JP2628541B2

JP2628541B2 - ３−アルキル−３−アミノメチルピロリジン類

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Publication number: JP2628541B2
Application number: JP7174528A
Authority: JP
Inventors: ジヨン・マイクル・ドーマガラ; スーザン・エリザベス・ハーゲン; ジヨゼフ・ピーター・サンシエズ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1986-07-28
Filing date: 1995-07-11
Publication date: 1997-07-09
Anticipated expiration: 2012-07-09
Also published as: EP0255908A3; PT85411B; NZ221021A; DK390587D0; DK390587A; EP0255908B1; JPH082896B2; FI873248A0; JPH08169876A; DK170799B1; US4771055A; AU7608387A; FI873248A; PH24681A; JPS6379885A; AU595631B2; NO873125L; KR950008050B1; CA1324141C; DE3750668D1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アル
キル〕−１−ピロリジニル〕キノリンおよびナフチリジ
ン誘導体は３−アルキル基を有さない化合物と同様にグ
ラム陰性およびグラム陽性の両方の細菌に対して強い抗
細菌作用を有しており、さらに意外にもグラム陽性およ
び陰性の両方の細菌に対してより良好な経口活性を有し
ていることがわかった。

【０００２】本発明は式：

【化２】〔式中、ＸはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＮＲ₃Ｒ₄またはＮ
であり；ＹはＨ、ＯＲ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄であり；Ｒ₁は
水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
り；Ｒ₂はシクロプロピルまたはアリールであり；Ｒ₃は
水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜
６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ₄は
水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであ
り；そしてＲ₅は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
る〕の化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩ま
たは塩基塩を製造するのに有用な式：

【化３】〔式中、Ｒ₃は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
キルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり；Ｒ₄は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり；そしてＲ₅は１〜３個の炭素原子を有
するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである〕の化合物およびその酸付加塩に関す
る。

【０００３】アリールという用語は、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチルで置
換された、または置換されないフェニル基を包含する。
好ましい置換基はパラ位にあり、フッ素、アミノ、モノ
アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。最も好
ましいのはパラフルオロ置換基である。

【０００４】本発明の意図するアルキル基は特段の記載
がない限り１〜６個の炭素原子よりなる直鎖および分枝
鎖炭素鎖の両方を包含する。このような基の代表例はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル等である。本発
明の意図するシクロアルキル基はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのよう
な３〜６個の炭素原子を有するものを包含する。本発明
の意図するアルコキシ基は特段の記載がない限り、１〜
６個の炭素原子よりなる直鎖および分子鎖の両方の炭素
鎖を包含する。このような基の代表例はメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘ
キソキシ等である。

【０００５】モノアルキルアミノおよびジアルキルアミ
ノという用語は上記したようなアルキル基の同じかまた
は異なるものの１つまたは２つにより置換されたアミノ
を包含する。このような基の代表例はメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル
エチルアミノ等である。ハロゲンという用語は特段の記
載がない限りフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含す
る。

【０００６】式Ｉの化合物は光学活性体として存在す
る。純粋なＲ型異性体、純粋なＳ型異性体ならびにその
混合物はラセミ混合物も含めて、本発明は意図してい
る。別の不斉炭素原子がアルキル基のような置換基内に
存在してよい。これら全ての異性体ならびにその混合物
は本発明に包含される。式Ｉの化合物は薬学的に許容さ
れる酸付加塩および／または塩基塩の両方に形成するこ
とができる。塩基塩はアルカリ金属およびアルカリ土類
金属または有機アミンのような、金属またはアミンを用
いて形成する。カチオンとして使用する金属の例は、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等であ
る。適当なアミンの例はＮ,Ｎ′−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび
プロカインである。

【０００７】薬学的に許容される酸付加塩は有機酸およ
び無機酸を用いて形成される。塩形成のための適当な酸
の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、
マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル
酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、乳酸、メ
タンスルホン酸等である。塩は、従来の方法を用いて、
モノ、ジまたはその他の塩を生成するために十分な量の
所望の酸と遊離の塩基型とを接触させることにより調製
される。遊離の塩基型は塩形態のものを塩基で処理する
ことにより再生させてよい。例えば、水性塩基の希薄溶
液を使用してよい。希薄な水酸化ナトリウム水溶液、炭
酸カリウム水溶液、アンモニア、および重炭酸ナトリウ
ム水溶液がこの目的に適している。極性溶媒への溶解性
のような特定の物理的性質において、遊離塩基型はその
それぞれの塩形態のものとは幾分異なっているが、本発
明の目的のためには、塩はその他の点ではその対応する
遊離塩基型と等価である。Ｒ₁が水素であるような塩基
を過剰に使用すると相当する塩基性塩が形成する。

【０００８】式Ｉの化合物は未溶媒和型、ならびに水和
型も含めた溶媒和型として存在することができる。一般
的に、溶媒和型は水和型等も含め、本発明の目的のため
には未溶媒和型と等価である。式Ｉの化合物の好ましい
ものは、ＸがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＮＲ₃Ｒ₄またはＮ
であり；ＹはＨ、ＯＲ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄であり；Ｒ₁は
水素であり；Ｒ₂はシクロプロピル、フェニルであるか
または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
またはトリフルオロメチルで置換されたフェニル基であ
り；Ｒ₃およびＲ₄は各々独立に水素または１〜３個の炭
素原子を有するアルキルであり；そしてＲ₅は１〜３個
の炭素原子を有するアルキルであるような化合物または
薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基塩である。

【０００９】式Ｉの化合物の別の好ましいものは、Ｒ₂
がシクロプロピル、フェニルまたはパラ位をフッ素、ア
ミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置
換されたフェニルであるような化合物である。式Ｉの化
合物のさらに別の好ましいものは、Ｒ₂がシクロプロピ
ル、フェニルまたはｐ−フルオロフェニルであるような
化合物である。式Ｉの化合物のさらに好ましいものはＸ
がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＮＨ₂またはＮであり；Ｙは
水素またはアミノであり；Ｒ₁は水素であり；Ｒ₂はシク
ロプロピルであり；Ｒ₃およびＲ₄は各々独立に水素、メ
チルまたはエチルであり、そしてＲ₅はメチルであるよ
うな化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩また
は塩基塩である。

【００１０】経口活性抗細菌剤として特に価値あるもの
は、下記：７−〔〔３−(アミノメチル)−３−メチル〕
−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸；５−アミノ−７−〔〔３−(アミノメ
チル)−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸；７−〔〔３−(ア
ミノメチル)−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−〔〔３−(アミノメチル)−３−メチル〕−１−ピロ
リジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸；８−アミノ−７−〔〔３−(アミノメチル)
−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メチル−
３−〔(メチルアミノ)メチル〕−１−ピロリジニル〕−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メ
チル−３−〔(メチルアミノ)メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸；８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メチル−３−〔(メチル
アミノ)メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；８−アミノ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メ
チル−３−〔(メチルアミノ)メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；

【００１１】７−〔〔３−(アミノメチル)−３−メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸；１−シクロプロピル−７−〔３−〔(ジ
メチルアミノ)メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−７
−〔３−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−３−メチル−１
−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−〔３−〔(ジメ
チルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；８−アミノ−１−シクロプロ
ピル−７−〔３−〔(ジメチルアミノ）メチル〕−３−
メチル−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；１−
シクロプロピル−７−〔３−〔(ジメチルアミノ)メチ
ル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−７−〔３−メチル−〔(メチルアミノ)メチル〕
−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸である。

【００１２】前記式Ｉの化合物は式：

【化４】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁およびＲ₂は前記したものであり、
Ｌは離脱する基であり好ましくはフッ素または塩素であ
る〕の化合物を、式：

【化５】〔式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は前記したものである〕の
アミンと反応させることにより製造することができる。

【００１３】この反応の目的のためには、本発明化合物
IIIのアミノメチル置換基またはアルキルアミノメチル
置換基は所望であれば反応条件に対してそれを実質的に
不活性にする基により保護してよい。即ち、例えば、ホ
ルミル、アセチル、トリフルオロアセチルのようなカル
ボキシル性アシル基；エトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニ
ル、β−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシ
カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルの
ようなアリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル
のようなシリル基；および、トリチル、テトラヒドロピ
ラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニル
スルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエン
スルホニル、およびベンジルのような基を、保護基とし
て使用してよい。保護基は化合物IIIと化合物IIの間の
反応の後に所望により知られた方法で除去してよい。例
えば、エトキシカルボニル基は酸または塩基による加水
分解により除去してよく、トリチル基は水素化分解によ
り除去してよい。

【００１４】構造式IIの化合物と式IIIの化合物または
適当に保護された式IIIの化合物との間の反応は、溶媒
を用いるか用いないかして、好ましくは、高められた温
度で、反応が実質的に終了するのに十分な時間行ってよ
い。反応は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸塩または重炭酸塩、トリエチルアミンのよう
な第３アミン、ピリジンまたはピコリンのような酸受容
体の存在下で行う。別法として式IIIの化合物の過剰量
を酸受容体として使用してよい。この反応のための好都
合な溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エ
タノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、
ピコリン、水等のような非反応性溶媒である。混合溶媒
も使用してよい。好都合な反応温度は約２０℃〜約１５
０℃の範囲であるが、より高い温度を用いる時は通常反
応時間を短くしなければならない。

【００１５】構造式IIを有する出発化合物は知られたも
の（明細書の従来技術の記載を参照）であるか、また
は、新しい場合には、標準的な方法またはその変法によ
り知られた出発物質から製造することができる。Ｙが−
ＮＲ₃Ｒ₄でありＲ₃および／またはＲ₄が水素でないよう
な式IIの化合物は、次に示すアルキル化工程により知ら
れた５−アミノキノリンまたはナフチリジンから製造す
ることができる。式中Ｌは前記した離脱基を示す。

【００１６】

【化６】

【００１７】５−アミノ基は好ましくは無水トリフルオ
ロ酢酸によりアシル化するが、他のアシル部分をもつも
のも使用してよい。Ｒ₃のアルキル化は水素化ナトリウ
ムまたは他の非求核塩基の存在下で進行する。アシル活
性化基の除去は酢酸中２Ｎの塩酸のようなものを用い
て、酸または塩基による加水分解により行う。所望であ
る場合には、Ｒ₄Ｌを用いた第２のアルキル化を、再
び、例えば炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で行う
ことにより、Ｒ₃とＲ₄の両方が水素でないような式IIの
化合物を生成する。

【００１８】別法として、式IIの５−アルキルアミノ化
合物は次の式に示すような還元的アミノ化方法を経てニ
トロまたはアミノ酸IVから製造することができる。

【００１９】

【化７】アルデヒドの当量を適切に調節することにより、モノ置
換およびジ置換されたアミンを得てよい。置換されたア
ミノ酸は従来技術に記載された参照例の方法により、所
望の式IIの化合物に転換してよい。

【００２０】ＹがＯＲ_４であるような式ＩＩの化合物は
下記：

【化８】のようにしてＯＲ_４でオルト位の離脱基を置換すること
によりポリ置換された酸またはエステルから製造するこ
とができる。

【００２１】次に所望の式IIのキノリンまたはナフチリ
ジンを従来技術に記載の参照例中の一般的方法に従って
製造することができる。

【００２２】式IIIで表される本発明化合物は新しい物
質であり、次の一般的方法に従って製造することができ
る。

【００２３】

【化９】

【００２４】Ｄへのピロリジン形成は知られた方法
（「J. Org. Chem.」，50, 4006 (1985)）により行って
よい。Ｒ₃とＲ₄がＨである場合には、強還元剤、例えば
水素化リチウムアルミニウム、および接触還元によりＤ
を直接還元してIII（Ｒ₃Ｒ₄＝Ｈ）を得る。Ｒ₃とＲ₄が
両方水素ではない場合には、ニトリルＤから酸Ｅへの加
水分解を強酸例えば６Ｎ塩酸を用いて行う。

【００２５】知られた可能な方法のいずれかを用いて、
Ｅの酸官能基は、酸クロリド形成、混合無水物形成、エ
ステル形成を介するかまたは実施例のようにジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたはＮ,Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾールを用いるかして活性化してよい。次に活性化
酸はアミンＨＮＲ₃Ｒ₄と結合してアミドＦを形成する。
還元してベンジル保護基を除去すると、Ｒ₃とＲ₄が両方
水素ではない式IIIの化合物が生成する。

【００２６】式Ｉの化合物はHeifetzらの「Antimicr. A
gent & Chemoth.」，6，124 (1974)に記載の微生物力価
測定希釈方法（microtitration dilution method）で試
験した場合にグラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌
に対して強力な抗細菌活性を示した。上記文献は参考の
ために本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物の利点を
経口試験により観察し、３−アルキルまたはシクロアル
キルを有さない相当する３−アミノメチルピロリジニル
基を７位に有している標準的なキノリンと比較した。例
えば、参考例１の化合物は後記する表中の比較化合物で
ある７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と比較し
た時に、これに匹敵するin vitro活性を有するが、ＰＤ
₅₀値、マウス保護データの測定を後記する方法で行った
場合に、マウスにおける経口活性はより高かった。

【００２７】化合物の治療作用は１８〜２２ｇのメスCh
arles River CD-1マウスを用いて急性マウス保護試験に
より比較した。一連の２倍洗浄漸増区分の経口または皮
下投与を細菌の攻撃と同時に行った。攻撃は５％ブタム
チンまたはトリプシン性大豆プロス０.５ml中推定１０
０中間致死量の腹膜内注射により行った。一般的に９０
％より多くの未処置対照群が４８〜７２時間内に死亡し
た。４〜７日間観察後８〜１６匹のマウスの群内の最終
生存率をプールし、中間致死量（ＰＤ₅₀）を対数プロビ
ット法で推定するために用いた。治療上適切な抗細菌剤
の理想的なＰＯ／ＳＣ（経口／皮下）比は５以下である
べきである。表２はＰＯ／ＳＣ比の改善を示している。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

【００３０】以下の実施例および参考例は本発明化合物
および関連化合物の好ましい製造方法を説明するもので
あり、本願発明を制限するものではない。式Ｉの化合物の調製参考例１７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
１．０ｇ（３．５３ミリモル）、アセトニトリル４０ｍ
ｌ、トリエチルアミン１．０ｇ（９．９ミリモル）、お
よび３−メチル−３−アミノメチルピロリジン０．７０
ｇ（６．１５ミリモル）の懸濁液を５時間還流し、次に
室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過して除去し、エーテル
で洗浄して標題化合物１．２５ｇを得た。融点２４５〜
２４７℃。

【００３１】参考例２５−アミノ−７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸０．６０ｇ（２．０１ミリモル）、アセトニ
トリル５０ｍｌ、トリエチルアミン０．６０ｇ（６．０
ミリモル）、および３−メチル−３−アミノメチルピロ
リジン０．３０ｇ（２．６３ミリモル）の懸濁液を６時
間還流し、その後、室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し
て除去し、エーテルで洗浄して標題化合物０．４０ｇを
得た。融点２０１〜２０４℃。

【００３２】参考例３７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸１．０ｇ（３．５ミリモル）に、アセトニ
トリル１２ｍｌ、トリエチルアミン１ｇ（９．９ミリモ
ル）および３−メチル−３−アミノメチルピロリジン
０．７ｇ（６．１ミリモル）を添加した。混合物を３時
間還流し、冷却し、濾過して標題化合物１．１８ｇを得
た。融点２５７〜２５９℃。

【００３３】参考例４７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸１．０５ｇ（３．５０ミリモル）に、アセトニトリ
ル１５ｍｌ、トリエチルアミン１．０ｇ（９．９ミリモ
ル）および３−メチル−３−アミノメチルピロリジン
０．７ｇ（６ミリモル）を添加した。混合物を１８時間
還流して冷却した。濾過して標題化合物１．３１ｇを得
た。融点１８９〜１９１℃。

【００３４】同様の方法により、下記：７−〔〔３−
（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２５０
〜２５２℃；１−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、および１−シクロプロピル−
７−〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メチル
−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン
酸を製造した。

【００３５】同様の方法により、７−〔〔３−（アミノ
メチル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−５−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸および７−〔〔３−
（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を３−メチル−３−アミノメチルピロリジンお
よび適切なキノリン出発物質から製造した。

【００３６】式ＩＩＩの本発明化合物の調製実施例Ａ３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−シアノピロ
リジンＮ−ベンジル−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−〔（トリメ
チルシリル）メチル〕アミン（「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．」，５０，４００６（１９８５））１１．６ｇ
（０．０５モル）、メタクリロニトリル３．５ｇ（０．
０５２モル）、フッ化銀７．０ｇ（０．０５５モル）お
よびアセトニトリル１５０ｍｌの懸濁液を室温暗所で一
夜撹拌した。次に混合物をクロロホルム（１５０ｍｌ）
で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して油状物
を得て、これをクロロホルム／酢酸エチル（８０／２
０）混合物を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した。主画分は標題化合物２．５ｇを含有してい
た。

【００３７】実施例Ｂ３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−アミノメチ
ルピロリジンテトラヒドロフラン４０ｍｌ中３−メチル−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボニトリル２．０ｇ
（１０ミリモル）の溶液に、窒素下、水素化リチウムア
ルミニウム０．３８ｇ（１０ミリモル）を小分けにして
加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。生成し
た懸濁液に水０．３ｍｌ、４０％水酸化ナトリウム０．
４ｍｌ、および水１．４ｍｌを加えた。粒状の沈殿を濾
過してテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を合わせて
濃縮し、標題化合物１．９ｇを得た。この物質はさらに
精製することなく次工程（実施例Ｃ）に用いた。

【００３８】実施例Ｃ３−メチル−３−アミノメチルピロリジン３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−アミノメチ
ルピロリジン１．８７ｇ（９ミリモル）、２０％Ｐｄ／
Ｃ１．０ｇ）およびメタノール１００ｍｌの懸濁液を
１８時間室温下約５０ｐｓｉの水素圧の雰囲気下で振盪
した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し標題化合物１．
０ｇを得た。

【００３９】実施例ＤＮ，Ｎ，３−トリメチル−３−アミノメチルピロリジン３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−シアノピロ
リジン２．０ｇ（１０ミリモル）に６Ｎ塩酸２５ｍｌを
添加し混合物を３６時間還流した。これを濃縮乾固し、
残存物を水に溶解してｐＨを９．０に合わせた。水をジ
クロロメタンで３回抽出した。次に水層をｐＨ５．５に
し、生成物をジクロロメタン中に抽出し、これを乾燥
（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。化合物をジメチルホルム
アミド１．０ｍｌを添加したテトラヒドロフラン２５ｍ
ｌ中過剰のオキサリルクロリドで処理した。ガスの発生
が終了したら、過剰のジメチルアミンを添加してＮ，Ｎ
−３−トリメチル−１−（フェニルメチル）−３−カル
バモイルピロリジンを形成し、これを濃縮して粘性油状
物として単離し、水で後処理した。次に粗生成物を水素
化リチウムアルミニウムを用いて還元し、実施例Ｂおよ
びＣに記載のように水素化により保護基を除去し、標題
化合物を得て、これを蒸留により精製した。同様の方法
により、Ｎ，３−ジメチル−３−アミノメチルピロリジ
ンも製造した。

【００４０】式IIの化合物の調製参考例Ｅ１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸５.９ｇ（２０ミリモル）、無水トリフルオロ
酢酸２０ml、およびトリフルオロ酢酸１００mlの溶液を
室温で一夜撹拌した。溶液を蒸発乾固し、残存物を水で
摩砕し、濾過して１−シクロプロピル−６,７,８−トリ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−５−〔（ト
リフルオロアセチル）アミノ〕−３−キノリンカルボン
酸７.５５ｇを得た。融点１８８℃。

【００４１】上記したトリフルオロアセチル中間体５.
５３ｇ（１４.０ミリモル）、ＤＭＦ５５mlおよび５０
％水素化ナトリウム１.４２ｇ（３０.９ミリモル）の溶
液を３５分間５０〜５５℃で撹拌した。この混合物に２
時間５０〜５５℃で撹拌を継続しながらヨードメタン
２.８ml（４５ミリモル）を添加し、さらに室温で３時
間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物を水で摩砕
して濾過した。固体を酢酸６０mlで溶解し、６Ｎ塩酸３
０mlを添加し、溶液を２時間加熱還流した。溶液を濃縮
し、残存する油状物をイソプロパノールで処理し、標題
化合物３.０ｇを得た。融点２０５〜２０７℃。

【００４２】参考例Ｆ１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラフルオ
ロ安息香酸２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオロ安息香酸１
０.０ｇ（４１.８ミリモル）、３７％ホルムアルデヒド
溶液１０ml、ラネーニッケル１.５ｇおよびエタノール
１００mlの溶液をＴＬＣで出発物質の消失が示されるま
で水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させて油状物
とし、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて標
題化合物２.１５ｇを得た。融点１１０〜１１２℃。濾
液からさらに２.２８ｇを単離した。融点９０〜１００
℃。

【００４３】２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−
テトラフルオロベンゾイルクロリド２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラフルオ
ロ安息香酸４.２２ｇ（１７.８ミリモル）およびジクロ
ロメタン８５mlの懸濁液にオキサリルクロリド１.７ml
（１９.５ミリモル）を添加した。発泡が静止した後、
ＤＭＦ５滴を加え、溶液を２１時間室温で撹拌した。
溶液を蒸発させて油状物４.８ｇとし、これを精製する
ことなく次工程に用いた。

【００４４】２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−
テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチ
ルエステルマロン酸モノエチルエステル４.７６ｇ（３６ミリモ
ル）およびＴＨＦ７５mlの−３５℃の溶液に１.５Ｎ
ｎ−ブチルリチウム溶液２５ml（４０ミリモル）を添加
した。１.５Ｎブチルリチウム溶液の残り２５ml（４０
ミリモル）を０℃で加えた。−７８℃まで冷却した後、
ＴＨＦ５０ml中２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６
−テトラフルオロベンゾイルクロリド４.８ｇの溶液を
１５分間かけてジリチオマロネートに添加した。反応混
合物を１.７５時間撹拌し、その間温度は−３０℃まで
上昇した。反応混合物を氷、水および１Ｎ塩酸５０mlの
中に注ぎ込んだ。混合物をエーテルで抽出し、エーテル
抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム、および塩酸で洗
浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エーテル溶
液を濃縮して油状生成物４.４ｇを得た。ＮＭＲスペク
トルは所望の生成物であることを示した。

【００４５】２−（ジメチルアミノ）−α−（エトキシ
メチレン）−３,４,５,６−テトラフルオロ−β−オキ
ソ−ベンゼンプロパン酸エチルエステル粗製のケトエステル４.４ｇ（１４.３ミリモル）、トリ
エチルオルトホルメート３.５７ml（２１.５ミリモル）
および無水酢酸２５mlの溶液を２時間加熱還流した。溶
液を蒸発させて油状物５.２ｇを得て、これは精製せず
に次工程で使用した。

【００４６】α−〔（シクロプロピルアミノ）メチレ
ン〕−２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラ
フルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチルエス
テルｔ−ブタノール５０ml中上記粗生成物５.２ｇ（１４.３
ミリモル）の溶液にシクロプロピルアミン１.２ml（１
７ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で１８時間撹
拌した。反応混合物を濾過して標題化合物０.１２ｇを
得た。融点１２２〜１２４℃。濾液のＴＬＣはこれが固
体と同じものであることを示した。

【００４７】５−（ジメチルアミノ）−１−シクロプロ
ピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸上記濾液にカリウムｔ−ブトキシド１.７ｇ（１５ミリ
モル）を添加し、混合物を１.５時間室温で撹拌した。
ＴＬＣは反応体が変化しないことを示した。さらにカリ
ウムｔ−ブトキシド１.７ｇ（１５ミリモル）を添加
し、反応混合物を２時間５０〜５５℃に加熱した。ＴＬ
Ｃが反応の終了を示した後、溶液を蒸発して油状物４ｇ
を得た。この油状物をスチームバス上で３時間６Ｎ塩酸
１００リットルとともに加熱した。溶液を蒸発させ、残
存物をイソプロパノールから再結晶させ標題化合物０.
３ｇを得た。融点１６０〜１６３℃。濾液からさらに固
体１.０ｇを得て加えた。

【００４８】参考例Ｇ１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸「J. Fluorine Chem.」，28, 361, (1985)に記載のよう
にして調製した２−メトキシ−３,４,５,６−テトラフ
ルオロ安息香酸２２.４ｇ（１００ミリモル）に、テト
ラヒドロフラン４００ml、ジメチルホルムアミド１ml、
およびオキサリルクロリド１３mlを添加した。酸クロリ
ド混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン１００mlで希釈
し、−７０℃のテトラヒドロフラン８００ml中マロン酸
モノエチルエステル（２００ミリモル）のジリチオアニ
オンの溶液に添加した。反応液を−３０℃で１時間撹拌
し、氷および希塩酸の上に注ぎ込み、ジクロロメタン中
に回収した。生成物をｐＨ７で抽出して単離し、ジクロ
ロメタンを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。次に粗生
成物を２時間１５０℃でトリエチルオルトホルメート
２.５当量および無水酢酸２.８当量で確実に処理した。
混合物を濃縮し、室温でわずかに過剰量のシクロプロピ
ルアミン（６.０ｇ）をｔ−ブタノール１５０ml中で加
えた。混合物を一夜撹拌した。この混合物にカリウムｔ
−ブトキシド１１.３ｇを添加し、温度を５０℃とし
た。１８時間後混合物を濃縮し、残存物を酢酸１００ml
および４Ｎ塩酸１００mlで処理した。この混合物から４
時間後１００℃で標題化合物１２.７ｇが析出した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジヨゼフ・ピーター・サンシエズアメリカ合衆国ミシガン州（48188）カントン．メドウレイクロード739

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】〔式中、Ｒ₃は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
キルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり；Ｒ₄は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり；そしてＲ₅は１〜３個の炭素原子を有
するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである〕の化合物およびその酸付加塩。
【請求項２】Ｒ₃およびＲ₄が各々独立に水素、メチル
またはエチルであり、そしてＲ₅がメチルである請求項
１記載の化合物。