PT85411B

PT85411B - Processo para a preparacao de acidos 7-{{3-(amino-metil)-3-alquil}-1-pirrolidinil}-quinolina-carboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85411B
Application number: PT85411A
Authority: PT
Inventors: John Michael Domagala; Joseph Peter Sanchez; Susan Elizabeth Hagen
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1986-07-28
Filing date: 1987-07-27
Publication date: 1990-06-29
Also published as: AU7608387A; EP0255908A2; NO873125L; EP0255908B1; DK390587A; AU595631B2; PT85411A; JPH082896B2; JPS6379885A; PH24681A; FI873248A0; NO873125D0; CA1324141C; KR880001633A; DK390587D0; JPH08169876A; US4771055A; DE3750668D1; EP0255908A3; JP2628541B2

Description

-[ [3-CAMINO-METIL)-3-ALQUIL]-PIRROLIDINIL]-QUINOLINA-CARBOXILICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

INVENTORES:

John Michael Damagala,Joseph

Peter Sanchez e Susan Elizabeth Hageri

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

América, em 28 de Julho de 1986, sob o No. 889994 e em 21 de Abril de 1987, sob o No. 039438

INPI. MOD. 113 RF 16732

Memória descritiva referente â patente de invenção de AARNER-LAMBERT COMPANY, norte americana, (estado: Uew Jersey), in dustrial e comercial, com domi cilio em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS 7-//3“(ΑίιΙΝΟ-ΜΕΤΙ1-? -AlQUlV-l-PIRROLIDINlV-QUIΝΟΙΙΝΑ-ΟΑΗΒΟΣΙΒΙΟΟΒ E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

MEMÓRIA DESCRITIVA

Verificou-se que os correspondentes derivados de 7-//3-(amino-metil)-3-alquil/-l-pirrolidinil/-quino lina e -naftiridina da presente invenção possuem a mesma poderosa actividade anti-bacteriana contra as bactérias gram-positivas e gram-negativas de compostos sem o grupo 3-alquilo mas, adicionalmente, apresentam surpreendentemente uma maior activi dade oral contra as bactérias gram-positivas e gram-negativas.

Em consequência, a presente invenção re fere-se a um composto de fórmula

PA

em que X é CH, CF, GC1, CNR^, ou 1Ϊ; Y é H, OR^, ou -NR^;

I R^ é hidrogénio ou alquilo possuindo entre um a seis átomos de carbono; Rg é ciclo-propilo ou arilo; R^ 6 hidrogénio, alquilo possuindo entre um a três átomos de carbono ou cicLo-al quilo tendo entre três e seis átomos de carbono; R^ é hidrogénio ou alquilo possuindo entre um a três átomos de carbono; e é alquilo possuindo entre um a três átomos de carbono ou ciclo-alquilo possuindo entre três a seis átomos de carbono, ou um seu sal de base ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

A invenção abrange também uma composição farmacêutica constituída por uma quantidade eficaz anti-bacteriana de um composto que possua a fórmula I estrutural e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis em combinação | com o veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção engloba ainda um método para o tratamento de infecções bacterianas no mamífero que consiste em administrar-se uma quantidade eficaz anti-bacteriana da com posição farmacêutica atrás definida a um mamífero que tenha ne cessidade dela.

termo arilo pretende englobar um grupo fenilo insubstituido ou substituído por halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, mono-alquil-amino, di-alquil-amino ou tri-fluoro-metilo. Os substituintes preferenciais estão na posição para e são o fluor, mono-alquilo, ou di-alquil-amino. Mais preferencial é o substituinte fluor na posição para.

. Os grupos alquilo contemplados pela in’ venção são constituídos pelas cadeias de carbono lineares e ra

mifiçadas de 1 a 6 átomos de carbono salvo quando especificado de outro modo.

Os grupos representativos são o metilo, etilo, propilo, isopropilo e semelhantes.

Os grupos ciclo-alquilo contemplados pela invenção englobam os que possuem entre 3 a 6 átomos de carbono tais como o ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo.

Os grupos alcoxi contemplados pela inI venção englobam as cadeias lineares e ramificadas de um a seis átomos de carbono salvo quando especificado de outro modo. Os grupos representativos são o metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, t-butoxi, hexoxi e semelhantes.

Os termos mono-alquil-amino e di-alquil -amino pretendem significar amino substituído por um ou dois grupos alquilo conforme atrás definido em que cada grupo pode ser igual ou diferente. Os grupos representativos são o metil-amino, etil-amino, di-metil-amino, di-etil-amino, metil-etil-amino e semelhantes.

termo halogéneo pretende significar flúor, cloro, bromo e iodo salvo quando especificado de outra ) forma.

Os compostos da invenção existem nas formas opticamente activas. Engloba-se também o isómero R puro, o isómero S puro e bem assim as respectivas misturas; as misturas racémicas também estão contempladas pela presente invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes num substituinte tal como num grupo alquilo. Todos estes isómeros e respectivas misturas estão englobados pela presente invenção.

Os compostos da invenção são susceptíveis de formar sais de adição de âcido/ou sais de base farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de base formam-se com metais . ou aminas, tais como os metais alcalinos e alcalino-terrosos ’ ou aminas orgânicas. Os exemplos de metais utilizados como ca- 3 t

tiões são o sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes.

Os exemplos de aminas adequadas são N, N’-di-benzil-etileno-di-amina, cloro-procaina, colina, di-etanol-amina, etileno-diamina, N-metil-glutamina, e procaina.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis formam-se com ácidos orgânicos e inorgânicos.

Os exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são o clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acéI tico, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, glutónico, fumárico, succinico, ascórbico, maleico, láctico, metano-sulfónico e semelhantes. Os sais preparam-se fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente de áci do desejado para proporcionar um sal mono- ou di- etc. de acor do com um processo convencional. As formas de base livre poden regenerar-se fazendo o tratamento do sal com uma base. Por exemplo, podem utilizar-se soluções diluídas de base aquosa. As soluções de hidróxido de sódio aquoso diluído, de carbonato de potássio, de amónia e de bicarbonato de sódio são adequadas para este objectivo. As formas de base livre diferem das suas respectivas formas de sal por algumas das suas proI priedades físicas tais como a solubilidade em solventes polares, mas de qualquer modo os sais são equivalentes âs suas respectivas formas de base livre para os fins da presente invenção .

A utilização de excesso de base em que R’ seja hidrogénio proporciona o correspondente sal alcalino.

Os compostos da invenção podem existir nas formas de solvato ou de não solvato, incluindo as formas hidratadas. De um modo geral, as formas de solvato, incluindo as formas hidratadas e semelhantes, são equivalentes âs formas de não solvato para os objectivos da invenção.

Os compostos preferenciais da presente invenção são os de Fórmula I em que X é CH, CE, CC1, CNR^R^, • ou N; Y é H, OR^, ou -NR^R^; R^ é hidrogénio; Rg é ciclo-pro- 4 ΐ

pilo, fenilo, ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo, a_l coxi, hidroxi, amino, mono-alquil-amino, di-alquil-amino, ou tri-fluor-metil; cada um dos radicais R^ e R^ é independentemente hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; é R^ é alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ou os seus sais de base ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Outros compostos preferenciais da presente invenção, são os de fórmula I conforme atrás definido, em que R₂ é ciclo-propilo, fenilo ou fenilo substituído na posição para por fluor, amino, mono-alquil-amino ou di-alquil-amino.

Outros compostos preferenciais da presente invenção são ainda os de fórmula I, conforme atrás definido, em que R₂ é ciclo-propilo, fenilo ou para-fluor-fenilo.

São também preferenciais os compostos da presente invenção de Fórmula I, em que X é CH, Cl·¹, CC1,CNH₂₎ou N; Y é hidrogénio ou amino; R₁ é hidrogénio; R₂ é ciclo-pro pilo; cada um dos radicais R^ e R^ é independentemente hidróge nio, metilo ou etilo, e R^ é metilo, ou os seus sais de base ou de adição de base farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos seguintes são agentes anti-bacterianos activos oralmente e particularmente valiosos: Ácido 7-//3-(amino-metil)-3-metil7-l-pirrolidinil_7-l-ciclo-pro pil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxO“3-quinolina-carboxílico;

Ácido 5-amino-7-//3-(amino-metil)-3-metil7-l-pirrolidinil7-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carbo xílico;

Ácido 7-//3-(amino-metil)-3-metil/-l-pirrolidinil/-l-ciclo-pro pil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico;

Ácido 7-//3-(amino-metil)-3-metil/-l-pirrolidinil/-8-cloro-l-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

- 5 t

Ácido 8-amino-7-/T3- (amino-inetil)-3-iEetil7~l^_pirrolidinil7-l-ciclo-propil-6-íluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

Ácido l-ciclo-propil-6,8-difluo-ro-l,4-di-hidro-7-Z3-nietil-3-/Xmetil-amino)metil7-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

Ácido l-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-Z3-metil-3-Z(metil-amino)metil7-l“pii^,rolidinil7-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carb2 xílico;

Ácido 8-cloro-l-ciclo-propil-6-f luoro-1,4-di-hidro-7-Z3-metil-3-/’(metil-amino)metil/~l-pirrolidinil/-4“Oxo-3-quinolina-car“ boxílico;

Ácido 8-amino-l-ciclo-propil-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/3-metil-3-2f(metil-amino)metil7-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

Ácido 7-/Z3(amino-metil)-3-metil7-l-pirrolidinil/-l-ciclo-pro p il- 6- f luoro-1,4-di-h.id.ro- 4-oxo- 3- quinolina- c arboxílico;

Ácido l-ciclo-propil-7-Z3-/’(dimetil-amino)metil/-3-metil-l-pir rolidinil7-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxí lico;

Ácido l-ciclo-propil-7-/3-/'(dimetil-amino)metil7-3-metil-l-pir rolidinil7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carb2 xílico;

Ácido 8-cloro-l-ciclo-propil-7-Z*3-Z(dimetil-amino)metil7-3-nietil-l-pirrolidinil7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

Ácido 8-amino-l-ciclo-propil-7-Z3-Z(diaie’til-axfiino)metil7-3-metil-l-pirrolidinil7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-Oxo-3-quinolina- 6 -

-carboxílico;

Ácido l-ciclo-propil-7-/3-/'(dimetil-amino)metil/-3-metil-l-pir rolidinil7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico;

e

Ácido l-ciclo-propil-ó-fluoro-l,4-di-hidro-7-/3-metil-Z’(metil-amino)metil/-l-pirrolidinil/-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

Os compostos da presente invenção e de fórmula I preparam-se fazendo reagir um composto da fórmula

(II) em que X, Y, Rj e Rg possuem as significações anteriores e L é um grupo substituível constituído preferencialmente por flúor ou cloro, com uma amina da fórmula

(III) em que R^, R^ e possuem as significações anteriores.

Para concretizar esta reacção, os gru pos amino-metilo ou alquil-amino-metilo substituintes do composto III podem, se desejado, ser protegidos por um grupo que o torne essencialmente inerte âs condições de reacção. Deste mo do, por exemplo, podem utilizar-se grupos de protecção idênticos aos seguintes: grupos acil-carboxílicos tais como o formilo, acetilo, trifluoro-acetilo; alcoxi-carbonilo tais como etoxi-carbonilo, t-butoxi-carbonilo, , β , $ -tricloro-etoxi-carbonilo, 0-iodo-etoxi-carbonilo; grupo ariloxi-carbonilo tais como

- 7 ί

benzil-oxi-carbonilo, p-metoxi-benzil-oxi-carbofenoxi-carbonilo; grupos sililo tais como o trimetil-sililo; e também se podem utilizar todos os grupos tais como tritilo, tetra-hidro-piranilo, vinil-oxi-carbonilo, o-nitro-fenil-sulfenilo, difenil-fosfinilo, p-tolueno-sulfonilo e benzilo. Após a reacção entre o Composto III e o Composto II pode remover-se o grupo de protecção se desejado, segundo procedimentos conhecidos pelos especialistas na matéria. Por exemplo, o grupo etoxi-carbonil pode ser removido por hidrólise ácida ou alcalina e o grupo tritil pode ser removido por hidrogenólise.

A reacção entre o composto de fórmula II estrutural e um composto de fórmula III ou um Composto de fórmula III adequadamente protegido, pode efectuar-se com ou sem um solvente, de preferência a uma temperatura elevada durante um tempo suficiente, de modo que a reacção fique essencialmente completa. A reacção efectua-se de preferência na presença de um aceitador de ácido tal como um carbonato ou bicabor nato de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, de uma ami na terciária tal como a trietil-amina, piridina, ou picolina. Em alternativa pode utilizar-se um excesso do composto de fórmula III como aceitador de ãcido.

Os solventes adequados para esta reacção são os solventes não reactivos tais como o acetonitrilo-tetra-hidrofurano, etanol, clorofórmio, dimetil-sulfóxido, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, piridina, picolina, água e semelhantes. Também se podem utilizar misturas de solventes.

As temperaturas de reacção convenientes estão compreendidas entre 20°C e 150°C aproximadamente; as temperaturas mais elevadas necessitam normalmente tempos de reacção mais curtos.

Os compostos de partida que possuem a fórmula II estrutural são conhecidos na especialidade (ver as referências citadas nos antecedentes da invenção) ou, se forem novos, podem preparar-se a partir de materiais iniciais conhe• eidos segundo procedimentos normalizados ou respectivas varia. ções.

Os compostos de fórmula II em que Y é -NR^R^ e R^ e/ou R^ não são hidrogénio podem preparar-se a par tir de conhecidas 5-amino-quinolinas ou naftiridinas segundo uma sequência de alquilação apresentada a seguir em que L é um grupo removível conforme anteriormente definido.

lia

De preferência o grupo 5-amino é acilado pelo anidrido do ácido trifluoro-acético embora se possam utilizar outras partes acilo. A alquilaçao de processa-se com a presença de hidreto de sódio ou de outras bases não nucleofílicas. A remoção do grupo de activação acil efectua-se com hidrólise alcalina ou ácida tal como sucede com ácido clorídrico 2N em ácido acético. Uma segunda alquilaçao, se desejada, com R^L, de novo na presença de uma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio, proporciona compostos de fórmu la II em que ambos os radicais R^ e R^ não são hidrogénio.

Em alternativa, os compostos 5-alquil-amino de fórmula II podem preparar-se a partir dos nitro ou amino-áeidos IV através de procedimentos de aminação redutiva como se ilustra no esquema seguintes

ou

Utilizando um controlo apropriado dos equivalentes aldeido, podem obter-se aminas mono- e di-substituidas. Os amino-ácidos substituídos podem converter-se nos de sejados compostos de Fórmula II de acordo com os métodos descritos nas referências citadas nos antecedentes da invenção.

Os compostos de fórmula II em que Y e OR^ podem preparar-se a partir de esteres ou ácidos poli-subs tituidos por deslocamento de um grupo removível orto com OR^ conforme se indica:

Deste modo, as desejadas quinolinas ou naftiridinas de fórmula II podem preparar-se de acordo com os métodos gerais descritos nas referências citadas nos antece dentes da invenção.

Os compostos de fórmula III são novos e podem preparar-se de acordo com o processo geral seguinte.

LiAlM * NC-CH N-CH^Si(Me)

LiAlH.

▼

cat.

III

A formação de pirrolidina no sentido D pode efectuar-se de acordo com métodos conhecidos /J.Org. Chem, 50; 4006 (1985)7· Quando R^ e R^ são H a redução directa de D com um agente de redução forte, por exemplo hidreto de aluminio-lítio, e hidrogenação catalítica, proporciona III (R^ e = H). Quando R^ e R^ não são ambos hidrogénio, então a hidrólise de nitrilo D em ácido E efectua-se com um acido forte, por exemplo HC1 6N.

Utilizando qualquer dos métodos conhe eidos por um especialista na matéria, pode activar-se a solução ácido de E através da formação de cloreto ácido, formação de anidrido misto, formação de ester ou com diciclo-hexil-carbo-di-imida ou N,N’-carbonil-di-imidazol como exemplos. 0 ácido activado liga-se depois com uma amina HNR^R^ para formar a amida F. A redução e remoção dos grupos de protecção benzil proporcionam compostos de fórmula III em que e R^ não são ambos hidrogénio.

Os compostos da presente invenção apresentam actividade anti-bacteriana poderosa contra as bacté rias gram-positivas e gram-negativas simultaneamente quando ensaiados pelos métodos de diluição para micro-titulação conforme descrito por Heifetz e outros, Antimicr. Agents & Chemoth., 6, 124 (1974)”, que se inclui aqui como referencia.

A vantagem dos compostos da presente invenção observou-se quando ensaiados oralmente e comparados com uma quinolona normalizada em que a posição 7 suporta um grupo 3-amino-metil-pirrolidinilo correspondente sem o adicional substituinte 3-alquilo ou ciclo-alquilo. Por exemplo, o composto do exemplo 1 quando comparado com o ácido 7-Z3-(amino-metil)-l-pirrolidinil7-l-ciclo-propil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxíli.co, Composto A na tabela seguin te, possui uma actividade in vitro comparável mas uma activida de oral superior nos ratos quando se efectuou a medição dos va lores dados de protecção do rato, de acordo com o procedimento descrito a seguir.

As actividades terapêuticas dos com- 13 -

postos compararam-se em ensaios de protecção de ratos sensitivos nos quais se utilizaram ratos fêmea Charles River CD-1 de 18 a 22 gramas. Administrou-se em simultâneo com um estímulo bacteriano doses orais ou subcutâneas em séries incrementais de acréscimo duplo. Os estímulos efectuaram-se por injecção intraperitonial de 100 doses letais medianas estimadas em volu mes de 0,5 ml de caldo de soja tríptica ou mucina gástrica de porco a 5%. De um modo geral, mais de 90% dos grupos de contro lo não tratados morreram decorridos entre 43 a 72 horas. As percentagens de sobreviventes finais, obtidas decorridos entre 4 e 7 dias de observação entre grupos de 8 a 16 ratos, agruparam-se e utilizaram-se para estimar as doses de protecção médias (DPp-θ) pelo método das tabelas de probabilidade.

Uma proporção PO/SC ideal para um agente anti-bacteriano terapeuticamente relevante deveria ser <5. A tabela 2 indica a melhoria na proporção PO/SC.

- 14 ACTIVIDADE ANTI-BACTERIANA IN VITRO Concentração de inibição mínima CIA ( ^g/ml) o A < o

Pi M g W O o o

A st

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O ·

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A	O	CD	O	φ	ri	ri	ri	ri	ri
ri	02	A	ri	02	A	A	A	A	A
pq	3	Ai	P4	fri	CQ	ca	ca	ca	ca

TABELA 2

RESULTADOS DA QUIMIOTERAPIA NOS RATOS

Dose de protecção a 50%

DP₅₀ (mg/kg)

Composto	Organismo	PO/SC Ratio
E. PO	coli SC	P. aerug. PO SC	S. aureus	S. PO	pyog SC
PO	SC
À	13	1	>100 3	10	1	4	0.4	>10
Exemplo 1	2	1	38 18	5	2	9	3	^3

Os compostos da invenção podem preparar-se e administrar-se numa ampla diversidade de formas de do sagem orais, parenterais, tópicas e oftálmicas. Ê evidente para os especialistas na matéria que as formas de dosagem seguin tes podem conter como complemento activo quer um composto de fórmula I quer um sal correspondente de um composto de fórmula I farmaceuticamente aceitável. Devido â superior actividade oral dos compostos da presente invenção, é óbvio que as formas de dosagem oral são de administração preferencial.

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir de compostos descritos pela presente invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Ãs preparações na forma sólida englobam os pós, pastilhas, grânulos dispersíveis, cápsulas, compri midos, supositórios e unguentos. Um veículo sólido pode ser constituído por uma ou várias substâncias que actuam também co mo diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes de desintegração das pastilhas; também pode ser um material de encapsular. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que se mistura com o composto activo finamente dividido. Na pastilha o composto activo mistura-se com um veículo que possua as necessárias propriedades ligantes em proporções adequadas e compacta-se na forma e dimensões desejadas. Os pós e pastilhas contêm preferencialmente entre 5 ou 10 e cerca de 70% do ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados são o carbona- 16 -

to de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma alcantira, metil-celu lose, carboxi-metil-celulose de sódio, uma cera de ponto de fu são inferior, manteiga de cacau e semelhantes. 0 termo preparação significa a formulação do composto activo com material de encapsular como veículo proporcionando uma capsula na qual o componente activo (com ou sem outros veículos) está cercado por veículo, o qual deste modo fica em associação com ele. De modo semelhante também se englobam os comprimidos, as pastilhas pós, comprimidos e cápsulas podem utilizar-se como formas de do sagem sólida adequadas para administração oral.

As preparações de forma líquida englobam as soluções, suspensões e emulsões. Gomo exemplo podem referir-se as soluções em água ou água/propileno-glicol para injecção parenteral. Tais soluções preparam-se de modo que sejam aceitáveis pelos sistemas biológicos (isotonicidade, pH, etc.). As preparações líquidas também se podem formular em solução nu ma solução aquosa de poli-etileno-glicol. As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem preparar-se dissolvendo o componente activo em água e adicionando adequados agentes corantes, aromatizantes, estabilizadores e espessantes conforme desejado. As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem preparar-se fazendo a dispersão do componente activo fine mente dividido em água, com material viscoso, isto é, gomas na turais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos. De preferência, a preparação farmacêutica está na forma de dosagem unitária. Duma tal forma, a preparação subdivide-se em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma prepara ção embalada, contendo a embalagem quantidades dispersas de preparação, por exemplo, pastilhas embaladas, cápsulas, pós em capsulas ou ampolas, e unguentos em tubos ou bisnagas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma capsula, comprimido, pastilha, gel ou o próprio creme, ou pode ser um número apropriado de quaisquer destas formas embaladas.

A quantidade de composto activo numa

dose unitária de preparação pode variar ou ajustar-se desde 1 mg até 100 mg de acordo com a aplicação particular e a potência do ingrediente activo.

Na utilização terapêutica como agente para o tratamento de infecções bacterianas, os compostos utili zados no método farmacêutico da presente invenção administram-se com uma dosagem inicial compreendida entre 3 mg e 40 mg aproximadamente por quilograma e diariamente. Uma dose diária compreendida entre 6 mg e 14 mg por quilograma. Contudo, as do sagens podem variar dependendo das necessidades do paciente, da gravidade do estado que se pretende tratar e do composto que se utiliza. A determinação da dosagem adequada para uma si tuação particular é do foro dos especialistas na matéria. Em geral, o tratamento inicia-se com dosagem pequenas que são inferiores à dose óptima de composto. Seguidamente aumenta-se a dosagem por pequenos acréscimos até se obter um efeito óptimo em função das circunstâncias. Para conveniência a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em diversas porções durante o dia, se desejado.

Os exemplos seguintes não limitativos ilustram com métodos preferenciais dos inventores para a prepa ração de compostos da presente invenção.

EXEmPLO 1

Ácido 7-/73-(amino-metil)-3-metil7-l-pirrolidinil7-l-ciclo-propil-6,8-di-fluoro-l,4-di-hidro-4~oxo-3~quinolina-carboxílico

Durante cinco horas fez-se o refluxo de uma suspensão de l,0g (3,53 mmol) de ácido l-ciclo-propil-6, 7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3~quinolina-carboxílico, 40ml de acetonitrilo, l,0g (9,9 mmol) de trietil-amina e 0,70g (6,15 mmol) de 3-metil-3-pirrolidina-metanamina, e depois agitou-se â temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o precipitado por filtração e removeu-se com éter para proporcio nar l,25g do composto em epígrafe, p.f. 245-247°C.

EXEMPLO 2

Acido 5-amino-7-/Z3- (amino-metil)-3-metil7-l-pirrolidinil/-l-ciclo-propil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico

Durante 6 horas fez-se o refluxo de uma suspensão de O,óOg (2,01 mmol) de ácido 5-amino-l-ciclo-propil-ó,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, 50 ml de acetonitrilo, 0,60g (6,0 mmol) de trietil-ami na, e de 0,30g (2,63 mmol) de 3-metil-3--pirrolidina-metanamina, e depois agitou-se â temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com éter para proporcionar 0,40g do composto em epígrafe, p.f. 201-204°C.

EXEMPLO 3

Ácido 7-/Z3-(amino-metil)-3-metil7-l-pirrolidinil7-l-ciclo-propil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico

A l,0g (3_S5 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclo-propil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilico adicionou-se 12 ml de acetonitrilo, um grama (9,9 mmol) de trietil-amina e 0,7 gramas de (6,1 mmol) de 3-metil-3-pirrolidina-metanamina. Durante 3 horas fez-se o refluxo da mistura, arrefeceu-se e filtrou-se para proporcionar l,18g do composto em epígrafe, p.f. 257-259°0.

EXEMPLO 4

Ácido 7-Z~3-(amino-metil)-3-metil-l-pirrolidin7-8-cloro-l-ciclo-propil-6-fluoro-l,4~di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico

A l,05g (3,50 mmol) de ácido 8-cloro-l~ciclo-propil-6,7-di-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina• carboxílico adicionou-se 15 ml de acetonitrilo, l,0g (9,9 mmol) . de trietil-amina e 0,7g (6 mmol) de 3-metil-3-pirrolidina-meta

namina. Durante 18 horas fez-se o refluxo da mistura e arrefeceu-se. A filtração proporcionou l,31g do composto em epígrafe p.f. 189-191°C.

Por um processo semelhante, prepararam -se os compostos seguintes:

Ácido 7-/73-(amino-metil)-3-metil/^_l“pirrolidinil/-l-ciclo-pro pil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, p.f. 250-252°C; ácido l-ciclo-propil-7-/3-/'(3-7(dimetil-amino)metil7-3~nietil-l-pirrolidinil)-6-fluoro-l,4-di-h.idro-4-oxo-3-qui nolina-carboxílico, e ácido l-ciclo-propil-7-Z3-ZÁdimetil-amino)metil7-3-metil-l-pirrolidinil7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico.

Por um processo semelhante a partir de 3-metil-3-pii’i^,olidina-metanamina e do material de partida de quinolina apropriado, prepararam-se os compostos seguintes:

Ácido 7-/Z3-(amino-metil)-3-metil7-l-pirrolidinil/-l-ciclo-pro pil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-5-metil-amino-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, ácido 7-/73-(amino-metil)-3-metil7-l-pirrolidinil/-l-ciclo-propil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-5-dimetil-amino-4-ΟΧΟ-3-quinolina-carboxílico e ácido 7-/73-(amino-metil)-3-metil7-l-pirrolidinil/-l-ciclo-propil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-5-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

PREPaRaÇÃO DOS mnlERInlS DE PaRTIDa

ΕΣΕμΡΙΟ A

3-metil-l-(fenil-metil)-3-pii^>rolidina-carbonitrilo

Agitou-se durante a noite uma suspensão de 11,6g (0,05 mol) de Ií-benzil-R-(ciano-metil)-a-/’(trimetil-silil)metil7amina /J.Org.Chem., 50, 4006 (1985)7, de 3,5 g (0,052 mol) de metacrilonitrilo, 7,0g (0,055 mol) de fluoreto

de prata, e de 150 ml de acetonitrilo, â temperatura ambiente no escuro. Depois diluiu-se a mistura com clorofórmio (150 ml) e filtrou-se através de Celite”. A concentração do filtrado proporcionou um óleo que se submeteu a cromatografia de gel em sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio: ace tato de etilo 80:20. A fracção principal continha 2,5g do composto em epígrafe.

EXEMPLO B

3-metil-l-(f enil-metil)-3-pirrolidina-metanaaiina

A uma solução de 2,0g (10 mmol) de 3-metil-l-(fenil-metil)-3“pirrolidina-carbonitrilo em 40 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 0,3-Sg (10 mmol) de hidreto de aluminio-litio em diversas porções sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. À suspensão resultante adicionou-se 0,3 ml de água, 0,4 ml de hidróxido de sódio a 40%, e 1,4 ml de água. Filtrou-se o precipitado granuloso e lavou-se com tetra-hidrofurano. Coneentraram-se os filtrados combinados para proporcionar l,9g do composto em epígrafe.

Utilizou-se este material sem purifica ção posterior no passo seguinte, ver Exemplo C.

EXEMPLO C

3-metil-3-pirrolidina-metanamina

Durante 18 horas agitou-se uma suspensão de l,87g (9 mmol) de 3-*metil-l-(fenil-metil)-3-pirrolidina-metanamina, de l,0g de paládio em carvão a 20% e de 100 ml de metanol, numa atmosfera de hidrogénio â pressão aproximada de 50 psi e à temperatura ambiente. Filtrou-se o catalizador e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar l,0g de composto em epígrafe.

ΕΣΞίαΡΙΟ Ώ

N,N,3-trimetil-3-pirrolidina-metanamina

A 2,0g (10 mmol) de 3-metil-l-(fenil-metil)-3-pirrolidina-carbonitrilo adicionou-se 25 ml de HC1 6N e fez-se o refluxo da mistura durante 36 horas. Concentrou-se até â secura e dissolveu-se 0 resíduo em água e dissolveu-se 0 pH para 9,0. Extraiu-se a água três vezes com dicloro-me tano. Depois ajustou-se para 5,5 0 pH da camada aquosa e extra iu-se o produto com dicloro-metano que se secou (kgSO^) e concentrou-se.

Tratou-se o composto com um excesso de cloreto de oxalilo em 25 ml de tetra-hidrofurano tendo-se adicionado 1,0 ml de dimetil-formamida. Quando cessou a libertação de gaz adicionou-se excesso de dimetil-amina para formar a N,N-3-trimetil-l-(fenil-metil)-3-pirrolidina-carboxamida a qual se isolou na forma de um óleo viscoso a partir da concentração e processamento em água. Depois fez-se a redução do pro duto bruto utilizando hidreto de aluminio-lítio e desprotegeu-se por hidrogenação conforme descrito nos Exemplos B e G para proporcionar 0 composto em epígrafe 0 qual se purificou por destilação.

Segundo um processo idêntico também se preparou N,3-dimetil-3-pirrolidina-metanamina.

EAELiPIiO Ξ

Ácido l-ciclo-propil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-5-(metil-amino)-4-OXO-3-quinolina-carboxílico

Agitou-se uma solução de 5,9g (20 mmol? de ãcido 5-amino-l-ciclo-propil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-OXO-3-quinolina-carboxílico, de 20 ml de anidrido trifluoro-acético, e de 100 ml de trifluoro-acético, â temperatura am . biente durante a noite. Evaporou-se a solução até à secura, e

triturou-se o resíduo com água e filtrou-se para proporcionar 7,55g do ácido l-ciclo~propil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-OXO-5-/Itrifluoro-acetil)amino7-3-quinolina-carboxílico, p.f. 188°C.

Durante 35 minutos agitou-se a 5O-55°C uma solução de 5,53 (14,0 mmol) do anterior intermediário de trifluoro-acetilo, de 55 ml de DLíF e de l,42g (30,9 mmol) de hidreto de sódio a 50%. A esta mistura adicionou-se 2,8 ml (45 mmol) de iodo-metano mantendo-se a agitação a 5O-55°C durante duas horas e à temperatura ambiente durante três horas. Apurou-se a mistura de reacção e triturou-se o resíduo com água e filtrou-se. Dissolveu-se o sólido com 60 ml de ácido acético e adicionou-se 30 ml de HC1 6N e aqueceu-se a solução ao refluxo durante duas horas. Coneentrou-se a solução e tratou- se o óleo residual com isopropanol para proporcionar 3,0g do composto em epígrafe, p.f. 205-207°C.

EAEmPLO F

Ãcido l-ciclo-propil-6,7.8-trifluoro-1,4-di-hidro-5-dimetil-amino-4-oxo-3-quinolina-carboxílico

Fez-se a hidrogenação de uma solução de 10,Og (41,8 mmol) de ãcido 2-nitro-3y47576-tetra-fluoro-ben zoico de 10 ml de solução de formaldeido a 37%, de l,5g de niquel de Raney e de 100 ml de etanol, até que a TLC indicou a ausência do material de partida. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se para proporcionar um óleo que se recristalizou com acetato de etilo/hexano obtendo-se 2,15g do composto em epígrafe, p.f. 110-112°C. A partir do filtrado isolou-se uma quantidade adicional de 2,28g, p.f. 90-100 C.

Cloreto de 2-(dimetil-amino)-3.4,5.6-tetra-fluoro-benzoilo

A uma suspensão de 4,22g (17,8 mmol) • de ácido 2-(dimetil-amino)-3,4,5,ó-tetra-fluoro-benzoico e de . 85 ml de dicloro-metano adicionou-se 1,7 ml de cloreto de oxa- 23 -

^— lilo. Depois de cessar a libertação de gás, adicionou-se 5 gotas de DrnF e agitou-se a solução â temperatura ambiente durante 21 horas. Evaporou-se a solução para proporcionar 4,8g de um óleo o qual se utilizou no passo seguinte sem purificação.

Ester etílico do ácido 2-(dimetil-amino)-3,4,5,6-tetra-fluoro(fr-oxo-benzeno-propanoico

A uma solução de 4,76g (36 mmol) de ester mono-etílico do ácido malónico e de 75 ml de THF a -35° C adicionou-se 25 ml (40 mmol) de uma solução de 1,5N n-butil-litio. Os restantes 25 ml (40 mmol) da solução de butil-litio 1,5 N adicionaram-se a 0°C. Depois de arrefecer para -78° C adi cionou-se ao malonato de dilitio durante um período de 15 minu tos uma solução de 4,8g de cloreto de 2-(dimetil-amino)-3,4,5, 6-tetra-fluoro-benzoilo. Agitou-se a mistura de reacção durante 1,75 horas enquanto a temperatura subia para -30°C. Verteu-se a mistura de reacção em gelo, água, e 50 ml de HC1 11J. Extraiu-se a mistura com éter e lavou-se o extracto de éter com HgO, NaHCO^ a 5%, e com HG1. Depois de se secar sobre iigSO^ concentrou-se a solução de éter proporcionando 4,4g de um produto oleoso. 0 espectro de MT indicou o produto desejado.

Ester etílico do ácido 2-(dimetil-amino)-d-(etoxi-metileno)-3, 4,5,6-tetrafluoro-β-oxo-benzeno-propanoico.

Durante duas horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 4,4g (14,3 mmol) do ceto-ester bruto, de 3,57 ml (21,5 mmol) de ortoformato de trietilo e de 25 ml de anidrido acético. Evaporou-se a solução para proporcionar 5,2g de um óleo que se utilizou no passo seguinte sem purificação.

Ester etílico do ácido-/(ciclo-propil-amino)metileno/-2-(dimetil-amino )-3 ,4,5.6-tetrafluoro-^-oxo-benzeno-propanoico.

A uma solução de 5,2g (14,3 mmol) do • produto bruto anterior em 50 ml de t-butanol adicionou-se 1,2 — ml (17 mmol) de ciclo-propil-amina. Agitou-se a solução de

reacção durante 18 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura de reacção para proporcionar 0,12g do composto em epígrafe, p.f. 122-124°0. cromatografia TLC do filtrado demonstrou que era idêntico ao sólido.

Ácido 5-(dimetil-amino)-l-ciclo-propil-6,7.8,trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

ao filtrado anterior adicionou-se l,7g (15 mmol) de t-butóxido de potássio e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 1,5 horas. Por TLC verificou-se nao ter havido alteração nos reagentes. Adicionou-se mais l,7g (15 mmol) de t-butóxido de potássio e aqueceu-se a mistura de reacção a 5O-55°C durante duas horas. Depois de se ter confirmado por TLC que a reacção estava completa, evaporou-se a solu ção para proporcionar 4g de um óleo. Aqueceu-se este óleo com 100 ml de HC1 6N durante 3 horas em banho de vapor. Evaporou-se a solução e recristalizou-se o resíduo a partir de isopropanol obtendo-se 0,3 gramas do composto em epígrafe, p.f. 160-163°C. A partir do filtrado obteve-se mais l,0g de sólido.

EXEMPLO G

Ácido l-ciclo-propil-6,7,8,-trifluoro-1,4-di-hidro-5-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

A 22,4g (100 mmol) do ácido 2-metoxi-3, 4,5,6ytetra-fluoro-benzoico preparado conforme descrito em J. Fluorine Chem., 28, 361 (1985) adicionou-se 400 ml de tetra-hidrofurano, 1 ml de dimetil-formamida, e 13 ml de cloreto de oxalil. Estando a mistura de cloreto ácido concentrada, dilui-se com 100 ml de tetra-hidrofurano, e adicionou-se a uma solu ção de anião de lítio do ester mono-etílico do ácido malónico (200 ml) em 800 ml de tetra-hidrofurano a -70°C. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a -30°C, verteu-se sobre gelo e ácido clorídrico diluído e extraiu-se com dicloro-metano.

• Isolou-se o produto por extracção a PH 7, seguindo-se a seca— gem do dicloro-metano (MgSO^) e concentração. Depois tratou-se

o produto bruto para o purificar com 2,5 equivalentes de ortoformato de trietilo e com 2,8 equivalentes de anidrido acético a 150°C durante duas horas. Concentrou-se a mistura e adicionou-se-lhe à temperatura ambiente um ligeiro excesso de ciclo-propil-amina (6,0g) em 150 ml de t-butanol. Agitou-se a mistura durante a noite. A esta mistura adicionou-se 11,3g de t-butóxido de potássio e ajustou-se a temperatura para 50°C. De corridas 18 horas concentrou-se a mistura e tratou-se a mistura com 100 ml de ácido acético e com 100 ml de ácido clorídrico 4N. A partir desta mistura, decorridas 4 horas a 100°C, pre cipitaram-se 12,7g do composto em epígrafe.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que X é CH, CP, CC1, CNR^, ou N; Y é H, 0R₄ ou -NR^ R_4?R₄ é hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono; Rg é ciclopropilo ou arilo; R- é hidrogénio, alquilo de um a três átomos de carbono ou ciclo-alquilo de três a seis átomos de ₄ é hidrogénio ou alquilo de um a três átomos de car é alquilo de um a três átomos de carbono ou ciclocarbono; R bono e R_c

- 26 -alquilo de três a seis átomos de carbono; ou um sal de adição de base ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitável cor- respondentes, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II) com (Π) em que L é um grupo removível, uma amina da fórmula (III) e, se necessário, converter-se o ácido resultante num sal de base ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondentes por métodos conhecidos, ou se necessário se converter o sal de base farmaceuticamente aceitável resultante no ácido livre.

-
2a -

Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por cada e R^ ser independentemente hidrogénio, metilo ou etilo e ser metilo.

- 3- -

Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por Ϊ ser H, OR^ ou NR^R^; R^ ser hidrogénio; Rg ser ciclopropilo, fenilo, ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo alcoxi, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, trifluorometilo; cada e ser independentemen-27- te hidrogénio ou alquilo de um a três átomos de carbono; e ser alquilo de um a três átomos de carbono.

- 4^â -

Processo de acordo com a reivindicação
3, caracterizado por Rg ser ciclopropilo, fenilo ou fenilo sub stituido na posição para por fluor, amino, mono-alquil ou di-alquilamino.

I - 5â Processo de acordo com a reivindicação
4, caracterizado por Rg ser ciclopropilo, fenilo ou para-fluorofenilo.

- -

Processo de acordo com a reivindicação
5, caracterizado por X ser CH, CP, CC1, CDHg ou Μ; Y ser hidro génio ou amino; Rg ser ciclopropilo; cada Rj e R^ ser independentemente hidrogénio, metilo ou etilo e R^ ser metilo.

Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o ácido 7-ZZ3-(aminometil)-3-metiV-l-pirrolidinil7-l-ciclo-propil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quino1ina-carboxí1i c o.

- 8- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o ácido 5-amino-7-ZZ3“(aifiinometil)-3-metil7pirroliàinil7-l-cicl°propil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxllico.

28 Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o ãcido 7-/Z3-(aminometil)-3-metil7-l-pirrolidinil7-l-ciclo-propil“6“fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilico.

- 10^ Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o ãcido 7-ZZ3-(aminometil)-3-metil7-l-pi^rolidinil/-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4“di-hid ro-4-oxo-3-quino1ina-carboxí1ic o.

- lia -

Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o ácido 8-amino-7-//3-(aminometil)-3-metil7~l-pirrolidinil7-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hi· dro-4-oxo-3-quinolina-carboxllico.

- 12a -

Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por se obter o ácido l-ciclopropil-6,8-di-fluo ro-1,4-di-hidro-7-Z3-nietil-3-Z (metilamino )metil7-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

- 13^â -

Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o ácido l-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-Z~3-metil-3-/(metilamino )metil7-l-pirrolidinilZ-4-oxo-l, 8-naf tiridina-3-carbox.ílico·.

- 14^â -

Processo de acordo com a reivindicação 6, caraeterizado por se obter o ácido 8-cloro-l-ciclopropil-6- fluo ro-l,4-di-iiidro-7-/3-metil-3-/’(metil amino )metil7-l-pirro1idinil/-4-oxo-3-quino1ina-c arboxí1i co.

- 15^â -

Processo de acordo com a reivindicação 6, caraeterizado por se obter 8-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-Z3-metil-3“/(metilamino)metil/-l-pirrolidinil/· -4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

- 16a -

Processo de acordo com a reivindicação 6, caraeterizado por se obter 7-//3-(aminometil)-3-metil/-l-pirrolidinil/-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-h.idro-4-oxo-3-qui nolina carboxílico.

- 17a -

Processo de acordo com a reivindicação 6, caraeterizado por se obter o ãcido 1-ciclopropil-7-/(3-Z(dimetilamino)metil7“3-metil-l-pirrolidinil7-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

- 18a -

Processo de acordo com a reivindicação 6, caraeterizado por se obter o ácido l-ciclo-propil-7-Z3-Z’(<ii metilamino )metil/-3-metil-l-pirrolidinil/-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico.

Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o ãcido 8-cloro-l-ciclopropil-7-/3-ZXdimetilamina)metil7-3-metil-l-pirrolidinil7-6-fluoro-},4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

- 20â Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o ácido 8-amino-l-ciclopropil-7-/3-/X dimetilamino )metil7-3-metil-l-pirrolidinil7-ó-f luoro-1,4· -di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

- 21& Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o ácido l-ciclo-propil-7-Z3-Z~(di metilamino)metiV~3~raetil-l-pirrolidiiiil7-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3~quinolina-carboxílico.

- 22a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter o ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-Z3-metil-/’(metilamino )metil/-l-pirrolidinil7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

- 23^s Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar uma quantidade eficaz antibacteriana de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

- 31 Á requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados nos Estados Unidos da América em 28 de Julho de 1986 e 21 de Abril de 1987 sob os nú meros de série 889.994 e 039.438, respectivamente.

Lisboa, 27 de Julho de 1987

A invenção refere-se a um processo pa ra a preparação de um composto de fórmula ou um sal de adição de base ou de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente, que compreende fazer-se reagir um

composto da fórmula (II) em que L é um grupo removível, com uma amina da fórmula Y 0 F K co r I Jl ii L ^x 'tr I ^R2

e, se necessário, converter-se o ácido resultante num sal de base ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondentes por métodos conhecidos, ou se necessário, se converter o sal de base farmaceuticamente aceitável resultante no ácido livre.