生成物を得る。

【０１４０】 以下は、上記スキームＩで示したキノロン類の官能化の実施例である。

【０１４１】 前駆物質実施例Ｆ ５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジフロオロ塩化ベンゾイル ５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジフロオロ安息香酸５．２ｇをジクロロメ
タン３０ｍｌに懸濁し、次いで塩化オキサリル２．９２ｇを加え、乾燥ＤＭＦ３
滴を加える。混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発乾固した後、所望の化合
物を単離する ５−ブロモ−２，４−ジフロオロ−３−クロロ−ベンゾイル酢酸エチル マグネシウム０．４７５ｇをエタノール１．５ｍｌに懸濁し、四塩化炭素０．
１６ｍｌを加える。エタノール１５ｍｌ中のマロン酸ジエチル３ｍｌの溶液を滴
下して加え、マグネシウムが完全に溶解するまで混合物を６０℃で攪拌する。混
合物を−５℃で冷却し、５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジフロオロ塩化ベン
ゾイル５．５ｇを滴下して加える。混合物を室温で１時間攪拌し、ジエチルエー
テル５０ｍｌ、水２０ｍｌを加え；次いで混合物を濃塩酸で酸性化する。有機層
を分離し、溶媒を除去した後、残渣を水４０ｍｌに懸濁し、ＰＴＳＡ０．１ｇを
加える。懸濁液を２時間還流し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで抽出する
。溶媒を蒸発乾固した後、所望の生成物が得られる。

【０１４２】 ３−シクロプロピルアミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフロオロ−３−ク
ロロ−ベンゾイル）アクリル酸エチル ５−ブロモ−２，４−ジフロオロ−３−クロロ−ベンゾイル酢酸エチル６．２
ｇを無水酢酸４．４ｍｌおよびオルトギ酸トリエチル４．５ｍｌの混合物に溶か
す。２時間還流した後、過剰の試薬を蒸発乾固し、残渣をエタノール２０ｍｌに
溶かし、得られる溶液を０℃で冷却する。２ｍｌの体積のシクロプロピルアミン
を加え、３０分後において濾過および空気乾燥により所望の生成物を単離する。

【０１４３】 ６−ブロモ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−ク
ロロ−４−オキソ−キノリン−３−炭酸エチル ３−シクロプロピルアミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフロオロ−３−ク
ロロ−ベンゾイル）アクリル酸エチル２．４８ｇをＴＨＦ１５ｍｌに溶かし、６
０％水素化ナトリウム０．２７ｇ数回に分けてを加える．室温で１時間後、懸濁
液を水１００ｍｌに注ぎ込み、所望の生成物を濾過および空気乾燥により単離す
る。

【０１４４】 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−クロロ−６−メ
チル−４−オキソキノリン−３−炭酸エチル ６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フロオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２６ｍｍ
ｏｌ）、塩化リチウム（０．０３３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、
テトラメチルスズ（０．０９３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびブチル化ヒドロ
キシトルエン（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−フェノール−ＢＨ
Ｔ）５ｍｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８ｍｌ中で混合し、１８時間加熱
する。次いで溶媒を真空で除去する。残渣をヘキサンで粉砕し、次いでクロロホ
ルム中の１％メタノールを用いてシリカ上でクロマトグラフすると、所望の生成
物を得る。

【０１４５】 以下は、スキームＩＩで示した本対象発明の８−メトキシおよび８−クロロキ
ノロン類の一般合成の実施例である。最後の２つの工程は、異なるアミンを用い
ることよりＲ７において異なっていてもよい。

【０１４６】 （実施例Ｇ）

【０１４７】

【化２０】

【０１４８】 ３−メトキシ−２−４−ジフロオロ塩化ベンゾイル ３−メトキシ−２−４−ジフロオロ安息香酸４３．９ｇをジクロロメタン３０
０ｍｌに懸濁し、塩化オキサリル２５ｍｌを加え、続いて４滴の乾燥ＤＭＦを加
える。混合物を室温で６時間攪拌し、溶媒を蒸発乾固により除去すると、所望の
生成物を得る。

【０１４９】 ２，４−ジフロオロ−３−メトキシ−ベンゾイル酢酸エチル マロン酸モノエチル２６．４ｇをＴＨＦ７００ｍｌに溶かす。溶液を−５０℃
で冷却し、温度を−５０℃以下に保ったまま２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム１６
０ｍｌを加える。温度を最初０℃まで上げ、−５０℃まで冷却し戻す。温度を−
５０℃以下に保ったまま、３−メトキシ−２−４−ジフロオロ塩化ベンゾイル２
０．６ｇを加え、次いで反応混合物を室温まで暖める。ｐＨが酸性になるまで塩
酸を加える。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発乾固する
ことにより、所望の生成物を得る。

【０１５０】 ３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４−ジフロオロ−３−メトキシ−ベン
ゾイル）アクリル酸エチル 無水酢酸５０ｍｌおよびオルトギ酸トリエチル５０ｍｌの混合物に２，４−ジ
フロオロ−３−メトキシ−ベンゾイル酢酸エチル５２．９４ｇを加える。混合物
を２時間還流し、次いで室温まで冷却する。過剰の試薬を蒸発乾固により除去す
ると増粘な油が得られ、これを１５０ｍｌエタノールに溶かす。次いで、温度約
２０℃に保ったまま、シクロプロピルアミン１７．１ｇを加える。濾過および空
気乾燥により、所望の生成物を単離する。

【０１５１】 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−３−炭酸エチル ３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４−ジフロオロ−３−メトキシ−ベン
ゾイル）アクリル酸エチル３０．３ｇを乾燥ＴＨＦ２３０ｍｌに加える。温度を
４０℃以下に保ったまま、油中の６０％水素化ナトリウム４．１ｇを数回に分け
て加える。溶液を室温で２時間攪拌し、次いで水１．５Ｌに注ぎ込む。濾過およ
び空気乾燥により、所望の生成物を単離する。

【０１５２】 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−３−炭酸エチル２８．６ｇと、酢酸、水、硫酸（８／６／１
）の混合物３００ｍｌとを、２時間還流する。反応混合物を０℃で冷却し、所望
の生成物を濾過により回収する。

【０１５３】 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホウ素複合体 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸１．０ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、三フッ
化ホウ素エーテラート１．７６ｍｌを加える。混合物を６０℃で２時間攪拌し、
次いで室温まで冷却する。濾過および空気乾燥により、所望の生成物を回収する
。

【０１５４】 ７−［（３Ｒ）−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−１
−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホウ素複合体０．１ｇをアセトニト
リル２ｍｌに溶かし；次いで、ジイソプロピルエチルアミン０．１６ｍｌおよび
３Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン０．０
８ｇを加える。混合物を６０℃で２４時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発乾固により
除去する。残渣をエタノール５ｍｌおよびトリエチルアミン２ｍｌに溶かす。溶
液を８０℃で４時間攪拌し、次いで蒸発乾固する。所望の化合物をカラムクロマ
トグラフィーにより単離する。

【０１５５】 ７−［（３Ｒ）−（１Ｓ−アミノエチル）−１−ピロリジニル］−１−シクロ
プロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸塩酸塩 ７−［（３Ｒ）−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−１
−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸５４ｍｇをエタノール２ｍｌおよび濃塩酸
０．５ｍｌに溶かす。室温で３０分後、混合物を冷浴中で冷却した後、所望の化
合物を濾過により回収する。

【０１５６】 （実施例Ｈ）

【０１５７】

【化２１】

【０１５８】 ３−クロロ−２，４−ジフロオロ塩化ベンゾイル ３−クロロ−２，４−ジフロオロ安息香酸６．０ｇをジクロロメタン２０ｍｌ
に懸濁する。次いで、塩化オキサリル２．９９ｍｌおよびＤＭＦ２滴を加える。
懸濁液を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発乾固した後、所望の生成物を回収する。

【０１５９】 ２，４−ジフロオロ−３−クロロ−ベンゾイル酢酸エチル マグネシウム０．７２８ｇをエタノール５ｍｌに懸濁し、四塩化炭素０．１ｍ
ｌを加える。エタノール２０ｍｌ中のマロン酸ジエチル４．６ｍｌの溶液を加え
、マグネシウムが完全に溶解するまで、反応物を６０℃で攪拌する。次いで、３
−クロロ−２，４−ジフロオロ塩化ベンゾイル６．１ｇを加え、反応物を一晩攪
拌する。溶媒を蒸発乾固した後、残渣で塩酸で処理し、有機物を酢酸エチルによ
り抽出する。溶媒を蒸発乾固した後、残渣を水５０ｍｌに懸濁し、ＰＴＳＡ１０
０ｍｇを加える。懸濁液を４時間還流し、次いで室温まで冷却する。所望の化合
物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発乾固することにより回収する。

【０１６０】 ３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４−ジフロオロ−３−クロロ−ベンゾ
イル）アクリル酸エチル オルトギ酸トリエチル７．０３ｍｌおよび無水酢酸６．６５ｍｌの混合物に、２
，４−ジフロオロ−３−クロロ−ベンゾイル酢酸エチル７．６ｇを加える。溶液
を４時間還流し、過剰の試薬を蒸発乾固により除去する。残留した増粘な油をエ
タノール１０ｍｌおよびジエチルエーテル２ｍｌの混合物に溶かし、冷浴中で冷
却する。次いで、シクロプロピルアミン（１．３ｍｌ）を加える。室温で３０分
間後、所望の生成物を濾過により単離する。

【０１６１】 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−クロロ−４−オ
キソ−キノリン−３−炭酸エチル ３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４−ジフロオロ−３−クロロベンゾイ
ル）アクリル酸エチル２．８ｇをＴＨＦ２５ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリ
ウム０．３７ｇを数回に分けて加える。３０分間後、溶媒を蒸発乾固し、残渣を
酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄する。溶媒を除去することにより所望の生成物
を回収する。

【０１６２】 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−クロロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−クロロ−４−オ
キソ−キノリン−３−炭酸エチル１．９３ｇを酢酸、水、および硫酸（８／６／
１）の混合物３０ｍｌに溶かす。混合物を３時間還流し、室温まで冷却する。濾
過および空気乾燥により、所望の化合物を回収する。

【０１６３】 ７−［（３Ｒ）−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−１
−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホウ素複合体０．１ｇをアセトニト
リル２ｍｌに溶かし；次いでジイソプロピルエチルアミン０．１６ｍｌおよび３
Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン０．０８
ｇを加える。混合物を６０℃で２４時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発乾固により除
去する。残渣をエタノール５ｍｌおよびトリエチルアミン２ｍｌに溶かす。溶液
を８０℃で４時間攪拌し、次いで蒸発乾固する。所望の化合物をカラムクロマト
グラフィーにより単離する。

【０１６４】 ７−［（３Ｒ）−（１Ｓ−アミノエチル）−１−ピロリジニル］−１−シクロ
プロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸塩酸塩 ７−［（３Ｒ）−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−１
−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸５４ｍｇをエタノール２ｍｌおよび濃塩酸
０．５ｍｌに溶かす。室温で３０分後、混合物を冷浴中で冷却し、濾過により所
望の化合物を回収する。

【０１６５】 （実施例Ｊ）

【０１６６】

【化２２】

【０１６７】 ７−［３Ｒ−（１Ｓ−メチルアミノエチル）−１−ピロリジニル］−１−シク
ロプロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸メタンスルホネート １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホウ素エステル１．７７５ｇをジメ
チルホルムアミド１２ｍｌに溶かし；次いでトリエチルアミン３．３５ｍｌおよ
び３Ｒ−（１Ｓ−メチルアミノエチル）−１−ピロリジン１．０５０ｇを加える
。混合物を５０℃で１８時間攪拌し、溶媒を蒸発乾固により除去する。残渣をエ
タノール２０ｍｌおよびトリエチルアミン７ｍｌに再溶解する。溶液を８０℃で
２４時間還流し、次いで蒸発乾固する。所望の物質をイソプロパノールおよびメ
タノールからの再結晶により単離する。この物質をエタノール１５ｍｌに懸濁し
、ゆっくりと暖める。懸濁液をメタンスルホン酸０．３ｍｌで処理し、室温で２
時間攪拌する。混合物を冷浴中で冷却して、所望の化合物を濾過により回収する
。

【０１６８】 （実施例Ｋ）

【０１６９】

【化２３】

【０１７０】 １−ベンジル−４Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）
−２−ピロリジノン 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．０６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦに懸濁する。４Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル
）−２−ピロリジノン（５．０４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を溶液としてＤＭＦ中
で５分間にわたって加える。溶液を１時間攪拌し、その後、臭化ベンジル（３．
７６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩攪拌する。ＤＭＦを減圧下で除
去し、残留固体を水および酢酸エチル間で分配させる。有機層を除去し、水層を
酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固すると、白色固体が生成する。

【０１７１】 １−ベンジル−４Ｒ−（１Ｓ−アミノエチル）−２−ピロリジノン １−ベンジル−４Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）
−２−ピロリジノン（６．５７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール４０ｍ
ｌに溶かし、１２ＮのＨＣｌ１０ｍｌを攪拌しながら加える。溶液を２時間攪拌
し、その際に溶液水酸化アンモニウムを加えることにより溶液のｐＨ１２より大
きくする。溶液をジクロロメタン３００ｍｌで３回抽出する。有機部を硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発乾固すると、琥珀油が生成する。

【０１７２】 １−ベンジル−４−（２’，２’，５’，５’−テトラメチル−２’，５’−
ジシラ−１’−アザシクロペンチル）エチル−２−ピロリジノン １−ベンジル−４Ｒ−（１Ｓ−アミノエチル）−２−ピロリジノン（２．４７
ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌおよびジイソプロピルエチル
アミン１２ｍｌに溶かす。ビス（クロロジメチルシリル）エタン（４．８８ｇ、
２２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下で３時間攪拌する。反応物を、
飽和塩化アンモニウムを加えることによりクエンチし、水で２回洗浄する。ジク
ロロメタンを除去し、残渣をエーテルに再溶解し、いかなる固体も濾過して取り
除く。エーテルを真空で除去すると、赤褐色油が生成する。

【０１７３】 ４−ベンジル−６−（２’，２’，５’，５’−テトラメチル−２’，５’−
ジシラ−１’−アザシクロペンチル）エチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタ
ン ＴＨＦ１６０ｍｌとＴＨＦ（３８．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ臭化エチルマグネシ
ウム３８ｍｌとの混合物を−７０℃とする。チタンイソプロポキシド（４．８５
ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をすばやく加え、溶液がオレンジ色に変化する。２分後
、ＴＨＦ中の１−ベンジル−４−（２’，２’，５’，５’−テトラメチル−２
’，５’−ジシラ−１’−アザシクロペンチル）エチル−２−ピロリジノン（３
．８５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られる混合物を−７０℃で
１５分間攪拌し、次いで２時間室温に暖める。半飽和塩化アンモニウム２００ｍ
ｌを加えることにより反応物をクエンチし、得られるスラリーを濾過する。濾液
をエーテル１５０ｍｌで３回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固すると、淡黄色の油が生成する。

【０１７４】 ４−ベンジル−６Ｒ−（１Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４−
アザスピロ［２．４］ヘプタン ４−ベンジル−６−（２’，２’，５’，５’−テトラメチル−２’，５’−
ジシラ−１’−アザシクロペンチル）エチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタ
ン（０．８９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール１０ｍｌおよび氷酢酸５ｍ
ｌに溶かす。１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、試料をエタノールに再溶
解し、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（０．４９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を一晩攪拌す
る。溶媒および過剰のトリエチルアミンを蒸発乾固して取り除き、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン／酢酸エチル ｖ／ｖ）にかけ、所
望の化合物を得る。

【０１７５】 ３Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−エチルピ
ロリジン ４−ベンジル−６Ｒ−（１Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４−
アザスピロ［２．４］ヘプタン（０．３１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を５ｍｌメタノ
ールに溶かし、水酸化パラジウム−炭素（０．１０ｇ）およびパラジウム−活性
炭素（０．０５ｇ）と混合する。混合物を４４ｐｓｉでの水素雰囲気下におき、
一晩振とうする。次いで、溶液を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮すると、３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル−５−エチルピロリジンが透明な
油としてが生成する。

【０１７６】 ７−［３Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−エ
チル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸，ニフッ化ホウ素エステル ３Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−エチルピ
ロリジン（０．１７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、１−シクロプロピ
ル−７−フロオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸，ニフッ化ホウ素エステル（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミンの存在下で反応が完了するまで４０℃で数時間攪拌する。溶媒
を真空で除去し、残渣を水で粉砕すると、目的化合物が固形物として生成する。

【０１７７】 ７−［３Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−エ
チル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−［３Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−エ
チル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸，ニフッ化ホウ素エステル（０．２
０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１：１エタノール／トリエチルアミンの溶液中で、
ボロネートエステルの除去が完了するまで数時間攪拌する。溶媒を真空で蒸発乾
固し、残渣を水で粉砕すると、所望の生成物が生成する。

【０１７８】 ７−［３Ｒ−（１Ｓ−アミノエチル）−５−エチル−１−ピロリジニル］−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸塩酸塩 ７−［３Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−エ
チル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を
エタノール／濃ＨＣｌの１：１混合物中で反応が終了するまで攪拌する。溶媒を
真空で除去し、残渣をエタノールから再結晶により精製する。

【０１７９】 （実施例Ｌ）

【０１８０】

【化２４】

【０１８１】 ３−アミノ−４−メチルピペリジン ３−ニトロ−４−メチルピリジン５．０ｇ、酸化ルテニウム０．５ｇ、ロジウ
ム−アルミナ０．５ｇ、および酸化白金０．５ｇをアンモニア溶液２０ｍｌおよ
びメタノール１０ｍｌに懸濁する。混合物を高温および高圧水素ガスにさらす。
水溶液ワークアップにより所望の生成物が得られる。

【０１８２】 ７−［３−アミノ−４−メチルピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホ
ウ素複合体 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホウ素複合体２．６２ｇおよび３−
アミノ−４−メチルピペリジン１．３８ｇをジメチルホルムアミド４８．０ｍｌ
およびトリエチルアミン４．５０ｍｌに溶解する。室温で一晩後、溶液を蒸発乾
固する。所望の生成物を再結晶により単離する。

【０１８３】 ７−［３−アミノ−４−メチルピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 ７−［３−アミノ−４−メチルピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホ
ウ素複合体０．２６３ｇをエタノール６ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１．７
５ｍｌを加える。溶液を２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却する．溶液を蒸
発乾固し、所望の生成物を再結晶により単離する。

【０１８４】 ７−［３−アミノ−４−メチルピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩 ７−［３−アミノ−４−メチルピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸０．２０ｇ
をエタノール１．０ｍｌに懸濁する。ｐＨを塩化水素で２に調整し、溶媒を蒸発
乾固した後に、所望の生成物を得る。

【０１８５】 （実施例Ｍ）

【０１８６】

【化２５】

【０１８７】 の調製： ２−（２，４−ジフロオロ−３−メトキシベンゾイル）−３−エチルアミノア
クリル酸エチル 無水酢酸３．７ｍｌおよびオルトギ酸トリエチル（２６ｍｍｏｌ）４．３ｍｌ
の混合物に、２，４−ジフロオロ−３−メトキシ−ベンゾイル酢酸エチル（１６
ｍｍｏｌ）４．１５ｇを加える。混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、過剰
の試薬を減圧下で除去することにより、増粘な油が得られる。生成物をさらに精
製することなく用いて無水エタノール１２ｍｌに溶解する。次いで、エチルアミ
ン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）８ｍｌを０℃で加え、一晩室温で攪拌する。所望の
生成物を濾過により単離し、冷エタノールで洗浄する。

【０１８８】 １−エチル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−オキソ−
３−キノリン炭酸エチル ２−（２，４−ジフロオロ−３−メトキシ）−３−エチルアミノアクリル酸エ
チル（１．７５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦに加える。混
合物を冷浴中で０℃まで冷却する。反応温度を１０℃以下に保ちながら、水素化
ナトリウム（３３５ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を２分間にわたり数回に分けて加え
る。反応物を室温まで暖め、さらに５０分間攪拌し、０℃まで冷却する。水を注
意深く加えて反応物をクエンチし、これをジクロロメタンで抽出する。有機層を
食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を 固体として得る。

【０１８９】 １−エチル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 １−エチル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−オキソ−
３−キノリン炭酸エチル（１．３７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を酢酸：水：硫酸（８
：６：１）の混合物に懸濁する。混合物を３時間還流し、次いで室温まで冷却す
る。結晶を濾過し、冷水でゆすぐ。

【０１９０】 １−エチル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸，ニフッ化ホウ素エステル 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した１−エチル−１，４−ジヒドロ−７−フロ
オロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（９８５ｍｇ、３．
７ｍｍｏｌ）に、三フッ化ホウ素エーテラート（９４０ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）
を加える。混合物を６５℃で４時間加熱し、室温で一晩冷却する。濾過した結晶
をヘキサンで洗浄して、所望の生成物を得る。

【０１９１】 ７−［３Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−１−ピ
ロリジニル］−１−エチル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸 １−エチル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホウ素エステル（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）、３Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−ピロリジ
ン（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２
．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解する。混合物を６０℃で２４時間攪拌し、
溶媒を減圧下で除去する。濾過から得られる固体を少量の水で洗浄し、トリエチ
ルアミン１ｍｌを含むメタノール５ｍｌに再溶解する。溶液を７０℃で６時間加
熱し、次いで蒸発乾固すると、所望の生成物を得る。

【０１９２】 ７−［３Ｒ−（１Ｓ−アミノエチル）−１−ピロリジニル］−１−エチル−８
−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩 ７−［３Ｒ−（１Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−１−ピ
ロリジニル］−１−エチル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸１１０ｍｇをエタノール２ｍｌおよび濃塩酸２ｍｌに溶
かす。室温で２時間後、溶媒を蒸発乾固してエタノール中で再結晶した後に固体
が得られる。

【０１９３】 （実施例Ｎ）

【０１９４】

【化２６】

【０１９５】 ７−［３−アミノピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホウ素複合体 １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フロオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホウ素複合体２．６２ｇおよび３−
アミノピペリジン二塩酸塩２．０８ｇを、ジメチルホルムアミド４８．０ｍｌお
よびトリエチルアミン４．５０ｍｌ中で混合する。一晩室温で攪拌した後、溶液
を冷却して濾過すると、所望の生成物を得る。

【０１９６】 ７−［３−アミノピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 ７−［３−アミノピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ニフッ化ホウ素複合体０
．２５３ｇをエタノール６ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１．７５ｍｌを加え
る。溶液を２時間加熱還流し、混合物を減圧下で蒸発乾固する。所望の生成物を
再結晶により単離する。 単離する。

【０１９７】 ７−［３−アミノピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸二塩酸塩 ７−［３−アミノピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸０．１９ｇをエタノール
１．０ｍｌに懸濁する。塩水水素を加えることにより溶液のｐＨを２に調整する
。溶媒を蒸発乾固することにより、所望の生成物が得られる。

【０１９８】 （本発明の組成物） 本発明の組成物は、 （ａ）安全かつ有効な量の本発明化合物 （ｂ）薬剤学的に許容され得る賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ） を含む。さらに本発明の組成物は、本発明と相乗作用的に（ｓｙｎｅｒｇｙｓｔ
ｉｃａｌｌｙ）作用してもよいし作用しなくてもよい、その他の抗菌剤または活
性成分を含んでいてもよい。

【０１９９】 キノロン類の「安全かつ有効な量」は、本発明の方法で用いた場合に、合理的
な利益と危険性の比に比例して、不都合な副作用（毒性、刺激、およびアレルギ
ー反応など）がなく、宿主中の治療する感染部位で微生物の増殖を阻害するのに
有効な量をいう。特定の「安全かつ有効な量」は、治療する特定の状態、患者の
身体的状態、治療の持続時間、併用治療の性質（もし併用治療するならば）、使
用する特定の剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）、使用する賦形剤、その中のキノ
ロン類の安定性、および組成物にとって望ましい投与用量の計画などの要因によ
って変わってもよい。

【０２００】 本発明の組成物は、単位剤形で与えるのが好ましい。本明細書で用いる「単位
剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」は、良好な医療の実施にしたがい
、１回の投与用量においてヒトまたは下等動物の対象に投与するのに適している
キノロン類の量を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、好ましく
は約３０ｍｇから、より好ましくは約５０ｍｇから、さらにより好ましくは約１
００ｍｇから、好ましくは約２０，０００ｍｇまで、より好ましくは約７，００
０ｍｇまで、さらにより好ましくは約１，０００ｍｇまで、最も好ましくは約５
００ｍｇまでのキノロン類を含む。

【０２０１】 本発明の組成物は、（例えば）経口、直腸、局所または非経口投与に適してい
る種々の形態のいずれであってもよい。所望する特定の投与経路により、当該技
術分野で周知な種々の薬剤学的に許容され得る賦形剤を用いることができる。こ
れには、固体もしくは液体フィラー、希釈剤、ヒドロトロープ、表面活性剤、お
よびカプセル化物質が含まれる。キノロン類の抗微生物活性を実質的に妨げない
、最適な薬剤学的に許容され得る活性な物質も含んでいてもよい。キノロン類と
併用する賦形剤の量は、キノロン類の単位用量あたり、投与用物質の実際的な量
を与えるのに十分なものである。本発明の方法に有用な剤形を製造するための技
術と組成物は、以下のリファレンス：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ｓ，７巻，９章および１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，
１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａ
ｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；およびＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒ
ｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏ
ｒｍｓ，第２版（１９７６）に記述されており、その内容をすべて引用により本
明細書中に取り入れる。

【０２０２】 具体的には、全身投与のための薬剤学的に許容され得る賦形剤には、糖、スタ
ーチ、セルロースとその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植
物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸バッファー液剤、乳化剤、等張
化整理食塩水、および無パイロジェン水が含まれる。好ましい非経口投与用の賦
形剤には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール
、およびゴマ油が含まれる。好ましくは、非経口投与用の組成物中の薬剤学的に
許容され得る賦形剤には、全組成物に対し少なくとも約９０質量％が含まれる。

【０２０３】 さらに、注射用の投与用量は、乾燥形態または凍結乾燥形態で調製してもよい
。そのような形態は、剤形の調製に依存して、水溶液または生理食塩水溶液で再
形成することができる。そのような形態は、とり扱いを容易にするために各投与
用量としてまたは多数の投与用量としてパッケージすることができる。乾燥形態
または凍結乾燥形態を用いる場合、再形成された剤形は等張であって、生理学的
に適合したｐＨであることが好ましい。

【０２０４】 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、およびバルク粉末剤などの固形物形態を含む、種
々の経口用剤形を用いることができる。これらの経口用形態は、安全かつ有効な
量のキノロン類を、通常少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％含む
。錠剤は、適当な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、フロー誘
発剤（ｆｌｏｗ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、および溶融剤を含み、圧縮
、錠剤微粒化（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅｓ）、腸溶コーティング、糖
衣、フィルムコーティング、または多重圧縮することができる。液体経口剤形に
は、当業者に周知である適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、沈澱防止剤、希釈剤、甘
味料、溶融剤、着色剤および着香剤を含む、液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒
剤から再形成された液剤および／または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒剤から再形
成された発泡性調製品が含まれる。経口投与に好ましい賦形剤には、ゼラチン、
プロピレングリコール、綿実油およびゴマ油が含まれる。

【０２０５】 本発明の組成物は、局所的に、すなわち、対象の表皮組織または上皮組織上に
該組成物を直接に塗りまたは広げることにより、対象に投与することができる。
このような化合物には、例えば、ローション剤、クリーム剤、液剤、ゲル剤、お
よび固形剤が含まれる。これらの局所用の組成物には好ましくは安全かつ有効な
量のキノロン類を通常少なくとも約０．１％、好ましくは約１％〜約５％含む。
局所投与に適した賦形剤は、連続膜として皮膚上に残留させて発汗または水中に
浸すことによる除去に耐性であることが好ましい。一般に、賦形剤は本質的に有
機であり、その中にキノロン類を分散し溶解することができる。賦形剤には、薬
剤学的に許容され得る緩和剤、乳化剤、増粘剤、および液剤などを含んでいても
よく、これらは当業者に周知である。

【０２０６】 （本化合物の使用方法） 本発明は、安全かつ有効な量のキノロン類を対象に投与することにより、ヒト
またはその他の動物対象における感染症障害を治療し予防する方法も提供する。
本明細書中で用いる「感染症障害」とは、微生物の感染の存在により特徴づけら
れるいずれの障害をもいう。本発明の好ましい方法は、バクテリア感染の治療用
である。このような感染症障害には、（例えば）中枢神経系感染症、外耳感染症
、中耳の感染症（急性中耳炎など）、頭蓋静脈洞の感染症、眼感染症、口腔の感
染症（歯、ガム質、および粘膜の感染症）、上気道感染症、下気道感染症が含ま
れ、肺炎、尿生殖器の感染症、胃腸管の感染症、婦人科学感染症（ｇｙｎｅｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｓ）、敗血症、腹膜炎、骨および関節の
感染症、皮膚および皮膚構造の感染症、微生物心内膜炎、やけど、外科の抗菌剤
による予防、ならびに術後患者または免疫抑制患者（癌化学療法を受けている患
者または器官移植患者など）での抗菌剤による予防を含む。

【０２０７】 本発明のキノロン誘導体および組成物は、局所的に投与することもできるし、
全身投与することもできる。全身投与には、キノロン類を体の組織に導入する任
意の方法、例えば、髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌
下、直腸、および経口投与が含まれる。投与する抗微生物剤の特定の投与用量と
治療の期間は互いに依存している。投与用量および治療計画は、使用する特定の
キノロン類、使用するキノロン類に対する感染生物の抵抗性パターン、感染部位
における最小阻害濃度に達するキノロン類の能力、およびその他の感染症（もし
あれば）の質と程度、対象の個人の特性（体重など）、治療計画へのコンプライ
アンス、患者の年齢および健康、ならびに治療のあらゆる副作用の存在と危篤性
などの要因にも依存する。

【０２０８】 一般にヒト成人では（体重約７０キログラム）、１日に、約７５ｍｇから、よ
り好ましくは約２００ｍｇから、最も好ましくは約５００ｍｇから、約３０、０
００ｍｇまで、より好ましくは約１０、０００ｍｇまで、最も好ましくは約３、
５００ｍｇまでのキノロン類を投与する。治療計画は、好ましくは約１日、好ま
しくは約３日から、約５６日まで、好ましくは約２０日まで、継続して延長をす
る。予防計画（免疫無防備状態の患者において日和見感染を回避することなど）
は、良好な医療の実施にしたがって、６ヶ月またはそれ以上延長してもよい。

【０２０９】 非経口投与の好ましい方法は静脈内注射によるものである。当該技術分野で知
られ実施されているように、非経口投与用のすべての製剤は無菌でなければなら
ない。哺乳類、特にヒト（体重約７０キログラムであると仮定する）では、個々
の投与用量は約１００ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇから、約７，０００ｍｇま
で、より好ましくは約３，５００ｍｇまでが許容される。

【０２１０】 ある場合、一般的には全身感染症の場合や免疫無防備状態の患者の場合には、
本発明を静脈内投与してもよい。剤形は一般に等張であって生理学的ｐＨである
。投与用量は患者やその状態の危篤性、およびその他の一般に考慮すべきパラメ
ータに依存することとなる。そのような用量の決定は、本出願で提示した指針を
用いれば当業者の実施能力の範囲内である。

【０２１１】 全身投与の好ましい方法は経口投与である。個々の用量は、約２０ｍｇから、
より好ましくは約１００ｍｇから、約２、５００ｍｇまで、より好ましくは約５
００ｍｇまでである。

【０２１２】 局所投与を用いてキノロン類を全身に送ることもできるし、あるいは局所の感
染症を治療することもできる。局所投与するキノロン類の量は、皮膚の感受性、
治療する組織の種類および場所、投与する組成物および賦形剤（もしあれば）、
投与する特定のキノロン類、ならびに治療する特定の障害および全身の（局所と
区別する）効果の所望程度などの要因に依存する。

【０２１３】 以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物、方法、および使用を例
示する。

【０２１４】 組成物実施例Ｐ 本発明による経口投与用錠剤組成物は、以下のものを含有して製造される： 成分 量 実施例１５の化合物 １５０ｍｇ ラクトース １２０ｍｇ トウモロコシスターチ ７０ｍｇ タルク ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 式１の構造を有するその他の化合物を用いても実質的に同様の結果が得られる
。

【０２１５】 組成物実施例Ｑ 本発明による活性成分２００ｍｇを含有する経口投与用のカプセル剤は以下の
ものを含有して製造される： 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例１８の化合物 １５％ 含水ラクトース ４３％ 微結晶セルロース ３３％ クロスポビドン ３．３％ ステアリン酸マグネシウム ５．７％ 式１の構造を有するその他の化合物を用いても実質的に同様の結果が得られる
。

【０２１６】 組成物実施例Ｒ 本発明による生理食塩水をベースとした経口投与用組成物は以下のものを含有
して製造される： 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例６３の化合物 １０％ 生理食塩水 ９０％ 式１の構造を有するその他の化合物を用いても実質的に同様の結果が得られる
。

【０２１７】 組成物実施例Ｓ 本発明による局所投与用の鼻内組成物は以下のものを含有して製造される： 成分 組成物（％ｗ／ｖ） 実施例２４の化合物 ０．２０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ ＥＤＴＡ ０．０５ グリセリン ２．０ ＰＥＧ１４５０ ２．０ 芳香剤 ０．０７５ 精製水 ｑ．ｓ． 式１の構造を有するその他の化合物を用いても実質的に同様の結果が得られる
。

【０２１８】 組成物実施例Ｔ 本発明による吸入エアゾル組成物は以下のものを含有して製造される： 成分 組成物（％ｗ／ｖ） 実施例８４の化合物 ５．０ アスコルビン酸 ０．１ メントール ０．１ ナトリウムサッカリン ０．２ 噴射剤（Ｆ１２，Ｆ１１４） ｑ．ｓ． 式１の構造を有する化合物を用いて実質的に同様の結果が得られる。

【０２１９】 組成物実施例Ｕ 本発明による局所眼用組成物は以下のものを含有して製造される： 成分 組成物（％ｗ／ｖ） 実施例４７の化合物 ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＥＤＴＡ ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース ０．５ 酢酸 ０．２０ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） ｑ．ｓ． 式１の構造を有するその他の化合物を用いても実質的に同様の結果が得られる
。

【０２２０】 組成物実施例Ｖ 本発明による非経口投与用の抗微生物剤組成物は以下のものを含有して製造さ
れる： 成分 量 実施例９３の化合物 ３０ｍｇ／ｍｌ賦形剤 賦形剤： レシチンを含む５０ｍｍリン酸 ０．４８％ バッファーｐＨ５バッファー カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１

【０２２１】 上記の成分を混合して懸濁剤を形成する。約２．０ｍｌのこの懸濁剤を、肺炎
球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）による下気道感染
症を患っているヒト対象に筋肉内注射により全身投与する。この用量を１日に２
回、約１４日繰り返す。４日後、疾患の症状が治まるが、このことは病原体が実
質的に撲滅されたことを示している。式１の構造を有するその他の化合物を用い
ても実質的に同様の結果が得られる。

【０２２２】 組成物実施例Ｗ 本発明による腸溶コーティングした経口投与用の抗微生物剤組成物は以下のコ
ア錠剤を含有して製造される： 成分 量（ｍｇ） 実施例１７の化合物 ３５０．０ 麦芽デキストリン ３０．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 微晶質セルロース １００．０ コロイド状二酸化ケイ素 ２．５ ポビドン １２．５

【０２２３】 成分を混合してバルク混合物とする。圧縮錠剤は当該技術分野で知られている
錠剤化方法を用いて形成する。次いで錠剤をイソプロパノール／アセトン中のメ
タクリル酸／メタクリル酸エステルポリマーでコーティングする。大腸菌（Ｅｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）による尿路感染症を有するヒト対象に２つの錠
剤を８時間毎に４日間経口投与する。次いで疾患症状が治まるが、このことは病
原体が実質的に撲滅されたことを示している。式１の構造を有するその他の化合
物を用いても実質的に同様の結果が得られる。

【０２２４】 本明細書に記述されるリファレンスの内容は引用により本明細書に取りいれる
。

【０２２５】 本対象発明の特定の実施態様を記述したが、本発明の真意および範囲を逸脱す
ることなく本対象発明の種々の変更や改変をなすことが可能であることは当業者
ならば容易に理解できるであろう。付属の特許請求の範囲には、本発明の範囲に
含まれるそのような改変のすべてが含まれることを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 215:56） Ｃ０７Ｄ 215:56） (Ｃ０７Ｄ 401/04 (Ｃ０７Ｄ 401/04 207:09 207:09 215:56） 215:56） (Ｃ０７Ｄ 401/04 (Ｃ０７Ｄ 401/04 209:54 209:54 215:56） 215:56） (Ｃ０７Ｄ 401/04 (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:56 211:56 215:56） 215:56） (Ｃ０７Ｄ 401/04 (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:26 211:26 211:20 211:20 215:56） 215:56） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アルムステッド ジ−イン キム アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド トレイル リッジ コート 6348 (72)発明者 グレイ ジェフリー ライル アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド エンヤート ロード 11313 (72)発明者 ヒュー シウファン エリック アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シ ンシナティー インディアンウッド ドラ イブ 10678 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 CC14 DD02 DD03 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC29 GA12 MA01 NA14 ZB32 ZB35

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の化学式を有する化合物、 【化１】 （上式で、 （ａ）Ｘは、 【化２】 から選択され； （ｂ）Ｒ１は、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂アルカニル、Ｃ₂〜Ｃ₃直鎖ア
   ルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₄分枝アルカニルまたはＣ₃〜Ｃ₄分枝アルケニル（これらのア
   ルキル部分またはシクロアルキル部分はいずれも非置換であるか１〜３つのフロ
   オロで置換されている）；およびフェニル（該フェニルは、非置換であるか、１
   〜３つのフロオロで置換されているか、４位に１つのヒドロキシで置換されてい
   る）から選択され； （ｃ）Ｒ３は、水素またはヒドロキシであり； （ｄ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルカニル、Ｃ₂ア ルケニル、およびメトキシ（これらのアルキル部分およびメトキシ部分はいずれ
   も非置換であるか１〜３つのフロオロで置換されている）から選択され； （ｅ）Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ブロモ、シアノ、Ｃ₁〜 Ｃ₂アルカニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₄アルキニル（これらのアル キル部分はいずれも非置換であるか１〜３つのフロオロで置換され、これらのメ
   チル部分またはエチル部分は任意選択で１つのヒドロキシまたは１つのアミノで
   置換されている）から選択され； （ｆ）Ｒ８は、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルカニル、
   Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル（これらのアルキル部分、メトキシ部分、およびメチルチオ
   部分はいずれも非置換であるか１〜３つのフロオロで置換されている）から選択
   され； （ｇ）Ｒ７は、Ｘの環窒素と隣り合っていないＸの環炭素に結合したアミノ（該
   アミノは、非置換であるか１つまたは２つのＣ₁〜Ｃ₃アルカニルで置換されてい
   る）；またはＸの任意の環炭素に結合した、１つのアミノ（該アミノは非置換で
   あるか１つまたは２つのＣ₁〜Ｃ₃アルカニルで置換されている）で置換されたＣ ₁ 〜Ｃ₃アルカニルであるアミノアルカニルであり： （ｈ）各々のＲ９は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルまたはＣ ₂ 〜Ｃ₆アルキニル、およびＣ₃〜Ｃ₆縮合またはスピロ環式アルキル環（これらの
   アルキル部分はいずれも非置換であるか１〜３つのフロオロで置換されている）
   から独立して選択され； （ｊ）（ｇ）に示したＲ７部分と（ｈ）に示したＲ９部分とが任意選択で結合し
   て、（ａ）に示した窒素を含有する環と縮合環またはスピロ環を形成してもよく
   、該縮合環またはスピロ環は２〜５つの環炭素と０または１つの環窒素とを含む
   が、これらの環が縮合している場合にはＲ８はクロロ以外またはブロモ以外であ
   る。） またはその光学異性体、ジアステレオマー、またはエナンチオマー；薬剤学的
   に許容され得るその塩、その水和物、または生物加水分解可能なそのエステル、
   アミドまたはイミドであることを特徴とする化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 （ａ）Ｘは、 【化３】 から選択され； （ｂ）Ｒ３はヒドロキシであり； （ｃ）Ｒ１は、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルカニル、メチル、エチル、エテニル、イソプ
   ロピル、イソプロペニル、イソブチル、イソブテニル、ｔ−ブチル（これらのア
   ルキル部分またはシクロアルカニル部分はいずれも非置換であるか１〜３つのフ
   ロオロで置換されている）；およびフェニル（該フェニルは、非置換であるか、
   １〜３つのフロオロで置換されているか、４位に１つのヒドロキシで置換されて
   いる）から選択され； 好ましくはシクロプロピル、エチル、１〜３つのフロオ
   ロで置換されたフェニル、および４−ヒドロキシフェニルから選択され； （ｄ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、フロオロ、クロロ、ブロモ、および
   メチル（該メチルは非置換であるか１〜３つのフロオロで置換されている）から
   選択され；好ましくは、水素、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、アミノ、およびメ
   チル（該メチルは非置換であるか１〜３つのフロオロで置換されている）から選
   択され； （ｅ）Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ−カルボニル、ブロモ、シアノ、メチ
   ル、およびエテニル（該エテニルは非置換であるか１〜３つのフロオロで置換さ
   れ、該メチルは非置換であるか１つのヒドロキシまたは１つのアミノまたは１〜
   ３つのフロオロで置換されている）から選択され；好ましくは、水素、ヒドロキ
   シ、およびメチル（該メチルは非置換であるか１〜３つのフロオロで置換されて
   いる）から選択され； （ｆ）Ｒ８は、クロロ、ブロモ、非置換であるか１〜３つのフロオロで置換され
   ているメトキシまたはメチルチオ、および非置換であるか１〜３つのフロオロで
   置換されているメチルから選択され；好ましくは、クロロ、メトキシ、メチルチ
   オ、モノフロオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフロオロメチルから選
   択され、 （ｇ）Ｒ７は、アミノ（該アミノは非置換であるかＣ₁〜Ｃ₃アルカニルで置換さ
   れているか２つのメチルで置換されている）；または１つのアミノ（該アミノは
   非置換であるか１つのメチル、エチル、またはジメチルで置換されている）で置
   換されたメチル、エチル、もしくはイソプロピルであるアミノアルカニルであり
   ；好ましくはＲ７はアミノ、メチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル
   、１−アミノエチル、１−メチルアミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル
   、および１−メチルアミノ−１−メチルエチルから選択され； （ｈ）２つ以下のＸ環炭素は該炭素に結合している水素でないＲ９を有しており
   ；好ましくは水素でないＲ９はメチル、エチル、ジメチル、またはスピロシクロ
   プロピルから選択される ことを特徴とする化合物。
3. 【請求項３】 請求項１または請求項２に記載の化合物であって、 （ａ）Ｒ１は、非置換であるか１〜３つのフロオロで置換されたシクロプロピル
   またはエチルであり；好ましくはシクロプロピルであり； （ｂ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、およびメチルから選択され；好まし
   くは、水素であり； （ｃ）Ｒ６は、水素であり； （ｄ）Ｒ８は、メトキシ、メチルチオ、またはクロロであり；好ましくはメトキ
   シまたはメチルチオであり； （ｅ）１つのみのＸ環炭素は水素でないＲ９を有しており、該水素でないＲ９は
   好ましくはメチルまたはジメチルまたはスピロシクロプロピルであり；好ましく
   はＲ９はいずれも水素である ことを特徴とする化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ８はメトキシであることを特徴とする請求項１〜３のいず
   れか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘは
   ピロリジニル環を含み、Ｒ７はアミノメチル、メチルアミノメチル、１−アミノ
   エチル、１−メチルアミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、および１−
   メチルアミノ−１−メチルエチルから選択されることが好ましいアミノアルカニ
   ルであることを特徴とする化合物。
6. 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｘは
   ピペリジニル環を含み、Ｒ７はアミノまたはメチルアミノであることが好ましい
   非置換または置換アミノであることを特徴とする化合物。
7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ９
   はいずれも水素であるか、あるいはＸがピロリジニル環を含むならば水素でない
   Ｒ９はいずれも環窒素と隣り合った環炭素に結合していることを特徴とする化合
   物。
8. 【請求項８】 以下から選択される化合物または薬剤学的に許容され得るそ
   の塩： ７−［３Ｒ−（１Ｓ−アミノエチルピロリジニル）］−１−エチル−１，４−ジ
   ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［３Ｒ−（１Ｓ−アミノエチルピロリジニル）−１−（２−フロオロエチル
   ）］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
   ； ７−［３Ｒ−（１Ｓ−アミノエチルピロリジニル）］−１−シクロプロピル−１
   ，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［３Ｒ−（１Ｓ−メチルアミノエチルピロリジニル）］−１−シクロプロピ
   ル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［３Ｒ−（１−アミノ−メチルエチルピロリジニル）］−１−シクロプロピ
   ル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［３Ｒ−（１−メチルアミノ−メチルエチルピロリジニル）］−１−シクロ
   プロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸； ７−［３Ｒ−（１Ｓ−アミノエチル−５−メチル−ピロリジニル）］−１−シク
   ロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
   ボン酸； ７−［３Ｒ−（１Ｓ−アミノエチル−５，５−ジメチル−ピロリジニル）］−１
   −シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
   ンカルボン酸； ７−［３Ｒ−（１−アミノメチルエチル−５，５−ジメチル−ピロリジニル）］
   −１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
   ノリンカルボン酸； ７−［３Ｒ−（１Ｓ−メチルアミノエチル−５，５−ジメチル−ピロリジニル）
   ］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
   キノリンカルボン酸； ７−［３Ｒ−（１−メチルアミノメチルエチル−５，５−ジメチル−ピロリジニ
   ル）］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−
   ３−キノリンカルボン酸； ７−［３Ｒ−（１Ｓ−アミノエチル−５−エチル−ピロリジニル）］−１−シク
   ロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
   ボン酸； ７−［３Ｒ−（１−アミノメチルエチル−５−エチル−ピロリジニル）］−１−
   シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
   カルボン酸； ７−［３Ｒ−（１Ｓ−メチルアミノエチル−５−エチル−ピロリジニル）］−１
   −シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
   ンカルボン酸； ７−［３Ｒ−（１−メチルアミノメチルエチル−５−エチル−ピロリジニル）］
   −１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
   ノリンカルボン酸； ７−［３Ｒ−（１−アミノ−１−シクロプロピル−メチルピロリジニル）］−１
   −シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
   ンカルボン酸； ７−［６Ｒ−（１Ｓ−アミノエチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタニル］
   −１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
   ノリンカルボン酸； ７−［６Ｒ−（１Ｓ−メチルアミノエチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタ
   ニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−
   ３−キノリンカルボン酸； ７−［６Ｒ−（１Ｓ−アミノ−メチルエチル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプ
   タニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
   −３−キノリンカルボン酸； ７−［６Ｒ−（１Ｓ−メチルアミノ−メチルエチル）−４−アザスピロ［２．４
   ］ヘプタニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
   オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［３−アミノピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８
   −メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［３−メチルアミノピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒド
   ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［３−アミノ−４−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４
   −ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［３−アミノ−４−エチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４
   −ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［３−アミノ−６，６−ジメチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−
   １，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［３−アミノ−６−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４
   −ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−［６−アミノ−４−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロ
   ピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
   ； ７−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロ
   ピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
   ； ７−［４−アミノ−６−アザスピロ［２．５］−オクタニル］−１−シクロプロ
   ピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
   。
9. 【請求項９】 （ａ）安全かつ有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記
   載の化合物と （ｂ）薬剤学的に許容され得る賦形剤と を含むことを特徴とする医薬組成物。
10. 【請求項１０】 微生物感染症の予防用または治療用の薬剤製造のための請
    求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。