JPH0780847B2

JPH0780847B2 - ビシクロアミン誘導体

Info

Publication number: JPH0780847B2
Application number: JP6079850A
Authority: JP
Inventors: 勝巳千葉; 由郎西村; 純次中野; 純一松本; 信一中村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd; Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1994-03-24
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 1995-08-30
Anticipated expiration: 2010-08-30
Also published as: JPH0748367A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌活性を有す
るピリドンカルボン酸誘導体の価値ある中間体たる新規
なビシクロアミン誘導体およびその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭59−67269 号公報および特開昭60
−214773号公報には、７位にジアザビシクロ環を有する
ピリドンカルボン酸誘導体が記載されているが、そこに
は本発明化合物は具体的には開示されていない。

【０００３】

【発明の目的】本発明は、優れた抗菌作用を有するピリ
ドンカルボン酸誘導体の中間体として有用な新規ビシク
ロアミン誘導体を提供するものである。

【０００４】

【発明の構成】本発明化合物は、下記一般式〔Ｉ〕

【０００５】

【化２】（式中、Ｒは水素原子，低級アルキルオキシカルボニル
基またはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アシ
ル基を意味し、ｍは０または２を意味し、ｎは０または
１を意味する。）で表されるビシクロアミン誘導体およ
びその塩である。

【０００６】本明細書において、ハロゲン原子として
は、フッ素，塩素等が挙げられる。低級アルキルオキシ
カルボニル基における低級アルキルとしては、例えばメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ネオペンチル等が挙げ
られる。置換していてもよい低級アシル基としては、ア
セチル，トリフルオロアセチル等が挙げられる。

【０００７】本発明化合物の塩としては、塩酸，リン
酸，硫酸等の無機酸との塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コ
ハク酸，メタンスルホン酸，マレイン酸、マロン酸，グ
ルコン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

【０００８】更に本発明化合物には、不斉炭素原子を有
するものが含まれ、それらは光学活性体として存在し得
る。これらの光学活性体も本発明化合物に包含される。
更にまた、本発明化合物の中には、複数個の不斉炭素原
子を有するものがあり、それらは異なる立体異性体とし
て存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明化合物
に包含される。

【０００９】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。本発明化合物は、下記一般式

【００１０】

【化３】（Ｚは還元的に脱離し得る保護基を意味し、Ｒ，ｍおよ
びｎは前掲に同じ。）で表わされる式〔II〕の化合物を
還元し、該保護基を除去することにより製造することが
できる。

【００１１】本反応は、原料化合物〔II〕を溶媒中触媒
の存在下に０〜８０℃で３０分〜２４時間接触還元する
ことにより実施できる。保護基としては、反応によって
形成される本発明の化合物の構造を破壊することなく還
元的に除去しうるものであれば如何なるものでもよく、
ペプチドあるいはアミノ糖または核酸もしくはβ−ラク
タム系化合物の化学の分野で保護基として通常用いられ
ている保護基が使用される。好ましい保護基としては、
例えばベンジル基あるいはベンジルオキシカルボニル基
等が挙げられる。触媒としては、例えばパラジウム−炭
素，ラネーニッケル，酸化白金等が挙げられる。溶媒
は、原料化合物や使用する触媒により適宜選択すればよ
いが、エーテル，テトラヒドロフラン，トルエン，メタ
ノール，エタノール，酢酸，アンモニア，水等が使用さ
れる。

【００１２】本発明化合物の立体異性体は通常の方法、
例えば分別結晶，クロマトグラフィ分離等により、互い
に分離することができる。本発明化合物の光学活性体も
また、公知の方法を適用することによって、分離するこ
とが可能である。

【００１３】なお、原料化合物〔II〕は後記実施例記載
の方法により製造できる。例えば、ｍが２である原料化
合物〔II〕は、Ｎ−ベンジルグリシン，２−シクロペン
テン−１−オンおよびパラホルムアルデヒドから誘導さ
れた３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．３．０〕オ
クタン−６−オンを後記実施例１の記載に従って処理す
ることにより製造できるし、ｍが０である原料化合物
〔II〕は、TetrahedronLetters, 369(1975)に記載され
ている３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサン−１−カルボニトリルを出発物質とし、後記実
施例２または３の記載に従って処理することにより製造
できる。

【００１４】かくして得られる本発明化合物〔Ｉ〕はい
ずれも新規化合物であり、優れた抗菌活性を有するピリ
ドンカルボン酸誘導体の製造中間体として価値あるもの
である。

【００１５】このような抗菌剤として有用なピリドンカ
ルボン酸誘導体は、例えば後記参考例に示すように本発
明化合物〔Ｉ〕と以下に示される公知のピリドンカルボ
ン酸とを、常法に従って反応せしめることにより製造さ
れる。

【００１６】

【化４】

【００１７】次にこのようなピリドンカルボン酸誘導体
の抗菌データを表に示す。

【００１８】

【表１】

【００１９】^*1：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／m
l）はChemotherapy, 29(1),76(1981)に記載の方法に準
じて測定し、その結果を上記表中に示した。

【００２０】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明化合物の製造法を
更に具体的に説明する。

【００２１】実施例１−− ６−トリフルオロアセチルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン：

【００２２】(1) Ｎ−ベンジルグリシン５ｇ，２−シ
クロペンテン−１−オン５ml，パラホルムアルデヒド
1.8ｇ，１，２−ジクロロエタン，およびｎ−ヘキサン
の混合物を脱水しながら５時間加熱還流して、３−ベン
ジル−３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−６−
オン 3.4ｇを油状物として得た。

【００２３】(2) この化合物 3.4ｇを20％苛性ソーダ
水溶液６mlの存在下に、エタノール中でヒドロキシルア
ミン塩酸塩 2.0ｇと反応させて、３−ベンジル−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−６−オンオキシム
1.7ｇを得た。ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：3300，1450，1050．マス・スペクトルｍ／ｚ：230(Ｍ⁺），213, 91.

【００２４】(3) この化合物 1.7ｇを11％アンモニア
−エタノール溶液70mlに溶かし、ラネーニッケル５mlを
触媒として50℃で接触還元を行った。触媒を濾去し、濾
液を減圧で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、氷
冷下に無水トリフルオロ酢酸５mlと40分間反応させた
後、カラムクロマトグラフィで分離精製して、次の化合
物を無色油状物として得た。

【００２５】化合物Ａ：５，６−シス−３−ベンジル−
６−トリフルオロアセチルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン（0.5 ｇ）．ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：3220，1715，1205，117
5，1150．マス・スペクトルｍ／ｚ：312(Ｍ⁺），235, 221, 91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δ：4.26（１Ｈ，ｍ，
Ｃ₆−Ｈ）

【００２６】化合物Ｂ：５，６−トランス−３−ベンジ
ル−６−トリフルオロアセチルアミノ−３−アザビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン（0.4 ｇ）．ＩＲスペクトル（液膜）cm^-1：3300，1700，1550，121
0，1185，1160．マス・スペクトルｍ／ｚ：312(Ｍ⁺），235, 221, 91. ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δ：4.06（１Ｈ，ｍ，
Ｃ₆−Ｈ）

【００２７】(4) 上記化合物Ａをエタノールに溶か
し、パラジウム−炭素を触媒として接触還元して、目的
物（シス体）を得た。同様にして、上記化合物Ｂから目
的物（トランス体）を得た。

【００２８】実施例２−− １−メトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン：

【００２９】(1) 公知化合物３−ベンジル−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−１−カルボニトリル
〔Tetrahedron Letters, 368(1975)〕 2.0ｇと濃硫酸を
室温で５時間攪拌して、３−ベンジル−３−アザビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン−１−カルボキサミド 1.6ｇ
を得た。 m.p.62〜63℃.

【００３０】(2) この化合物 1.5ｇをメタノールに溶
かし、アンチホルミンで処理して、３−ベンジル−１−
メトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン 0.7ｇを得た。 m.p. 102〜104 ℃. (3) この化合物を実施例１(4) と同様に処理して目的
物を得た。

【００３１】実施例３−− １−トリフルオロアセチルアミノメチル−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン：

【００３２】(1) 公知化合物３−ベンジル−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−１−カルボニトリル
を、実施例１(3) と同様に処理して、３−ベンジル−１
−トリフルオロアセチルアミノメチル−３−アザビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサンを得た。 (2) この化合物を実施例１(4) と同様に処理して目的
物を得た。

【００３３】参考例１−− １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５，
６−シス−６−アミノ−３−アザビシクロ〔３．３．
０〕オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸：

【００３４】(1) ５，６−シス−３−ベンジル−６−
トリフルオロアセチルアミノ−３−アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタン 640mgをエタノール10mlに溶かし、５
％パラジウム−炭素 100mgを加えて水素雰囲気下60℃で
攪拌した。理論量の水素を吸収させた後、触媒を濾去
し、濾液を濃縮して、５，６−シス−６−トリフルオロ
アセチルアミノ−３−アザビシクロ〔３．３．０〕オク
タンを得た。これをアセトニトリル10mlに溶かし、トリ
エチルアミン 0.3mlおよび１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 400mgを加えて、120 〜140
℃で 1.5 時間加熱還流した。氷冷後析出する結晶を濾
取し、水，エタノールおよびエーテルで洗浄して、１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５，６−
シス−６−トリフルオロアセチルアミノ−３−アザビシ
クロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル）−１，４−シ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸0.42ｇを
淡黄色結晶として得た。 m.p.245 〜247 ℃．

【００３５】(2) この化合物0.35ｇに５％苛性ソーダ
水溶液２mlを加え、100 ℃で２時間加熱した。冷後反応
液を酢酸で酸性とし、次いで濃アンモニア水を加えてア
ルカリ性とした。減圧で約半量まで濃縮し、室温で一夜
放置した。析出する結晶を濾取し、水，エタノール，エ
ーテルで順次洗浄して、目的物0.18ｇを白色粉末として
得た。 m.p. 240〜244 ℃（分解）.

【００３６】参考例２−− １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（５，
６−トランス−６−アミノ−３−アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸：

【００３７】(1) ５，６−トランス−３−ベンジル−
６−トリフルオロアセチルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタンを用いることにより、参考例１
(1) と同様にして、１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−７−（５，６−トランス−６−トリフルオロア
セチルアミノ−３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ
ン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸を得た。 m.p. 217〜221 ℃. (2) この化合物をを参考例１(2) と同様に処理して目
的物を得た。

【００３８】参考例３−− ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−３−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸：

【００３９】(1) ３−ベンジル−１−メトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
を用いることにより、参考例１(1) と同様にして１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（１−メトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸を得た。 m.p. 176〜178
℃. (2) この化合物を参考例１(2) と同様に処理して目的
物を得た。 m.p. 186〜188 ℃.

【００４０】参考例４−− ７−（１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸：

【００４１】(1) ３−ベンジル−１−トリフルオロア
セチルアミノメチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサンと、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルから、参考例１(1) と
同様にして１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（１−トリフルオロアセチルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン−３−イル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルを得た。 m.p. 234〜235 ℃. (2) この化合物をを参考例１(2) と同様に処理して目
的物を得た。 m.p. 245〜250 ℃（分解）．

【００４２】

【発明の効果】以上説明したように、本発明化合物であ
るビシクロアミン誘導体は、優れた抗菌力を有するピリ
ドンカルボン酸誘導体の直接の中間体として価値ある化
合物である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式で示されるビシクロアミン誘導
体およびその塩：【化１】（式中、Ｒは水素原子，低級アルキルオキシカルボニル
基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアシル基
を意味し、ｍは０または２を意味し、ｎは０または１を
意味する。）
【請求項２】Ｒが水素原子である請求項１記載のビシ
クロアミン誘導体およびその塩。
【請求項３】Ｒが低級アルキルオキシカルボニル基で
ある請求項１記載のビシクロアミン誘導体およびその
塩。【請求項３】Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよ
いアシル基である請求項１記載のビシクロアミン誘導体
およびその塩。
【請求項４】６−トリフルオロアセチルアミノ−３−
アザビシクロ〔３．３．０〕オクタンである請求項１記
載のビシクロアミン誘導体およびその塩。
【請求項５】１−メトキシカルボニルアミノ−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンである請求項１記載
のビシクロアミン誘導体およびその塩。
【請求項６】１−トリフルオロアセチルアミノメチル
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンである請求
項１記載のビシクロアミン誘導体およびその塩。