CZ299554B6 - Sloucenina se strukturou chinolonu, farmaceutickýprostredek ji obsahující a použití - Google Patents

Sloucenina se strukturou chinolonu, farmaceutickýprostredek ji obsahující a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ299554B6
CZ299554B6 CZ20000931A CZ2000931A CZ299554B6 CZ 299554 B6 CZ299554 B6 CZ 299554B6 CZ 20000931 A CZ20000931 A CZ 20000931A CZ 2000931 A CZ2000931 A CZ 2000931A CZ 299554 B6 CZ299554 B6 CZ 299554B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
cyclopropyl
dihydro
oxo
compound
Prior art date
Application number
CZ20000931A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000931A3 (cs
Inventor
Ledoussal@Benoir
Kim Almstead@Ji-In
Lyle Gray@Jeffrey
Eric Hu@Xiufeng
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ2000931A3 publication Critical patent/CZ2000931A3/cs
Publication of CZ299554B6 publication Critical patent/CZ299554B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Antimikrobiální slouceniny se strukturou chinolonu obecného vzorce (I), a nebo optický izomer, diastereomer nebo enantiomer této slouceniny, dále pakjejí farmaceuticky prijatelná sul, hydrát, a farmaceutický prostredek ji obsahující a použití této slouceniny proti širokému spektru mikrobu a obzvlášte pak proti bakteriím.

Description

(57) Anotace:
Antimikrobiální sloučeniny se strukturou chinolonu obecného vzorce (I), a nebo optický izomer, diastereomer nebo enantiomer této sloučeniny, dále pak její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, a farmaceutický prostředek ji obsahující a použití této sloučeniny proti širokému spektru mikrobů a obzvláště pak proti bakteriím.
R8 R1
ÍD
Sloučenina se strukturou chinolonu, farmaceutický prostředek ji obsahující a použití
Oblast techniky
Předmětem navrhovaného vynálezu jsou nové antimikrobiální sloučeniny, přípravky, které je obsahují ajejich použití.
Dosavadní stav techniky
Chemická a lékařská literatura popisuje sloučeniny s antimikrobiálním efektem, tzn. schopné snížit nebo schopné potlačovat růst nebo reprodukci mikroorganismů, jako jsou bakterie. Tyto a jiné antimikrobiální sloučeniny jsou popsány v Antibiotic, Chemotherapeutics and Antibacterial
Agents for Disease Control (M. Grayson, ed. 1982) a E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition (1981).
Mechanismy účinku těchto látek jsou odlišné. Je však pravděpodobné, že účinkují jedním z následujících způsobů: inhibice syntézy nebo oprav buněčné stěny, ovlivněním permeability buněč20 né stěny, inhibici syntézy bílkovin nebo inhibici syntézy nukleových kyselin. Například, betalaktamová antibiotika účinkují prostřednictvím inhibice proteinů vážících penicilín („penicillin binding proteins“, PBP) v bakteriích, přičemž tyto proteiny jsou zodpovědné za syntézu buněčné stěny. Jiným příkladem mohou být chinoliny, které účinkují častěji jako inhibitory syntézy DNA a tím zabraňují buněčnému dělení.
Farmakologické charakteristiky antibiotik a jejich použitelnost pro patřičný druh léčby se liší. Například, třídy antibiotik (ale i antibiotika v rámci jedné třídy) se mohou odlišovat v 1) svojí relativní účinností proti různým druhům mikroorganismů, 2) svoji schopností rozvíjet bakteriální rezistenci a 3) svými farmakologickými charakteristikami jako jsou biodostupnost a biodistri30 buče. Z toho vyplývá, že volba vhodné sloučeniny s antibakteriálním (nebo jiným antimikrobiálním) účinkem je závislá na klinické situaci a vyžaduje analýzu mnoha faktorů, včetně typu mikroorganismu, požadovanému způsobu aplikace, lokalizaci infekce, která má být léčena a dalším faktorům.
Bohužel, mnoho pokusů připravit vylepšené antibiotikum přináší dvojznačné výsledky. Ve skutečnosti je velmi málo antibiotik které jsou vyráběny je skutečně klinicky přijatelných co se týče jejich spektra antimikrobiální aktivity, zamezení vzniku mikrobiální rezistence a farmakologie. Nedostatek takových látek tedy přetrvává a stále je potřeba hledat nová antibiotika, která budou efektivní proti rezistentním kmenům mikroorganismů.
Některé sloučeniny typu 1,4 dihydrochinolon, naflylhyridin nebo podobné heterocyklické skupiny jsou známé v současném stavu techniky jako sloučeniny s antimikrobiálním účinkem a jsou popsané v následujících citacích: R. Albrecht, Prog. Drug. Research, Vol. 21, p. 9 (1977), J. Wolfson et al., „The Fluoroquinolones: Structure, Mechanisms of Action and Resistance and
Spectra of Activity In Vitro“, Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 28, p. 581 (1985), G. Klopman et al„ Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 31, p. 1831 (1987), Μ. P. Wentland et al., Ann Rep. Med. Chem., Vol. 20, p. 145 (1986), J.B. Comett et al., Ann Rep. Med. Chem., Vol. 21, p. 139 (1986), P.B. Femandez et al., Ann Rep. Med. Chem., Vol. 22, p. 117 (1987), A. Koga et al., „Structure-Activity Realtionship of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstitued 150 alkyl-l,4dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylyc Acids“, J. Med. Chem. Vol. 23, pp, 1358-1363 (1980), J.M. Domagala et al., J. Med. Chem. Vol. 31, p. 991 (1988), T. Rosen et al., J. Med. Chem. Vol. 31, p. 1586 (1988), T. Rosen et al„ J. Med. Chem. Vol. 31, p. 1598(1988), B. Ledoussal et al„ „Non 6-Fluoro Substitued Quinolone Antibacterials: Structure and Activity“, J. Med. Chem. VO1. 35, p. 198-200 (1992), J. M. Domagala et al., „Quinolone Antibacterial Con55 taining the New 7-(3-(l-Aminoethyl)-l-pyrrolidinyl) Side Chain: The Effects odf the 1-1 CZ 299554 B6
Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations on Potency and in Vivo Efficacy“, J. Med. Chem. Vol. 36, p. 871-882 (1993), Hagen et al., Synthesis and Anibacterial Acivity of New Quinolones Containing a 7-3-(l-Amino-l-methylethyl)-l-pyrrolidinyl) Moiety. Gram Psitive Agents with Excelent Oral Activity and Low Side-Effect Potential“, J. Med. Chem. Vol.
37, p. 733-738 (1994), V. Cecchetti et al., „Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolines as New Lead
Compounds in Antibacterial Chemotherapy“, J. Med. Chem. Vol. 39, p. 4952-4957 (1996), Hong et al., „Novel 5-Amino-6-methylquinoline Antibacterials: a New Class of Non-6-fluoroquinolones, Biiorg. of Med. Chem. Let., Vol. 7, pp. 1875-1878 (1997), patent US 4 844 902, Groehe 4.6. 1989, patent US 5 072 001, Hagen & Suto 10.1. 1991, patent US 5 328 908, Demuth & ío White 12.6. 1994, patent US 5 457 104, Bartel et al., 10.10. 1995, US patent 5 556 979, Philipps et al., 17.9. 1996, evropská přihláška vynálezu č. 572 256, Ube Ind 1.12. 1993, evropská přihláška vynálezu č. 775 702, Toyama Chem. Co. 28.5. 1997, japonská přihláška vynálezu č.
62/255, 482 Kyorin Pharm. Co. 1.3. 1995.
Podobnost strukturní aktivity chinolinů je předmětem důkladného studia po dobu delší než deset. Výsledkem těchto studií bylo zjištěno že různé funkční skupiny na specifických místech chinolinového cyklusu mají různé funkce. Například v A. Koga et al., „Structure-Activity Realtionship of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstitued l-alkyl-l,4-dihydro-4_oxoquinoline-3-carboxylyc Acids,“ J. Med. Chem. Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980) je popisováno nerovnovážnost 6- a 820 chinolinové pozice a důležitost substituce 6-chinolinové pozice. Koga ukazuje na příkladech, že 6-fluoro, 8-vodík substituce je důležitější než 6-vodík, 8-fluoro nebo halo substituce. Jako důsledek této ranné studie se pozornost zaměřila na 6-fluoro substituované struktury, aby od nich mohly být odvozeny další generace chinolinů. Bez ohledu na to co je známé v současném stavu techniky, plný význam chinolonů jako látek s antibakteriální aktivitou dosud nebyl objeven.
Příklady bakteriálních infekcí rezistentních k antibiotikům jsou známé již dlouho, ale teprve nyní se stávají významnou hrozbou pro zdraví populace v rozvinutém světě. Vznik mikrobiální rezistence (pravděpodobně jako výsledek intenzivního používání antibiotik po dlouhou dobu) se stává čím dál tím důležitějším faktorem a předmětem zájmu medicínské vědy. „Rezistence“ může být definována jako existence organismu v rámci populace jednoho mikrobiálního druhu, který je méně citlivý k účinkům příslušného antibiotika. Tato rezistence vzniká v důsledku prostředí jako jsou nemocnice, léčebny kde je velké množství infekčních mikroorganismů a zároveň se zde používají ve vysoké míře antibiotika. Viz např. W. Sanders et al., „Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologie Implications for Use of Newer Cephalosporins“, Reviews of Infec35 tiours Diseases p. 830 (1988).
Patogenní bakterie jsou známé svojí schopností vyvíjet se rezistenci pomocí celé řady mechanismů, včetně inaktivace antibiotik bakteriálními enzymy (např. β-laktamázy hydrolyzují penicilín a cefalosporiny), aktivní odstraňování antibiotik pomocí aktivních transportních systémů, modifi40 kacemi cílových míst účinku antibiotika pomocí mutace a genetické rekombinace (např. rezistence k penicilinu u Neiserria gonorrhoeae) nebo získáním standardně přenositelného genu z externího zdroje u jeho použití pro vytvoření rezistence (např. methicillinová rezistence u Staphylococcus aureus). Existuje několik gram-pozitivních patogenů, jako je např. Enterococcus faecium rezistentní k vancomycinu, které jsou rezistentní na v podstatě všechny komerčně dostupná anti45 biotika.
Bohužel všechna existující antibiotika mají pouze limitovanou schopnost zamezit vzniku rezistence. Je proto vhodné komerčně využít chinoliny ajejich vynikajícími vlastnostmi proti rezistentním kmenům mikrobů.
-2CZ 299554 B6
Podstata vynálezu
Předmětem navrhovaného vynálezu je popsat antimikrobiální agens na bázi chinolinu a chinolo5 nylu které by byly použitelné proti širokému spektru mikrobů a obzvláště pak proti bakteriím.
Dále vynález popisuje takové antimikrobiální sloučeniny, které jsou účinné proti mikrobům rezistentní na chinolon.
Byla objevena nová řada látek na bázi chinolonu a chinolonylu, které jsou účinné proti rezistentním mikrobům a zajišťují dostatečnou aktivitu. Navíc bylo zjištěno, že tyto sloučeniny na bázi chinolinu a chinolonylu neodpovídají vztahům mezi strukturou a aktivitou, obecně uznávaným v současném stavu techniky.
Předkládaný vynález popisuje sloučeniny podle obecného vzorce I
kde (a) Xje vybraný z R7^/~ ( x. -/
(b) Rl je cyklopropyl, (c) R3 je hydroxyskupina, (d) R5 je vodík, (e) R6 je vodík, (f) R8 je methoxyskupina, methylthioskupina nebo methyl, (g) R7 je buď aminoalkylová skupina kterou je Cl až C3alkyl substituovaný jednou aminoskupinou a připojena na uhlík cyklu skupiny X, kde X obsahuje piperidinový kruh, nebo R7 může být aminoskupina, která je připojena na uhlík cyklu X, který nesousedí s dusíkem zabudovaným do cyklusu, (h) každé R9 je nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík, methyl, dimethyl, spirocyklopropyl a ethyl, nebo optický izomer, diastereomer nebo enantiomer této struktury, dále pak její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát.
-3 CZ 299554 B6
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle navrhovaného vynálezu a prostředky obsahující tyto sloučeniny jsou efektivní antimikrobiální agens proti širokému spektru patogenních mikroorganismů a jejich výhodou je nízká hladina mikrobiální rezistence, redukovaná toxicita a zlepšená farmakologie.
Předkládaný vynález popisuje sloučeniny a prostředky. Konkrétní sloučeniny a prostředky určené pro komerční využití musí být samozřejmě farmaceuticky přijatelné. Jak je zde používán, termín „farmaceuticky přijatelné“ popisuje takové sloučeniny, které jsou vhodné pro použití u lidí a/nebo zvířat bez nežádoucích postranních efektů (jako je toxicita, dráždění a alergická reakce) as dostatečným poměrem riziko/zisk.
Slovník použitých termínů:
Pokud není uvedeno jinak, následující termíny mají tento význam.
„Alkanyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, větvený nebo nevětvený nasycený uhlovodíkový radikál, mající od 1 do 8 uhlíkových atomů, lépe pak od 1 do 4 uhlíkových atomů. Nejvhodnějšími alkanylovými skupinami jsou např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl.
„Alkenyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, větvený nebo nevětvený uhlovodíkový radikál, mající od 2 do 8 uhlíkových atomů, lépe pak od 2 do 4 uhlíkových atomů a obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma uhlíky.
„Alkynyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, větvený nebo nevětvený uhlovodíkový radi25 kál, mající od 2 do 8 uhlíkových atomů, lépe pak od 2 do 4 uhlíkových atomů a obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu mezi dvěma uhlíky.
„Alkyl“ je alkanyl, alkenyl a alkynyl tak jak byly definovány výše, pokud není uvedeno jinak pouze ve vztahu k jednomu nebo druhému nebo jiným omezením.
„Farmaceuticky přijatelná sůl“ je kationická sůl, vytvořená na kyselé (např. karboxylové) skupině, nebo anionické soli vytvořené na zásadité (např. amino) skupině sloučeniny podle navrhovaného vynálezu. Neboť řada látek podle navrhovaného vynálezu je amfiprotních, jsou jejich soli přijatelné a akceptovatelné. Rada těchto solí je známa v současném stavu techniky. Preferované kationické soli jsou například soli alkalických kovů (jako je sodík a draslík) a soli kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník) a organické soli, jako jsou např. amonné soli. Preferované anionické soli jsou halid, sírany, uhličitany, fosforečnany a podobně. Jasně pozorovatelné je použití solí obsahujících optické centrum, zatímco bez něj nic pozorovatelné není. Např. chirální sůl tartarátu může být připravena z látek podle navrhovaného vynálezu a tato definice se vztahuje i na tuto chirální sůl. Použitelné soli jsou netoxické v použitelné koncentraci při které jsou podávány zvířatům nebo lidem.
Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu jsou natolik zásadité, aby vytvářely soli po přidání kyseliny. Tyto sloučeniny jsou použitelné jako volné zásady, tak jako soli vzniklé přidáním kyse45 liny, přičemž obě tyto formy jsou zahrnuty rámcem navrhovaného vynálezu. Soli vzniklé přidáním kyselin jsou v některých případech vhodnější pro použití. V praxi to znamená, že musí být použito takové množství soli, které dá vzniknout aktivnímu množství volné zásady. Kyseliny použité pro přípravu solí jsou ty, které při reakci s volnou zásadou dávají vzniknout medicínsky přijatelné soli. Tyto soli obsahuje neškodné anionty vzhledem k zvířecímu organismu, jako jsou např. savci, v léčebných dávkách soli, které jsou však dostatečně vysoké, aby přenášely požadovaný léčebný efekt bez jakýchkoliv vedlejších nepříznivých efektů, které by byly připsatelné přítomnosti příslušných aniontů.
Příklady takových vhodných solí vzniklých přidáním kyseliny jsou např. hydrochlorid, hydro55 bromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, octan, trifluoroctan, dusičnan, citrát, fumarát, mravenč-4CZ 299554 B6 nan, stearát, sukcinát, maleát, malonát, adipát, glutarát, laktát, propionát, butyrát, tartarát, methansulfonát, trifluormethansulfonát, p-toluensulfonát, dodecyl sulfát, cyklohexansulfamát a podobně. Samozřejmě do rámce navrhovaného vynálezu spadají i jiné medicínsky přijatelné soli odvozené od jiných organických nebo anorganických kyselin. Soli vzniklé přidáním kyselin k zásadám podle navrhovaného vynálezu, mohou být připravené různými technikami. Např. může být volná zásada rozpuštěna v roztoku vodného alkoholu obsahujícího patřičnou kyselinu a poté je sůl izolována odpařením rozpouštědla. Je také možné připravit je reakcí volné zásady s kyselinou v organickém rozpouštědle, kde se sůl oddělí sama. Pokud není izolace soli komplikovaná, je možněji např. precipitovat jiným organickým rozpouštědlem, nebo může být získána zakoncentrováním roztoku.
Ačkoliv medicínsky přijatelné soli zásaditých látek jsou preferované, do rámce navrhovaného vynálezu spadají všechny soli vzniklé přidáním kyseliny. Všechny tyto soli jsou použitelné jako zdroje volné zásady i pokud tato sůl je zamýšlená pouze jako meziprodukt. Např. pokud sůl je připravována jen pro přečištění a identifikaci, nebo je použita jako meziprodukt při přípravě medicínsky přijatelné soli pomocí iontové výměny, i tato sůl je předmětem navrhovaného vynálezu.
„Hostitel“ je substrát schopný vyživovat mikroby, většinou je to živý organismus, spíše však zvíře, lépe savec a nejlépe pak člověk.
Použití jiných použitelných chránících skupin a forem solí je ve schopnostech každého odborníka v současném stavu techniky.
„Optický izomer“, „diastereomer“ a „stereoizomer“ mají stejný význam, jaký je obvyklý v současném stavu techniky (Cf., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání).
Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Výsledkem pak může být příprava jednoho optického izomeru, či diastereomerů nebo enantiomerů, spíše než druhého, např. použitím výchozích materiálů o známé chirální konfiguraci, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo přípravy obou optických izomerů, ěi diastereomerů nebo enantiomerů, najednou (racemická směs). Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu mohou tedy existovat jako racemická směs, směs optických izomerů, diastereomerů nebo enantiomerů, nebo stereoizomerů a poté mohou být rozděleny známými technikami jako je chirální separace, chirální chromato35 grafie a podobně.
Je také známé, že jeden optický izomer, diastereomer, enantiomer, nebo stereoizomer může mít lepší vlastnosti než jiný. Je tedy zřejmé, že co se závěrů a nároků navrhovaného vynálezu týče, pokud je použita racemická směs, je nárokováno i použití každého jednotlivého optického izome40 ru, diastereomerů, enantiomerů, nebo stereoizomerů.
V X v obecném vzorci I, je R9 jakákoliv jiná skupina než R7 na cyklickém uhlovodíku, jako je piperidinyl a pyrolidinyl, jak bylo pro X uvedeno výše. Touto skupinou pak může být vodík nebo některý alkyl. Pokud R9 není vodík, může být mono- nebo disubstituovaný na každém uhlíku cyklu, ke kterému není připojen R7, nebo monosubstituenty na cyklusu ke kterému je připojen R7 (např. každý uhlíkový atom cyklu X má dva vodíky, jeden vodík a jeden R7, jeden vodík a jeden alkyl, jeden alkyl a R7, nebo dva připojené alkyly). Je vhodné aby ne více než dva uhlíkové atomy cyklu obsahovaly substituent R9, lépe pak pouze jeden atom cyklusu obsahuje R9 substituent a zároveň je vhodné aby R9 byl vodík.
Alkyl R9, zejména pak dialkyl R9, je většinou připojen na uhlík cyklusu X, který sousedí s atomem dusíku, zejména pak v případě, že kdy X obsahuje pyrolidinylový cyklus.
-5CZ 299554 B6
Dva R9 alkyly mohou být spolu spojeny a tvořit cyklus spolu s cyklem X obsahujícím dusík. Fúzní nebo spirocyklický cyklus bude obsahovat od 3 do asi 6 uhlíkových atomů. Tento fúzní nebo spirocyklický cyklus může být výhodně nasycený nebo spirocyklopropylový cyklus.
R9 může být vodík, methyl, dimethyl, spirocyklopropyl a ethyl, lépe pak ethyl, dimethyl a spirocyklopropyl, a nej výhodněji vodík.
Jak je zde použito, jakýkoliv radikál je nezávisle vybrán ve chvíli kdy je použit (např. R9 nemusí být stejné ve všech případech definování látek podle navrhovaného vynálezu).
Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu mohou obsahovat chirální jádro nebo jádro, a je tedy třeba pokaždé označit o jaký optický izomer, diastereomer nebo enantiomer se jedná a pokud je přečištěn nebo částečně přečištěn, pokud se jedná o směs nebo racemát.
Následující sloučeniny uváděné jako příklady jsou připraveny za použití technik zde popsaných a drobných odchylek, které jsou v běžných znalostech každého odborníka v současném stavu techniky. Následující příklady nelimitují vynález, ale slouží jako ilustrace některých konkrétních variant vynálezu.
Nej vhodnějšími příklady chinolonů podle navrhovaného vynálezu se strukturou podle obecného vzorce VI jsou v následující tabulce:
V následujících příkladech je Rl cyklopropyl, R3 hydroxyskupina a z představuje preferovanou chiralitu R7 radikálu na pyrolidinylovém cyklusu, ačkoliv je možné použít i radikál s jinou chiralitou. U látek, kde R7 je -CH(CH3)NH2, je vhodnější aby konfigurace tohoto radikálu byla R.
Příklad R5 R6 $2 B8 z
1 H H -CHjNIfc CHj S
2 H H -CH(CH3)NH2 CHa R
3 H H -ch2nh2 OCHa S
4 H H -CH(CH3>NH2 OCH3 R
5 H H -CTCH^NH, och3 R
6 H H -CH(CH3)NHCH3 OCHj R
7 H H -C(CH3)2NHCHj OCH3 R
8 H H -C(CH3)2NH2 och3 R
9 H H -CH(CH3)NH2 sch3 R
10 H H -QCH^NH, sch3 R
11 H H -CH2NH2 SCHj R
-6CZ 299554 B6
Výhodné příklady chinolinů podle navrhovaného vynálezu se strukturou podle obecného vzorce I
jsou uvedeny v následující tabulce:
R5 0 «
R6X A ΛΑ3 (I),
XN
R8 Ai
V následujících příkladech jsou R3 hydroxyskupina, R5 a R6 jsou vodík, a z představuje preferovanou chiralitu, pokud některá je, radikálu R7 připojeného na pyrolidinový nebo piperidinylový cyklus, ačkoliv je přípustná i jiná chiralita.
R8
Rl*
-OCHj >13
-OCH3
-OCHs
X*
-OCH3
-OCHj
-OCH3
Příklad R8
Rl* X* z
-och3
-och3
-och3
-och3
-och3
-sch3
-OCH3 o— ου—
-och3
-8CZ 299554 B6
R8
-OCHa
-OCHa
-OCH3
* Struktura zobrazená v tomto sloupci přísluší ke třem různým příkladům, se kterými je ve skupině.
Je také známé, že pro přečištění, podávání a podobně, jsou používány soli nebo jiné deriváty výše uvedených látek.
Biologická aktivita látek podle navrhovaného vynálezu může být srovnávána např. s ciprofloxaciio nem a jinými antimikrobiálními chinolony. Sloučeniny podle navrhovaného vynálezu zajišťují lepší antibakteriální efekt proti některým bakteriím rezistentním na chinolon v porovnání s cyprofoxacinem a některými sloučeninami používanými v současném stavu techniky. Při testování na bakteriích rezistentních na chinolon, jako jsou S. Aureus, S. Saprophyticus, E. Faecalis,
S. Pyogenes, S. Pneumoniae, S. Viridans, E. Coli. P. Auerginosa, P. Mirabilis, K. Pneumoniae,
E. Cloacae, bylo zjištěno, že některé sloučeniny podle navrhovaného vynálezu mají MIC hodnotu (pg/ml) která je asi 500 krát nižší než v případě cyprofloxacinu.
Způsoby přípravy sloučenin
Při přípravě látek podle navrhovaného vynálezu se může odlišovat syntetický krok tak aby se zvýšil výnos požadovaného produktu. Navíc každý odborník v oboru je schopen stanovit správné složení reakční směsi, rozpouštědel a reakčních teplot, tak aby syntéza proběhla úspěšně. Stanovení optimálních podmínek je běžnou rutinou aje zřejmé, že podobným způsobem je možné připravit celou řadu látek, podle návodu uvedeného dále.
Jako výchozí materiál pro přípravu látek podle navrhovaného vynálezu jsou použity takové sloučeniny, které jsou připravené známými technikami, nebojsou komerčně dostupné.
Je jasné, že odborník v organické chemii je schopen provádět standardní postupy a manipulace s organickými sloučeninami bez dalšího upřesňování, mělo by se jednat o standardní schopnosti
-9CZ 299554 B6 každého odborníka. Jedná se o zejména: redukci karbonylů na odpovídající alkoholy, oxidace, acylace, aromatické substituce, jak elektrofilní tak nukleofilní, etherifikace a saponifikace a podobně. Příklady těchto manipulací jsou popsány v běžných publikacích jako jsou March, Advanced Organich Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg Advanced Organich Chemistry (Vol. 2) Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis (16 dílů), L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 dílů), Frost & Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (9 dílů) a podobně.
Zkušený odborník v oboru dokáže správně předpokládat které reakce je třeba nechat probíhat za ío funkčního zamaskování nebo chránění jiných funkčních skupin na molekule čímž se zabrání nežádoucím postranním reakcím, nebo se zvýší výtěžek reakce. Zkušený odborník také ví jaké chránící skupiny použít aby zabránil nežádoucím postranním reakcím. Tyto reakce jsou popsány v literatuře. Příklady těchto reakcí jsou popsány v T. Greena, Protecting Groups in Organic
Synthesis. Samozřejmě, aminokyseliny použité jako výchozí materiál s reaktivními postranními řetězci je lepší blokovat, aby se zabránilo nežádoucím postranním reakcím.
Obecné postupy přípravy chinolonových skupin použitelné pro přípravu látek podle navrhovaného vynálezu jsou popsány v následujících referencích, které jsou zde uvedeny jako citace (včetně článků v rámci těchto citací), Progress in Drug Research, Vol. 21, pp. 9-104 (1977), J. Med.
Chem. Vol. 32, pp 1358-1363 (1980). J. Med. Chem. Vol. 29, 2363-2369 (1986), J. Med. Chem. Vol. 31, p. 503 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31, pp 991-1001 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31. pp 1586-1590 (1988), J. Med. Chem. Vol. 31, pp 1598-1611 (1988), J. Med. Chem. Vol. 32, pp 537542 (1989),), J. Med. Chem. Vol. 32, pp. 1311 (1989),), J. Med. Chem. Vol. 32, pp 1313-1318 (1989), Drugs Exptl. Clin Res. Vol. 14, pp. 379-383 (1988), J. Pharm. Sci. Vol. 78, pp 585-588 (1989), J. Het. Chem. Vol. 24, pp 181-185 (1987), J. Het. Chem. Vol. 25, pp 479-485 (1988),
Chem. Pharm. Bull. Vol. 35, pp 2281-2285 (1987), Chem. Pharm. Bul. Vol. 36, pp 1223-1228 (1988), patent US 4 594 347, 10.6. 1986, patent US 4 599 334, 8.7. 1986, patent US 4 687 770,
1.8. 1987m, patent US 4 689 325, 25.8. 1987, patent US 4 767ý62, 30.8. 1988, patent US4 771 055, 13.9. 1988, patent US 4 795 751, 3.1. 1989, patent US 4 822 801, 18.4. 1989, patent US 4 839 335, 13.6. 1989, patent US 4 851 418, 25.7. 1989, patent US 4 886 álO, 12.12.1989, patent US 4 920 120, 24.4. 1990, patent US 4 923 879, 8.5. 1990,m patent US 4 954 507, 4.9. 1990, patent US 4 956 465, 11.9. 1990, patent US 4 977 154, 11.12. 1990, patent US 4 980 470, 25.12. 1990, patent US 5 013 841, 7.5. 1991, patent US 5 045 549,
3.9. 1991, patent US 5 290 934, 1.3. 1994, patent US 5 328 908, 12.6. 1994, patentUS 5 430 152,
4.6. 1995, evropská přihláška vynálezu EP 172 651, 26.2. 1986, evropská přihláška vynálezu
EP 230 053, 29.7. 1987, evropská přihláška vynálezu EP 230 946, 5.8. 1987, evropská přihláška vynálezu EP 247 464, 2.12. 1987, evropská přihláška vynálezu EP 284 935, 5.10. 1988, evropská přihláška vynálezu EP 309 789, 5.5. 1989, evropská přihláška vynálezu EP 323 033, 13.9. 1989, evropská přihláška vynálezu EP 342 649, 23.1. 1989, japonská přihláška vynálezu JP 09/67 304,
26.2. 1997.
Sloučeniny jsou obecně připraveny technikou, která je souhrnně popsána výše uvedenými referencemi. Preferovanou technikou je příprava chinolonu s volnou skupinou v pozici 7, přičemž tato skupina je nahrazena heterocyklem - X v posledním kroku. Příklady této techniky následují.
Sloučeniny typu chinolinů podle navrhovaného vynálezu mohou být připravené několika technikami. Různé použitelné varianty syntézy látek podle navrhovaného vynálezu jsou uvedeny v následujícím schématu I:
-10CZ 299554 B6
Schéma 1
Ve schématu I může být Y brom, jód, dusík, aminoskupina, acetyl a podobně, přičemž nejvhodnější variantu zvolí každý odborník v současném stavu techniky, nejvhodnější Y je brom nebo dusík.
Další alternativou přípravy látek podle navrhovaného vynálezu může být schéma II.
- 11 Schéma II
(i) CH2(COOBI)2,Mg (ii) PTSA HiO
odstranění chránění
ZNH
RS O O
odstranění chránění
Nejvhodnější proces přípravy prekurzorů kyseliny benzoové podle schématu I a II je popsáno dále. Tyto deriváty kyseliny benzoové mají obecný vzorec V
R5
(V)
-12CZ 299554 B6
V této reakci je 2,4-difluorobromobenzen VI
inkubován se silnou nenukleofilní zásadou. Může se jedna o zásadu použitelnou pro permutační výměnu vodík-kov. Vhodnými zásadami jsou diizopropylamid litný (LDA), 2,2,6,6-tetramethylpiperidyl litný(LiTMP), bis(trimethylsilyl)amid litný (LTSA), t-butoxid nebo jiné zásady vhodné pro tento účel. Vhodné zásady je možno najít v literatuře a mohou být nalezeny v běžných publikacích jako nenukleofilní zásady. Nejvhodnější je LDA, který dává vzniknout meziproduktu, který je rozumně stabilní v čase a při různých teplotách. Je vhodnější, aby reakční teplota byla od asi -80 do asi 40 °C, lépe pak do asi pokojové teploty a nejlépe do -40 °C. Teplota se může odlišovat v závislosti na použité zásadě, např. nejvhodnější reakční teplotou pro LDA je -65 °C. Reakční doba může být až 24 hodin, lépe pak asi 2 hodiny a nej lepší je pokud proces probíhá ihned a vzniklé deriváty benzenu mohou vstoupit do dalšího reakčního kroku. Je také vhodné, aby tato reakce probíhala v inertní atmosféře.
Jakmile začne probíhat reakce l-bromo-2,4-fluorobenzenu se zásadou, elektrofilní reagens dá vzniknout R8 substituentu nebo funkční skupině která může být na požadovaný R8 substituent
Rozpouštědla použitelná pro takovouto reakci jsou obvykle aprotní. Je vhodné aby tato rozpouštědla byla kompatibilní se zásadami použitými ve výše uvedeném kroku. Vhodnějšími rozpouš25 tědly jsou ethery, nejlépe pak tetrahydrofuran (THF). Tato rozpouštědla jsou známá v současném stavu techniky, a jejich volba závisí na zásadě, elektrofilu a polaritě a rozpustnosti reaktantů a vznikajících produktů.
Tento 3-R8-2,4-difluoro-bromobenzen je použitelný pro přípravu odpovídajícího derivátu kyse30 liny benzoové a odpovídajících meziproduktů pro eventuální syntézu chinolonu nebo derivátů chinolonu podle navrhovaného vynálezu. Tato kyselina benzoová je připravována inkubací výše uvedeného R8-benzenu s ekvivalentem látek použitých při permutační halogen-kov výměně. Vhodnými sloučeninami jsou n-butyllithium, hořčík, lithium nebo jiná sloučenina vhodná pro tento účel. Vhodné sloučeniny jsou známé z literatury a mohou být nalezeny v běžně dostupných publikacích. Nejvhodnější zásada je n-butyllithium, která dává vzniknout meziproduktu, který je rozumně stabilní v čase a při různých teplotách. Je vhodnější, aby reakční teplota byla od asi -80 do asi 40 °C, lépe pak do asi pokojové teploty a nejlépe do -40 °C. Teplota se může odlišovat v závislosti na použité zásadě, např. nejvhodnější reakční teplotou pro n-butyllithium je -70 °C. Reakční doba může být až 24 hodin, lépe pak asi 15 minut a nej lepší je pokud proces probíhá ihned a vzniklé deriváty benzenu mohou vstoupit do dalšího reakčního kroku. Je tedy vhodné, aby tato reakce probíhala v inertní atmosféře.
- 13CZ 299554 B6
Meziprodukty vzniklé z poslední reakce jsou inkubovány s dioxidem uhlíku nebo /V.Y-dimethvIformamidem (DMF), lépe však s dioxidem uhlíku. Tato reakce je exothermní a proto je třeba teplotu udržovat pomocí chlazení, tak aby se zabránilo postranním reakcím a podobně. Pokud je použit oxid uhličitý, derivát kyseliny benzoové je použitelný bez dalšího přečišťování a obvykle má tento obecný vzorec IX
R8
Pokud je použito DMF, nebo jiné formylovaná sloučenina, výsledný benzaldehyd je oxidován na odpovídající benzoát pomocí oxidace. Tato reakce může proběhnout na vzduchu nebo za použití některého oxidačního agens. Výsledný derivát kyseliny benzoové je použitelný pro další postup bez dalšího přečišťování.
Prostředek podle navrhovaného vynálezu
Prostředek podle navrhovaného vynálezu obsahuje:
(a) bezpečné a efektivní množství sloučeniny podle navrhovaného vynálezu (b) farmaceuticky přijatelný excipient.
Dále může také obsahovat další antimikrobiální sloučeniny nebo jiné aktivní složky, které mohou, ale nemusí fungovat synergický se sloučeninami podle navrhovaného vynálezu.
„Bezpečné a účinné množství“ chinolonu je takové množství, které je efektivní pro inhibici růstu mikrobů v místě infekce u léčeného subjektu bez jakýchkoliv nežádoucích postranních efektů (jako je toxicita, podráždění, nebo alergická reakce), tak, aby byl úměrný poměr zisk/riziko ve smyslu navrhovaného vynálezu.
Konkrétní „bezpečné a účinné množství“ bude samozřejmě variabilní hodnota závisející na konkrétních podmínkách léčby, fyzických hodnotách pacienta, trvání léčby, povaze další probíhající léčby (pokud nějaká probíhá), specifické formě dávky, která je podávána, použitém nosiči, rozpustnosti chinolonu a dávce léčiva požadované léčebným protokolem.
Přípravek dle navrhovaného vynálezu jev preferované formě připravován tak, aby mohla být dávka podávána v jedné jednotce. Tak jak je zde používáno, Jednotka dávky“ je přípravek dle navrhovaného vynálezu upravený tak, aby obsahoval chinolon v takovém množství, které je vhodné pro podání u zvířete, lépe pak u savce, nejlépe pak u člověka v jedné dávce, dle standardních medicínských postupů. Tyto přípravky obsahují přibližně od 30 mg, lépe pak přibližně od
50 mg, ještě lépe přibližně od 100 mg, do přibližně 20 000 mg, lépe pak přibližně do 7000 mg, ještě lépe přibližně do 1000 mg a nejlépe pak do přibližně 500 mg chinolonu.
Přípravky dle navrhovaného vynálezu mohou mít jakoukoliv formu, vhodnou (například) pro orální, rektální, povrchovou, nebo parenterální způsob podání. V závislosti na konkrétním poža45 dováném způsobu podání bude zvolen farmaceuticky přijatelný nosič, dobře známý v současném stavu techniky. Mohou být použity pevná nebo kapalná plnidla, ředidla, hydrotropní sloučeniny, povrchově aktivní sloučeniny a enkapsulační substance. Je možné přidat i další farmaceuticky aktivní složky, které však neinterferují s antimikrobiálním efektem chinolonu. Množství nosiče
- 14CZ 299554 B6 použitého v kombinaci chinolonu musí být dostatečné, aby vznikla požadovaná jednotka dávky chinolonu. Techniky a směsi pro přípravu jednotek dávky použitých dle navrhovaného vynálezu jsou popsány v následujících citacích, uvedených zde jako reference: Modem Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Bankéř & Rhodes editors, 1979), Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets (1981), a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2d Edition (1976).
Konkrétně, farmaceuticky přijatelným nosičem v případě systémového podání jsou cukry, škroby, celulóza a její deriváty, slad, želatina, mastek, sulfid vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselina alginová, fosfát-fyziologický roztok, emulgátory, izotonický roztok a voda zbavená pyrogenů. Preferovaným nosičem pro parenterální podání je propylenglykol, ethyl oleát, pyrrolidon, ethanol a sezamový olej. Je vhodné aby farmaceuticky přijatelný nosič v přípravku pro parenterální podání obsahoval alespoň 90 % výsledné váhy přípravku.
Navíc, dávky určené pro aplikaci pomocí injekce, mohou být připravené ve vysušené nebo lyofilizované formě. Aplikovatelná forma pak může být obnovena pomocí vody nebo fyziologického roztoku, v závislosti na přípravě lékové formy. Tyto lékové formy pak mohou být baleny jednotlivě nebo v několika dávkách pro snadnější manipulaci. Pokud je použita vysušená nebo lyofilizovaná forma, je vhodné aby sloučenina použitá pro obnovení lékové formy byla izotonická as fyziologicky kompatibilním pH.
Může být použita celá řada forem určených pro orální podání, jako jsou například formy typu tablet, kapsulí, granulí a nerozplněného prášku. Tyto formy určené pro orální podávání obsahují bezpečné a efektivní množství, a to alespoň 5 %, lépe pak od okolo 25 do 50 % chinolonu. Table25 ty mohou být stlačené, rozetřené, enterosolventně potažené, potažené cukrem, potažené rozpustným filmem nebo opakovaně komprimované, mohou obsahovat vhodná pojidla, smáčedla, ředidla, dezintegrační agens, barvicí přísady, chuťové přísady, přísady indukující prodění a tavící přísady. Kapalná orální forma je zejména vodný roztok, emulze, suspenze, roztok a/nebo suspenze vytvořená z nešumivých granulí a šumivých přípravků rekonstituovaných z šumivých granulí, obsahující vhodné rozpouštědlo, ochranné složky, emulgační přísady, bránicí agens, ředidla, sladidla, tavící činidla, barvicí činidla a chuťové přísady dobře známé v současném stavu techniky. Nejvhodnější excipient pro orální podání je želatina, propylenglykol, olej z bavlněných semen a sezamový olej.
Přípravky dle navrhovaného vynálezu mohou být také podávány léčenému subjektu povrchově, tzn. přímým nanesením nebo namazáním přípravku na epidermální nebo epiteliální tkáň. Takto podávaný přípravek je pak ve formě pleťové vody, krému, roztoku, gelu neboje pevné substance. Tyto formy určené pro povrchové použití obsahují bezpečné a efektivní množství chinolonu, a to alespoň 0,1 %, lépe pak od okolo 1 do 5 %. Vhodné nosiče pro povrchové použití zůstanou na povrchu pokožky ve formě tenkého filmu, kde přetrvávají dokud nejsou omyty potem nebo vodou. Nosič je obecně organické povahy, se schopností rozpustit, nebo pojmout chinolon. Nosič může obsahovat farmaceuticky přijatelné změkčovadlo, emulgátor, zahušťovadla, rozpouštědla a podobné sloučeniny dobře známé v současném stavu techniky.
Způsob použití látek podle navrhovaného vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčbu nebo prevenci infekčních chorob u lidí či jiných zvířecích subjektů, podáním bezpečného a účinného množství chinolonu léčenému subjektu. Tak jak je používáno zde „infekční choroba“ je jakákoliv porucha charakterizovaná přítom50 ností infekčního mikroorganismu, zejména při léčbě bakteriálních infekcí. Může se jednat např. o tyto infekční choroby: infekce centrálního nervového systému, infekce vnější částí uší, infekce střední ucha (jako je akutní otitis media), infekce kraniálních sinů, oční infekce, infekce ústní dutiny (jako jsou infekce zubů, dásní a mukózy), infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest dýchacích, včetně pneumonie, infekce genitourinámího traktu, gynekologické infekce, septi55 cemie, sepse, peritonitis, infekce kostí a kloubů, infekce kůže a kožních derivátů, bakteriální
-15 CZ 299554 B6 endokarditida, popáleniny, antibakteriální prevence při chirurgických zákrocích a antibakteriální prevence u pacientů po operaci nebo imunosuprimovaných pacientů (jako jsou pacienti podstupující protinádorovou chemoterapii, nebo pacienti po transplantaci).
Deriváty chinolonu nebo přípravky dle navrhovaného vynálezu mohou být podávány povrchově nebo systémově. Systémové podání zahrnuje metody podání chinolonu do tkání těla, např. intrathecálně, epidurálně, intramuskulámě, transdermálně, intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně, sublinguálně, rektálně a orálně. Specifická dávka antibiotika, která má být podána, stejně tak jako doba trvání léčby a rozhodnutí zda bude léčivo podáváno povrchově ěi systémově, jsou vzájemně závislé. Dávka a protokol léčby, závisí také na takových faktorech, jako jsou, jaký je použit konkrétní chinolon, jaká je indikace léčby, jaká je schopnost chinolonu dosáhnout minimální potřebné inhíbiční koncentrace v místě infekce, na konkrétních vlastnostech léčeného subjektu (jako je například váha), jaká je souhra s léčebným protokolem a na projevech eventuálních postranních efektů léčby.
Typická dávka pro dospělého člověka (vážícího přibližně 70 kg) je od přibližně 75 mg, lépe pak od přibližně 200 mg, nejlépe pak od přibližně 500 mg do asi 30 000 mg, lépe pak do přibližně 10 000 mg, nejlépe pak do přibližně 3500 mg, denně. Léčebný protokol bude trvat nejlépe od 1, lépe pak od asi 3 dnů do asi 56 dní, lépe pak do asi 20 dní. Preventivní léčba (jako je v případě vyloučení oportunistických infekcí u imunokompromisních pacientů) může trvat 6 měsíců i déle, v závislosti na rozhodnutí lékaře.
Preferovaným způsobem parenterální aplikace je podání prostřednictvím intravenózní injekce. Jakje dobře známo v současném stavu techniky, všechny lékové formy pro parenterální aplikaci musí být sterilní. Pro savce, zejména pro člověka (vzhledem k přibližné tělesné váze 70 kg) je přijatelná individuální dávka od asi 100 mg, lépe pak od přibližně 500 mg, do asi 7000 mg, lépe pak do přibližně 3500 mg, denně.
V některých případech, jako jsou celkové, systémové infekce nebo v případě imunokompromís30 nich pacientů, mohou být sloučeniny podle navrhovaného vynálezu podávány intravenózně. Dávková forma je obvykle izotonická a má fyziologické pH. Velikost dávky bude záviset na pacientovi a řadě podmínek, stejně tak jako na celé řadě obvyklých parametrů. Stanovení těchto dávek je pak v rámci praxe každého odborníka a bude stanoveno pomocí nápovědy dané specifikací.
Preferovanou metodou systémového podání je orální podání. Preferovaná individuální dávka je od přibližně 20 mg, lépe pak od přibližně 100 do asi 2500 mg, lépe pak do asi 500 mg.
Povrchové podání může být použito pro doručení chinolonu systémově, nebo pro léčbu lokální infekce. Množství chinolonu určené k povrchovému podání je závislé na takových faktorech jako je citlivost pokožky, na typu a umístění léčené tkáně, na přípravku a na použitém nosiči (pokud je použit), na konkrétním chinolonu, který je použit stejně tak jako na konkrétní poruše, která má být léčena a na požadovaném zlepšení příslušných systémových faktorů.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady popisují přípravu prekurzorů benzoové kyseliny, jsou zde uváděny pouze pro ilustraci a nemohou být proto brány jako limitace.
- 16CZ 299554 B6
Příklad A. Prekurzor
3-methyI-2,4-difluoro-bromobenzen
Diizopropylaminu (11,9 ml, 85 mol) je rozpuštěn v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF) ochlazeného v lázni suchý led/aceton. Po kapkách je přidáno n-butyllithium (34 ml, 2,5 M v hexanu,85 mol). Po 15 minutách je přidán roztok l-bromo-2,4-difluorobenzenu (16 g, 83 mol) v 8 ml THF a teplota je stále udržována pod -65 °C. Reakce probíhá za stálého míchání po dobu 2 hodin a poté je k reakční směsi přidán roztok iodomethanu (10,3 ml, 166 mol) v 8 ml THF. Ledová lázeň je odstraněna a reakční směs je ohřátá postupně na pokojovou teplotu. Po 2 hodinách je reakce zastavena pomocí vody a IN HCI. Vodná fáze je extrahována dvakrát etherem. Kombinované organické fáze jsou promyty slanou vodou a vysušeny nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla získáme požadovaný produkt.
Kyselina 3-methyl-2,4-difluorobenzoová
3-methyl-2,4-difluoro-bromobenzen (16,07 g, 77,6 mmol) je rozpuštěna v 120 ml bezvodého etheru a ochlazena v lázni suchý led/aceton. Po kapkách je přidán roztok n-butyllithia (20,5 ml 2,5 M v hexanu, 76,2 mol) v 15 ml etheru tak, aby teplota stále byla pod -65 °C. Po 45 minutách, probublává skrz roztok CO2 a teplota je stále pod -65 °C. Poté co se teplota stabilizuje a CO2 stále probublává je teplota postupně zvýšena na pokojovou teplotu. Reakční směs je zastavena 30 ml vody a okyselením na pH 2 pomocí IN HCI. Fáze jsou separovány a vodná fáze je extrahována etherem. Kombinované organické fáze jsou promyty slanou vodou a nasyceny bikarbonátem sodným. Organická fáze je poté okyselena pomocí IN HCI na pH 3. Vzniklá sraženina je filtrována, promyta vodou a vysušena ve vakuu.
Příklad B: Prekurzor
3-hydroxy-2,4-difluoro-bromobenzen
40,2 ml 2,0 M diizopropylaminu litného (LDA) je rozpuštěno v 80 ml THF při -78 °C a postupně je přidáno 15,4 g 2,4-difluorobromobenzenu a teplota je udržována na méně než -65 °C. Reakce probíhá za stálého míchání při -65 °C po dobu 2 hodin a poté je přidáno 6,6 ml 6M bezvodého tbutyl hydroperoxidu. Po ohřátí na pokojovou teplotu, je přidáno 100 ml vody a reakční směs je okyselena. Rozpouštědlo je odpařeno a vodná fáze je extrahována etherem. Extrakt je vysušen a zakoncentrován tak, aby vznikl požadovaný produkt.
3-methoxy-2,4-difluoro-bromobenzen
3,7 g 3-hydroxy-2,4-difluoro-bromobenzenu je rozpuštěno v 25 ml acetonu a postupně je přidáno 2,5 g uhličitanu draselného a 2,2 ml methyljodidu. Směs je za stálého míchání inkubována při 20 °C po dobu 6 hodin a poté je odpařeno rozpouštědlo. Je přidán dichlormethan a suspenze je filtrována. Po odpaření rozpouštědla vznikne požadovaný produkt.
Kyselina 3-methoxy-2,4-difluorobenzoová
Následují příklady typické syntézy 8-methoxy chinolonu podle navrhovaného vynálezu jak je zobrazeno na schématu IL Poslední dva kroky umožňují různé varianty R7 pomocí použití různých aminů.
- 17CZ 299554 B6
Příklad C: Příprava
PO
3-methoxy-2,4-difluorobenzoyl chlorid
43,9 g kyseliny 3-methoxy-2,4-difluorobenzoové je rozpuštěno v 300 ml dichlormethanu a postupně je přidáno 25 ml chloridu kyseliny šťavelové a 4 kapky suchého DMF. Směs je ío míchána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a po odpaření rozpouštědla je získán požadovaný produkt.
Ethyl-2,4-difluoro-3-methoxy-benzoylacetát
26,4 monoethyl malonátu je rozpuštěno v 700 ml THF. Roztok je ochlazen na -50 °C a poté je přidáno 160 ml 2,5 M n-butyllithia tak, aby teplota byla nižší než -50 °C. Z počátku je teplota zvýšena na 0 °C a poté opět snížena na -50 °C. Je přidáno 20,6 g 3-methoxy-2,4-difluorobenzoyl chloridu stále při -50 °C, a poté je roztok ohřát na pokojovou teplotu. Je přidávána kyselina chlorovodíková dokud pH roztoku není kyselé. Organické fáze jsou promyty bikarbonátem sodným a vysušeny a po odpaření rozpouštědla vznikne požadovaný produkt. Ethyl-3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluoro-3-methoxy-benzoyl)akrylát
Ve směsi 50 ml kyselého anhydridu a 50 ml triethyl ortomravenčnanu je rozpuštěno 52,94 g ethyl-2,4-difluoro-3-methoxy-benzoylacetátu. Po dvou hodinách inkubace pod chladičem je ochlazen na pokojovou teplotu a poté je nadbytek chemikálií odpařen, tak aby vznikl hustý olej, který je rozpuštěn ve 150 ml ethanolu. Je přidáno 17,1 g cyklopropylaminu, při teplotě 20 °C. Požadovaný produkt získán filtrací a vysušen na vzduchu.
Ethyl-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylát
30,3 g Ethyl-3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluoro-3-methoxy-benzoyl)akrylátu jsou přidány do 230 ml suchého THF. 4,1 g 60 % hydridu sodného je po částech přidáno a teplota je udržována na méně než 40 °C. Směs je míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a poté nalita do vody. Požadovaný produkt je izolován filtrací a vysušen.
l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
28,6 g ethyl-1-cyklopropy 1-1,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylátu a 300 ml směsi octové kyseliny, vody a kyseliny sírové (8/6/1) je inkubováno pod chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs je ochlazena na 0 °C a požadovaný produkt je izolován filtrací.
Komplex l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny a borondifluoridu
1,0 g l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny je rozpuštěno v 10 ml THF a je přidáno 1,76 ml borontrifluorid etherátu. Směs je míchána při
- 18CZ 299554 B6 °C po dobu 2 hodin a poté ochlazena na pokojovou teplotu. Požadovaný produkt je izolován fdtrací a vysušen.
7—((37?)—(15-Zer/-butoxykarbonylaminoethyl)-l -pyrrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-methoxy-l ,45 dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
0,1 g komplexu l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinoolin-3-karboxylové kyseliny a borondifluoridu je rozpuštěno v 2 ml acetonitrilu a poté je přidáno 0,16 ml diizopropylethylenaminu a 0,08 g 3Á-(l.S'-/erř-butoxykarbonylaminoethyl)-pyrrolidinylu. Směs je ío míchána při 60 °C po dobu 24 hodin a rozpouštědla jsou následně odpařena. Residuum je rozpuštěno v 5 ml ethanolu a 2 ml triethylaminu. Roztok je míchán při 80 °C po dobu 4 hodin a poté odpařen do sucha. Požadovaný produkt je izolován chromatograficky na koloně.
Hydrochlorid /-((S/ýHdN-aminoethylj-l-pynOlidinylj-l-cyklopropyl-S-methoxy-IA15 dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny mg 7-((3 /?)—(l.S'-/er/-butoxykarbonylaminoethyl)-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-8methoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny je rozpuštěno ve 2 ml ethanolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po půlhodinové inkubaci při pokojové teplotě je požadovaný produkt izolován filtrací po ochlazení reakční směsi v ledové lázni.
(xm) l-benzyl-4Á-(l‘<?-/er/-butoxykarbonylaminoethyl)-l-pyrrolidinon
Hydrid sodný (60 %, rozmíchaný v minerálním oleji, 1,06 g, 26,4 mol) je rozpuštěn v DMF. 30 Je přidán 47?-(l,S-/er/-butoxykarbonylaminoethyl)-l-pyrrolidinon (5,04 g, 22,0 mol) rozpuštěný v DMF během pěti minut. Roztok je hodinu míchán a poté je přidán benzyl bromid (3,76 g,
22,0 mol) a roztok je míchán přes noc. DMF je odstraněno za sníženého tlaku a zbylá pevná fáze je rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze je odstraněna a vodná fáze je extrahována dvakrát ethylacetátem. Kombinované organické fáze jsou promyty jednou slaným roztokem, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny tak aby vznikla bílá pevná sloučenina. l-benzyl-áAHfLS-aminoethylj-l-pyrrolidinon l-benzyl-4/?-(kS'-/erZ-butoxykarbonylaminoethyl)-l-pyrrolidinon (6,57 g, 20,6 mol) je rozpuš40 těno v 40 ml absolutního ethanolu a 10 ml 12N HC1 je přidáváno postupně za stálého míchání.
Roztok je míchán dvě hodiny a poté je pH roztoku zvýšeno na hodnotu vyšší než 12 přidáním hydroxidu amonného. Roztok je extrahován třikrát 300 ml dichlormethanu. Organická fáze je vysušena pomocí síranu sodného a odpařena tak aby vznikl produkt jako jantarový olej.
-19CZ 299554 B6 l-benzyl-M-(2',2',5',5'-tetramethyl-2',5'-disila-l'-azacyklopentyl)ethyl-2-pyrrolidinon l-benzyl-TÁ-Tl^-aminoethylj-l-pyrrolidinon (2,47 g, 11,3 mol) je rozpuštěno v 25 ml dichlor5 methanu a 12 ml diizopropylethylaminu. Je přidán bis(chlorodimethylsilyl)ethan (4,88 g, 22,6 mol) a reakce je míchána v atmosféře argonu tři hodiny. Reakce je ukončena přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a promytím dvakrát vodou. Dichlormethan je odstraněn a residuum je znovu rozpuštěno v etheru a všechny pevné částice jsou odstraněny filtrací. Ether je odpařen ve vakuu a vznikne narudlá olejovitá kapalina.
4-benzyl-6-(2',2',5',5'-tetramethyl-2',5'-disila-l '-azacyklopentyl)ethyl-4-azaspirol(2,4)heptan směs 160 ml THF a 38 ml 1 M ethylbromidu hořečnatý v THF (38,0 mol) je přeneseno do -70 °C. Izopropoxid titaničitý (4,85 g, 17,1 mol) je přidáno rychle a roztok se zabarví lehce oranžově. Po dvou minutách je přidán po kapkách l-benzyl-4-(2',2',5',5'-tetramethyl-2',5'15 disila-l'-azacyklopentyl)ethyl-2-pyrrolidinon (3,85 g, 10,7 mol) v THF. Vzniklá směs je míchána 15 minut při -70 °C a poté je ohřátá na pokojovou teplotu na dvě hodiny. Reakce je ukončena přidáním zpola nasyceného roztoku chloridu amonného a vzniklá sraženina je filtrována. Filtrát je extrahován třikrát 150 ml etheru. Kombinované organické fáze jsou promyty slanou vodou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny tak, aby vznikl lehce nažloutlý olej.
4-benzyl-67?-(15'-t-butoxykarbonylaminoethyl)-4-azaspirol(2,4)heptan
4-benzyl-6-(2',2',5',5'-tetramethyl-2',5'-disila-l'-azacyklopentyl)ethyM-azaspirol(2,4)heptan (0,89 g, 2,4 mol) je rozpuštěno v 10 ml čistého ethanolu a 5 ml ledové kyseliny octové. Roztok je hodinu míchán a rozpouštědlo je poté odpařeno ve vakuu. Vzorek je znovu rozpuštěn v ethanolu a inkubován s di-ZerZ-butyldikarbonátem (1,05 g, 4,8 mol) a triethylaminem (0,49 G, 4,8 mol). Směs je míchána přes noc. Rozpouštědlo a nadbytek triethylaminu jsou odpařeny a residuum je děleno chromatografií v nízkém přetlaku (3:2 hexan/ethylacetát) tak, aby byl oddělen požadovaný produkt.
3R-{ 1 iS-ZerZ-butoxykarbony laminoethyl)-5-ethy]pyrrolidin
4-benzyl-67?-(hS-t-butoxykarbonylaminoethyl)-4-azaspirol(2,4)heptan (0,31 g, 0,9 mol) je rozpuštěno v 5 ml methanolu a smícháno s hydroxidem palladnatým na uhlíku (0,1 g) a palladiem na aktivním uhlí (0,05 g). Směs je přenesena do vodíkové atmosféry při 303,36932 kPa míchána přes noc. Poté je směs přefiltrována aby byly odstraněny katalyzátory a filtrát byl zakoncentrován tak, aby vznikl 3R-(l.S-/<?r/-butoxykarbonylaminoethyl)-5-ethylpyrrolidin jako čirý olej.
7-(3Á-( 1 Á-ZerZ-butoxykarbony laminoethy l)-5-ethy 1-1 -pyrrolidinyl)-1 -cyklopropyl-1,440 dihydro-8-methoxy-^t-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, borondifluorid ester
3R-(LS-ZerZ-butoxykarbonylaminoethyl)-5-ethylpyrrolidin (0,17 g, 0,7 mol) je rozpuštěno v DMF a mícháno v přítomnosti 1-cyklopropyl-7-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-A-oxo-3chinolinkarboxylové kyseliny, borondifluorid esteru (0,13 g, 0,4 mol) a triethylaminu při 40 °C několik hodin.
7-(3/?-(LS-/e/7-butoxykarbonylaminoethyl)-5-ethyl-l-pynOlidinyl)-1-cyklopropyl-1,4dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
7-(3Á-(l,S-/erZ-butoxykarbonylaminoethyl)-5-ethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-l,4dihydro—8—methoxy-4—oxo—3—chinolinkarboxylová kyselina, borondifluorid ester (0,20 g, 0,4 mol) je mícháno v roztoku ethanol/triethylamin 1:1, po několik hodin dokud není zcela odstraněn boronátový ester. Rozpouštědlo je odpařeno ve vakuu a residuum je rozptýleno do vody, aby vznikl požadovaný produkt.
-20CZ 299554 B6
Hydrochlorid 7-(37?-(15'-aminoethyl)-5-ethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny
7-(37?-(15'-/er/-butoxykarbonylaminoethyl)-5-ethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-1,45 dihydro-8-methoxy-A-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (0,18 g, 0,4 mol) je mícháno ve směsi 1:1 s ethanolem a koncentrovanou HC1, dokud reakce není kompletní. Rozpouštědlo je odpařeno ve vakuu a residuum je přečištěno rekrystalizací z ethanolu.
ío Příklad E: Příprava
HCl
COOH (XTV)
3- amino-4-methylpiperidin
5,0 g 3-nitro-4-methylpyridinu, 0,5 g oxidu rutheničitého, 0,5 g rhodia nebo hliníku a 0,5 g oxidu platiničitého je přeneseno do suspenze s 20 ml amoniaku a 10 ml ethanolu. Směs je poté vystavena vysoké teplotě a tlaku vodíkové atmosféry. Požadovaný produkt je získán vymytím vodou.
Komplex 7-(3-amino-4-methylpiperidynyl)-l -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4_oxochinolin-3-karboxylová kyselina, borondifluorid
2,62 g komplexu l-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxy25 lová kyselina, borondifluorid a 1,38 g 3-amino-4-methylpiperidin bylo rozpuštěno v 48,0 ml dimethylformamidu a 4,5 ml triethylaminu. Směs je inkubována přes noc při pokojové teplotě a směs je nakonec odpařena do sucha. Požadovaný produkt je izolovaný rekrystalizací.
7-(3-amino-4-methylpiperidinyl)-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-330 karboxylová kyselina
0,262 g komplexu 7-(3-amino-4-methylpiperidynyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy4- oxochinolin-3-karboxylová kyselina, borondifluorid je rozpuštěno v 6 ml ethanolu a 1,75 ml triethylaminu. Směs je zahřívána pod chladičem po dobu 2 hodin a poté ochlazena na pokojovou teplotu. Roztok je odpařen do sucha a produkt je izolován rekrystalizací.
Hydrochlorid 7-(3-amino-4-methylpiperidynyl)-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4oxochinolin-3-karboxylové kyseliny
0,20 g 7-(3-amino-4-methylpiperidynyl)-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny je rozpuštěno v 1,0 ml ethanolu. Pomocí chlorovodíku je pH roztoku upraveno na 2, tak aby po odpaření rozpouštědla vznikl požadovaný produkt.
-21 CZ 299554 B6
Komplex 7-(3-aminopiperidinyl)-l -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3karboxylová kyselina, borondifluorid
2,62 g komplexu 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxyío lová kyselina, borondifluorid a 2,08 g 3-aminopiperidin dihydrochloridu bylo rozpuštěno v 48,0 ml dimethylformamidu a 4,5 ml triethylaminu. Směs je inkubována přes noc při pokojové teplotě a ze směsi je po ochlazení a filtraci izolován požadovaný produkt.
7-(3-aminopiperidynyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylo15 vá kyselina
0,253 g komplexu 7-(3-aminopiperidynyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, borondifluorid je rozpuštěno v 6 ml ethanolu a 1,75 ml triethylaminu. Směs je zahřívána pod chladičem po dobu 2 hodin a poté odpařena do sucha při sníženém tlaku a produkt je izolován rekrystalizací.
Dihydrochlorid 7-(3-aminopiperidynyl)-l -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny
0,19 g 7-(3-aminopiperidynyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny je rozpuštěno v 1,0 ml ethanolu. Pomocí chlorovodíku je pH roztoku upraveno na 2, tak aby po odpaření rozpouštědla vznikl požadovaný produkt.
Následující nelimitující příklady ilustrují sloučeniny, prostředky, procesy a použití podle navrho30 váného vynálezu
Příklad G: Prostředek
Přípravek ve formě tablety pro orální podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka_Množství
Sloučenina dle příkladu 3 150 mg
Laktóza 120 mg
Kukuřičný škrob 70 mg
Mastek 4 mg
Stearát hořečnatý 1 mg
22CZ 299554 B6
Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.
Příklad H: Prostředek
Přípravek ve formě kapsule obsahující 200 mg aktivní složky pro orální podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka Množství
Sloučenina dle příkladu 4 15%
Vodná laktóza 43 %
Mikrokrystalická celulóza 33%
Crosspovidon 3,3 %
Stearát hořečnatý 5,7 %
Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.
Příklad J: Prostředek
Přípravek ve formě fyziologického roztoku pro oculámí podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka Množství
Sloučenina dle příkladu 13 10%
Fyziologický roztok 90%
Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.
Příklad K: Prostředek
Přípravek pro lokální nasální podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka Množství
Sloučenina dle příkladu 4 0,2 %
Benzalkonium chlorid 0,02 %
EDTA 0,05 %
glycerin 2,0 %
PEG 1450 2,0 %
Aromatické přísady 0,075 %
Přečištěná voda doplnit do 100
Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce 1, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.
-23 CZ 299554 B6
Příklad L: Prostředek
Inhalační přípravek ve formě aerosolu, dle navrhovaného vynálezu:
Složka Množství
Sloučenina dle příkladu 22 5,0 %
Askorbová kyselina 0,1 %
Menthol 0,1 %
Sacharin sodný 0,2 %
Nosič (F12, FI 14) doplnit do 100
Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě
výsledkem.
Příklad M: Prostředek
Přípravek pro oculámí podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka Množství
Sloučenina dle příkladu 8 0,1 %
Benzalkonium chlorid 0,01 %
EDTA 0,05 %
Hydroxyethylcelulóza 0,5 %
Kyselina octová 0,2 %
Methabisulfid sodný 0,1 %
Chlorid sodný (0,9 %) doplnit do 100
Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě
výsledkem.
Příklad N: Prostředek
Antimikrobiální přípravek pro parenterální podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka Množství
Sloučenina dle příkladu 24 30 mg/ml excipientů
Excipient
50 mm fosfátový pufr pH = 5 s lecitinem 0,48 %
karboxymethylcelulóza 0,53 %
povidon 0,50 %
methyl paraben 0,11 %
propyl paraben 0,011 %
Výše uvedené sloučeniny jsou smíchány tak, aby vytvořili suspenzi. Asi 2,0 ml bylo systémově podáno prostřednictvím intramuskulámí injekce člověku, trpícímu infekcí dolních cest dýcha50 cích, s přítomností Streptococcus pneumoniae. Tato dávka byla opakována dvakrát denně po dobu asi 14 dnů. Po 4 dnech symptomy choroby vymizely, což ukazovalo, že patogen byl téměř zlikvidován. Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.
-24CZ 299554 B6
Příklad P: Prostředek
Enterosolventně potažený přípravek pro orální podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka_ Množství
Sloučenina dle příkladu 3 350 mg
Maltodextrin 30 mg
Stearát hořečnatý 5 mg
Mikrokrystalická celulóza 100 mg ío Koloidní silikon dioxid 2,5 mg
Povidon 12,5 mg
Složky jsou smíchány do směsi. Z ní pak byly vyráběny lisované tablety, za použití způsobů známých v současném stavu techniky. Tyto tablety byly poté pokryty suspenzí kyselina metakrylo15 vá/polymer esteru kyseliny metakrylové v roztoku izopropanol/aceton. Lidský subjekt trpící infekcí močových cest s přítomností Escherichia coli přijímal orálně dvě tablety, každých 8 hodin po dobu 4 dnů. Symptomy choroby vymizely, což ukazovalo, že patogen byl téměř zlikvidován. Další sloučeniny se strukturou podle obecného vzorce I, mohou být použity s v podstatě stejným výsledkem.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I)
    Rl je cyklopropyl;
    R3 je hydroxyskupina; R5 je vodík;
    40 R6 je vodík;
    -25CZ 299554 B6
    R8 je methoxyskupina, methylthioskupina nebo methyl;
    R7 je buď aminoalkylová skupina, kterou je Cl až C3alkyl substituovaný jednou aminoskupinou a připojena na uhlík cyklu skupiny X, kde X obsahuje piperidinový kruh, nebo R7 může být aminoskupina, která je připojena na uhlík cyklu X, který nesousedí s dusíkem zabudovaným do
    5 cyklu;
    každé R9 je nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík, methyl, dimethyl, spirocyklopropyl a ethyl; a
    10 nebo optický izomer, diastereomer nebo enantiomer této struktury, dále pak její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    15 Xje
    R7 je aminoskupina, která je připojena na uhlík cyklu X, který nesousedí s dusíkem zabudova20 ným do cyklu;
    ne více než dva uhlíky cyklu X mají připojený R9, kterým není vodík, výhodně R9 je methyl, ethyl, dimethyl nebo spirocyklopropyl.
    25
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde
    R8 je methoxy nebo methylthioskupina; a jen jeden uhlík cyklu X má připojený R9, kterým není vodík.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle jakéhokoliv nároku 1 až 3, kde R8 je methoxyskupina.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce (I), kterou je
    35 7—OA—řLS-aminoethylpyrrolidinyl))—]—cyklopropyl-1,4—dihydro—8-methoxy-4—oxo-3chinolinkarboxylová kyselina,
    7-(3Á-( 1 -aminomethylethylpyrrolidinyl))-l -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3chinolinkarboxylová kyselina,
    7—(3/?—(kS-aminoethyl—5—methyl-pyrrolidinyl))—l—cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
    7-(3/?-(l«S'-aminoethyl-5,5-dimethyl-pyrrolidinyl))-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy45 4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
    7-(3A-(l-aminomethylethyl-5,5-dimethyl-pyrrolidinyl))-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
    -26CZ 299554 B6
    7-(3R-( 1 ó-aminoethyl-5-ethyl-pyrrol idinyl))-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo3- chinolinkarboxylová kyselina,
    7-(37?-(l-aminomethylethyl-5-ethyl-pyrrolidinyl))-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy5 4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
    7-(37?-(l_amino-l-cyklopropyl-methylpyrrolidinyl))-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy4- oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, io 7-(3-aminopiperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
    7-(3-amino-4-methyl-piperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8_methoxy-4-oxo_3chinolinkarboxylová kyselina,
    7-(3-amino-4-ethyl-piperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3chinolinkarboxylová kyselina,
    7-(3-amino-6,6-dimethyl-piperidinyl)-l-cyklopiOpyl-l,4-dihydro-8-methoxy-A-oxo-320 chinolinkarboxylová kyselina,
    7-(3-amino-6-methyl-piperidinyl)-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3chinolinkarboxylová kyselina,
    25 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    30 7. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle jakéhokoliv nároku 1 až 5 pro přípravu léčiva určeného pro prevenci nebo léčbu mikrobiálních infekcí.
CZ20000931A 1997-09-15 1998-09-15 Sloucenina se strukturou chinolonu, farmaceutickýprostredek ji obsahující a použití CZ299554B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5889197P 1997-09-15 1997-09-15
US13985998A 1998-08-25 1998-08-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000931A3 CZ2000931A3 (cs) 2000-08-16
CZ299554B6 true CZ299554B6 (cs) 2008-09-03

Family

ID=26738133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000931A CZ299554B6 (cs) 1997-09-15 1998-09-15 Sloucenina se strukturou chinolonu, farmaceutickýprostredek ji obsahující a použití

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6329391B1 (cs)
EP (1) EP1015445B1 (cs)
JP (1) JP4669607B2 (cs)
KR (1) KR100423778B1 (cs)
CN (1) CN1264837C (cs)
AR (1) AR013493A1 (cs)
AT (1) ATE423776T1 (cs)
AU (1) AU735186B2 (cs)
BR (1) BR9812644B1 (cs)
CA (1) CA2303389C (cs)
CO (1) CO4970702A1 (cs)
CY (1) CY1110255T1 (cs)
CZ (1) CZ299554B6 (cs)
DE (1) DE69840599D1 (cs)
DK (1) DK1015445T3 (cs)
ES (1) ES2321042T3 (cs)
HU (1) HUP0100051A3 (cs)
ID (1) ID24703A (cs)
IL (2) IL135036A0 (cs)
MY (1) MY138335A (cs)
NO (1) NO323563B1 (cs)
NZ (1) NZ503740A (cs)
PE (1) PE128799A1 (cs)
PL (1) PL339408A1 (cs)
PT (1) PT1015445E (cs)
RU (1) RU2193558C2 (cs)
SA (1) SA99191136B1 (cs)
SK (1) SK286420B6 (cs)
TR (2) TR200001435T2 (cs)
WO (1) WO1999014214A1 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200001435T2 (tr) 1997-09-15 2000-08-21 The Procter & Gamble Company Antimikrobiyal kuinolonlar, bunların bileşimleri ve kullanımları
US6387928B1 (en) * 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
IL143210A0 (en) * 1998-11-24 2002-04-21 Daiichi Seiyaku Co Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
EP1175217B8 (en) 1999-05-07 2009-03-18 Wockhardt Limited (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents
US6750224B1 (en) 1999-05-07 2004-06-15 Wockhardt Limited Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
IL155976A0 (en) * 2000-11-20 2003-12-23 Daiichi Seiyaku Co Dehalogeno compounds
RU2298006C2 (ru) * 2000-11-20 2007-04-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Дегалогенированные соединения, антибактериальное средство и терапевтическое средство на их основе, способ получения антибактериального или лекарственного средства, применение дегалогенированных соединений для получения антибактериального или лекарственного средства
EP1341781B1 (en) * 2000-12-14 2005-09-14 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones
DE10114364A1 (de) * 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2003099815A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
US6900224B2 (en) * 2002-07-31 2005-05-31 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
CA2506016C (en) 2002-11-21 2009-03-17 Pfizer Products Inc. 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation
AU2002352938B8 (en) * 2002-11-26 2009-10-08 The University Of Chicago Materials and methods for preventing and treating microbe-mediated epithelial disorders
RU2260002C2 (ru) * 2003-08-08 2005-09-10 ООО "Исследовательский институт химического разнообразия" Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
JP4675234B2 (ja) 2003-06-06 2011-04-20 第一三共株式会社 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法
CA2537066C (en) * 2003-09-04 2011-05-24 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
DE10341534A1 (de) * 2003-09-09 2005-03-31 Bayer Chemicals Ag Difluoralkylaromaten
DK1666477T3 (da) 2003-09-10 2013-07-29 Kyorin Seiyaku Kk 7-(4-trisubstitueret 3-cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl)-quinoloncarboxylsyre-derivat
CA2539349C (en) * 2003-09-22 2012-06-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
SE0400235D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
ZA200700844B (en) * 2004-07-02 2009-07-29 Daiichi Seiyaku Co Quinolone-containing medicinal composition
US7732612B2 (en) * 2004-09-09 2010-06-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
DE102006005861A1 (de) * 2006-02-09 2007-08-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone III
DE102006010643A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
TWI391378B (zh) * 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
CN101045725B (zh) * 2006-03-28 2012-12-05 太景生物科技股份有限公司 某些喹诺酮化合物的苹果酸盐和多晶型物
WO2007110836A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
CA2647454A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
WO2007110834A2 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company Malate salts, and polymorphs of (3s,5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
TW200811153A (en) 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US8222407B2 (en) * 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
US7902227B2 (en) 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
US8658183B2 (en) * 2007-08-09 2014-02-25 Taigen Biotechnology Company, Ltd. Antimicrobial parenteral formulation
CN101361739B (zh) * 2007-08-09 2012-03-14 太景生物科技股份有限公司 抗菌剂的肠胃外制剂
CA2728328C (en) 2008-07-01 2015-02-24 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Treatment of antibiotic-resistant bacteria infection
CN101618039B (zh) * 2008-07-02 2012-04-11 太景生物科技股份有限公司 肺炎的治疗药物
WO2010009014A2 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Antibiotic drug
FR2936798B1 (fr) * 2008-10-03 2012-09-28 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2937034B1 (fr) * 2008-10-10 2012-11-23 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
FR2936951B1 (fr) * 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
US20100152452A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-17 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Stereoselective synthesis of piperidine derivatives
CA2778492A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2569303A1 (en) * 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-alkyl and n-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
CN102746223B (zh) * 2012-07-30 2013-10-23 浙江新东港药业股份有限公司 一种氟哌酸与氯哌酸的分离方法
CN103819401B (zh) * 2012-11-19 2016-04-13 浙江中欣氟材股份有限公司 1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法
US20160326165A1 (en) 2013-12-26 2016-11-10 Kinki University Alkoxycarbonyl hemiacetal-type ester prodrug of pyridone carboxylic acid antibacterial drug
RU2636751C1 (ru) * 2016-11-02 2017-12-01 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина
US20240101527A1 (en) 2019-10-23 2024-03-28 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Quinolone carboxylic derivatives
CA3170415A1 (en) * 2020-03-03 2021-09-10 Anna M. Ericsson Compounds targeting rna-binding proteins or rna-modifying proteins

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0230295A2 (en) * 1986-01-21 1987-07-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
EP0237955A2 (en) * 1986-03-17 1987-09-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
CS567590A3 (en) * 1990-11-16 1992-06-17 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp Fluoroquinolone derivatives having in the position 7 4-piperidone radical or modifications thereof
CZ190192A3 (en) * 1991-06-22 1993-01-13 Bayer Ag Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
CZ9302001A3 (en) * 1992-10-09 1994-04-13 Bayer Ag Quinolonecarboxylic acids
CZ10094A3 (en) * 1993-01-19 1995-03-15 Bayer Ag Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017622A (en) 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS5186476A (en) 1975-01-17 1976-07-29 Yoshitomi Pharmaceutical Shinkina kinoronkarubonsanjudotaino seiho
JPS5845426B2 (ja) 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS604820B2 (ja) 1979-02-26 1985-02-06 大塚製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
IE55898B1 (en) 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5281612A (en) 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
DE3248506A1 (de) 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
FR2548664B1 (fr) * 1983-07-06 1986-03-21 Provesan Sa Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4994599A (en) 1987-11-20 1991-02-19 Abbott Laboratories Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
JPS60221484A (ja) * 1984-04-17 1985-11-06 Fuji Photo Film Co Ltd 放射線像変換方法およびその方法に用いられる放射線像変換パネル
US4822801A (en) 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
US4771054A (en) 1985-01-23 1988-09-13 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS61205258A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
HUT40639A (en) 1985-03-08 1987-01-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing quinolon-carboxylic acid derivative and pharmaceutical composition containing them
JPS61225181A (ja) * 1986-02-04 1986-10-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
ATE75740T1 (de) 1985-06-26 1992-05-15 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
JPS6236377A (ja) * 1985-07-03 1987-02-17 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3524411A1 (de) * 1985-07-09 1987-01-15 Kernforschungsz Karlsruhe Verfahren zum herstellen von spinnduesenplatten
JPS6256673A (ja) 1985-09-03 1987-03-12 Kayaba Ind Co Ltd カウンタ−バランス弁の制御装置
DE3705621C2 (de) 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPH0717608B2 (ja) 1986-04-25 1995-03-01 杏林製薬株式会社 ６−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
DE3704907A1 (de) 1987-02-17 1988-08-25 Bayer Ag Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren in kombination mit kortikosteroiden
JPS6416767A (en) 1987-07-09 1989-01-20 Dainippon Pharmaceutical Co 8-halogenoquinoline derivative, its ester and salt
JPS6416767U (cs) 1987-07-20 1989-01-27
JP2608413B2 (ja) 1987-07-26 1997-05-07 本多電子株式会社 超音波駆動装置
US4780468A (en) 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4921857A (en) 1987-09-18 1990-05-01 Merck & Co., Inc. 4-Oxo-4h-quinolizine-3-carboxylic acids and derivatives thereof
FR2625200A1 (en) * 1987-12-29 1989-06-30 Esteve Labor Dr 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3816119A1 (de) * 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
JPH0395177A (ja) * 1988-05-19 1991-04-19 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規キノロンカルボン酸誘導体
JP2844079B2 (ja) 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
FI95130C (fi) 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
US5286723A (en) 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
CA2001203C (en) 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5328908A (en) 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
EP0997466A1 (en) 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
US5164402A (en) 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
RU2049777C1 (ru) 1989-08-16 1995-12-10 Пфайзер Инк. Азабицикло-хинолон-карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и промежуточные продукты для их получения
JPH03115277A (ja) 1989-09-28 1991-05-16 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
HU208005B (en) * 1990-02-19 1993-07-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH03244733A (ja) 1990-02-21 1991-10-31 Shimizu Corp 外壁の接続構造
US5116834A (en) 1990-04-12 1992-05-26 Warner-Lambert Company Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
US5599816A (en) 1990-05-02 1997-02-04 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
JP2514136B2 (ja) 1990-05-02 1996-07-10 アボツト・ラボラトリーズ キノリジノン型化合物
US5580872A (en) 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5364861A (en) 1990-11-30 1994-11-15 Warner-Lambert Company Optical isomers of 7-[3-(1,1-dialkylmethyl-1-amino-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
US5072001A (en) 1990-11-30 1991-12-10 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted 3-pyrraidine acetic acid derivatives useful as intermediates
US5258528A (en) 1990-11-30 1993-11-02 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group
JPH04265511A (ja) 1991-02-19 1992-09-21 Sony Corp 磁気記録媒体
DE4123918A1 (de) 1991-07-19 1993-01-21 Bayer Ag 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren
US5412098A (en) 1991-12-27 1995-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivative or salt thereof and antibacterial containing the same
EP0550016A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same
JPH05112554A (ja) 1992-02-19 1993-05-07 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なキノロンカルボン酸誘導体
JPH05345777A (ja) 1992-04-16 1993-12-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
NO304832B1 (no) 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
DE4230804A1 (de) 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
KR0148277B1 (ko) 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
DE4301245A1 (de) 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Fluor-trifluormethylbenzoesäure-Derivate
CA2152828A1 (en) 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
TW252107B (cs) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
AU689809B2 (en) 1993-10-14 1998-04-09 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
JPH0780847B2 (ja) 1994-03-24 1995-08-30 大日本製薬株式会社 ビシクロアミン誘導体
NZ290946A (en) 1994-08-12 1997-12-19 Toyama Chemical Co Ltd Quinolone- or naphthyridone-carboxylic acid derivatives
JP3745433B2 (ja) 1995-02-02 2006-02-15 第一製薬株式会社 複素環式化合物
DE69637717D1 (de) 1995-02-02 2008-11-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyridonkarbonsaüre Derivate und deren Verwendung als antibakterielle Wirkstoffe
CA2212226A1 (en) 1995-02-02 1995-08-10 Katsumi Chiba Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
DE19512484A1 (de) 1995-04-04 1996-10-17 Bayer Ag Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika
AU6153096A (en) 1995-06-06 1996-12-24 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
JPH092953A (ja) 1995-06-16 1997-01-07 Chugai Pharmaceut Co Ltd バルフロキサシン製剤
IT1279532B1 (it) 1995-07-24 1997-12-16 Mediolanum Farmaceutici Spa Derivati chinolonici non fluorurati e loro impiego come agenti antibatterici
JPH0952893A (ja) 1995-08-10 1997-02-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd キノロンカルボン酸誘導体の工業的な製造法およびその合成中間体
JP3833738B2 (ja) 1995-11-15 2006-10-18 第一製薬株式会社 置換アミノメチルピロリジン誘導体
CN1119343C (zh) 1995-11-22 2003-08-27 第一制药株式会社 取代的氨基环烷基吡咯烷衍生物
JP2697720B2 (ja) 1995-12-27 1998-01-14 日本電気株式会社 ポラリメトリ合成開口レーダ装置
ATE229950T1 (de) 1996-02-09 2003-01-15 Toyama Chemical Co Ltd Chinolin carbonsaure-derivate und ihre salze
JPH09240318A (ja) 1996-03-07 1997-09-16 Mitsubishi Motors Corp インストルメントパネル取付け構造
JPH09287669A (ja) 1996-04-23 1997-11-04 Toshiba Corp 弁装置
PT947513E (pt) 1996-10-25 2004-09-30 Daiichi Seiyaku Co Derivados de amina triciclicos
US6274592B1 (en) 1997-02-04 2001-08-14 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for stabilizing arylcarboxylic acid, stabilizer thereof and aqueous solution containing stabilized arylcarboxylic acid
ATE292632T1 (de) 1997-05-21 2005-04-15 Daiichi Seiyaku Co Cis-disubstituierte aminocycloalkyl-pyrrolidin- derivate
MY119816A (en) 1997-05-30 2005-07-29 Daiichi Seiyaku Co Substituted cyclobutylamine derivatives
KR100241673B1 (ko) 1997-08-09 2000-03-02 김충섭 퀴놀리진 카르복실산 유도체
US6387928B1 (en) * 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
TR200001435T2 (tr) 1997-09-15 2000-08-21 The Procter & Gamble Company Antimikrobiyal kuinolonlar, bunların bileşimleri ve kullanımları
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP1255739B1 (en) 2000-01-24 2008-06-11 Warner-Lambert Company LLC 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents
EP1341781B1 (en) * 2000-12-14 2005-09-14 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones
US6900224B2 (en) * 2002-07-31 2005-05-31 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0230295A2 (en) * 1986-01-21 1987-07-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
EP0237955A2 (en) * 1986-03-17 1987-09-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
CS567590A3 (en) * 1990-11-16 1992-06-17 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp Fluoroquinolone derivatives having in the position 7 4-piperidone radical or modifications thereof
CZ190192A3 (en) * 1991-06-22 1993-01-13 Bayer Ag Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
CZ9302001A3 (en) * 1992-10-09 1994-04-13 Bayer Ag Quinolonecarboxylic acids
CZ10094A3 (en) * 1993-01-19 1995-03-15 Bayer Ag Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
V. CECCHETTI et al.: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 39 (1996), no. 25, s. 4952-7, slouc. 6j, 6k *

Also Published As

Publication number Publication date
TR200001435T2 (tr) 2000-08-21
IL135036A (en) 2007-12-03
WO1999014214A1 (en) 1999-03-25
AU9482998A (en) 1999-04-05
CN1264837C (zh) 2006-07-19
RU2193558C2 (ru) 2002-11-27
CY1110255T1 (el) 2015-01-14
NO20001340L (no) 2000-05-15
CA2303389C (en) 2007-07-17
HK1030415A1 (en) 2001-05-04
KR100423778B1 (ko) 2004-03-24
ATE423776T1 (de) 2009-03-15
DE69840599D1 (de) 2009-04-09
NZ503740A (en) 2002-09-27
IL135036A0 (en) 2001-05-20
EP1015445A1 (en) 2000-07-05
AU735186B2 (en) 2001-07-05
MY138335A (en) 2009-05-29
BR9812644B1 (pt) 2010-07-13
NO20001340D0 (no) 2000-03-15
EP1015445B1 (en) 2009-02-25
US7868021B2 (en) 2011-01-11
CO4970702A1 (es) 2000-11-07
PL339408A1 (en) 2000-12-18
US20060100436A1 (en) 2006-05-11
SA99191136B1 (ar) 2006-07-30
HUP0100051A2 (hu) 2001-10-28
JP4669607B2 (ja) 2011-04-13
KR20010024007A (ko) 2001-03-26
ES2321042T3 (es) 2009-06-01
CA2303389A1 (en) 1999-03-25
US7482454B2 (en) 2009-01-27
SK3812000A3 (en) 2000-09-12
AR013493A1 (es) 2000-12-27
CN1278813A (zh) 2001-01-03
BR9812644A (pt) 2001-12-18
DK1015445T3 (da) 2009-05-11
PE128799A1 (es) 2000-02-17
TR200505120T2 (tr) 2006-08-21
SK286420B6 (sk) 2008-09-05
PT1015445E (pt) 2009-05-14
CZ2000931A3 (cs) 2000-08-16
HUP0100051A3 (en) 2002-08-28
NO323563B1 (no) 2007-06-11
US6329391B1 (en) 2001-12-11
ID24703A (id) 2000-08-03
US20090111851A1 (en) 2009-04-30
JP2001516756A (ja) 2001-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299554B6 (cs) Sloucenina se strukturou chinolonu, farmaceutickýprostredek ji obsahující a použití
US7019143B2 (en) Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
HUP0303410A2 (hu) Antimikrobiális hatású kinolonok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
JP4342797B2 (ja) 新世代三重照準、キラル、広域スペクトラム抗菌、７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体の調製、組成、および薬剤としての使用
JP2673937B2 (ja) ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
RU2321584C2 (ru) Производные 3-гидрокси-2-пиридона и фармацевтическая композиция на их основе
US6509349B1 (en) Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
CN111087409B (zh) 一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用
AU2002230893A1 (en) Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
EP0550016A1 (en) Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same
WO2011085606A1 (zh) 用于抗感染的普卢利沙星的光学活性化合物和制备方法
RU2130932C1 (ru) Производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, промежуточный продукт
US7538221B2 (en) Polymorphs of racemic, dextrorotatory, and levorotatory enantioners of 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(4-amino-3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride and mesylate salts
WO2010012138A1 (zh) 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法
HK1030415B (en) Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
JPH0892241A (ja) ５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤
MXPA00002649A (en) Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
CN101450947A (zh) 7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180915