JP2628541B2 - 3−アルキル−3−アミノメチルピロリジン類 - Google Patents
3−アルキル−3−アミノメチルピロリジン類Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【0001】7−〔〔3−(アミノメチル)−3−アル
キル〕−1−ピロリジニル〕キノリンおよびナフチリジ
ン誘導体は3−アルキル基を有さない化合物と同様にグ
ラム陰性およびグラム陽性の両方の細菌に対して強い抗
細菌作用を有しており、さらに意外にもグラム陽性およ
び陰性の両方の細菌に対してより良好な経口活性を有し
ていることがわかった。
キル〕−1−ピロリジニル〕キノリンおよびナフチリジ
ン誘導体は3−アルキル基を有さない化合物と同様にグ
ラム陰性およびグラム陽性の両方の細菌に対して強い抗
細菌作用を有しており、さらに意外にもグラム陽性およ
び陰性の両方の細菌に対してより良好な経口活性を有し
ていることがわかった。
【0002】本発明は式:
【化2】 〔式中、XはCH、CF、CCl、CNR3R4またはN
であり;YはH、OR4または−NR3R4であり;R1は
水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであ
り;R2はシクロプロピルまたはアリールであり;R3は
水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは3〜
6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;R4は
水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルであ
り;そしてR5は1〜3個の炭素原子を有するアルキル
または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
る〕の化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩ま
たは塩基塩を製造するのに有用な式:
であり;YはH、OR4または−NR3R4であり;R1は
水素または1〜6個の炭素原子を有するアルキルであ
り;R2はシクロプロピルまたはアリールであり;R3は
水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは3〜
6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;R4は
水素または1〜3個の炭素原子を有するアルキルであ
り;そしてR5は1〜3個の炭素原子を有するアルキル
または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
る〕の化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩ま
たは塩基塩を製造するのに有用な式:
【化3】 〔式中、R3は水素、1〜3個の炭素原子を有するアル
キルまたは3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり;R4は水素または1〜3個の炭素原子を有する
アルキルであり;そしてR5は1〜3個の炭素原子を有
するアルキルまたは3〜6個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである〕の化合物およびその酸付加塩に関す
る。
キルまたは3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり;R4は水素または1〜3個の炭素原子を有する
アルキルであり;そしてR5は1〜3個の炭素原子を有
するアルキルまたは3〜6個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである〕の化合物およびその酸付加塩に関す
る。
【0003】アリールという用語は、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチルで置
換された、または置換されないフェニル基を包含する。
好ましい置換基はパラ位にあり、フッ素、アミノ、モノ
アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。最も好
ましいのはパラフルオロ置換基である。
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチルで置
換された、または置換されないフェニル基を包含する。
好ましい置換基はパラ位にあり、フッ素、アミノ、モノ
アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。最も好
ましいのはパラフルオロ置換基である。
【0004】本発明の意図するアルキル基は特段の記載
がない限り1〜6個の炭素原子よりなる直鎖および分枝
鎖炭素鎖の両方を包含する。このような基の代表例はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル等である。本発
明の意図するシクロアルキル基はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのよう
な3〜6個の炭素原子を有するものを包含する。本発明
の意図するアルコキシ基は特段の記載がない限り、1〜
6個の炭素原子よりなる直鎖および分子鎖の両方の炭素
鎖を包含する。このような基の代表例はメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、i−プロポキシ、t−ブトキシ、ヘ
キソキシ等である。
がない限り1〜6個の炭素原子よりなる直鎖および分枝
鎖炭素鎖の両方を包含する。このような基の代表例はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル等である。本発
明の意図するシクロアルキル基はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのよう
な3〜6個の炭素原子を有するものを包含する。本発明
の意図するアルコキシ基は特段の記載がない限り、1〜
6個の炭素原子よりなる直鎖および分子鎖の両方の炭素
鎖を包含する。このような基の代表例はメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、i−プロポキシ、t−ブトキシ、ヘ
キソキシ等である。
【0005】モノアルキルアミノおよびジアルキルアミ
ノという用語は上記したようなアルキル基の同じかまた
は異なるものの1つまたは2つにより置換されたアミノ
を包含する。このような基の代表例はメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル
エチルアミノ等である。ハロゲンという用語は特段の記
載がない限りフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含す
る。
ノという用語は上記したようなアルキル基の同じかまた
は異なるものの1つまたは2つにより置換されたアミノ
を包含する。このような基の代表例はメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル
エチルアミノ等である。ハロゲンという用語は特段の記
載がない限りフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含す
る。
【0006】式Iの化合物は光学活性体として存在す
る。純粋なR型異性体、純粋なS型異性体ならびにその
混合物はラセミ混合物も含めて、本発明は意図してい
る。別の不斉炭素原子がアルキル基のような置換基内に
存在してよい。これら全ての異性体ならびにその混合物
は本発明に包含される。式Iの化合物は薬学的に許容さ
れる酸付加塩および/または塩基塩の両方に形成するこ
とができる。塩基塩はアルカリ金属およびアルカリ土類
金属または有機アミンのような、金属またはアミンを用
いて形成する。カチオンとして使用する金属の例は、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等であ
る。適当なアミンの例はN,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールア
ミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンおよび
プロカインである。
る。純粋なR型異性体、純粋なS型異性体ならびにその
混合物はラセミ混合物も含めて、本発明は意図してい
る。別の不斉炭素原子がアルキル基のような置換基内に
存在してよい。これら全ての異性体ならびにその混合物
は本発明に包含される。式Iの化合物は薬学的に許容さ
れる酸付加塩および/または塩基塩の両方に形成するこ
とができる。塩基塩はアルカリ金属およびアルカリ土類
金属または有機アミンのような、金属またはアミンを用
いて形成する。カチオンとして使用する金属の例は、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等であ
る。適当なアミンの例はN,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールア
ミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンおよび
プロカインである。
【0007】薬学的に許容される酸付加塩は有機酸およ
び無機酸を用いて形成される。塩形成のための適当な酸
の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、
マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル
酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、乳酸、メ
タンスルホン酸等である。塩は、従来の方法を用いて、
モノ、ジまたはその他の塩を生成するために十分な量の
所望の酸と遊離の塩基型とを接触させることにより調製
される。遊離の塩基型は塩形態のものを塩基で処理する
ことにより再生させてよい。例えば、水性塩基の希薄溶
液を使用してよい。希薄な水酸化ナトリウム水溶液、炭
酸カリウム水溶液、アンモニア、および重炭酸ナトリウ
ム水溶液がこの目的に適している。極性溶媒への溶解性
のような特定の物理的性質において、遊離塩基型はその
それぞれの塩形態のものとは幾分異なっているが、本発
明の目的のためには、塩はその他の点ではその対応する
遊離塩基型と等価である。R1が水素であるような塩基
を過剰に使用すると相当する塩基性塩が形成する。
び無機酸を用いて形成される。塩形成のための適当な酸
の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、
マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル
酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、乳酸、メ
タンスルホン酸等である。塩は、従来の方法を用いて、
モノ、ジまたはその他の塩を生成するために十分な量の
所望の酸と遊離の塩基型とを接触させることにより調製
される。遊離の塩基型は塩形態のものを塩基で処理する
ことにより再生させてよい。例えば、水性塩基の希薄溶
液を使用してよい。希薄な水酸化ナトリウム水溶液、炭
酸カリウム水溶液、アンモニア、および重炭酸ナトリウ
ム水溶液がこの目的に適している。極性溶媒への溶解性
のような特定の物理的性質において、遊離塩基型はその
それぞれの塩形態のものとは幾分異なっているが、本発
明の目的のためには、塩はその他の点ではその対応する
遊離塩基型と等価である。R1が水素であるような塩基
を過剰に使用すると相当する塩基性塩が形成する。
【0008】式Iの化合物は未溶媒和型、ならびに水和
型も含めた溶媒和型として存在することができる。一般
的に、溶媒和型は水和型等も含め、本発明の目的のため
には未溶媒和型と等価である。式Iの化合物の好ましい
ものは、XがCH、CF、CCl、CNR3R4またはN
であり;YはH、OR4または−NR3R4であり;R1は
水素であり;R2はシクロプロピル、フェニルであるか
または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
またはトリフルオロメチルで置換されたフェニル基であ
り;R3およびR4は各々独立に水素または1〜3個の炭
素原子を有するアルキルであり;そしてR5は1〜3個
の炭素原子を有するアルキルであるような化合物または
薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基塩である。
型も含めた溶媒和型として存在することができる。一般
的に、溶媒和型は水和型等も含め、本発明の目的のため
には未溶媒和型と等価である。式Iの化合物の好ましい
ものは、XがCH、CF、CCl、CNR3R4またはN
であり;YはH、OR4または−NR3R4であり;R1は
水素であり;R2はシクロプロピル、フェニルであるか
または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
またはトリフルオロメチルで置換されたフェニル基であ
り;R3およびR4は各々独立に水素または1〜3個の炭
素原子を有するアルキルであり;そしてR5は1〜3個
の炭素原子を有するアルキルであるような化合物または
薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基塩である。
【0009】式Iの化合物の別の好ましいものは、R2
がシクロプロピル、フェニルまたはパラ位をフッ素、ア
ミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置
換されたフェニルであるような化合物である。式Iの化
合物のさらに別の好ましいものは、R2がシクロプロピ
ル、フェニルまたはp−フルオロフェニルであるような
化合物である。式Iの化合物のさらに好ましいものはX
がCH、CF、CCl、CNH2またはNであり;Yは
水素またはアミノであり;R1は水素であり;R2はシク
ロプロピルであり;R3およびR4は各々独立に水素、メ
チルまたはエチルであり、そしてR5はメチルであるよ
うな化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩また
は塩基塩である。
がシクロプロピル、フェニルまたはパラ位をフッ素、ア
ミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置
換されたフェニルであるような化合物である。式Iの化
合物のさらに別の好ましいものは、R2がシクロプロピ
ル、フェニルまたはp−フルオロフェニルであるような
化合物である。式Iの化合物のさらに好ましいものはX
がCH、CF、CCl、CNH2またはNであり;Yは
水素またはアミノであり;R1は水素であり;R2はシク
ロプロピルであり;R3およびR4は各々独立に水素、メ
チルまたはエチルであり、そしてR5はメチルであるよ
うな化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩また
は塩基塩である。
【0010】経口活性抗細菌剤として特に価値あるもの
は、下記:7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチル〕
−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸;5−アミノ−7−〔〔3−(アミノメ
チル)−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕−1−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸;7−〔〔3−(ア
ミノメチル)−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕−1
−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸;
7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチル〕−1−ピロ
リジニル〕−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸;8−アミノ−7−〔〔3−(アミノメチル)
−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸;1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−〔3−メチル−
3−〔(メチルアミノ)メチル〕−1−ピロリジニル〕−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸;1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−〔3−メ
チル−3−〔(メチルアミノ)メチル〕−1−ピロリジニ
ル〕−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸;8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−7−〔3−メチル−3−〔(メチル
アミノ)メチル〕−1−ピロリジニル〕−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸;8−アミノ−1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−〔3−メ
チル−3−〔(メチルアミノ)メチル〕−1−ピロリジニ
ル〕−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸;
は、下記:7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチル〕
−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸;5−アミノ−7−〔〔3−(アミノメ
チル)−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕−1−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸;7−〔〔3−(ア
ミノメチル)−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕−1
−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸;
7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチル〕−1−ピロ
リジニル〕−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸;8−アミノ−7−〔〔3−(アミノメチル)
−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸;1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−7−〔3−メチル−
3−〔(メチルアミノ)メチル〕−1−ピロリジニル〕−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸;1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−〔3−メ
チル−3−〔(メチルアミノ)メチル〕−1−ピロリジニ
ル〕−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸;8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−7−〔3−メチル−3−〔(メチル
アミノ)メチル〕−1−ピロリジニル〕−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸;8−アミノ−1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−〔3−メ
チル−3−〔(メチルアミノ)メチル〕−1−ピロリジニ
ル〕−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸;
【0011】7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチ
ル〕−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボン酸;1−シクロプロピル−7−〔3−〔(ジ
メチルアミノ)メチル〕−3−メチル−1−ピロリジニ
ル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸;1−シクロプロピル−7
−〔3−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−3−メチル−1
−ピロリジニル〕−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸;
8−クロロ−1−シクロプロピル−7−〔3−〔(ジメ
チルアミノ)メチル〕−3−メチル−1−ピロリジニ
ル〕−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸;8−アミノ−1−シクロプロ
ピル−7−〔3−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−3−
メチル−1−ピロリジニル〕−6−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸;1−
シクロプロピル−7−〔3−〔(ジメチルアミノ)メチ
ル〕−3−メチル−1−ピロリジニル〕−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸;1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−〔3−メチル−〔(メチルアミノ)メチル〕
−1−ピロリジニル〕−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸である。
ル〕−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボン酸;1−シクロプロピル−7−〔3−〔(ジ
メチルアミノ)メチル〕−3−メチル−1−ピロリジニ
ル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸;1−シクロプロピル−7
−〔3−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−3−メチル−1
−ピロリジニル〕−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸;
8−クロロ−1−シクロプロピル−7−〔3−〔(ジメ
チルアミノ)メチル〕−3−メチル−1−ピロリジニ
ル〕−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸;8−アミノ−1−シクロプロ
ピル−7−〔3−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−3−
メチル−1−ピロリジニル〕−6−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸;1−
シクロプロピル−7−〔3−〔(ジメチルアミノ)メチ
ル〕−3−メチル−1−ピロリジニル〕−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸;1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−〔3−メチル−〔(メチルアミノ)メチル〕
−1−ピロリジニル〕−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸である。
【0012】前記式Iの化合物は式:
【化4】 〔式中、X、Y、R1およびR2は前記したものであり、
Lは離脱する基であり好ましくはフッ素または塩素であ
る〕の化合物を、式:
Lは離脱する基であり好ましくはフッ素または塩素であ
る〕の化合物を、式:
【化5】 〔式中、R3、R4およびR5は前記したものである〕の
アミンと反応させることにより製造することができる。
アミンと反応させることにより製造することができる。
【0013】この反応の目的のためには、本発明化合物
IIIのアミノメチル置換基またはアルキルアミノメチル
置換基は所望であれば反応条件に対してそれを実質的に
不活性にする基により保護してよい。即ち、例えば、ホ
ルミル、アセチル、トリフルオロアセチルのようなカル
ボキシル性アシル基;エトキシカルボニル、t−ブトキ
シカルボニル、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニ
ル、β−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシ
カルボニル基;ベンジルオキシカルボニル、p−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルの
ようなアリールオキシカルボニル基;トリメチルシリル
のようなシリル基;および、トリチル、テトラヒドロピ
ラニル、ビニルオキシカルボニル、o−ニトロフェニル
スルフェニル、ジフェニルホスフィニル、p−トルエン
スルホニル、およびベンジルのような基を、保護基とし
て使用してよい。保護基は化合物IIIと化合物IIの間の
反応の後に所望により知られた方法で除去してよい。例
えば、エトキシカルボニル基は酸または塩基による加水
分解により除去してよく、トリチル基は水素化分解によ
り除去してよい。
IIIのアミノメチル置換基またはアルキルアミノメチル
置換基は所望であれば反応条件に対してそれを実質的に
不活性にする基により保護してよい。即ち、例えば、ホ
ルミル、アセチル、トリフルオロアセチルのようなカル
ボキシル性アシル基;エトキシカルボニル、t−ブトキ
シカルボニル、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニ
ル、β−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシ
カルボニル基;ベンジルオキシカルボニル、p−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルの
ようなアリールオキシカルボニル基;トリメチルシリル
のようなシリル基;および、トリチル、テトラヒドロピ
ラニル、ビニルオキシカルボニル、o−ニトロフェニル
スルフェニル、ジフェニルホスフィニル、p−トルエン
スルホニル、およびベンジルのような基を、保護基とし
て使用してよい。保護基は化合物IIIと化合物IIの間の
反応の後に所望により知られた方法で除去してよい。例
えば、エトキシカルボニル基は酸または塩基による加水
分解により除去してよく、トリチル基は水素化分解によ
り除去してよい。
【0014】構造式IIの化合物と式IIIの化合物または
適当に保護された式IIIの化合物との間の反応は、溶媒
を用いるか用いないかして、好ましくは、高められた温
度で、反応が実質的に終了するのに十分な時間行ってよ
い。反応は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸塩または重炭酸塩、トリエチルアミンのよう
な第3アミン、ピリジンまたはピコリンのような酸受容
体の存在下で行う。別法として式IIIの化合物の過剰量
を酸受容体として使用してよい。この反応のための好都
合な溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エ
タノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、
ピコリン、水等のような非反応性溶媒である。混合溶媒
も使用してよい。好都合な反応温度は約20℃〜約15
0℃の範囲であるが、より高い温度を用いる時は通常反
応時間を短くしなければならない。
適当に保護された式IIIの化合物との間の反応は、溶媒
を用いるか用いないかして、好ましくは、高められた温
度で、反応が実質的に終了するのに十分な時間行ってよ
い。反応は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸塩または重炭酸塩、トリエチルアミンのよう
な第3アミン、ピリジンまたはピコリンのような酸受容
体の存在下で行う。別法として式IIIの化合物の過剰量
を酸受容体として使用してよい。この反応のための好都
合な溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エ
タノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、
ピコリン、水等のような非反応性溶媒である。混合溶媒
も使用してよい。好都合な反応温度は約20℃〜約15
0℃の範囲であるが、より高い温度を用いる時は通常反
応時間を短くしなければならない。
【0015】構造式IIを有する出発化合物は知られたも
の(明細書の従来技術の記載を参照)であるか、また
は、新しい場合には、標準的な方法またはその変法によ
り知られた出発物質から製造することができる。Yが−
NR3R4でありR3および/またはR4が水素でないよう
な式IIの化合物は、次に示すアルキル化工程により知ら
れた5−アミノキノリンまたはナフチリジンから製造す
ることができる。式中Lは前記した離脱基を示す。
の(明細書の従来技術の記載を参照)であるか、また
は、新しい場合には、標準的な方法またはその変法によ
り知られた出発物質から製造することができる。Yが−
NR3R4でありR3および/またはR4が水素でないよう
な式IIの化合物は、次に示すアルキル化工程により知ら
れた5−アミノキノリンまたはナフチリジンから製造す
ることができる。式中Lは前記した離脱基を示す。
【0016】
【化6】
【0017】5−アミノ基は好ましくは無水トリフルオ
ロ酢酸によりアシル化するが、他のアシル部分をもつも
のも使用してよい。R3のアルキル化は水素化ナトリウ
ムまたは他の非求核塩基の存在下で進行する。アシル活
性化基の除去は酢酸中2Nの塩酸のようなものを用い
て、酸または塩基による加水分解により行う。所望であ
る場合には、R4Lを用いた第2のアルキル化を、再
び、例えば炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で行う
ことにより、R3とR4の両方が水素でないような式IIの
化合物を生成する。
ロ酢酸によりアシル化するが、他のアシル部分をもつも
のも使用してよい。R3のアルキル化は水素化ナトリウ
ムまたは他の非求核塩基の存在下で進行する。アシル活
性化基の除去は酢酸中2Nの塩酸のようなものを用い
て、酸または塩基による加水分解により行う。所望であ
る場合には、R4Lを用いた第2のアルキル化を、再
び、例えば炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で行う
ことにより、R3とR4の両方が水素でないような式IIの
化合物を生成する。
【0018】別法として、式IIの5−アルキルアミノ化
合物は次の式に示すような還元的アミノ化方法を経てニ
トロまたはアミノ酸IVから製造することができる。
合物は次の式に示すような還元的アミノ化方法を経てニ
トロまたはアミノ酸IVから製造することができる。
【0019】
【化7】 アルデヒドの当量を適切に調節することにより、モノ置
換およびジ置換されたアミンを得てよい。置換されたア
ミノ酸は従来技術に記載された参照例の方法により、所
望の式IIの化合物に転換してよい。
換およびジ置換されたアミンを得てよい。置換されたア
ミノ酸は従来技術に記載された参照例の方法により、所
望の式IIの化合物に転換してよい。
【0020】YがOR4であるような式IIの化合物は
下記:
下記:
【化8】 のようにしてOR4でオルト位の離脱基を置換すること
によりポリ置換された酸またはエステルから製造するこ
とができる。
によりポリ置換された酸またはエステルから製造するこ
とができる。
【0021】次に所望の式IIのキノリンまたはナフチリ
ジンを従来技術に記載の参照例中の一般的方法に従って
製造することができる。
ジンを従来技術に記載の参照例中の一般的方法に従って
製造することができる。
【0022】式IIIで表される本発明化合物は新しい物
質であり、次の一般的方法に従って製造することができ
る。
質であり、次の一般的方法に従って製造することができ
る。
【0023】
【化9】
【0024】Dへのピロリジン形成は知られた方法
(「J. Org. Chem.」,50, 4006 (1985))により行って
よい。R3とR4がHである場合には、強還元剤、例えば
水素化リチウムアルミニウム、および接触還元によりD
を直接還元してIII(R3R4=H)を得る。R3とR4が
両方水素ではない場合には、ニトリルDから酸Eへの加
水分解を強酸例えば6N塩酸を用いて行う。
(「J. Org. Chem.」,50, 4006 (1985))により行って
よい。R3とR4がHである場合には、強還元剤、例えば
水素化リチウムアルミニウム、および接触還元によりD
を直接還元してIII(R3R4=H)を得る。R3とR4が
両方水素ではない場合には、ニトリルDから酸Eへの加
水分解を強酸例えば6N塩酸を用いて行う。
【0025】知られた可能な方法のいずれかを用いて、
Eの酸官能基は、酸クロリド形成、混合無水物形成、エ
ステル形成を介するかまたは実施例のようにジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたはN,N′−カルボニルジイ
ミダゾールを用いるかして活性化してよい。次に活性化
酸はアミンHNR3R4と結合してアミドFを形成する。
還元してベンジル保護基を除去すると、R3とR4が両方
水素ではない式IIIの化合物が生成する。
Eの酸官能基は、酸クロリド形成、混合無水物形成、エ
ステル形成を介するかまたは実施例のようにジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたはN,N′−カルボニルジイ
ミダゾールを用いるかして活性化してよい。次に活性化
酸はアミンHNR3R4と結合してアミドFを形成する。
還元してベンジル保護基を除去すると、R3とR4が両方
水素ではない式IIIの化合物が生成する。
【0026】式Iの化合物はHeifetzらの「Antimicr. A
gent & Chemoth.」,6,124 (1974)に記載の微生物力価
測定希釈方法(microtitration dilution method)で試
験した場合にグラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌
に対して強力な抗細菌活性を示した。上記文献は参考の
ために本明細書に組み込まれる。式Iの化合物の利点を
経口試験により観察し、3−アルキルまたはシクロアル
キルを有さない相当する3−アミノメチルピロリジニル
基を7位に有している標準的なキノリンと比較した。例
えば、参考例1の化合物は後記する表中の比較化合物で
ある7−〔3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸と比較し
た時に、これに匹敵するin vitro活性を有するが、PD
50値、マウス保護データの測定を後記する方法で行った
場合に、マウスにおける経口活性はより高かった。
gent & Chemoth.」,6,124 (1974)に記載の微生物力価
測定希釈方法(microtitration dilution method)で試
験した場合にグラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌
に対して強力な抗細菌活性を示した。上記文献は参考の
ために本明細書に組み込まれる。式Iの化合物の利点を
経口試験により観察し、3−アルキルまたはシクロアル
キルを有さない相当する3−アミノメチルピロリジニル
基を7位に有している標準的なキノリンと比較した。例
えば、参考例1の化合物は後記する表中の比較化合物で
ある7−〔3−(アミノメチル)−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸と比較し
た時に、これに匹敵するin vitro活性を有するが、PD
50値、マウス保護データの測定を後記する方法で行った
場合に、マウスにおける経口活性はより高かった。
【0027】化合物の治療作用は18〜22gのメスCh
arles River CD-1マウスを用いて急性マウス保護試験に
より比較した。一連の2倍洗浄漸増区分の経口または皮
下投与を細菌の攻撃と同時に行った。攻撃は5%ブタム
チンまたはトリプシン性大豆プロス0.5ml中推定10
0中間致死量の腹膜内注射により行った。一般的に90
%より多くの未処置対照群が48〜72時間内に死亡し
た。4〜7日間観察後8〜16匹のマウスの群内の最終
生存率をプールし、中間致死量(PD50)を対数プロビ
ット法で推定するために用いた。治療上適切な抗細菌剤
の理想的なPO/SC(経口/皮下)比は5以下である
べきである。表2はPO/SC比の改善を示している。
arles River CD-1マウスを用いて急性マウス保護試験に
より比較した。一連の2倍洗浄漸増区分の経口または皮
下投与を細菌の攻撃と同時に行った。攻撃は5%ブタム
チンまたはトリプシン性大豆プロス0.5ml中推定10
0中間致死量の腹膜内注射により行った。一般的に90
%より多くの未処置対照群が48〜72時間内に死亡し
た。4〜7日間観察後8〜16匹のマウスの群内の最終
生存率をプールし、中間致死量(PD50)を対数プロビ
ット法で推定するために用いた。治療上適切な抗細菌剤
の理想的なPO/SC(経口/皮下)比は5以下である
べきである。表2はPO/SC比の改善を示している。
【0028】
【表1】
【0029】
【表2】
【0030】以下の実施例および参考例は本発明化合物
および関連化合物の好ましい製造方法を説明するもので
あり、本願発明を制限するものではない。 式Iの化合物の調製 参考例1 7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチル〕−1−ピ
ロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
1.0g(3.53ミリモル)、アセトニトリル40m
l、トリエチルアミン1.0g(9.9ミリモル)、お
よび3−メチル−3−アミノメチルピロリジン0.70
g(6.15ミリモル)の懸濁液を5時間還流し、次に
室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過して除去し、エーテル
で洗浄して標題化合物1.25gを得た。融点245〜
247℃。
および関連化合物の好ましい製造方法を説明するもので
あり、本願発明を制限するものではない。 式Iの化合物の調製 参考例1 7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチル〕−1−ピ
ロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
1.0g(3.53ミリモル)、アセトニトリル40m
l、トリエチルアミン1.0g(9.9ミリモル)、お
よび3−メチル−3−アミノメチルピロリジン0.70
g(6.15ミリモル)の懸濁液を5時間還流し、次に
室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過して除去し、エーテル
で洗浄して標題化合物1.25gを得た。融点245〜
247℃。
【0031】参考例2 5−アミノ−7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチ
ル〕−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸 5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸0.60g(2.01ミリモル)、アセトニ
トリル50ml、トリエチルアミン0.60g(6.0
ミリモル)、および3−メチル−3−アミノメチルピロ
リジン0.30g(2.63ミリモル)の懸濁液を6時
間還流し、その後、室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し
て除去し、エーテルで洗浄して標題化合物0.40gを
得た。融点201〜204℃。
ル〕−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸 5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸0.60g(2.01ミリモル)、アセトニ
トリル50ml、トリエチルアミン0.60g(6.0
ミリモル)、および3−メチル−3−アミノメチルピロ
リジン0.30g(2.63ミリモル)の懸濁液を6時
間還流し、その後、室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し
て除去し、エーテルで洗浄して標題化合物0.40gを
得た。融点201〜204℃。
【0032】参考例3 7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチル〕−1−ピ
ロリジニル〕−1−シクロプロピル−6−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン
−3−カルボン酸 7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3
−カルボン酸1.0g(3.5ミリモル)に、アセトニ
トリル12ml、トリエチルアミン1g(9.9ミリモ
ル)および3−メチル−3−アミノメチルピロリジン
0.7g(6.1ミリモル)を添加した。混合物を3時
間還流し、冷却し、濾過して標題化合物1.18gを得
た。融点257〜259℃。
ロリジニル〕−1−シクロプロピル−6−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン
−3−カルボン酸 7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3
−カルボン酸1.0g(3.5ミリモル)に、アセトニ
トリル12ml、トリエチルアミン1g(9.9ミリモ
ル)および3−メチル−3−アミノメチルピロリジン
0.7g(6.1ミリモル)を添加した。混合物を3時
間還流し、冷却し、濾過して標題化合物1.18gを得
た。融点257〜259℃。
【0033】参考例4 7−〔3−(アミノメチル)−3−メチル−1−ピロリ
ジニル〕−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸 8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸1.05g(3.50ミリモル)に、アセトニトリ
ル15ml、トリエチルアミン1.0g(9.9ミリモ
ル)および3−メチル−3−アミノメチルピロリジン
0.7g(6ミリモル)を添加した。混合物を18時間
還流して冷却した。濾過して標題化合物1.31gを得
た。融点189〜191℃。
ジニル〕−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸 8−クロロ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸1.05g(3.50ミリモル)に、アセトニトリ
ル15ml、トリエチルアミン1.0g(9.9ミリモ
ル)および3−メチル−3−アミノメチルピロリジン
0.7g(6ミリモル)を添加した。混合物を18時間
還流して冷却した。濾過して標題化合物1.31gを得
た。融点189〜191℃。
【0034】同様の方法により、下記:7−〔〔3−
(アミノメチル)−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、融点250
〜252℃;1−シクロプロピル−7−〔3−〔(ジメ
チルアミノ)メチル〕−3−メチル−1−ピロリジニ
ル〕−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸、および1−シクロプロピル−
7−〔3−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−3−メチル
−1−ピロリジニル〕−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸を製造した。
(アミノメチル)−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、融点250
〜252℃;1−シクロプロピル−7−〔3−〔(ジメ
チルアミノ)メチル〕−3−メチル−1−ピロリジニ
ル〕−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸、および1−シクロプロピル−
7−〔3−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−3−メチル
−1−ピロリジニル〕−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸を製造した。
【0035】同様の方法により、7−〔〔3−(アミノ
メチル)−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕−1−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−5−メチルアミノ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸、7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチル〕−
1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−5−ジメチルアミノ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸および7−〔〔3−
(アミノメチル)−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−5−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸を3−メチル−3−アミノメチルピロリジンお
よび適切なキノリン出発物質から製造した。
メチル)−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕−1−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−5−メチルアミノ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸、7−〔〔3−(アミノメチル)−3−メチル〕−
1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−5−ジメチルアミノ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸および7−〔〔3−
(アミノメチル)−3−メチル〕−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−5−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸を3−メチル−3−アミノメチルピロリジンお
よび適切なキノリン出発物質から製造した。
【0036】式IIIの本発明化合物の調製 実施例A 3−メチル−1−(フェニルメチル)−3−シアノピロ
リジン N−ベンジル−N−(シアノメチル)−N−〔(トリメ
チルシリル)メチル〕アミン(「J.Org.Che
m.」,50,4006(1985))11.6g
(0.05モル)、メタクリロニトリル3.5g(0.
052モル)、フッ化銀7.0g(0.055モル)お
よびアセトニトリル150mlの懸濁液を室温暗所で一
夜撹拌した。次に混合物をクロロホルム(150ml)
で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して油状物
を得て、これをクロロホルム/酢酸エチル(80/2
0)混合物を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した。主画分は標題化合物2.5gを含有してい
た。
リジン N−ベンジル−N−(シアノメチル)−N−〔(トリメ
チルシリル)メチル〕アミン(「J.Org.Che
m.」,50,4006(1985))11.6g
(0.05モル)、メタクリロニトリル3.5g(0.
052モル)、フッ化銀7.0g(0.055モル)お
よびアセトニトリル150mlの懸濁液を室温暗所で一
夜撹拌した。次に混合物をクロロホルム(150ml)
で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して油状物
を得て、これをクロロホルム/酢酸エチル(80/2
0)混合物を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した。主画分は標題化合物2.5gを含有してい
た。
【0037】実施例B 3−メチル−1−(フェニルメチル)−3−アミノメチ
ルピロリジン テトラヒドロフラン40ml中3−メチル−1−(フェ
ニルメチル)−3−ピロリジンカルボニトリル2.0g
(10ミリモル)の溶液に、窒素下、水素化リチウムア
ルミニウム0.38g(10ミリモル)を小分けにして
加えた。反応混合物を18時間室温で撹拌した。生成し
た懸濁液に水0.3ml、40%水酸化ナトリウム0.
4ml、および水1.4mlを加えた。粒状の沈殿を濾
過してテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を合わせて
濃縮し、標題化合物1.9gを得た。この物質はさらに
精製することなく次工程(実施例C)に用いた。
ルピロリジン テトラヒドロフラン40ml中3−メチル−1−(フェ
ニルメチル)−3−ピロリジンカルボニトリル2.0g
(10ミリモル)の溶液に、窒素下、水素化リチウムア
ルミニウム0.38g(10ミリモル)を小分けにして
加えた。反応混合物を18時間室温で撹拌した。生成し
た懸濁液に水0.3ml、40%水酸化ナトリウム0.
4ml、および水1.4mlを加えた。粒状の沈殿を濾
過してテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を合わせて
濃縮し、標題化合物1.9gを得た。この物質はさらに
精製することなく次工程(実施例C)に用いた。
【0038】実施例C 3−メチル−3−アミノメチルピロリジン 3−メチル−1−(フェニルメチル)−3−アミノメチ
ルピロリジン1.87g(9ミリモル)、20%Pd/
C 1.0g)およびメタノール100mlの懸濁液を
18時間室温下約50psiの水素圧の雰囲気下で振盪
した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し標題化合物1.
0gを得た。
ルピロリジン1.87g(9ミリモル)、20%Pd/
C 1.0g)およびメタノール100mlの懸濁液を
18時間室温下約50psiの水素圧の雰囲気下で振盪
した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し標題化合物1.
0gを得た。
【0039】実施例D N,N,3−トリメチル−3−アミノメチルピロリジン 3−メチル−1−(フェニルメチル)−3−シアノピロ
リジン2.0g(10ミリモル)に6N塩酸25mlを
添加し混合物を36時間還流した。これを濃縮乾固し、
残存物を水に溶解してpHを9.0に合わせた。水をジ
クロロメタンで3回抽出した。次に水層をpH5.5に
し、生成物をジクロロメタン中に抽出し、これを乾燥
(MgSO4)し、濃縮した。化合物をジメチルホルム
アミド1.0mlを添加したテトラヒドロフラン25m
l中過剰のオキサリルクロリドで処理した。ガスの発生
が終了したら、過剰のジメチルアミンを添加してN,N
−3−トリメチル−1−(フェニルメチル)−3−カル
バモイルピロリジンを形成し、これを濃縮して粘性油状
物として単離し、水で後処理した。次に粗生成物を水素
化リチウムアルミニウムを用いて還元し、実施例Bおよ
びCに記載のように水素化により保護基を除去し、標題
化合物を得て、これを蒸留により精製した。同様の方法
により、N,3−ジメチル−3−アミノメチルピロリジ
ンも製造した。
リジン2.0g(10ミリモル)に6N塩酸25mlを
添加し混合物を36時間還流した。これを濃縮乾固し、
残存物を水に溶解してpHを9.0に合わせた。水をジ
クロロメタンで3回抽出した。次に水層をpH5.5に
し、生成物をジクロロメタン中に抽出し、これを乾燥
(MgSO4)し、濃縮した。化合物をジメチルホルム
アミド1.0mlを添加したテトラヒドロフラン25m
l中過剰のオキサリルクロリドで処理した。ガスの発生
が終了したら、過剰のジメチルアミンを添加してN,N
−3−トリメチル−1−(フェニルメチル)−3−カル
バモイルピロリジンを形成し、これを濃縮して粘性油状
物として単離し、水で後処理した。次に粗生成物を水素
化リチウムアルミニウムを用いて還元し、実施例Bおよ
びCに記載のように水素化により保護基を除去し、標題
化合物を得て、これを蒸留により精製した。同様の方法
により、N,3−ジメチル−3−アミノメチルピロリジ
ンも製造した。
【0040】式IIの化合物の調製 参考例E 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸 5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸5.9g(20ミリモル)、無水トリフルオロ
酢酸20ml、およびトリフルオロ酢酸100mlの溶液を
室温で一夜撹拌した。溶液を蒸発乾固し、残存物を水で
摩砕し、濾過して1−シクロプロピル−6,7,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−〔(ト
リフルオロアセチル)アミノ〕−3−キノリンカルボン
酸7.55gを得た。融点188℃。
−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸 5−アミノ−1−シクロプロピル−6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸5.9g(20ミリモル)、無水トリフルオロ
酢酸20ml、およびトリフルオロ酢酸100mlの溶液を
室温で一夜撹拌した。溶液を蒸発乾固し、残存物を水で
摩砕し、濾過して1−シクロプロピル−6,7,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−5−〔(ト
リフルオロアセチル)アミノ〕−3−キノリンカルボン
酸7.55gを得た。融点188℃。
【0041】上記したトリフルオロアセチル中間体5.
53g(14.0ミリモル)、DMF55mlおよび50
%水素化ナトリウム1.42g(30.9ミリモル)の溶
液を35分間50〜55℃で撹拌した。この混合物に2
時間50〜55℃で撹拌を継続しながらヨードメタン
2.8ml(45ミリモル)を添加し、さらに室温で3時
間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物を水で摩砕
して濾過した。固体を酢酸60mlで溶解し、6N塩酸3
0mlを添加し、溶液を2時間加熱還流した。溶液を濃縮
し、残存する油状物をイソプロパノールで処理し、標題
化合物3.0gを得た。融点205〜207℃。
53g(14.0ミリモル)、DMF55mlおよび50
%水素化ナトリウム1.42g(30.9ミリモル)の溶
液を35分間50〜55℃で撹拌した。この混合物に2
時間50〜55℃で撹拌を継続しながらヨードメタン
2.8ml(45ミリモル)を添加し、さらに室温で3時
間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物を水で摩砕
して濾過した。固体を酢酸60mlで溶解し、6N塩酸3
0mlを添加し、溶液を2時間加熱還流した。溶液を濃縮
し、残存する油状物をイソプロパノールで処理し、標題
化合物3.0gを得た。融点205〜207℃。
【0042】参考例F 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸 2−(ジメチルアミノ)−3,4,5,6−テトラフルオ
ロ安息香酸 2−ニトロ−3,4,5,6−テトラフルオロ安息香酸1
0.0g(41.8ミリモル)、37%ホルムアルデヒド
溶液10ml、ラネーニッケル1.5gおよびエタノール
100mlの溶液をTLCで出発物質の消失が示されるま
で水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させて油状物
とし、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて標
題化合物2.15gを得た。融点110〜112℃。濾
液からさらに2.28gを単離した。融点90〜100
℃。
−ジヒドロ−5−ジメチルアミノ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸 2−(ジメチルアミノ)−3,4,5,6−テトラフルオ
ロ安息香酸 2−ニトロ−3,4,5,6−テトラフルオロ安息香酸1
0.0g(41.8ミリモル)、37%ホルムアルデヒド
溶液10ml、ラネーニッケル1.5gおよびエタノール
100mlの溶液をTLCで出発物質の消失が示されるま
で水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させて油状物
とし、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて標
題化合物2.15gを得た。融点110〜112℃。濾
液からさらに2.28gを単離した。融点90〜100
℃。
【0043】2−(ジメチルアミノ)−3,4,5,6−
テトラフルオロベンゾイルクロリド 2−(ジメチルアミノ)−3,4,5,6−テトラフルオ
ロ安息香酸4.22g(17.8ミリモル)およびジクロ
ロメタン85mlの懸濁液にオキサリルクロリド1.7ml
(19.5ミリモル)を添加した。発泡が静止した後、
DMF 5滴を加え、溶液を21時間室温で撹拌した。
溶液を蒸発させて油状物4.8gとし、これを精製する
ことなく次工程に用いた。
テトラフルオロベンゾイルクロリド 2−(ジメチルアミノ)−3,4,5,6−テトラフルオ
ロ安息香酸4.22g(17.8ミリモル)およびジクロ
ロメタン85mlの懸濁液にオキサリルクロリド1.7ml
(19.5ミリモル)を添加した。発泡が静止した後、
DMF 5滴を加え、溶液を21時間室温で撹拌した。
溶液を蒸発させて油状物4.8gとし、これを精製する
ことなく次工程に用いた。
【0044】2−(ジメチルアミノ)−3,4,5,6−
テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチ
ルエステル マロン酸モノエチルエステル4.76g(36ミリモ
ル)およびTHF 75mlの−35℃の溶液に1.5N
n−ブチルリチウム溶液25ml(40ミリモル)を添加
した。1.5Nブチルリチウム溶液の残り25ml(40
ミリモル)を0℃で加えた。−78℃まで冷却した後、
THF 50ml中2−(ジメチルアミノ)−3,4,5,6
−テトラフルオロベンゾイルクロリド4.8gの溶液を
15分間かけてジリチオマロネートに添加した。反応混
合物を1.75時間撹拌し、その間温度は−30℃まで
上昇した。反応混合物を氷、水および1N塩酸50mlの
中に注ぎ込んだ。混合物をエーテルで抽出し、エーテル
抽出液を水、5%炭酸水素ナトリウム、および塩酸で洗
浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エーテル溶
液を濃縮して油状生成物4.4gを得た。NMRスペク
トルは所望の生成物であることを示した。
テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチ
ルエステル マロン酸モノエチルエステル4.76g(36ミリモ
ル)およびTHF 75mlの−35℃の溶液に1.5N
n−ブチルリチウム溶液25ml(40ミリモル)を添加
した。1.5Nブチルリチウム溶液の残り25ml(40
ミリモル)を0℃で加えた。−78℃まで冷却した後、
THF 50ml中2−(ジメチルアミノ)−3,4,5,6
−テトラフルオロベンゾイルクロリド4.8gの溶液を
15分間かけてジリチオマロネートに添加した。反応混
合物を1.75時間撹拌し、その間温度は−30℃まで
上昇した。反応混合物を氷、水および1N塩酸50mlの
中に注ぎ込んだ。混合物をエーテルで抽出し、エーテル
抽出液を水、5%炭酸水素ナトリウム、および塩酸で洗
浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エーテル溶
液を濃縮して油状生成物4.4gを得た。NMRスペク
トルは所望の生成物であることを示した。
【0045】2−(ジメチルアミノ)−α−(エトキシ
メチレン)−3,4,5,6−テトラフルオロ−β−オキ
ソ−ベンゼンプロパン酸エチルエステル 粗製のケトエステル4.4g(14.3ミリモル)、トリ
エチルオルトホルメート3.57ml(21.5ミリモル)
および無水酢酸25mlの溶液を2時間加熱還流した。溶
液を蒸発させて油状物5.2gを得て、これは精製せず
に次工程で使用した。
メチレン)−3,4,5,6−テトラフルオロ−β−オキ
ソ−ベンゼンプロパン酸エチルエステル 粗製のケトエステル4.4g(14.3ミリモル)、トリ
エチルオルトホルメート3.57ml(21.5ミリモル)
および無水酢酸25mlの溶液を2時間加熱還流した。溶
液を蒸発させて油状物5.2gを得て、これは精製せず
に次工程で使用した。
【0046】α−〔(シクロプロピルアミノ)メチレ
ン〕−2−(ジメチルアミノ)−3,4,5,6−テトラ
フルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチルエス
テル t−ブタノール50ml中上記粗生成物5.2g(14.3
ミリモル)の溶液にシクロプロピルアミン1.2ml(1
7ミリモル)を添加した。反応溶液を室温で18時間撹
拌した。反応混合物を濾過して標題化合物0.12gを
得た。融点122〜124℃。濾液のTLCはこれが固
体と同じものであることを示した。
ン〕−2−(ジメチルアミノ)−3,4,5,6−テトラ
フルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチルエス
テル t−ブタノール50ml中上記粗生成物5.2g(14.3
ミリモル)の溶液にシクロプロピルアミン1.2ml(1
7ミリモル)を添加した。反応溶液を室温で18時間撹
拌した。反応混合物を濾過して標題化合物0.12gを
得た。融点122〜124℃。濾液のTLCはこれが固
体と同じものであることを示した。
【0047】5−(ジメチルアミノ)−1−シクロプロ
ピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸 上記濾液にカリウムt−ブトキシド1.7g(15ミリ
モル)を添加し、混合物を1.5時間室温で撹拌した。
TLCは反応体が変化しないことを示した。さらにカリ
ウムt−ブトキシド1.7g(15ミリモル)を添加
し、反応混合物を2時間50〜55℃に加熱した。TL
Cが反応の終了を示した後、溶液を蒸発して油状物4g
を得た。この油状物をスチームバス上で3時間6N塩酸
100リットルとともに加熱した。溶液を蒸発させ、残
存物をイソプロパノールから再結晶させ標題化合物0.
3gを得た。融点160〜163℃。濾液からさらに固
体1.0gを得て加えた。
ピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸 上記濾液にカリウムt−ブトキシド1.7g(15ミリ
モル)を添加し、混合物を1.5時間室温で撹拌した。
TLCは反応体が変化しないことを示した。さらにカリ
ウムt−ブトキシド1.7g(15ミリモル)を添加
し、反応混合物を2時間50〜55℃に加熱した。TL
Cが反応の終了を示した後、溶液を蒸発して油状物4g
を得た。この油状物をスチームバス上で3時間6N塩酸
100リットルとともに加熱した。溶液を蒸発させ、残
存物をイソプロパノールから再結晶させ標題化合物0.
3gを得た。融点160〜163℃。濾液からさらに固
体1.0gを得て加えた。
【0048】参考例G 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−5−メトキシ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸 「J. Fluorine Chem.」,28, 361, (1985)に記載のよう
にして調製した2−メトキシ−3,4,5,6−テトラフ
ルオロ安息香酸22.4g(100ミリモル)に、テト
ラヒドロフラン400ml、ジメチルホルムアミド1ml、
およびオキサリルクロリド13mlを添加した。酸クロリ
ド混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン100mlで希釈
し、−70℃のテトラヒドロフラン800ml中マロン酸
モノエチルエステル(200ミリモル)のジリチオアニ
オンの溶液に添加した。反応液を−30℃で1時間撹拌
し、氷および希塩酸の上に注ぎ込み、ジクロロメタン中
に回収した。生成物をpH7で抽出して単離し、ジクロ
ロメタンを乾燥(MgSO4)し、濃縮した。次に粗生
成物を2時間150℃でトリエチルオルトホルメート
2.5当量および無水酢酸2.8当量で確実に処理した。
混合物を濃縮し、室温でわずかに過剰量のシクロプロピ
ルアミン(6.0g)をt−ブタノール150ml中で加
えた。混合物を一夜撹拌した。この混合物にカリウムt
−ブトキシド11.3gを添加し、温度を50℃とし
た。18時間後混合物を濃縮し、残存物を酢酸100ml
および4N塩酸100mlで処理した。この混合物から4
時間後100℃で標題化合物12.7gが析出した。
−ジヒドロ−5−メトキシ−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸 「J. Fluorine Chem.」,28, 361, (1985)に記載のよう
にして調製した2−メトキシ−3,4,5,6−テトラフ
ルオロ安息香酸22.4g(100ミリモル)に、テト
ラヒドロフラン400ml、ジメチルホルムアミド1ml、
およびオキサリルクロリド13mlを添加した。酸クロリ
ド混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン100mlで希釈
し、−70℃のテトラヒドロフラン800ml中マロン酸
モノエチルエステル(200ミリモル)のジリチオアニ
オンの溶液に添加した。反応液を−30℃で1時間撹拌
し、氷および希塩酸の上に注ぎ込み、ジクロロメタン中
に回収した。生成物をpH7で抽出して単離し、ジクロ
ロメタンを乾燥(MgSO4)し、濃縮した。次に粗生
成物を2時間150℃でトリエチルオルトホルメート
2.5当量および無水酢酸2.8当量で確実に処理した。
混合物を濃縮し、室温でわずかに過剰量のシクロプロピ
ルアミン(6.0g)をt−ブタノール150ml中で加
えた。混合物を一夜撹拌した。この混合物にカリウムt
−ブトキシド11.3gを添加し、温度を50℃とし
た。18時間後混合物を濃縮し、残存物を酢酸100ml
および4N塩酸100mlで処理した。この混合物から4
時間後100℃で標題化合物12.7gが析出した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨゼフ・ピーター・サンシエズ アメリカ合衆国ミシガン州(48188)カ ントン.メドウレイクロード739
Claims (2)
- 【請求項1】 式: 【化1】 〔式中、R3は水素、1〜3個の炭素原子を有するアル
キルまたは3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり;R4は水素または1〜3個の炭素原子を有する
アルキルであり;そしてR5は1〜3個の炭素原子を有
するアルキルまたは3〜6個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである〕の化合物およびその酸付加塩。 - 【請求項2】 R3およびR4が各々独立に水素、メチル
またはエチルであり、そしてR5がメチルである請求項
1記載の化合物。
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US88999486A | 1986-07-28 | 1986-07-28 | |
US39438 | 1987-04-21 | ||
US07/039,438 US4771055A (en) | 1986-07-28 | 1987-04-21 | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
US039438 | 1987-04-21 | ||
US889994 | 1987-04-21 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP7174528A Expired - Fee Related JP2628541B2 (ja) | 1986-07-28 | 1995-07-11 | 3−アルキル−3−アミノメチルピロリジン類 |
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---|---|---|---|
JP62185654A Expired - Fee Related JPH082896B2 (ja) | 1986-07-28 | 1987-07-27 | 7−〔〔3−(アミノメチル)−3−アルキル〕−1−ピロリジニル〕−キノリン−カルボン酸 |
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---|---|
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EP (1) | EP0255908B1 (ja) |
JP (2) | JPH082896B2 (ja) |
KR (1) | KR950008050B1 (ja) |
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EP0242789A3 (en) * | 1986-04-25 | 1990-09-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof |
US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
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US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
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US5039682A (en) * | 1988-06-21 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
US5233091A (en) * | 1988-06-21 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
US5104868A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-14 | Pfizer Inc. | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters |
JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
DK0525057T3 (da) | 1990-04-18 | 2000-07-31 | Procter & Gamble Pharma | Antimikrobielle quinolonyllactamer |
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