KR950008050B1 - 7-[[3-(아미노메틸)-3-알킬]-1-피롤리딘일]-퀴놀린-카르복실산 - Google Patents

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Description

7-[[3-(아미노메틸)-3-알킬]-1-피롤리딘일]-퀴놀린-카르복실산
본 발명의 당해 7-[[3-(아미노메틸)-3-알킬]-1-피롤리딘일]퀴놀린 및 나프틸리딘 유도체가 3-알킬기가 없는 화합물로서 그람양성(gram-positive), 그람음성(gram-negative)의 박테리아 모두에 대해 같은 우세한 항균적 활성을 가지며 더하여 놀랍게도 두 그람양성 및 음성 박테리아에 대해 보다 좋은 경구적 활성을 갖는다는 것이 알려졌다.
본 발명은 다음 일반식의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허영가능한 산 부가염 또는 염기염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
식중, X는 CH,CF,CCl,CNR3R4또는 N ; Y는 H,OR4또는 -NR3R4; R1은 C1-6를 갖는 알킬 또는 수소 ; R2는 시클로프로필 또는 아릴 ; R3는 수소, C1-3를 갖는 알킬, C3-6를 갖는 시클로알킬 ; R4는 수소 또는 C1-3를 갖는 알킬 ; R5는 C1-3를 갖는 알킬 또는 C3-6를 갖는 시클로알킬이다.
본 발명은 또한 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 항균적으로 효과적인 양의 구조식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 제약학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 항균적으로 효과적인 양의 위에 정의한 제약학적 조성물을 이것을 필요로 하는 포유동물에 투약하는 것으로 구성된 박테리아에 감염된 포유동물의 치료법을 포함한다.
아릴 항은 비치환되거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐을 포함한다. 바람직한 치환체는 파라-위치에 존재하고 불소, 아미노, 모노알킬 또는 디알킬아미노이다. 파라-불소 치환체가 가장 바람직하다.
본 발명에서 고찰된 알킬기는 다른 언급이 없는한 C1-약 C6의 직쇄 및 분지된 탄소쇄 모두로 구성된다.
이러한 그룹으로서 대표적인 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 있다.
본 발명에서 고찰된 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-6를 갖는 것으로 구성된다.
본 발명에서 고찰된 알콕시기는 다른 설명이 없으면 C1-약 C6의 직쇄 및 분지된 탄소쇄 모두를 포함한다. 이러한 그룹으로서 대표적인 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시,t-부톡시, 헥스옥시 등이 있다.
모노알킬아미노 및 디알킬아미노 항은 위에 정의한 바와 같고 각 그룹이 같거나 상이한 하나 또는 두 개의 알킬기로 치환된 아미노를 포함한다. 이러한 그룹으로서 대표적인 것은 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등이 있다.
할로겐 항은 다른 설명이 없으면 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 활성 형태로 존재한다. 순수 R 이성질체, 순수 S 이성질체뿐 아니라 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물이 본 발명에서 고찰된다. 부가 비대칭 탄소원자는 알킬기와 같은 치환체 내에 존재한다. 이러한 모든 이성질체뿐 아니라 이들의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 및/또는 염기염 모두를 형성할 수 있다. 염기염은 알카리 및 알카리토금속 또는 유기아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 양이온으로 이용되는 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸클루카민 및 프로카인 등이 있다.
제약학적으로 허용가능한 산 부가염은 유기 및 무기산과 함께 형성된다.
염 형성에 적합한 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 사과산, 글루콘산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르빈산, 말레인산, 락트산, 메탄술폰산 등이 있다. 유리 염기 형태(free base form)를 충분한 양의 목적의도하는 산과 접촉시켜 모노 또는 디-등의 염을 생성시키는 통상적 방법으로 염을 제조한다. 염 형태를 염기로 처리하여 유리 염기 형태를 재생할 수 있다. 예컨대, 수성 염기의 묽은 용액이 활용된다. 이러한 목적에 적합한 것은 묽은 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 용액 등과 같은 것이다.
유리 염기 형태와 이들의 각각의 염 형태는 극성용매내에서의 용해도와 같은 어떠한 물리적 특성에 있어서, 약간 차이가 있으나, 본 발명의 목적에 있어서의 염은 이들의 각각의 유리 염기 형태와 동등하다. R1이 수소인 과량의 염기를 사용하면 당해 염기성 염을 얻는다.
본 발명의 화합물은 수화된 형태를 포함하는 비용매화된 형태뿐 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
일반적으로 수화된 형태와 이와 같은 것을 포함하는 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서는 비용매화된 형태와 동등하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 CH,CF,CCl,CNR3R4또는 N ; Y는 H,OR4또는 -NR3R4; R1이 수소 ; R2가 시클로프로필, 페닐 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 트리플루오로메틸 등으로 치환된 페닐 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3의 알킬 ; 이며 R5가 C1-3알킬인 일반식 I의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기염이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 위에 정의한 바와 같고 R2가 시클로프로필, 페닐 또는 파라-위치에 플루오로, 아미노, 모노알킬- 또는 디알킬아미노로 치환된 페닐인 일반식(1)의 화합물이다.
본 발명의 기타 바람직한 화합물을 상기한 바와 같고 R2가 시클로프로필, 페닐 또는 파라-플로오로페닐이 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 X가 CH,CF,CCl,CNH2또는 N ; Y가 수소 또는 아미노 ; R1이 수소 ; R2가 시클로프로필 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이며 R5가 메틸인 일반식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기염이다.
경구적으로 활성이 있는 특히 우수한 항균성 제제(agent)는 다음과 같다 :
7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 ;
5-아미노-7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 ;
7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 ;
7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 ;
8-아미노-7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 ;
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-[3-메틸-3-(메틸아미노)메틸]-1-피롤리딘일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ;
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3-메틸-3-(메틸아미노)메틸]-1-피롤리딘일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 ;
8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3-메틸-3-(메틸아미노)메틸]-1-피롤리딘일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ;
8-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3-메틸-3-(메틸아미노)메틸]-1-피롤리딘일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ;
7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ;
1-시클로프로필-7-[3-(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ;
1-시클로프로필-7-[3-(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 ;
8-클로로-1-시클로프로필-7-[3-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ;
8-아미노-1-시클로프로필-7-[3-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ;
1-시클로프로필-7-[3-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 및
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3-메틸-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리딘일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
본 발명의 화합물 및 일반식 I의 화합물은 X,Y,R 및 R2가 상기한 바와 같고 L이 바람직하게 불소 또는 염소 이탈기인 다음 일반식의 화합물을
[화학식 2]
Figure kpo00002
R3,R4및 R5가 상기한 바와 같은 다음 일반식의 아민과 반응시켜 제조된다.
Figure kpo00003
이 반응을 위하여, 화합물 III의 아미노메틸 또는 알킬아미노메틸 치환체는 만일 필요하다면 반응조건에 실질적으로 불활성이 되게 하는 그룹에 의해 보호된다. 그러므로 예컨대 이러한 보호 그룹으로는 다음과 같은 것들이 이용된다 ; 프로밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 카르복실산 아실 그룹 ; 에톡시카보닐, t-부톡시 카보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카보닐, β-요오드에톡시 카보닐과 같은 알콕시 카보닐 그룹 ; 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시 카보닐, 페녹시카보닐과 같은 아릴옥시 카보닐 그룹; 트리메틸실릴과 같은 실릴 그룹; 및 트리틸, 테트라하이드로피라닐, 비닐옥시카보닐, o-니트로페닐설페닐 디페닐포스피닐, p-톨루엔 설포닐 및 벤질과 같은 그룹들이 이용된다. 보호 그룹은 만일 필요하다면 화합물 III과 화합물 II의 반응후에 업계의 숙력된 사람들에게 알려진 방법에 의해 제거될 수 있다. 예컨대 에톡시카보닐 그룹은 산 또는 염기 가수분해에 의해 제거되고 트리틸 그룹은 수소 첨가분해로 제거될 수 있다.
구조식 II의 화합물과 일반식 III의 화합물 또는 적합하게 보호된 일반식 III의 화합물 간의 반응은 용매와 함께 또는 용매없이 반응이 완전히 종결될만큼 충분한 시간 동안 상승되는 온도에서 실행된다. 반응은 알카리 금속 또는 알카리 토금속 탄산염 또는 중탄산염, 트리에틸아민과 같은 3차아민, 피리딘 또는 피콜린과 같은 산 억셉터(acceptor)의 존재하에 실행하는 것이 바람직하다. 과량의 일반식 III 화합물이 산 억셉터로서 이용될 수 있다.
본 반응의 우수한 용매는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 에탄올, 클로로포름, 디메틸설포옥사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 피리딘, 피콜린, 물 등과 같은 비반응성 용매이다. 또한 용매 혼합물이 쓰일수도 있다.
반응의 좋은 온도는 약 20°-약 150° 범위내의 온도이며, 보다 높은 온도에서는 항상 보다 짧은 반응시간이 요구된다.
구조식 II의 출발 화합물은 업계에 공지되었거나(본문 발명의 배경 부분을 참조) 만일 신규 물질이라면 표준 방법에 의해서나 또는 이의 변형된 방법에 의해 공지된 출발물질로부터 제조된다.
Y가 -NR3N4이며 R3및/또는 R4가 수소가 아닌 일반식 III의 화합물은 L 상기한 바와 같은 이탈기인 다음과 같이 보여지는 알킬화 단계에 의해 공지된 5-아미노 퀴놀린 또는 나프틸리딘으로부터 제조된다.
[반응식 1]
Figure kpo00004
5-아미노 그룹은 비록 다른 아실 부분이 이용되었어도 트리플루오로아세트산 무수물에 의해 바람직하게 아실화 된다. R3의 알킬화는 수소화나트륨 또는 기타 비친핵성 염기의 존재하에 진행된다. 아실 활성화된 그룹의 제거는 아세트산 내의 2N의 염산과 같은 산 또는 염기 가수분해로 이루어진다. 만일 필요하다면 2차 알킬화는 예컨대 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 R4L과 다시 실행하여 R3및R4모두가 수소가 아닌 일반식 II의 화합물을 제공한다.
이와 다르게, 일반식 II의 5-알킬아미노 화합물은 다음 도식에서 예시하는 바와 같이 환원성 아민화 과정을 거쳐 니트로 또는 아미노산 1V로부터 제조된다.
[반응식 2]
Figure kpo00005
1 또는 2치환된 아민과 등가의 알데하이드를 적당히 조절하여 얻을 수 있다. 치환된 아미노산은 본 발명의 배경에서 언급된 참고문헌에 기술된 방법을 이용하여 원하던 일반식 II의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Y가 OR4인 일반식 II 화합물은 다음에 표시된 것처럼 오르토 이탈기를 OR4로 치환하여 다치환된 산 또는 에스테르로부터 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure kpo00006
일반식 II의 원하는 퀴놀린 또는 나프티리딘을 본 발명의 배경에 언급된 참고문헌에 기재되어 있는 일반적 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 III 화합물은 신규하며 다음 일반적 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure kpo00007
D로의 피롤리딘 형성은 공지 방법, [J. Org. Chem., 50 4006(1985)]에 의해 실행될 수 있다. R3및 R4가 H일 때, 강 환원제, 예를들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 D의 직접 환원 및 촉매적 수소첨가로 III(R3R4=H)을 얻는다. R3및 R4가 둘다 수소가 아닐 때, 산 E로의 니트릴 D 가수분해가 6N HCl같은 강산으로 이루어진다.
당 업계의 숙련자가 이용할 수 있는 어느 방법을 사용하여, E의 산 기능을 산 염화물 형성, 혼합된 무수물 형성, 에스테르 형성, 또는 예로서 디사이클로헥실카보디이미드 또는 N,N'-카보닐디이미다졸로 활성화할 수 있다. 활성화된 산은 아민 HNR3R4로 결합되어 아미드 F를 형성한다. 벤질 보호 그룹의 환원 및 제거로 R3및 R4둘다가 수소가 아닌 일반식 III 화합물을 얻는다.
본 발명 화합물은 본원에서 참고문헌으로 설명된 Heifetz와 그의 동료 Antimicr. Agents 및 Chemoth., 6, 124(1974)에 기재된 미적정 희석에 의해 테스트될 때 그람양성 및 그람음성 둘다에 대해 효능있는 항균활성을 나타낸다.
본 발명 화합물의 이점은 경구적 테스트 및 7-위치가 부가적인 3-알킬 또는 사이클로알킬 치환체가 없는 당해 3-아미노 메틸피롤리디닐 그룹을 포함하는 표준 퀴놀론과 비교할 때 관찰된다. 예를들어, 실시예 1화합물을 7-[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 하기 표의 화합물 A에 비교할 때 실험관내에서 비교되는 활성을 갖으나 쥐보호 데이터 PD50의 측정시 쥐에서 더 큰 경구적 활성을 하기 방법에 따라 실행되었다.
본 화합물의 치료적 활성을 18- 내지 22-g 암놈 Charles River CD-1 쥐가 사용되었던 민감한 쥐 보호 테스트에 비교하였다. 2배로 오르는 증가 연속으로 경구 또는 피하 투여량을 박테리아 공격과 동시에 투여하였다. 공격은 0.5ml 부피의 5% 돼지 위점소 또는 트립티케이스의 콩 브로쓰에서 평가된 100반수 치사량의 복강내 주사에 의해 이루어졌다. 일반적으로 ＞90%의 비처리된 대조동물은 48 내지 72시간내에서 치사하였다. 8 내지 16쥐의 그룹중에서 관찰하여 4 내지 7일 후에 얻은 최종 생존 퍼센트를 계산하여 로그-프로빗(log-probit) 방법에 의해 반수 보호량(PD50)을 평가하는데 사용하였다. 치료적으로 적절한 항균에 대해 이상적인 PO/SC비는
Figure kpo00008
5이다. 표 2는 PO/SC비의 증가를 표시한다.
[표 1]
Figure kpo00009
[표 2]
Figure kpo00010
본 발명 화합물은 제제화될 수 있으며 여러 가지의 경구적, 비경구적, 국소적 및 눈의 투약형태로 투여될 수 있다. 당 업계의 숙련자가 일반식 I 화합물 또는 일반식 I 화합물의 당해 제약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 하여 다음 단위 투약 형태를 구성할 수 있다는 것은 명백하다. 본 발명 화합물은 경구적 활성이 뛰어나므로 경구적 투약 형태로 투여하는 것이 명백하게 바람직하다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 불활성이고 제약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 카세, 좌약 및 연고를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 안정제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 또는 정제 분해제로서 또한 정제 분해제로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캡슐에 넣는 물질일 수도 있다.
산제에서, 담체는 미분된 고체인데, 이는 미분된 활성 화합물과 미분된 고체를 혼합한 것이다. 표에서 활성 화합물은 적당한 부분에 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 크기 및 형태로 만들어진다. 산제 및 정제는 바람직하게 5 또는 10 내지 약 70%의 활성성분을 포함한다. 적당한 고체 담체는 탄산 마그네슘, 스테라인산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 댁스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 저 융해 왁스, 코코아 버터 및 이와 같은 것이다. "제제"라는 말은 활성 성분(다른 담체의 부재 또는 존재)이 담체로 둘러싸여 결합하는 캡슐을 제공하는, 담체로서 캡슐에 넣는 물질과 활성 화합물의 제제화를 포함하는 것을 의미한다. 유사하게, 카세가 포함된다. 정제, 산제, 카세 및 캡슐이 경구적 투여에 적당한 고체 투약 형태로서 사용될 수 있다.
액체형 제제는 현탁액 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구적 주입에 대해 물 또는 물-프로필렌 글리콜용액이 언급될 수 있다. 이같은 용액은 생물학적 시스템(등장성, pH등)에 허용할 수 있기 위해 제조된다. 액체 제제는 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로 제제화될 수 있다. 경구적 사용에 적당한 수성 용액은 활성성분을 물에 용해하고 원하는 것으로 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가하여 제조될 수 있다. 경구적 사용에 적당한 수성 현탁액은 점성 물질, 즉 천연 또는 합성 검(gum), 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 및 기타 공지의 현탁제와 아울러 미분된 활성성분을 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
바람직하게, 제약학적 제제는 단위 투약 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당한 양의 활성성분을포함하는 단위 투여량으로 재분된다. 단위 투약 형태는 포장된 제제, 별개량의 제제, 예를들어 유리병 또는 앰플(ampoule)내 단위량 별개량으로 나눈 정제, 캡슐, 산제 및 튜브 또는 병내 연고를 포함하는 포장물일 수 있다. 단위 투약 형태는 또한 캡슐, 카세, 정제, 그 자체가 겔 또는 크림일 수 있거나 적당한 수의 이들 포장된 형태일 수 있다.
단위 투여량 제제내 활성 화합물의 양은 변화될 수 있거나 특별한 사용 및 활성성분의 효능에 따라 1mg내지 100mg으로 조절될 수 있다.
박테리아 감염을 치료하기 위한 시약으로서의 치료적 사용에 있어 본 발명의 제약학적 방법에 이용된 화합물은 일일 kg당 약 3mg 내지 약 40mg의 초기 투약으로 투여된다. kg당 약 6mg 내지 약 14mg의 일일 투여량 범위가 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료되는 질환의 중한 정도 및 사용되는 화합물에 의존하여 변화될 수 있다. 특별한 상태에 대해 적당한 투여량의 결정은 숙련자 또는 기술자에 의한다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 보다 적은 투약으로 시작된다. 그후, 본 상태에서 최적 효과에 도달할때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 편리하게, 총 일일 투여량을 나누어 원한다면 하루 동안에 나눈 부분을 투여할 수있다.
다음의 비제한적 실시예는 본 발명 화합물을 제조하는 발명자의 바람직한 방법을 설명한다.
[실시예 1]
7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ;
1.0g(3.53미리몰)의 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 40ml의 아세토니트릴, 1.0g(9.9미리몰)의 트리에틸아민 및 0.70g(6.15미리몰)의 3-메틸-3-피롤리딘메탄아민의 현탁액을 5시간 동안 환류하여 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 에테르로 세척하여 mp 245-247°C인 제목 화합물 1.25g을 얻었다.
[실시예 2]
5-아미노-7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
0.60g(2.01미리몰)의 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 50ml의 아세토니트릴, 0.60g(6.0미리몰)의 트리에틸아민 및 0.30g(2.63미리몰)의 3-메틸-3-피롤리딘메탄아민의 현탁액을 6시간 동안 환류하여 상온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 에테르로 세척하여 mp 201-204°C인 제목 화합물 0.40g을 얻었다.
[실시예 3]
7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
1.0g(3.5미리몰)의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산에 12ml의 아세토니트릴, 1g(9.9미리몰)의 트리에틸아민 및 0.7g(6.1미리몰)의 3-메틸-3-피롤리딘메탄아민을 부가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하고 냉각하여 여과시켜 mp 257-259°C인 제목 화합물 1.18g을 얻었다.
[실시예 4]
7-[3-(아미노메틸)-3-메틸-1-피롤리디닐]-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1.05g(3.50mmol)의 8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산에 15ml 아세토니트릴, 1.0g(9.9mmol) 트리에틸아민 및 0.7g(6mmol) 3-메틸-3피롤리딘메탄아민을 부가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하고 냉각하였다. 여과하여 mp 189-191°C인 1.31g 상기 제목 화합물을 얻었다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다 :
7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, mp 250-252°C ; 1-사이클로프로필-7-[3-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 1-사이클로프로필-7-[3-(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프리딘-3-카복실산.
유사한 방법으로 7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-플루오로-1,4-디하이드로-5-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-5-디메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-5-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산은 3-메틸-3-피롤리딘메탄아민 및 적당한 퀴놀린 출발 물질로부터 제조하였다.
[출발 물질의 제조]
[실시예 A]
3-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카보니트릴
11.6g(0.05mole) N-벤질-N-(시아노메틸)-N-[(트리메틸실일)메틸]아민[J. Org Chem., 50, 4006(1985)] 3.5g(0.052mole) 메타크릴로니트릴, 7.0g(0.055mole) 불화 은 및 150ml 아세토니트릴의 현탁액을 암실 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 150ml 클로로포름으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 오일을 얻고 용리제로서 80 : 20 클로로포름 : 에틸아세테이트 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 주부분(major fraction)은 2.5g의 제목 화합물을 함유하였다.
[실시예 B]
3-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘메탄아민
40ml 테트라하이드로퓨란내의 2.0g(10mmol) 3-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카보니트릴의 용액에 질소하에 부분적으로 0.38(10mmol) 수소화 리튬 알루미늄을 부가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 결과의 현탁액에 0.3ml 물, 0.4ml 40% 수산화 나트륨 및 1.4ml 물을 부가하였다. 낟알 형태의 침전을 여과하고 테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 결합된 여과물을 농축하여 1.9g 상기 제목 화합물을 얻었다.
이 물질은 다음 단계에 정제하지 않고 사용하였다. 실시예 C를 참고하라.
[실시예 C]
3-메틸-3-피롤리딘메탄아민
1.87(9mmol) 3-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘메탄아민, 탄소상의 1.0g 20% 팔라듐 및 100ml 메탄올의 현탁액을 약 50psi 수소 대기하에 그리고 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 감압하에 농축하여 1.0g, 상기 제목 화합물을 얻었다.
[실시예 D]
N,N,3-트리메틸-3-피롤리딘메탄아민
2.0g(10mmol) 3-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카보니트릴 25ml 6N HCl을 부가하고 36시간 동안 환류하였다. 농축 건조하고 잔사를 물에 용해시키고 pH 9.0으로 하였다. 물을 디클로로메탄으로 세 번 추출하였다. 물층을 pH 5.5로 하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 건조(MgSO4)하고 농축시켰다. 화합물을 25ml 테트라하이드로퓨란내의 과량 염화 옥살일로 처리하고, 1.0ml 디메틸포름아미드를 부가하였다.
기체 방출이 완결되면 과량의 디메틸아민을 부가하여 N,N-3-트리메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복스아미드를 형성하고 농축하여 점성 오일 및 물을 분리하였다. 크루드 생성물을 수소화 리튬 알루미늄으로 환원하고 실시예 B 및 C에 기재된 바와 같이 수소첨가로 탈보호하여 상기 제목 화합물을 얻고 증류로 정제하였다. 유사한 방법으로 N,3-디메틸-3-피롤리딘메탄아민을 제조하였다.
[실시예 E]
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-5-(메틸아미노)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
5.9g(20mmol) 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 20ml 무수 트리플루오로아세트산 및 100ml 트리플루오로아세트산의 용액을 밤새 상온에서 교반하였다. 용액을 증발 건조하고 잔사를 물고 분쇄하고 여과하여 mp 188°C인 7.55g 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-5-[(트리플루오로아세틸)아미노]-3-퀴놀린카복실산을 얻었다.
5.53g(14.0mmol) 상기의 트리플루오로아세틸 중간체, 55ml DMF 및 1.42g(30.9mmol) 50% 수소화나트륨의 용액을 35분간 50-55°C에서 교반하였다. 혼합물에 2시간 50-55°C 및 3시간 상온에서 교반하면서 2.8ml(45mmol) 요오도메탄을 부가하였다. 반응 혼합물을 증발하고 잔사를 물로 분쇄하고 여과하였다. 고체를 60ml 아세트산에 용해하고 30ml 6N HCl을 부가하고 용액을 환류하면서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 농축하고 잔류 오일을 이소프로판올로 처리하여 mp 205-7°C인 3.0g 상기 제목 화합물을 얻었다.
[실시예 F]
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-5-디메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
2-(디메틸아미노)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산
10.0g(1.8mmol) 2-니트로-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산, 10ml 37% 포름알데하이드 용액, 1.5g Raney 니켈 및 100ml 에탄올의 용액을 TLC로 출발 물질이 없을 때까지 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발하여 오일을 얻고 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 mp 110-112°C인 2.15g 상기 제목 화합물을 얻었다. mp 90-100°C인 부가적인 2.28g을 여과물로부터 분리하였다.
2-(디메틸아미노)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조일 클로라이드
4.22g(17.8mmol) 2-(디메틸아미노)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산 및 85ml 디클로로메탄의 현탁액에 1.7ml(19.5mmol) 염화 옥살일을 부가하였다. 기포생성이 가라앉으면 5방울 DMF를 부가하고 용액을 21시간 동안 상온에서 교반하였다. 용액을 증발시켜 4.8g 오일을 얻고 정제함이 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-(디메틸아미노)-3,4,5,6-테트라플루오로-β-옥소-벤젠-프로판산, 에틸 에스테르
4.76g(36mmol) 말론산 모노에틸 에스테르 및 75ml THF의 용액에 -35°C에서 25ml(40mmol) 1.5N n-부틸 리튬 용액을 부가하였다. 남아있는 25ml(40mmol) 1.5N 부틸리튬 용액을 0°C에서 부가하였다. -78°C까지 냉각한 후에, 50ml THF내의 4.8g 염화 2-(디메틸아미노)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조일의 용액을 15분간 디리티오 말로네이트에 부가하였다. -30°C까지 유지하며 1.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음, 물 및 50ml 1N HCl에 부었다. 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 H2O, 5% NaHCO3및 HCl로 세척하였다. MgSO4건조후에 에테르 용액을 4.4g 오일 생성물까지 농축하였다. NMR 스펙트럼으로 소기 생성물임을 알았다.
2-(디메틸아미노)-α(에톡시메틸렌)-3,4,5,6-테트라플루오로-β-옥소-벤젠프로판산, 에틸 에스테르
4.4g(14.3mmol) 크루드 케토에스테르, 3.57ml(21.5mmol) 트리에틸오르토포르메이트 및 25ml 무수 아세트산의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 증발시켜 5.2g 오일을 얻고, 정제함이 없이 다음 단계에 사용하였다.
α-[(사이클로프로필아미노)메틸렌]-2-(디메틸아미노)-3,4,5,6-테트라플루오로-β -옥소-벤젠프로판산, 에틸 에스테르
50ml t-부탄올내의 5.2g(14.3mmol) 상기 크루드 생성물의 용액에 1.2ml(17mmol) 사이클로프로필아민을 부가하였다. 상온에서 18시간 동안 반응 용액을 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 mp 122-4°C인 0.12g 상기 제목 화합물을 얻었다. TLC로 이 여과물이 고체로서 상기 화합물임을 알았다.
5-(디메틸아미노)-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
상기 여과물에 1.7g(15mmol) 칼륨 t-부톡사이드를 부가하고 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC로 반응물이 변화가 없음을 알았다. 부가적인 1.7g(15mmol) 칼륨 t-부톡사이드를 부가하고 2시간 동안 50-55°C에서 가열하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 조사한 후에, 용액을 증발시켜 4g 오일을 얻었다.
스팀욕에서 3시간 동안 100ℓ 6N HCl과 오일을 가열하였다. 용액을 증발하고 잔사를 이소프로판올로 재결정하여 mp 160-3°C인 0.3g 상기 제목 화합물을 얻었다. 여과물로부터 부가적인 1.0g 고체를 부가하였다.
[실시예 G]
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-5-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
J, Fluorine Chem., 28, 361(1985)에서 제조된 22.4g(100mmol) 2-메톡시-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산에 400ml 테트라하이드로퓨란, 1ml 디메틸포름아미드 및 13ml 옥살일클로라이드를 부가하였다. 산 염화물 혼합물을 농축하고, 100ml 테트라하이드로퓨란으로 희석하고, -70°C에서 800ml 테트라하이드로퓨란내의 200mmol 말론산 모노에틸에스테르의 디리티오 음이온 용액에 부가하였다. -30°C에서 1시간 교반하고, 얼음 및 희석 염산에 붓고 디클로로메탄에 넣었다. 생성물을 pH 7에서 추출하여 분리하고, 디클로로메탄(MgSO4) 건조하고 농축하였다. 크루드 생성물을 2.5당량 트리에틸오르토포르메이트 및 2.8당량 무수 아세트산으로 150°C에서 2시간 동안 순수하게 처리하였다. 혼합물을 상온에서 농축하고 약간의 과량의 6.0g 사이클로프로필아민을 150ml t-부탄올에 부가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 11.3g 칼륨 t-부톡사이드를 부가하고 50°C로 하였다. 18시간 동안 농축하고 100ml 아세트산 및 100ml 4N 염산으로 처리하였다.
100°C에서 4시간 후에 혼합물로부터 12.7g 상기 제목 화합물이 침전되었다.

Claims (26)

  1. 다음 일반식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기염.
    Figure kpo00011
    식중, X는 CH,CF,CCl,CNR3R4또는 N ; Y는 H,OR4또는 -NR3R4; R1은 수소 또는 C1-6알킬 ; R2는 시클로프로필 또는 아릴 ; R3는 수소, C1-3알킬 또는 C3-6시클로알킬 ; R4는 수소 또는 C1-3알킬 ; R5는 C1-3알킬 또는 C3-6시클로알킬.
  2. 제1항에 있어서, Y가 수소, OR4또는 -NR3R4; R1은 수소 ; R2는 시클로프로필, 페닐, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노알카미노, 디알킬아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이며 R5는 C1-3알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 시클로프로필, 페닐 또는 파라-위치에 불소, 아미노, 모노알킬-또는 디알킬아미노로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 시클로프로필, 페닐 또는 파라-플루오로페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X가 CH,CF,CCl,CNH2 또는 N ; Y가 수소 또는 아미노 ; R2가 시클로프로필 ; R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며 R5가 메틸인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 5-아미노-7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  8. 제5항에 있어서,7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 화합물.
  9. 제5항에 있어서,7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  10. 제5항에 있어서,8-아미노-7-[[3-(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 화합물.
  11. 제5항에 있어서, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-[3-메틸-3-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리딘일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  12. 제5항에 있어서, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3-메틸-3-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리딘일]-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 화합물.
  13. 제5항에 있어서, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3-메틸-3-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리딘일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  14. 제5항에 있어서, 8-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3-메틸-3-[(메틸아미노)-메틸]-1-피롤리딘일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  15. 제5항에 있어서, 7-[[3-[(아미노메틸)-3-메틸]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  16. 제5항에 있어서, 1-시클로프로필-7-[3-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  17. 제5항에 있어서, 1-시클로프로필-7-[3-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 화합물.
  18. 제5항에 있어서, 8-클로로-1-시클로프로필-7-[3-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  19. 제5항에 있어서, 8-아미노-1-시클로프로필-7-[3-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  20. 제5항에 있어서, 1-시클로프로필-7-[3-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  21. 제5항에 있어서, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[3-메틸[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리딘일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 화합물.
  22. 제약학적으로 혀용가능한 담체와 함께 5 내지 70중량%의 제1항의 화합물로 구성된 항균제용 제약학적 조성물.
  23. 일일 kg당 3mg 내지 40mg의 제22항의 제약학적 조성물을 이를 필요로 하는 인간을 제외환 포유동물에 투약하는 것으로 이루어진 인간을 제외한 포유동물의 박테리아성 감염을 치료하는 방법.
  24. L이 이탈기인 다음 일반식의 화합물을
    Figure kpo00012
    다음 일반식(III)의 아민과 반응시키고,
    Figure kpo00013
    만일 필요하다면 결과의 산을 공지된 방법으로 이의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기염으로 전환시키거나, 또는 만일 필요하다면 공지된 방법으로 결과의 제약학적으로 허용가능한 염기 염을 유리산으로 전환시키는 것으로 구성된 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
  25. 다음 일반식(III)의 화합물 또는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00014
    식중, R3는 수소, C1-3알킬 또는 C3-6시클로알킬, R4는 수소, 또는 C1-3알킬, R5는 C1-3알킬 또는 C3-6시클로알킬.
  26. 제25항에 있어서, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며 R5가 메틸인 화합물.
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