JPH10114779A - 抗細菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗菌剤として有用な新規化合物およびその製
造方法の提供。 【解決手段】 式 【化１】 〔式中、Ｚは 【化２】 であり；ＹはＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ′、ＯＲまたはＯ
Ｈであるが、ただしＲおかよびＲ′はアルキルまたはシ
クロアルキルであり；ｎは１、２、３または４であり；
ｎ′は１、２、３または４であるが、ただしｎ＋ｎ′は
総和で２、３、４または５であり；ｎ″は０、１または
２であり；Ｒ₁は水素、アルキルまたはカチオンであ
り；Ｒ₃は水素、アルキルまたはシクロアルキルであ
り；Ｒ₄は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリ
フルオロエチルまたはＲ₇ＣＯ−であるが、ただしＲ₇は
アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ₅は水素またはア
ルキルであり；Ｒ₆は水素またはアルキルである〕の化
合物およびその薬学的に許容される酸付加塩または塩基
塩ならびに式IIの１０位のＺ置換基がＬ（脱離基であ
る）である化合物を前記Ｚ基に対応するアミン化合物と
反応させることからなる式IIの化合物の製造方法からな
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】米国特許４,３４１,７８４号は下記式：

【化６】 を有する特定の置換７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸を
開示している。この化合物は抗細菌活性を有することが
示されている。

【０００２】「The Journal of Medical Chemistry」，
23, 1358 (1980) は下記式：

【化７】 〔式中

【化８】 はピロリジニルであってよい〕を有する特定の置換キノ
リン−３−カルボン酸を開示している。米国特許４,１
４６,７１９号にも記載されている。この化合物は抗細
菌活性を有することが示されている。

【０００３】欧州特許出願８１ １０ ６７４７、公開番
号０４７,００５、１９８２年３月１０日公開のもの
は、下記式：

【化９】 〔式中Ａはハロゲンであり、そしてＢはピロリジンまた
はピペリジンのような環状アミン置換基であってよい〕
を有する特定のベンゾキサジン誘導体を開示している。

【０００４】特定の７−ヘテロ環置換１,８−ナフチリ
ジンが「Eur. J. Med. Chem. -Chemica Theraputic
a」，29, 27 (1977）に開示されている。米国特許３,７
５３,９９３号および３,９０７,８０８号は特定の７−
ピリジルキノロンを開示している。これらの参照例には
これらの化合物が抗細菌活性を有することを教示してい
る。

【０００５】第１の総括的な化合物の局面での本発明は
次の式ＩおよびII：

【化１０】 〔式中Ｚは、

【化１１】 であり；ＹはＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ′、ＯＲまたはＯ
Ｈ、ただしＲおよびＲ′は個々に独立して１〜６個の炭
素原子よりなるアルキルまたは３〜６個の炭素原子より
なるシクロアルキルであり；ＸはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、
ＣＢｒ、ＣＯＲ、ＣＯＨ、ＣＣＦ₃またはＮであり；ｎ
は１、２、３または４であり；ｎ′は１、２、３または
４、ただしｎ＋ｎ′は総和で２、３、４または５であ
り；ｎ″は０、１、または２であり；Ｒ₁は水素、１〜
６個の炭素原子を有するアルキルまたはカチオンであ
り；Ｒ₂は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ビニ
ル、ハロアルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロ
キシアルキル、または３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキルであり；Ｒ₃は水素、１〜４個の炭素原子を
有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル；Ｒ₄は水素、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアル
キル、トリフルオロエチルであるかまたはＲ₇ＣＯ−、
ただしＲ₇は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｒ₅
は水素、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
あり；Ｒ₆は水素または１〜３個の炭素原子を有するア
ルキルである〕の化合物および薬学的に許容されるその
酸付加塩または塩基塩についてのものである。

【０００６】特に本発明は下記式：

【化１２】 〔式中、Ｚは

【化１３】 であり；ＹはＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ′、ＯＲまたはＯ
Ｈであるが、ただしＲおよびＲ′は個々に独立して１〜
６個の炭素原子よりなるアルキルまたは３〜６個の炭素
原子よりなるシクロアルキルであり；ｎは１、２、３ま
たは４であり；ｎ′は１、２、３または４であるが、た
だしｎ＋ｎ′は総和で２、３、４または５であり；ｎ″
は０、１または２であり；Ｒ₁は水素、１〜６個の炭素
原子を有するアルキルまたはカチオンであり；Ｒ₃は水
素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ₄は水
素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜４個の
炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフルオロエ
チルまたはＲ₇ＣＯ−であるが、ただしＲ₇は１〜４個の
炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシであり；Ｒ₅は水素または１〜３個の
炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ₆は水素または１
〜３個の炭素原子を有するアルキルである〕の化合物お
よびその薬学的に許容される酸付加塩または塩基塩に関
する。

【０００７】他の好ましい本発明の化合物はＲ₁が水素
であるものまたは薬学的に許容されるその塩基塩即ち金
属塩またはアミン塩のようなものである。他の好ましい
本発明の化合物はＲ₂がエチル、ビニル、２−フルオロ
エチル、またはシクロプロピルであるものである。最も
好ましい化合物はＸがＮ、ＣＦまたはＣＣｌであり、Ｚ
が

【化１４】 であり、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がエチル、ビニル、２−
フルオロエチルまたはシクロプロピルであり；ｎ″が０
または１でありそしてＲ₃が水素、メチル、エチル、１
−または２−プロピルでありＹがＮＨ₂であるものまた
は薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基塩であ
る。

【０００８】本発明の特に好ましい例は以下の名称を有
する化合物である。８−アミノ−９−フルオロ−３−メ
チル−１０−〔（３−シクロプロピルアミノ−メチル）
−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド−〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９−フルオロ−
３−メチル−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸
塩酸塩、８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０
−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−７−
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−
デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸、８−
アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−
〔（プロピルアミノ）−メチル〕−１−ピロリジニル〕
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン
酸、８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−
〔３−〔（２−ヒドロキシエチル）−アミノ)メチル〕
−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９−フルオロ−３
−メチル−１０−〔３−〔（２−プロピルアミノ）−メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸、

【０００９】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−〔３−〔（２,２,２−トリフルオロエチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９
−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−〔（エチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９
−フルオロ−３−メチル−１０−〔２,７−ジアザスピ
ロ〔４.４〕ノン−２−イル〕−７−オキソ−２,３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９−フルオ
ロ−３−メチル−１０−〔７−（７−メチル−２,７−
ジアザスピロ〔４.４〕ノン−２−イル〕−７−オキソ
−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕
〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸、８−アミ
ノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔７−（７−エ
チル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノン−２−イル〕
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン
酸。

【００１０】次の式の化合物：

【化１５】 〔式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉで定義したもの
である〕の調製方法は次の構造式：

【化１６】 の化合物を、基Ｚに対応する下記構造式

【化１７】 〔上記各式中全ての符号は式ＩおよびIIで定義したもの
であり、Ｌは除去される基であり好ましくはフッ素また
は塩素である〕のアミンと反応させることからなる。

【００１１】本発明はまた、新しい中間体を包含する。
第２の総括的な化学的局面における本発明は、下記構造
式VII：

【化１８】 〔式中、ＸはＣＨ、Ｎ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＣＦ
₃、ＣＯＨまたはＣＯＲであり；ＹはＮＨ₂、ＮＨＲ、Ｎ
ＲＲ′、ＯＲまたはＯＨただしＲおよびＲ″は個々に独
立して１〜６個の炭素原子よりなるアルキルまたは３〜
６個の炭素原子よりなるシクロアルキルであるものであ
り；Ｒ₁は前記のとおり定義される〕の化合物および薬
学的に許容されるその酸付加塩または塩基塩についての
ものである。好ましい化合物はＸがＣＣｌ、ＣＢｒまた
はＣＦでありＹがＮＨ₂、ＮＨＲまたはＮＲＲ′である
ものである。

【００１２】特に好ましい本発明の例は以下の名称を有
する化合物である。５−アミノ−８−クロロ−１−シク
ロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−８−
ブロモ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
および５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−ト
リフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸。

【００１３】さらに本発明は構造式Ｉの化合物および薬
学的に許容されるその塩の抗細菌剤としての有効量を薬
学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組
成物も包含する。またさらに本発明は細菌感染症の治療
を必要とする哺乳動物に上記した薬学的組成物の抗細菌
剤としての有効量を投与することを包含する哺乳動物の
細菌感染症の治療方法も包含する。

【００１４】構造式IIIまたはIIIａの本発明の化合物は
構造式IVまたはＶの相当する化合物を所望の環状アミン
VIａまたはVIｂで処理することにより容易に調製されう
る。この反応のためには、化合物VIａまたはVIｂのアル
カリアミン置換基は、所望により、これを反応条件に対
して実質的に不活性にするような基で保護してよい。即
ち、例えば、以下のような保護基すなわちホルミル、ア
セチル、トリフルオロアセチルのようなカルボキシルア
シル基；エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨ
ードエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル
基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル、フェノキシカルボニルのようなアル
コキシカルボニル基；トリメチルシリルのようなシリル
基；およびトリチル、テトラヒドロピラニル、ビニルオ
キシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジ
フェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニルおよび
ベンジルのような基を使用してよい。保護基は所望によ
り化合物IVまたはＶと化合物VIａまたはVIｂの間の反応
の後、知られた方法で除去してよい。例えばエトキシカ
ルボニル基は酸または塩基による加水分解により除去し
てよく、トリチル基は水素化分解により除去してよい。

【００１５】構造式IVまたはＶの化合物と、適当に保護
した化合物VIａまたはVIｂとの間の反応は反応を実質的
に完了させるのに十分な時間好ましくは高められた温度
で、溶媒を用いるか用いないかして行ってよい。反応は
好ましくは酸受容体即ちアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の炭酸塩または重炭酸塩、トリエチルアミン、ピ
リジンまたはピコリンのような第３アミンのようなもの
の存在下で行う。別法として、式VIの化合物の過剰量を
酸受容体として用いてよい。

【００１６】この反応のための好都合な溶媒はアセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピ
リジン、ピコリン、水等のような非反応性溶媒である。
混合溶媒も使用してよい。好都合な反応温度は約２０〜
約１５０℃の範囲であるが、より高い温度では通常より
短い反応時間を要する。保護基Ｒ₄の除去は生成物IIIを
単離する前または後に行ってよい。別法として、保護基
Ｒ₄は除去する必要はない。

【００１７】構造式IVおよびＶを有する出発物質のいく
つかは知られたものであるが、新しいものである場合に
は、標準的な方法またはその変型を用いて知られた出発
物質から調製してよい。即ち、下記の化合物が参照例に
記載されている。

【化１９】

【００１８】ＹがＮＲＲ′でありＲおよび／またはＲ′
が水素でないような構造式IVを有する他の出発物質は、
式中Ｌが前記した除去される基であるものとする下記の
アルキル化工程により、既知の５−アミノキノリンまた
はナフチリジンから調製されうる。

【化２０】

【００１９】５−アミノ基は好ましくは無水トリフルオ
ロ酢酸でアシル化されるが他のアシル基を使用してもよ
い。Ｒのアルキル化は水素化ナトリウムまたは他の非求
核性塩基の存在下で行う。アシル活性化基の除去は酢酸
中２Ｎの塩酸を用いたりして、酸または塩基による加水
分解により行う。第２のアルキル化は所望ならばＲ′Ｌ
により、再度例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下
で行い、これによりＲとＲ′の両方が水素でないような
式IVの化合物が得られる。

【００２０】別法として、式IIの５−アルキルアミノ化
合物は下記の図で説明するような還元的アミノ化方法に
よりニトロまたはアミノ酸IVから調製してよい。

【化２１】 アルデヒド（ＲＣＨＯ）当量を適切に制御することによ
り、モノまたはジ置換のアミンを得ることができる。置
換されたアミノ酸は前記した参照例に記載されている方
法により式IIの所望の化合物へ転換されうる。

【００２１】ＹがＯＲである式IVの化合物は下記のよう
にして、ＯＲによるオルト除去基（ortho leaving gruo
p）の置換により多置換された酸またはエステルから調
製されうる。

【化２２】

【００２２】ＸがＣＨ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＯＲ、ＣＯ
Ｈ、ＣＣＦ₃またはＮであるような他の式IVの化合物は
前記した参照例中の一般的方法に沿って下記の順序で調
製される。

【化２３】

【００２３】式IVの化合物への一般的経路は２−ニトロ
−３,４,５,６−テトラフルオロベンゾイルクロリドと
ともに示されている。この出発物質をｎ−ブチルリチウ
ムとマロン1／2酸エステルで処理し２−ニトロ−３,４,
５,６−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパ
ン酸エチルエステルを形成させる。この生成物は３段階
反応により５−ニトロ−１−シクロプロピル−６,７,８
−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステルに転換できる。出
発物質をまずトリエチルオルトホルメートで処理し、次
にｔ−ブチルアルコール中シクロプロピルアミンで処理
する。生成物をカリウムｔ−ブトキシドで閉環し、５−
ニトロ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステルを形成させる。この生成物を水素化
して相当する５−アミノ化合物を形成させる。次にこれ
を加水分解して１−シクロプロピル−５−アミノ−６,
７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を形成させる。別法として式IV
の化合物は３,４,５,６−テトラフルオロアンスラニル
酸とともに示してある一連の反応により調製してよい。
酸を無水酢酸および酢酸と反応させて２−アセチルアミ
ノ−３,４,５,６−テトラフルオロ安息香酸を形成させ
る。この化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒の
存在下オキサリルクロリドおよびジクロロメタンと反応
させて２−アセチルアミノ−３,４,５,６−テトラフル
オロベンゾイルクロリドを形成させる。この生成物をｎ
−ブチルリチウムおよびマロン1／2酸エステルで処理
し、２−アセチルアミノ−３,４,５,６−テトラフルオ
ロ−β−オキソベンゼンプロパン酸エチルエステルを形
成させる。

【００２４】この生成物は３段階反応で５−アセチルア
ミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステルに転換できる。２−アセチルアミノ−
３,４,５,６−テトラフルオロ−β−オキソベンゼンプ
ロパン酸エチルエステルはまずトリエチルオルトホルメ
ートおよび無水酢酸で処理される。溶媒を除去した後残
留物をｔ−ブタノール中シクロプロピルアミンの溶液で
処理する。反応終了後、ｔ−ブタノール中のカリウムｔ
−ブトキシドの溶液を添加する。生成する物質は５−ア
セチルアミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルである。エステルを加水分解
して１−シクロプロピル−５−アミノ−６,７,８−トリ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸を形成させる。

【００２５】構造式VIａまたはVIｂを有する本発明の化
合物は知られたものであるかまたは標準的な方法または
その変法により知られた出発物質から調製しうる。例え
ば構造式Ｄ：

【化２４】 を有する３−ピロリジンメタンアミンは以下の反応順序
で知られた出発物質メチル５−オキソ−１−（フェニル
メチル）−３−ピロリジンカルボキシレートＡ〔「J. O
rg. Chem.」, 26, 1519 (1961)〕から容易に調製されう
る。

【００２６】

【化２５】

【００２７】Ｒ₃が水素であるような化合物即ち３−ピ
ロリジンメタンアミンは「J. Org. Chem.」, 26, 4955
(1961) に報告されている。即ち、化合物ＡはＲ₃ＮＨ₂
による処理により相当するアミドへ転換してよく、例え
ばメチルアルコールのようなアルカノール中のエチルア
ミンの飽和溶液を使用してよい。ジアミドＢは次に還元
して相当するジアミンＣを生成してよい。この還元は水
素化リチウムアルミニウムを用いて例えばテトラヒドロ
フランのような好都合な溶媒中で行いうる。次に化合物
Ｃは例えば水素および２０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて脱ベ
ンジル化し、ジアミンＤを生成しうる。別法として、Ｃ
中Ｒ＝Ｈである場合には、第１アミン官能基は上記した
基Ｒ₄で保護してよい。例えば、第１アミン官能基は知
られた方法により、アセチルクロリドのようなアシルハ
ライドでアシル化しうる。 Ｃの第１アミン官能基はま
た、塩化メチレンのような適当な溶媒中で１,８−ジア
ザビシクロ〔５.４.０〕ウンデク−７−エンのような強
塩基の存在下エチルクロロホルメートで処理することに
よりエチルエステルのようなカーバメートエステルへ転
換してよい。次にベンジル基を、例えば上記Ｃのように
して除去してよく、これによりＲが−ＣＯ₂Ｅｔである
ような化合物Ｄを生成し、これはVIａまたはVIｂ型の化
合物へ転換した後構造式IVまたはＶを有する化合物と反
応させて構造式ＩまたはＩａを有する相当する化合物を
生成してよい。−ＣＯ₂Ｅｔ基は標準的な方法で除去し
てよい。

【００２８】同様にして構造式VIｂで示されるスピロア
ミノ化合物は下記の反応順序で既知の出発物質３−エト
キシカルボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチ
ルエステル〔「J. Org. Chem.」, 46, 2757 (1981)〕か
ら容易に調製しうる。

【化２６】

【００２９】Ｒ₃がＨである化合物２,７−ジアザスピロ
〔４.４〕ノナンは前記した参照例に記載されている。
即ち化合物Ｅは水中例えばメチルアミンのようなＲ₃Ｎ
Ｈ₂で処理することにより相当するアミドＦに転換し、
次に、水素化ナトリウムおよびベンジルクロリドを用い
て行うベンジル化によりＧを得てよい。ジアミンＨへの
還元は水素化リチウムアルミニウムを用いて行いうる。
次の脱ベンジル化は例えば水素と２０％Ｐｄ／Ｃ触媒を
用いて行うことができこれによりジアミンＪを生成す
る。

【００３０】本発明の化合物は、参照のために組み込ま
れる文献、Heifetzらの「Antimicr.Agents & Chemoth.」
, 6, 124 (1974) に記載されているマイクロ滴定希釈
方法を用いて試験した場合に抗細菌活性を呈する。本発
明の化合物は薬学的に許容される酸付加塩および／また
は塩基塩の両方を形成できる。塩基塩はアルカリおよび
アルカリ土類金属、または有機アミンのような、金属ま
たはアミンで形成する。カチオンとして用いる金属の例
はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等
である。適当なアミンの例はＮ,Ｎ′−ジベンジルエチ
レンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノー
ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンお
よびプロカインである。

【００３１】薬学的に許容される酸付加塩は有機および
無機の酸で形成される。塩形成に適する酸の例は、塩
酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、
サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等
である。塩は従来方法により遊離の塩基型を十分な量の
所望の酸と接触させモノ−またはジ−またはその他の塩
を形成させることにより調製しうる。遊離の塩基型は塩
基で塩型を処理することにより再生してよい。例えば、
水性塩基の希薄溶液を使用しうる。この目的のためには
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重
炭酸ナトリウムの希薄水溶液が適している。遊離の塩基
型は、極性溶媒に対する溶解度のような特定の物性がい
く分対応する塩型とは異なるが、この塩はその他の点で
は、本発明の目的のためにはその対応する遊離の塩基型
と等しい。Ｒ′が水素であるような塩基を過剰に使用す
ると相当する塩基性塩が形成される。

【００３２】本発明の化合物は水和物も含め、溶媒和物
ならびに非溶媒和物の型態で存在できる。一般的に水和
物等を含む溶媒和型は本発明の目的のためには非溶媒和
型と等しい。本発明におけるアルキル基は１〜約６個の
炭素原子よりなる直鎖または分枝鎖の炭素鎖の両方を包
含する。このような基の代表例はメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル等である。

【００３３】本発明において考慮されるシクロアルキル
基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
およびシクロヘキシルのような３〜６個の炭素原子を有
するものを包含する。本発明において考慮されるアルコ
キシ基は特段の記載がない限り、１〜約６個の炭素原子
よりなる直鎖または分枝鎖の炭素鎖両方を包含する。こ
のような基の代表例はメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘキソキシ等であ
る。

【００３４】ハロアルキルという用語はハロゲン置換さ
れた２〜４個の炭素原子よりなる直鎖および分枝鎖の炭
素鎖を含むものである。当業者はハロゲン置換基は鎖の
α−炭素原子上には存在しないことを認識するであろ
う。このような基の代表例はβ−フルオロエチル、β−
クロロエチル、β,β−ジクロロエチル、β−クロロプ
ロピル、β−クロロ−２−プロピル、β−ヨードブチル
等である。ハロゲンという用語は特段の記載がない限
り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものとす
る。

【００３５】本発明の特定の化合物は光学活性型で存在
してよい。純粋なＤ異性体、純粋なＬ異性体ならびにそ
のラセミ混合物を含む混合物を本発明では意図してい
る。別の不斉炭素原子もアルキル基のような置換基に存
在してよい。全てこのような異性体ならびにその混合物
は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物は広範
囲の経口投与および非経腸投与の形態で調製して投与す
ることができる。式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬
学的に許容される塩のいずれかを、活性成分として以下
の投与形態に含有させてよいということは当業者には明
白であろう。

【００３６】本発明に記載された化合物から薬学的組成
物を調製するためには、不活性の薬学的に許容される担
体は、固体でも液体でもよい。固体製剤は粉末、錠剤、
分散性顆粒、カプセル、カシエ剤および坐剤を包含す
る。固体担体は希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑
剤、懸濁剤、バインダー、または錠剤崩壊剤としても作
用してよいような１つまたはそれより多い物質であるこ
とができ、これはまた、カプセル化物質であることもで
きる。粉末においては、担体は細密に分割された活性化
合物と混合された細密に分割された固体である。錠剤に
おいては活性化合物は適当な比率で必要な結着特性を有
する担体と混合され、所望の形状と寸法になるよう圧縮
される。粉末と錠剤は好ましくは活性成分５または１０
〜約７０％を含有する。適当な固体担体は炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、低融性ワックス、カカオバター等であ
る。“製剤”という用語は、担体と活性成分の関わり方
として、活性成分（他の担体を伴っても伴わなくてもよ
い）が担体でとり囲まれているカプセルを与えるような
担体としてカプセル化材料を用いる活性成分の製剤を含
むものとする。同様に、カシエも含む。錠剤、粉末、カ
シエおよびカプセルは経口投与に適する固体投与形態で
用いることができる。

【００３７】液体製剤は溶液、懸濁液および乳濁液を包
含する。例として非経腸注射用には水溶液または水−プ
ロピレングリコール溶液を挙げてよい。このような溶液
は生体系（等張性、pHその他）に許容されるように調製
する。液体製剤はまたポリエレングリコール水溶液中の
溶液として製剤することもできる。経口使用に適する水
溶液は活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバ
ー、安定剤、および濃厚化剤を所望により添加して調製
できる。経口使用に適する水性懸濁液は粘稠な物質即ち
天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、および他の知られ
た懸濁剤とともに、細密に分割された活性成分を水中に
分散することにより調製できる。

【００３８】好ましくは、薬学的製剤は単位投与形態で
ある。このような形態においては、製剤は活性成分の適
切な量を含有する単位投与量に副分割される。単位投与
形態はパックされた製剤であることができ、パックには
個々の量の製剤、例えば包装錠剤、カプセル、バイアル
びんまたはアンプル入りの粉末を含む。単位投与形態は
またカプセル、カシエまたは錠剤そのものであることが
でき、あるいは、適当な個数の上記パック形態であるこ
とができる。製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、
変化してもよいか、または１mg〜１００mgに調整しても
よく、特定の用途および活性成分の強さに応じたものと
する。

【００３９】細菌感染症治療用の薬としての治療上の使
用において、本発明の薬学的方法で用いる化合物は約３
〜約４０mg／kg日の開始投与量で投与する。約６〜約１
４mg／kgの範囲の１日当たり投与量が好ましい。しかし
ながら投与量は患者の要求、治療すべき症状の重度、お
よび用いる化合物に応じて変化してよい。特定の状況に
対する適切な投与量の決定は、当業者の知るとおりであ
る。一般的に治療は化合物の至適投与量より少ない少量
の投与量から開始する。その後、状況下で至適の効果に
達するまで少量ずつ投与量を増加する。好都合には、１
日当たりの総投与量は所望によりその日内で数回に分割
して投与してよい。

【００４０】以下の制限しない実施例は本発明の化合物
を調製するための発明者らによる好ましい方法を説明す
るものである。 出発物質の調製 実施例Ａ １−エテニル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルをジブロモ
エタンで処理し、１−エテニル−６,７,８−トリフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エステル、融点１３４〜１３５℃を得た。次に塩
酸で加水分解して１−エテニル−６,７,８−トリフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、融点１８６〜１８７℃を得た。

【００４１】実施例Ｂ ６,７,８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 同様にして、６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ルを転換して６,７,８−トリフルオロ−１−（２−フル
オロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、融点２０７〜２１１℃とした。

【００４２】実施例Ｃ Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキシアミド メチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロ
リジンカルボキシレート〔「J. Org. Chem.」, 26, 151
9, (1961)〕１００ｇ（０.４３モル）、メタノール５０
０mlおよびメチルアミン１００ｇ（３.２モル）の混合
物を１６時間加圧反応器中で１００℃に加熱した。反応
混合物を冷却し、アンモニアとメタノールを加圧下に除
去した。残存物をジクロロメタン中に回収し、１Ｎ水酸
化ナトリウム各々１００mlで３回洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去してＮ
−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジンカルボキシアミド８８.３ｇを白色固体とし
て得た。融点８２.５〜８３.０℃。 元素分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂として） 計算値：Ｃ ６７.２２ Ｈ ６.９４ Ｎ １２.０６ 実測値：Ｃ ６６.９８ Ｈ ６.６９ Ｎ １２.０２ この物質は次工程で用いられた。

【００４３】Ｎ−メチル−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンメタンアミン テトラヒドロフラン１０００ml中水素化リチウムアルミ
ニウム３７.４ｇ（１.００モル）の懸濁液にテトラヒド
ロフラン中のＮ−メチル−５−オキソ−１−（フェニル
メチル）−３−ピロリジンカルボキシアミド８８.３ｇ
(０.３８０モル)の溶液を窒素下に滴下して添加した。
次に混合物を一夜還流した。反応フラスコを氷浴で冷却
し、水３７.４ml、１５％水酸化ナトリウム３７.４mlお
よび水１１２.２mlを添加した。沈殿した固体を濾過
し、熱エタノールで洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、
次にジクロロメタンに溶解し、濾過し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させてＮ−メチル−
１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン
６８.７ｇを油状物として得た。この物質はさらに精製
することなく次工程に用いられた。

【００４４】Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン６７.３ｇ（０.３２モル）、２０％Ｐｄ／
Ｃ ３ｇ、およびメタノール６００mlの混合物を１８時
間室温で約４.５×１０⁵Paの水素雰囲気下で振盪した。
さらに２０％Ｐｄ／Ｃを３ｇ添加し、水素化を６.５時
間継続した。さらに２０％Ｐｄ／Ｃを３.０ｇ添加し水
素化をさらに４.５時間継続した。触媒を濾過し、濾液
を減圧下に蒸発させた。残存物を真空下（７２〜７６
℃、１０.５mmHg）に蒸留しＮ−メチル−３−ピロリジ
ンメタンアミン８.３２ｇを得た。

【００４５】実施例Ｄ Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキシアミド メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）ピロリジ
ンカルボキシレート〔「J. Org. Chem.」, 26, 1519 (1
961)〕２００ｇ（０.８６モル）、メタノール１０００m
lおよびエチルアミン２００ｇ（４.４モル）の混合物を
１７.２時間圧力反応器中で１００℃に加熱した。反応
混合物を冷却し過剰のエチルアミンとメタノールを減圧
下に除去した。残存物をジクロロメタン中に回収し１Ｎ
の水酸化ナトリウム各々１５０mlで３回洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を減圧下で除去し
Ｎ−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキシアミド１０４.６ｇを白色固体
として得た。融点９７〜９９℃。この物質は次工程で用
いた。

【００４６】Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンメタンアミン テトラヒドロフラン８００ml中水素化リチウムアルミニ
ウム１０８.８ｇ（２.８６モル）の懸濁液に、テトラヒ
ドロフラン６００ml中Ｎ−エチル−５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシアミド
１９４.５ｇ（０.７９モル）の溶液を窒素下に滴下して
添加した。次に反応液を４時間還流した。反応フラスコ
を氷浴中で冷却し、水１０８ml、１５％水酸化ナトリウ
ム１０８mlおよび水３２４mlを添加した。沈殿した固体
を濾過し熱エタノールで洗浄した。濾液を合わせて濃縮
し、次にジクロロメタンに溶解し、濾過し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下に蒸発させ、Ｎ
−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメ
タンアミン１５１.９ｇを油状物として得た。この物質
はさらに精製することなく次工程に用いた。

【００４７】Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン１５１.６ｇ（０.６９モル）、２０％Ｐｄ
／Ｃ ５ｇおよびエタノール１１００mlの混合物を２１.
６時間室温で約４.５×１０²Paの水素雰囲気下で振盪し
た。さらに５ｇの２０％Ｐｄ／Ｃを添加し水素化を２４
時間継続した。触媒を濾過し濾液を減圧下に蒸発した。
残存物を真空下（８８〜９１℃、１１.５mmHg）に蒸留
しＮ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン６６.０ｇ
を得た。

【００４８】実施例Ｅ Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジ
ンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキシア
ミド テトラヒドロフラン１５０ml中のメチル５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレー
ト２１.９ｇ（０.１０モル）の混合物を窒素下氷浴中０
℃まで冷却し、カルボニルジイミダゾール２４.３ｇ
（０.１５モル）を添加した。反応液を３０分間０℃で
撹拌し、次に３０分室温で撹拌した。２,２,２−トリフ
ルオロエチルアミン塩酸塩１３.６ｇ（０.１０モル）、
１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデク−７−エ
ン１５.２ｇ（０.１０モル）およびテトラヒドロフラン
１００mlの溶液を添加した。反応液を一夜室温で撹拌し
た。溶媒を減圧下に除去した。残存物をジクロロメタン
中に回収し、飽和重炭酸ナトリウム各々１５０mlで３回
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を減圧下に除去した。生成物を酢酸エチルを用いてシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、５−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２−トリ
フルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキシアミド
８.５０ｇを得た。融点１１０〜１１２℃。この物質は
次工程で使用した。

【００４９】１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメタンアミン テトラヒドロフラン１００ml中の５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチ
ル）−３−ピロリジンカルボキシアミド８.５０ｇ（２
８.３モル）の混合物をテトラヒドロフラン５０ml中の
水素化リチウムアルミニウム３.２２ｇ（８４.９ミリモ
ル）に滴下して添加した。反応液を２時間還流し、次に
一夜室温で撹拌した。反応液を氷浴中で冷却し、水３.
２ml、１５％水酸化ナトリウム３.２mlおよび水９.６ml
を添加した。沈殿した塩を濾過し熱エタノールで洗浄し
た。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残存物をジクロ
ロメタン中に回収し濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒を減圧下に除去し、１−（フェニルメチル）
−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピロリ
ジンメタンアミン７.１５ｇを得た。この物質はさらに
精製することなく次工程で用いた。

【００５０】Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−
３−ピロリジンメタンアミン １−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオ
ロエチル）−３−ピロリジンメタンアミン７.１５ｇ
（２６.３ミリモル）、メタノール１００mlおよび２０
％Ｐｄ／Ｃ ０.７ｇの混合物を２４時間室温で約４.５
×１０⁵Paの水素雰囲気下で振盪した。触媒を濾過し濾
液を減圧下に蒸発させた。残存物を真空下（６３〜６５
℃、２.８mmHg）に蒸留し、Ｎ−（２,２,２−トリフル
オロエチル）−３−ピロリジンメタンアミン２.５５ｇ
を得た。

【００５１】実施例Ｆ Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンカルボキシアミド アセトニトリル１５０ml中の５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸１０.９ｇ（５
０ミリモル）の溶液に１,１′−カルボニルジイミダゾ
ール９.７３ｇ（６０ミリモル）を添加した。反応液を
１時間６０℃に加熱し、室温まで冷却し、ｎ−プロピル
アミン４.１３ｇ（７０ミリモル）で処理した。２時間
撹拌した後、溶媒を真空下に除去し残存物をエーテルと
水に分配した。有機層を水、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて５
−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３
−ピロリジンカルボキシアミド１２.０ｇを得た。融点
８６〜８７℃。

【００５２】１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンメタンアミン 乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中の水素化リチウムア
ルミニウム８.２ｇ（０.２モル）の懸濁液に、固体の５
−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３
−ピロリジンカルボキシアミド１２.０ｇ（４５.６ミリ
モル）を少しずつ添加した。添加終了後、反応混合物を
１８時間室温で、そしてその後は２時間還流温度で撹拌
した。室温まで冷却した後、混合物を順次水８ml、１５
％水酸化ナトリウム水溶液８mlおよび水２４mlを滴下し
て処理し、最終的な添加は滴定しながら行い顆粒状の沈
殿を形成させた。固体は濾過して除き、テトラヒドロフ
ランで洗浄し、濾液を真空下に蒸発させて１−（フェニ
ルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミ
ン９.６ｇを濃厚なシロップ状物として得た。この物質
はさらに精製することなく次工程に用いた。

【００５３】Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミ
ン １−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジ
ンメタンアミン１４.０ｇ（６０.０ミリモル）、２０％
Ｐｄ／Ｃ １.０ｇおよびメタノール１４０mlの混合物を
２４時間室温で約４.５×１０⁵Paの水素雰囲気下で振盪
した。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を真空下
で濃縮し蒸留し、Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタン
アミン７.１ｇを得た。沸点４９〜５０℃／０.２５mm。

【００５４】実施例Ｇ Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキシアミド アセトニトリル１５０ml中の５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸１６.４ｇ（７
５ミリモル）の溶液に１,１′−カルボニルジイミダゾ
ール１３.８ｇ（８５ミリモル）を添加した。反応液を
１時間６０℃に加熱し、室温まで冷却し、シクロプロピ
ルアミン４.８５ｇ（８５ミリモル）で処理した。反応
液を１８時間室温で撹拌し、溶媒を真空下に除去し、残
存物をクロロホルムと水とに分配した。有機層を水、１
Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、真空下に蒸発させて、５−オキソ−１−(フェニル
メチル)−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボ
キシアミド１８.３ｇを得た。融点９４〜９６℃。

【００５５】１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンメタンアミン 乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中水素化リチウムアル
ミニウム８.２ｇ（０.２０モル）の懸濁液に固体の５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル
−３−ピロリジンカルボキシアミド１８.０ｇ（７０.０
ミリモル）を少しずつ添加した。添加終了後、反応混合
物を１８時間室温で、次に２時間還流温度で撹拌した。
室温まで冷却した後、混合物を順次水８ml、１５％水酸
化ナトリウム水溶液８mlおよび水２４mlを滴下して処理
し、最終的な添加は滴定しながら行って顆粒の沈殿を形
成させた。固体を濾過して除き、テトラヒドロフランで
洗浄し、濾液を真空下に蒸発させて１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミ
ン１６.０ｇを濃厚な油状物として得た。これはさらに
精製することなく次工程で用いた。

【００５６】Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタ
ンアミン １−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピ
ロリジンメタンアミン１３.６ｇ(５９.０ミリモル)、２
０％Ｐｄ／Ｃ ０.５ｇおよびメタノール１４０mlの混合
物を２４時間室温で約４.５×１０⁵Paの水素雰囲気下で
振盪した。触媒をセライトで濾過して除き、濾液を真空
下に濃縮して蒸留し、Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリ
ジンメタンアミン６.３ｇを得た。沸点８８〜９０℃／
１３mm。

【００５７】実施例Ｈ Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンカルボキシアミド アセトニトリル１５０ml中の５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸１６.４ｇ（７
５.０ミリモル）の溶液に、１,１′−カルボニルジイミ
ダゾール１３.８ｇ（８５.０ミリモル）を添加した。反
応液を１時間６０℃に加熱し、室温まで冷却し、イソプ
ロピルアミン５.０ｇ（８５ミリモル）で処理した。反
応液を１８時間室温で撹拌し、溶媒を真空下に除去し、
残存物をクロロホルムと水とに分配した。有機層を水、
１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
下に蒸発させて５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンカルボキシアミ
ド１８.６ｇを得た。融点１２２〜１２４℃。

【００５８】１−(フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンメタンアミン 乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中の水素化リチウムア
ルミニウム８.２ｇ（０.２モル）の懸濁液に、固体の５
−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピ
ル）−３−ピロリジンカルボキシアミド１８.３ｇ(７
０.０ミリモル)を少しずつ添加した。添加終了後、反応
混合物を１８時間室温で撹拌し、次に２時間還流した。
室温まで冷却した後、混合物を順次、水８ml、１５％水
酸化ナトリウム水溶液８mlおよび水２４mlを滴下して処
理し、最終的な添加は滴定しながら行って顆粒状沈殿を
形成させた。固体を濾過して除きテトラヒドロフランで
洗浄し、濾液を真空下に蒸発させて１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−(２−プロピル)−３−ピロリジンメタンアミ
ン１５.６ｇを濃厚なシロップ状物として得た。この物
質はさらに精製することなく次工程に用いた。

【００５９】Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメ
タンアミン １−フェニルメチル−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロ
リジンメタンアミン１３.４ｇ（５８.０ミリモル）、２
０％Ｐｄ／Ｃ １.０ｇおよびメタノール１３０mlの混合
物を２４時間室温で約４.５×１０⁵Paの水素雰囲気下で
振盪した。触媒をセライトで濾過して除き濾液を濃縮し
て真空下に蒸留し、Ｎ−(２−プロピル)−３−ピロリジ
ンメタンアミン６.３ｇを得た。沸点５８〜６０℃／３.
５mm。

【００６０】実施例Ｉ １,１−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメ
ート １,１−ジメチルエチル〔１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕カルバメート ３−アミノ−１−（フェニルメチル）ピロリジン〔「J.
Med. Chem.」, 24, 1229 (1981)〕７７.０ｇ（０.４４
モル）、１.０Ｎ水酸化ナトリウム４４０ml（０.４４モ
ル）およびｔ−ブチルアルコール６００mlの溶液をジ−
ｔ−ブチルジカルバメート９８.２ｇ（０.４５モル）を
滴下して処理した。反応液を１８時間室温で撹拌し、溶
媒を真空下に除去した。残存物をエーテルと水とに分配
した。水層をエーテルで再抽出し、合わせたエーテル層
を水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして石
油エーテルでエーテルを置換えながらスチームバス上で
蒸発させた。形成した結晶を濾過して除去し、エーテル
／石油エーテル（１：１）で洗浄し、真空下に乾燥して
１,１−ジメチルエチル〔１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル）カルバメート８４.８ｇを得た。融点
１１４〜１１５℃。濾液を濃縮してさらに生成物（１
６.７ｇ）を得た。

【００６１】１,１−ジメチルエチル（３−ピロリジニ
ル）カルバメート １,１−ジメチルエチル〔１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕カルバメート１０１.５ｇ（０.３７モ
ル）、２０％Ｐｄ／Ｃ ５.０ｇおよびテトラヒドロフラ
ン１リットルの混合物を２４時間室温で約５０psiの水
素雰囲気下で振盪した。触媒をセライトで濾過して除
き、濾液を真空下に濃縮して１,１−ジメチルエチル
（３−ピロリジニル）カルバメート６.８ｇを得たが、
これは放置するうちに固化し、引き続く工程のためにそ
のままで用いることのできる十分な純度を有していた。

【００６２】実施例Ｊ ２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシアミド メチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロ
リジンカルボキシレート〔「J. Org. Chem.」,26, 1519
(1961)〕４６.７ｇ（０.２モル）、２−アミノエタノ
ール３６.７ｇ（０.６モル）およびメタノール５００ml
の混合物を一夜還流した。反応液を室温まで冷却し、溶
媒を減圧下に除去した。残存物をジクロロメタン中に回
収し、１Ｎの水酸化ナトリウム各々１００mlで３回抽出
した。水層をpH５とし、ジクロロメタン各々１５０mlで
３回抽出し、次にpH８にして再度ジクロロメタン各々１
５０mlで３回抽出した。水層を減圧下で濃縮し、生成し
たスラリーをジクロロメタン中で撹拌した。塩は濾去し
た。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を減圧下で除去し、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５
−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカ
ルボキシアミド４７.９ｇを油状物として得た。これは
さらに精製することなく次工程で用いた。

【００６３】２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エタノール テトラヒドロフラン２００ml中Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピ
ロリジンカルボキシアミド４６.６ｇ（０.１８モル）の
混合物をテトラヒドロフラン１５０ml中水素化リチウム
アルミニウム２０.２５ｇ（０.５３４モル）のスラリー
に滴下して添加した。反応液を３時間還流し、次に氷浴
中で冷却した。後処理は順次水２０ml、１５％水酸化ナ
トリウム２０ml次に水６０mlを加えて行った。反応液を
濾過し、沈殿をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に
濃縮し、残存物をジクロロメタン中に回収し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して２−
〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕メ
チル〕アミノ〕エタノール３２.３１ｇを油状物として
得た。この物質はさらに精製することなく次工程に用い
た。

【００６４】２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノール ２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニ
ル〕メチル〕アミノ〕エタノール３２.３ｇ、メタノー
ル３３０mlおよび２０％Ｐｄ／Ｃ ３ｇの混合物を１８
時間室温で約４.５×１０⁵Paの水素雰囲気下で振盪し
た。次に溶媒を減圧下に除去した。残存物を真空下（bp
１２９〜１３１℃、１.５mmHg）て蒸留し、２−〔（３
−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール１１.４３
ｇを得た。

【００６５】実施例Ｋ ２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩
酸塩 ２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−
１,３,８−トリオン ４０％水性メチルアミン４０ml中３−エトキシ−カルボ
ニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル
〔「J. Org. Chem.」,46, 2757 (1981)〕２０.３ｇ
（０.０８４モル）の溶液を一夜室温で撹拌し、次にオ
イルバス中に入れ、フラスコ口から揮発性物質を蒸留さ
せながら３０分かけて２２０℃まで徐々に加熱した。粗
生成物をエタノールから結晶させて２−メチル−２,７
−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン
１２.６ｇを得た。融点２０１〜２０４℃。 元素分析値（Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値：Ｃ ５２.７４ Ｈ ５.５３ Ｎ １５.３８ 実測値：Ｃ ５２.８７ Ｈ ５.６０ Ｎ １５.２５

【００６６】７−ベンジル−２−メチル−２,７−ジア
ザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中２−メチル−２,
７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオ
ン１.８２ｇ（１０ミリモル）の溶液を、あらかじめト
ルエンで２回洗浄してＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１
０mlで覆った水素化ナトリウムの５０％油中懸濁液０.
０５ｇ（１０.４ミリモル）へ窒素雰囲気下ゆっくりと
添加した。１時間撹拌した後、ベンジルクロリド１.４
０ｇ（１１ミリモル）を添加して室温で一夜撹拌を継続
した。真空下で少量になるまで濃縮した後、残存物を水
４０mlで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させて固体を得た。トルエン：ヘキサンから結
晶させて７−ベンジル−２−メチル−２,７−ジアザス
ピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン１.７４ｇを
得た。融点１５７〜１５８℃。 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値：Ｃ ６６.１６ Ｈ ５.９２ Ｎ １０.２７ 実測値：Ｃ ６６.４５ Ｈ ５.７９ Ｎ １０.０９

【００６７】７−フェニルメチル−２−メチル−２,７
−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中の７−フェニルメチル−２
−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,
３,８−トリオン１.３６ｇ（５.０ミリモル）の溶液を
テトラヒドロフラン３０ml中水素化リチウムアルミニウ
ム０.９５ｇ（２５ミリモル）の懸濁液に滴下して添加
した。混合物を室温で一夜撹拌し、１時間還流し、冷却
し、水０.９５ml、１５％水酸化ナトリウム溶液０.９５
mlおよび水２.８mlを滴下して処理した。濾過して無機
物の固体を除去した後、濾液を真空下に濃縮してシロッ
プ状物質を得て、これをイソプロパノールに溶解し、イ
ソプロパノール中６Ｎの塩酸を過剰量用いて処理した。
結晶化して標題化合物０.９７ｇを得た。融点２３３〜
２３４℃。 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ ５９.４０ Ｈ ７.９８ Ｎ ９.２４ Ｃｌ ２３.３８ 実測値：Ｃ ５９.３７ Ｈ ７.９８ Ｎ ９.０３ Ｃｌ ２３.０９

【００６８】２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナンジ塩酸塩 メタノール１５０ml中７−ベンジル−２−メチル−２,
７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩の溶液を２
０％Ｐｄ／Ｃ触媒１.０ｇを用いて２日間４.５×１０⁵P
aで水素化した。濾過した後、濾液を濃縮して濃厚なシ
ロップ状物とし、これをアセトニトリルの添加により結
晶化させて２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕
ノナンジ塩酸塩１１.５ｇを得た。これは１６４℃で軟
化し１６８〜１７０℃で融解した。 元素分析値（Ｃ₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ ４５.０８ Ｈ ８.５１ Ｎ １３.１５ Ｃｌ ３３.２７ 実測値：Ｃ ４５.２４ Ｈ ８.７７ Ｎ １３.１８ Ｃｌ ３３.２６

【００６９】実施例Ｌ ２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩
酸塩 ２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−
１,３,８−トリオン 過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム中３−エトキシカルボニル
−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル２
４.３ｇ（０.１０ミリモル）の懸濁液を室温で３時間撹
拌し、希塩酸で酸性化し、真空下で蒸発乾固させた。生
成した３−カルボキシ−５−オキソ−３−ピロリジン酢
酸をイソプロピルアルコール中に回収し、濾過して不溶
の塩化ナトリウムを分離し、濃縮してシロップ状とし、
７０％エチルアミン１００ml中に溶解した。溶液を揮発
性物質を蒸発させながら２３０℃までオイルバス中で徐
々に加熱し、次に１０分間２３０〜２４０℃に維持し
た。冷却後生成物をイソプロピルアルコールから結晶化
して２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン
−１,３,８−トリオン１０.１ｇを得た。融点１６８〜
１６９℃。 元素分析値（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値：Ｃ ５５.０９ Ｈ ６.１７ Ｎ １４.２８ 実測値：Ｃ ５５.０３ Ｈ ５.８４ Ｎ １４.０１

【００７０】２−エチル−７−ベンジル−２,７−ジア
ザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml中の水素化ナトリ
ウム（２.２０ｇ、トルエンで洗った油中懸濁液とし
て、０.０５５モル）の懸濁液をＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド１００ml中の２−エチル−２,７−ジアザスピロ
〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン１０.０ｇ（０.
０５１モル）の溶液で徐々に処理した。１５分間撹拌し
た後、ベンジルクロリド６.４ml（０.０５５モル）を滴
下して添加し、混合物を一夜撹拌し、真空下に濃縮して
水−塩化メチレンとともに振盪した。有機層を乾燥さ
せ、蒸発させ、生成物をトルエン−ヘキサンから結晶さ
せて標題化合物１１.１ｇを得た。融点１２５〜１２６.
５℃。 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値：Ｃ ６７.１１ Ｈ ６.３４ Ｎ ９.７９ 実測値：Ｃ ６７.４１ Ｈ ６.３３ Ｎ ９.７９

【００７１】２−ベンジル−７−エチル−２,７−ジア
ザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩 テトラヒドロフラン１００ml中の２−エチル−７−ベン
ジル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８
−トリオン１１.０ｇ（０.０３８モル）の溶液をテトラ
ヒドロフラン２５０ml中の水素化リチウムアルミニウム
６.００ｇ（０.１５８モル）の懸濁液に滴下して添加し
た。一夜撹拌後、混合物を１時間還流し、冷却し、水６
ml、１５％水酸化ナトリウム６mlおよび水１８mlを滴下
して処理した。無機の固体を濾過して分離し、濾液を濃
縮し、エーテル中に回収し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、再度蒸発させた。生成したシロップ状物をイソプロ
ピルアルコールに溶解し、過剰量のイソプロピルアルコ
ール中塩酸で処理して標題化合物９.６３ｇを得た。融
点１９６〜１９８℃（分解）。 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ ６０.５６ Ｈ ８.２６ Ｎ ８.８３ Ｃｌ ２２.３５ 実測値：Ｃ ６０.５１ Ｈ ８.０８ Ｎ ８.６９ Ｃｌ ２２.２６

【００７２】２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナンジ塩酸塩 メタノール１００ml中２−ベンジル−７−エチル−２,
７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩９.５ｇ
（０.０３モル）の溶液を２２時間４.５×１０⁵Paで、
２０％Ｐｄ／Ｃ触媒１.０ｇを用いて水素化した。濾過
後、溶液を濃縮してシロップ状とし、アセトニトリルか
ら結晶させて標題化合物６.７ｇを得た。融点１６８〜
１７２℃。 元素分析値（Ｃ₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ ４７.５８ Ｈ ８.８６ Ｎ １２.３３ Ｃｌ ３１.２１ 実測値：Ｃ ４７.７０ Ｈ ８.５８ Ｎ １２.３９ Ｃｌ ３０.９２

【００７３】実施例Ｍ １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエ
ステル ２,３,４,５−テトラフルオロ安息香酸〔「J. Org. Che
m.」, 29, 2381 (1961)〕と水性水酸化ナトリウムとか
ら濃縮乾固させながら乾燥粉末として調製したナトリウ
ム２,３,４,５−テトラフルオロベンゾエート２５.２ｇ
（０.１１７モル）に、乾燥エーテル４００mlを添加
し、懸濁液を０℃にまで冷却した。エーテル５０ml中の
オキサリルクロリド２５ml（≒２.５当量）をゆっくり
添加し、混合物を室温に戻し、そのまま２.０時間維持
した。これを濾過し、濃縮して低沸点の不純物を除去し
た。残存物をエーテル１００mlに溶解し、添加ろうと中
へ入れた。

【００７４】その間、マグネシウム片２.９ｇ（０.１１
９モル）を無水エタノール１００mlと４塩化炭素０.３m
lで処理した。この混合物に、温度を還流温度のわずか
下に維持できるような速さでエーテル７５ml中のジエチ
ルマロネート１８.６ml（０.１２モル）を添加した。添
加終了後、反応液を２時間還流した。−２０℃で、エー
テル性酸クロリドをゆっくり添加した。添加終了後、反
応液を１８時間かけて０℃に戻した。混合物を希塩酸中
に注ぎ入れ、ジクロロメタン中に抽出し、これを乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。次に残存物を速く撹拌し
ながら２時間１００℃で水６００ml中ｐ−トルエンスル
ホン酸３４０mgで処理した。油状物をジクロロメタン中
に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮した。残
存物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエ
ン：ヘキサン：エーテル、４：５：１を使用）で精製
し、赤色の油状物１８.５ｇを得た。この物質をペンタ
ンで摩砕して２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル
酢酸エチルエステル１０.２ｇを得た。融点４９〜５１
℃。

【００７５】２−（２,３,４,５−テトラフルオロベン
ゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル
エステル ２−（２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル）酢酸
エチルエステル１０.２ｇ（３８.５ミリモル）に、トリ
エチルオルトホルメート８.４ｇ（５７.０ミリモル）お
よび無水酢酸９.３ｇ（９１.５ミリモル）を添加した。
混合物を２時間１５０℃まで加熱し、次に１時間７５〜
８５℃で高真空下に置いた。残存物を精製せずにイソプ
ロピルアルコール１００ml中に溶解し、シクロプロピル
アミン２.４mlで処理した。反応液を一夜放置した。こ
れを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル７
０〜２００、ヘキサン：クロロホルム：イソプロピルア
ルコール、８０：１５：５を使用）で精製した。カラム
から流出した生成物をヘプタンから再結晶させて２−
（２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル）−３−シ
クロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル６.１６
ｇを得た。融点６３〜６４℃。

【００７６】１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 乾燥ジオキサン６０ml中２−（２,３,４,５−テトラフ
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリ
ル酸エチルエステル２.０ｇ（６０ミリモル）に、あら
かじめペンタンで洗浄した水素化ナトリウム５０％分散
液０.２９ｇを添加した。水素化ナトリウムは０℃で乾
燥テトラヒドロフラン１０mlに入って供給されている。
水素の発生がゆっくり開始したら、混合物を２時間還流
した。これを濃縮し、残存物をジクロロメタン中に回収
し、これを水で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し
た。残存物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
７０〜２００メッシュ、クロロホルム：ヘキサン：イソ
プロパノール ４：５：１を使用）により精製し、１−
シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル０.９５ｇを得た。融点１６８〜１６９℃。この
物質を１００℃で酢酸中に溶解し、２.５時間０.５Ｎの
塩酸１０mlで処理した。混合物を冷却して水を加えた。
次に固形物を集めて１−シクロプロピル−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６,７,８−トリフルオロ−３−キノ
リンカルボン酸０.７ｇを得た。融点２２６〜２２８
℃。

【００７７】実施例Ｎ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボン酸 ４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ−２
−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエス
テル ４−（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジニル）−１
−ピペラジンカルボン酸エチルエステル〔欧州特許出願
公開No.９４２５に記載されたようにして調製〕１２６.
０ｇ（０.４モル）、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.
０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）７６.１ｇ（０.５モ
ル）、シクロプロピルアミン２８.６ｇ（０.５モル）お
よび無水エタノール５００mlの溶液を４８時間室温で撹
拌した。次に溶液を４時間還流温度に加熱し、真空下に
濃縮した。残存物をクロロホルムと水とに分配した。ク
ロロホルム層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に
濃縮した。残存物をエーテルで摩砕して標題化合物６
４.０ｇを得た。融点１００〜１０３℃。

【００７８】４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−ニトロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジン
カルボン酸エチルエステル ４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ−２
−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエス
テル６４.０ｇ（０.１９モル）、無水酢酸１１５mlおよ
び酢酸１１５mlの溶液を３６時間スチームバス上で加熱
した。溶媒を真空下に除去し、残存物をエタノールとト
ルエンの混合物で摩砕し、これもまた真空下に蒸発させ
て標題化合物６８.３ｇを得た。融点９０〜９３℃。

【００７９】４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−アミノ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジン
カルボン酸エチルエステル ４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ニ
トロ−２−ピリジニル−１−ピペラジンカルボン酸エチ
ルエステル１７.０ｇ（４５ミリモル）、ラニニッケル
１.５ｇおよび無水エタノール１８０mlの混合物を約２
４時間室温で約５０psiで水素雰囲気下で振盪した。セ
ライトで濾過して触媒を除き、溶媒を真空下に除去して
標題化合物１５.２ｇを得た。融点１４９〜１５０℃。

【００８０】２−〔４−（エトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル〕−６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−ピリジンジアゾニウムテトラフルオロボレー
ト ４−（６−アセチルシクロプロピルアミノ）−３−アミ
ノ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチ
ルエステル２０.８ｇ（６０ミリモル）、エタノール４
４mlおよび４８％テトラフルオロホウ酸２７mlの溶液を
０℃まで冷却し、０〜５℃の温度を維持しながら窒素雰
囲気下水８ml中の亜硝酸ナトリウム４.５６ｇ（６６ミ
リモル）の溶液を滴下しながら処理した。添加終了後、
反応液を１時間０〜５℃で撹拌し、温度を１０℃より下
に維持しながら無水エーテル１５０mlで処理した。固体
を濾過して除去し、沈殿をエタノール／エーテル（１：
１）、エーテルで洗浄し真空下に乾燥して標題化合物２
４.５ｇを得た。融点１００〜１０５℃（分解）。

【００８１】４−〔６−(アセチルシクロプロピルアミ
ノ)−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジ
ンカルボン酸エチルエステル 還流トルエン８００mlに２−〔４−（エトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル〕−６−アセチルシクロプロピ
ルアミノ）−３−ピリジンジアゾニウムテトラフルオロ
ボレート４６.２ｇ（０.１モル）を固体として少しずつ
添加した。添加終了後、反応液を１０分間還流し、不溶
の沈殿物を残してトルエンをデカンテーションした。ト
ルエンを真空下に蒸発させ残存物をクロロホルムと水と
に分配した。クロロホルム層を５％重炭酸ナトリウム水
溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
下に蒸発させて標題化合物１３.７ｇを粘稠な油状物と
して得た。もとのトルエン不溶性物質をクロロホルムと
水とに分配することによりさらに１０.２ｇを得た。有
機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空下に蒸発させて残存物を、ク
ロロホルム／酢酸エチル（６：４）を溶離剤とするシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付した。この画分はま
た粘稠な油状物であったが放置しても結晶化しなかっ
た。両画分はそのまま引き続く工程に使用できる十分な
純度を有していた。

【００８２】４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３
−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボ
ン酸エチルエステル ４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−フ
ルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸
エチルエステル２１.９ｇ（６３ミリモル）、１５％塩
酸１７０mlおよびメタノール２３５mlの溶液を１時間還
流して１８時間室温で撹拌した。メタノールを真空下に
除去し、水性の酸を１.０Ｎ水酸化ナトリウムでpH１０.
５の塩基性とした。混合物をクロロホルムで抽出しクロ
ロホルム層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空下に蒸発させて標題化合物１７.６ｇを得た。
融点６８〜７０℃。

【００８３】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 経路Ａ 〔〔シクロプロピル〔６−〔４−（エトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル〕−５−フルオロ−２−ピリジ
ニル〕アミノ〕メチレン〕プロパン二酸ジエチルエステ
ル ４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロ−
２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル３.８ｇ（１２.３ミリモル）、ジエチル（エトキ
シメチレン）マロネート２.７ｇ（１２.３ミリモル）お
よびキシレン５０mlの溶液を２４時間還流した。溶媒を
真空下に除去し、残存物をクロロホルム／酢酸エチル
（８０／２０）を溶離剤としたシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付し、標題化合物２.３ｇを粘稠な油状物
として得た。これはさらに精製することなく使用した。

【００８４】エチル１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−４−（エトキシ
カルボニル）−１−ピペラジニル〕−１,８−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレート 無水酢酸１５ml中の〔〔シクロプロピル〔６−〔４−
（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−５−フ
ルオロ−２−ピリジニル〕アミノ〕メチレン〕プロパン
二酸ジエチルエステル２.３ｇ（４.８ミリモル）の溶液
を、温度を５５〜６０℃に維持しながら９８％硫酸５ml
を滴下して処理した。添加終了後、反応液を１時間撹拌
し、氷５０ｇ上に注いだ。水性懸濁液をクロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を水で洗浄し硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残存物をエ
タノール／トルエンで数回に分けて摩砕し、これも真空
下に蒸発させて標題化合物０.４ｇを得た。融点１８４
〜１８６℃。最初の水性画分を濃縮してさらに生成物
０.５ｇを得た。融点１８４〜１８６℃。

【００８５】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 エチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（エトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１,８−ナフチリジン−３
−カルボキシレート０.７ｇ（１.６ミリモル）１０％水
酸化ナトリウム水溶液６mlおよびエタノール２mlの懸濁
液を３時間還流した。反応液をガラス繊維パッドで濾過
して透明とし、６.０Ｍ塩酸でpH１.５まで酸性化し、凍
結乾燥した。残存物を水酸化アンモニウム１０mlに溶解
し溶液を真空下に濃縮した。生成した沈殿を濾過して除
き、水性エタノール、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥
して０.０４ｇを得た。融点２７４〜２７６℃。

【００８６】経路Ｂ ４−〔６−〔シクロプロピル（２,２−ジメチル−４,６
−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イリジン）アミ
ノ〕−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジ
ンカルボン酸エチルエステル ４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロ−
２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル１７.６ｇ（５７ミリモル）、５−（メトキシメ
チレン）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,
６−ジオン１１.６ｇ（６３ミリモル）およびメタノー
ル２５０mlの溶液を４時間室温で撹拌した。固体を濾過
して集め、メタノール、エーテルで洗浄し、真空下に乾
燥して標題化合物１７.６ｇを得た。融点１７７〜１７
８℃。

【００８７】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（エトキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル〕−１,８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 無水酢酸１２５ml中の４−〔６−（シクロプロピル−
（２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキ
サン−５−イリデン）アミノ〕−３−フルオロ−２−ピ
リジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル
１７.０ｇ（３７.０ミリモル）の溶液を、温度を５０〜
６０℃に維持しながら９８％硫酸３５mlを滴下して処理
した。添加終了後、反応液を２時間撹拌し、氷６００ｇ
上に注いだ。混合物を１時間撹拌し、生成した沈殿を濾
過して集め、水で洗浄し、真空下に乾燥して標題化合物
１０.２ｇを得た。融点２７７〜２７９℃。

【００８８】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−〔４−（エトキシカルボニル）−１
−ピペラジニル〕−１,８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸１０.２ｇ（２５ミリモル）、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液１００mlおよびエタノール４０mlの溶液を３
時間還流した。溶液を１２５mlになるまで濃縮し、氷酢
酸でpH７.３まで酸性化した。生成した沈殿を濾過して
集め、５０％水性エタノール、エーテルで洗浄し、真空
下に乾燥して標題化合物７.２ｇを得た。融点２７４〜
２７６℃。

【００８９】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１,８−
ナフチリジン−３−カルボン酸 ９８％硫酸１０ml中の７０％硝酸２mlの溶液に、温度を
２５〜３０℃に維持しながら１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−１,８−ナフチリジン−３−カルボン
酸１.０ｇ（３.０ミリモル）を少しずつ添加した。生成
した溶液を１８時間室温で撹拌し、氷４０ｇ上に注い
だ。混合物を２４時間室温で撹拌し、真空下に濃縮し、
水酸化ナトリウム水溶液でpHを１２にし、ガラス繊維パ
ッドで濾過した。濾液を６.０Ｍ塩酸でpH３.５まで酸性
化し、生成した沈殿を濾過して集め、水、次にエーテル
で洗浄し、真空下に乾燥して標題化合物０.２３ｇを得
た。融点３２５〜３２７℃。

【００９０】７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 オキシ塩化リン２ml中の１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸０.１９ｇ
（０.７２ミリモル）の懸濁液を１時間３０分還流下に
加熱した。生成した溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空
下に除去した。残存物を氷水で摩砕し、生成した固体を
濾過して集め、水、次にエーテルで洗浄し、真空下に乾
燥して標題化合物０.１１ｇを得た。融点２０９〜２１
２℃。

【００９１】実施例Ｏ ２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオロベンゾイル
クロリド ２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオロ安息香酸
〔「Tetrahedron」, 23, 4719 (1967)〕６.７ｇ（２８ミ
リモル）、オキサリルクロリド３.８ｇ（３０ミリモ
ル）およびジクロロメタン５０mlの溶液をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド４滴で処理し、一夜室温で撹拌した。
溶媒を除去し残存物をさらに精製することなくそのまま
用いた。

【００９２】実施例Ｐ ２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオロ−β−オキ
ソベンゼンプロパン酸エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン１２５ml中マロン1／2酸エステ
ル７.５ｇ（５６.８ミリモル）の溶液に２,２′−ビピ
リジル２０mgを添加した。反応混合物を−３０℃まで冷
却し、２.４Ｎ ｎ−ブチルリチウム２４ml（５７.６ミ
リモル）を滴下して処理した。次に反応液を−５℃まで
戻し、これに第２の当量の２.４Ｎ ｎ−ブチルリチウム
２４ml（５７.６ミリモル）を１５分間淡桃色が続くま
で添加した。次に反応混合物を−７５℃まで冷却し、テ
トラヒドロフラン１５ml中の２−ニトロ−３,４,５,６
−テトラフルオロベンゾイルクロリド７.２ｇ（２８ミ
リモル）の溶液を滴下して処理した。反応液を１時間−
７５℃で撹拌し−３５℃まで加温し、氷水５０ml中濃塩
酸２８mlの溶液に注ぎ入れて反応を停止させた。反応液
をジクロロメタン（３×２００ml）で抽出し、有機層を
５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ml）、および
１.０Ｍ塩酸（１×１００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ₄）、真空下に蒸発させて標題化合物７.３ｇを得
た。これはさらに精製することなく次工程に用いた。

【００９３】実施例Ｑ エチル１−シクロプロピル−５−ニトロ−６,７,８−ト
リフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート ２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオロ−β−オキ
ソベンゼンプロパン酸エチルエステル６.８ｇ（２２ミ
リモル）、トリエチルオルトホルメート４.９ｇ（３３
ミリモル）および無水酢酸５０mlの溶液を２時間還流下
に加熱した。溶媒を真空下に除去し、次に１.５時間８
０℃で高真空下に置いた。残存物をｔ−ブタノール２５
ml中に溶解し、シクロプロピルアミン１.４３ｇ（２５
ミリモル）で処理した。混合物を４時間４５℃で加熱
し、室温まで冷却し、ｔ−ブタノール２５ml中カリウム
ｔ−ブトキシド２.４７ｇ（２５ミリモル）の溶液を滴
下して処理した。反応液を６時間６０℃で加熱し溶媒を
真空下に除去した。残存物をクロロホルムに溶解し、水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させ
た。残存物をクロロホルム／酢酸エチル（８０／２０）
を溶離液とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し標題化合物１.９ｇを油状物として得た。これはさら
に精製せずに用いた。

【００９４】実施例Ｒ エチル５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−ト
リフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート エチル１−シクロプロピル−５−ニトロ−６,７,８−ト
リフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート１.９ｇ(５.３ミリモル)、ラネー
ニッケル０.５ｇおよびエタノール１００mlの懸濁液を
１０時間２４〜２６.５℃の温度で４２.５〜５０psiの
圧の水素雰囲気下振盪した。混合物をセライトで濾過
し、いくらかの不溶性物質を濾過しながらテトラヒドロ
フランに溶解した。合わせた濾液を真空下に蒸発させ残
存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題
化合物６００mgを得た。融点２２３〜２２５℃。

【００９５】実施例Ｓ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 エチル５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−ト
リフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート０.５ｇ(１.５ミリモル)、６.０
Ｍ塩酸５mlおよびエタノール５mlの溶液を２時間還流下
に加熱した。溶媒を真空下に除去し、標題化合物４３０
mgを得た。融点２６９〜２７１℃。

【００９６】実施例Ｔ ３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６−ニトロ安息
香酸 硫酸１００ml中の３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ
安息香酸（Ｅ.Ｐ.Ｏ.０ １８３ １２９）４２.１ｇ（２
００ミリモル）の溶液に反応温度が４０℃より下に保た
れるように濃硝酸（５０ml）を滴下して添加した。反応
混合物を１８時間６０℃で加熱し、次に氷水５００ｇ上
に注意深く注ぎ入れた。水溶液をエーテルで抽出し、エ
ーテル抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮して３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６
−ニトロ安息香酸２６.５ｇを得た。

【００９７】実施例Ｕ ３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６−ニトロベン
ゾイルクロリド ジクロロメタン７５ml中の３−クロロ−２,４,５−トリ
フルオロ−６−ニトロ安息香酸２５.６ｇ（１００ミリ
モル）の懸濁液にオキサリルクロリド１４.０ｇ（１１
０ミリモル）を添加した。この混合物を乾燥Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４滴で処理し、急速に発泡する溶液
を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮して標題化合物２
７.０ｇを得た。これはさらに精製することなく次工程
に用いた。

【００９８】実施例Ｖ エチル（３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６−ニ
トロ）−β−オキソ−フェニルプロパノエート −３５℃で乾燥テトラヒドロフラン５００ml中のマロン
1／2酸エチルエステル２６.４ｇ（２００ミリモル）
に、ｎ−ブチルリチウム（２.２Ｍ、２００ミリモル）
９１mlを滴下して添加した。ビピリジル（１０mg）触媒
量を添加し、懸濁液を−５℃まで加温した。もう１当量
のｎ−ブチルリチウム（９１ml、２００ミリモル）を指
示薬が桃変するまで添加した。混合物を−７８℃まで冷
却し、テトラヒドロフラン５０ml中の３−クロロ−２,
４,５−トリフルオロ−６−ニトロベンゾイルクロリド
２７ｇの溶液を滴下して添加した。反応混合物を１時間
−７８℃に維持し、次に−３５℃まで加温し氷水（４０
０ml）と濃塩酸（１７ml）の混合物中に注ぎ入れた。溶
液をジクロロメタンで抽出し抽出液を合わせて５％重炭
酸ナトリウム、２Ｍ塩酸そして水で洗浄した。ジクロロ
メタンを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して標題化
合物２７.４ｇを得た。

【００９９】実施例Ｗ エチル２−（３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６
−ニトロベンゾイル）−３−エトキシアクリレート エチル（３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６−ニ
トロ）−β−オキソフェニルプロパノエート２７.４ｇ
（８４.１ミリモル）にトリエチルオルトホルメート１
８.７ｇ(１２６ミリモル）および無水酢酸１００mlを添
加した。混合物を２時間還流し、次に８０℃まで冷却
し、濃縮して標題化合物３１.５ｇを得た。

【０１００】実施例Ｙ エチル８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−５−ニトロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレート 前工程のエチル２−（３−クロロ−２,４,５−トリフル
オロ−６−ニトロ−ベンゾイル）−３−エトキシアクリ
レートをｔ−ブタノール２００ml中に溶解しシクロプロ
ピルアミン５.０ｇ（８８ミリモル）で処理した。反応
混合物を４５℃まで加温し、この温度で３時間撹拌し
た。次に溶液を室温まで冷却し、ｔ−ブタノール５０ml
中カリウムｔ−ブトキシド９.４ｇ（８４ミリモル）の
スラリーで処理した。混合物を５時間６０℃で撹拌し、
懸濁液を濾過し、固体を水とエーテルで洗浄し標題化合
物２１.７ｇを得た。

【０１０１】実施例Ｚ エチル５−アミノ−８−クロロ−１−シクロプロピル−
６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボキシレート エタノール３００ml中エチル８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−ニ
トロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート２
１.７ｇ（５８.２ミリモル）とテトラヒドロフラン３０
０mlの懸濁液を５０psi水素雰囲気下ラネーニッケル３
ｇを用いて接触還元した。１２時間後、混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、触媒を濾過して除去した。濾液を濃
縮して標題化合物１７.２ｇを得た。

【０１０２】実施例ＡＡ ５−アミノ−８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 ６Ｍ塩酸１００ml中エチル５−アミノ−８−クロロ−１
−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート１７.
２ｇ（５０.２ミリモル）の懸濁液を３時間還流した。
混合物を室温に冷却し固体を濾過し、水とエーテルで洗
浄し、乾燥して標題化合物１４.２ｇを得た。

【０１０３】同様の反応手順により下記の化合物が調製
できた。５−アミノ−８−ブロモ−１−シクロプロピル
−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；５−アミノ−１−シクロプロ
ピル−６,７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸；５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；５−アミノ−１−シクロプロ
ピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−ヒド
ロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；５,８
−ジアミノ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸；５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸；および５−アミノ−７−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

【０１０４】実施例ＢＢ １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸５.９ｇ（２０ミリモル）、無水トリフルオロ
酢酸２０mlおよびトリフルオロ酢酸１００mlの溶液を一
夜室温で撹拌した。溶液を蒸発乾固し、残存物を水で摩
砕し、濾過し１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−５−〔（トリフ
ルオロアセチル）アミノ〕−３−キノリンカルボン酸
７.５５ｇを得た。融点１８８℃。

【０１０５】上記トリフルオロアセチル中間体５.５３
ｇ（１４.０ミリモル）、ＤＭＦ ５５mlおよび５０％水
素化ナトリウム１.４２ｇ（３０.９ミリモル）の溶液を
３５分間５０〜５５℃で撹拌した。この混合物に２時間
５０〜５５℃で、そして３時間室温で撹拌を継続しなが
らヨードメタン２.８ml（４５ミリモル）を添加した。
反応混合物を蒸発させ残存物を水で摩砕して濾過した。
固体を酢酸６０mlに溶解し６Ｎ塩酸３０mlを添加し、溶
液を２時間還流下に加熱した。溶液を濃縮して残存した
油状物をイソプロパノールで処理して標題化合物３.０
ｇを得た。融点２０５〜２０７℃。

【０１０６】同様の方法により、下記の化合物を調製し
た。８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸；８−ブロモ−１−シ
クロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
５−（メチルアミノ）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸；および１−シクロプロピル−６,７−ジフルオ
ロ−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−５−
（メチルアミノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸。

【０１０７】実施例ＣＣ １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 ２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラフルオ
ロ安息香酸 ２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオロ安息香酸１
０.０ｇ（４１.８ミリモル）、３７％ホルムアルデヒド
溶液１０ml、ラネーニッケル１.５ｇおよびエタノール
１００mlの溶液をＴＬＣで出発物質が現れなくなるまで
水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させて油状物と
し、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて標題
化合物２.１５ｇを得た。融点１１０〜１１２℃。濾液
がさらに２.２８ｇを単離した。融点９０〜１００℃。

【０１０８】２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−
テトラフルオロベンゾイルクロリド ２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラフルオ
ロ安息香酸４.２２ｇ（１７.８ミリモル）およびジクロ
ロメタン８５mlの懸濁液に、オキサリルクロリド１.７m
l（１９.５ミリモル）を添加した。発泡が停止した後、
ＤＭＦ ５滴を添加し、溶液を２１時間室温で撹拌し
た。溶液を蒸発して油状物４.８ｇとし、これはさらに
精製することなく次工程に用いた。

【０１０９】２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−
テトラフルオロ−β−オキソベンゼンプロパン酸エチル
エステル マロン酸モノエチルエステル４.７６ｇ（３６ミリモ
ル）およびＴＨＦ ７５mlの溶液に−３５℃で１.５Ｎ
ｎ−ブチルリチウム溶液２５ml（４０ミリモル）を添加
した。さらに残りの１.５Ｎブチルリチウム溶液２５ml
（４０ミリモル）を０℃で添加した。−７８℃に冷却し
た後、ＴＨＦに５０ml中２−（ジメチルアミノ）−３,
４,５,６−テトラフルオロベンゾイルクロリド４.８ｇ
の溶液を１５分間かけてジリチオマロネートに添加し
た。反応混合物を１.７５時間撹拌し、その間温度は−
３０℃まで上昇した。反応混合物を氷、水および１Ｎ塩
酸５０ml上に注ぎ入れた。混合物をエーテルで抽出し、
エーテル抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム、そして
塩酸で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥した後、エーテル
溶液を濃縮して油状生成物４.４ｇを得た。ＮＭＲスペ
クトルは所望の生成物を示した。

【０１１０】２−（ジメチルアミノ）−α−（エトキシ
メチレン）−３,４,５,６−テトラフルオロ−β−オキ
ソベンゼンプロパン酸エチルエステル 粗製のケトエステル４.４ｇ（１４.３ミリモル）、トリ
エチルオルトホルメート３.５７ml（２１.５ミリモル）
および無水酢酸２５mlの溶液を２時間還流下に加熱し
た。溶液を蒸発させて油状物５.２ｇを得て、これは精
製せずに次工程に用いた。

【０１１１】α−〔（シクロプロピルアミノ）メチレ
ン〕−２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラ
フルオロ−β−オキソベンゼンプロパン酸エチルエステ
ル ｔ−ブタノール５０ml中上記粗製の生成物５.２ｇ（１
４.３ミリモル）の溶液にシクロプロピルアミン１.２ml
（１７ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で１８時
間撹拌した。反応混合物を濾過して標題化合物０.１２
ｇを得た。融点１２２〜１２４℃、濾液をＴＬＣに付し
たところ固体と同じものであることがわかった。

【０１１２】５−（ジメチルアミノ）−１−シクロプロ
ピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 上記濾液にカリウムｔ−ブトキシドを添加し、混合物を
１.５時間室温で撹拌した。ＴＬＣによれば反応体に変
化はなかった。さらにカリウムｔ−ブトキシド１.７ｇ
（１５ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間５０〜
５５℃で加熱した。ＴＬＣにより反応終了が示された
後、溶液を蒸発させて油状物４ｇを得た。この油状物を
スチームバス上で３時間６Ｎ塩酸１リットルとともに加
熱した。溶液を蒸発させて残存物をイソプロパノールか
ら再結晶させ標題化合物０.３ｇを得た。融点１６０〜
１６３℃。濾液からさらに固体１.０ｇを得た。

【０１１３】同様の手順により以下の化合物を調製し
た。８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、および８−ブロモ−１
−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸。

【０１１４】実施例ＤＤ １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 「J. Fluorine Chem.」, 28, 361 (1985) に従って調製
した２−メトキシ−３,４,５,６−テトラフルオロ安息
香酸２２.４ｇ（１００ミリモル）へ、テトラヒドロフ
ラン４００ml、ジメチルホルムアミド１mlおよびオキサ
リルクロリド１３mlを添加した。酸クロリド混合物を濃
縮し、テトラヒドロフラン１００mlで希釈し、−７０℃
でテトラヒドロフラン８００ml中マロン酸モノエチルエ
ステルのジリチオアニオン（２００ミリモル）の溶液に
添加した。反応液を−３０℃で１時間撹拌し、氷と希塩
酸の上に注ぎ入れ、ジクロロメタン中に入れた。生成し
た物質をpH７で抽出して単離し、次にジクロロメタンを
ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。次に粗製の物質を２
時間１５０℃でトリエチルオルトホルメート２.５当量
および無水酢酸２.８当量で十分に処理した。混合物を
濃縮し、室温で、わずかに過剰量のシクロプロピルアミ
ン（６.０ｇ）をｔ−ブタノール１５０ml中で添加し
た。混合物を一夜撹拌した。この混合物にカリウムｔ−
ブトキシド１１.３ｇを添加し、温度を５０℃にした。
混合物を１８時間後に濃縮し、残存物を酢酸１００mlお
よび４Ｎ塩酸１００mlで処理した。この混合物を１００
℃に４時間保った後、標題化合物１２.７ｇが析出し
た。

【０１１５】同様の方法で以下の化合物を調製した。８
−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸；８−ブロモ−１−シクロプロピル−
６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メトキシ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロ
ピル−６,７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−
５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
および１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸。

【０１１６】実施例ＥＥ １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸１.５ｇに、酢酸中臭化水素（３２％）２５m
lを添加した。混合物を１６時間室温で撹拌し、濃縮乾
固した。残存物を水：エタノールで摩砕し、濾過して標
題化合物１.１５ｇを得た。

【０１１７】同様の方法で、下記の化合物を調製した。
８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸；８−ブロモ−１−シクロプロピ
ル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；１−シク
ロプロピル−６,７−ジフルオロ−８−トリフルオロメ
チル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸；および１−シクロプロピル−６,７−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸。

【０１１８】参考実施例１ １−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−
〔３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリ
ジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸 １−エチル−５−アミノ−６,７,８−トリフルオロ−４
−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
３.０２ｇ（１０ミリモル）、３−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ピロリジン２.７９ｇ（１５ミリモ
ル）、トリエチルアミン３.０ｇ（３０ミリモル）およ
びアセトニトリル１００mlの懸濁液を１８時間還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過して集め、
アセトニトリル、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して
１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−
〔３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリ
ジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸を得た。

【０１１９】参考実施例２ １−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１,
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩 １−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−
〔３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリ
ジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸４.５ｇ（１０ミリモル）、６.０Ｍ塩酸１
０mlおよび氷酢酸１００mlの近溶液を４時間６０℃で加
熱し、次に１８時間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除
去し、残存物をエタノール／エーテル（１：１）で摩砕
し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して標題
化合物を得た。

【０１２０】参考実施例３ １−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−
〔３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニル）〕
−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸 １−エチル−５−アミノ−６,７,８−トリフルオロ−４
−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
３.０２ｇ（１０ミリモル）、Ｎ−エチル−３−ピロリ
ジンメタンアミン１.９３ｇ（１５ミリモル）、トリエ
チルアミン３.０ｇ（３０ミリモル）およびアセトニト
リル１００mlの懸濁液を１８時間還流した。反応混合物
を室温にまで冷却し、沈殿を濾過して集め、アセトニト
リル、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して１−エチル
−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−〔３−（エチ
ルアミノ）メチル−１−ピロリジニル）〕−４−オキソ
−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を得た。

【０１２１】１−エチル−５−アミノ−６,７,８−トリ
フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸および所望のアミンまたは保護されたアミ
ンから、上記の方法を用いて以下の化合物を調製した。
１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−
〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−４−オ
キソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；１
−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−〔３
−（プロピルアミノメチル）−１−ピロリジニル〕−４
−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸；１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７
−〔３−（２−プロピルアミノメチル）−１−ピロリジ
ニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸；１−エチル−５−アミノ−６,８−ジフル
オロ−７−〔３−（シクロプロピルアミノメチル）−１
−ピロリジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸；１−エチル−５−アミノ−６,
８−ジフルオロ−７−〔２,７−ジアザスピロ〔４.４〕
ノン−２−イル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸；１−エチル−５−アミノ−６,
８−ジフルオロ−７−〔７−メチル−２,７−ジアザス
ピロ〔４.４〕ノン−２−イル〕−４−オキソ−１,４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；１−エチル−５−
アミノ−６,８−ジフルオロ−７−〔７−エチル−２,７
−ジアザスピロ〔４.４〕ノン−２−イル〕−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；１−
エチル−５−アミノ−６,８−ジフルオロ−７−〔３−
〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−１−
ピロリジニル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸；および１−エチル−５−アミノ−
６,８−ジフルオロ−７−〔３−〔〔（２,２,２−トリ
フルオロエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸。

【０１２２】実施例４ ８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔（３
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニ
ル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カル
ボン酸 ８−アミノ−９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−
デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸２.９ｇ
（１０ミリモル）、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン２.８ｇ（１５ミリモル）、トリエチル
アミン３.０３ｇ（３０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１００mlの溶液を４時間１００℃に加熱
した。溶媒を真空下に除去し、残存物を水で摩砕した。
水性スラリーを１.０Ｍ塩酸でpH７.２に合わせ、沈殿を
濾過して集め、水で洗浄し、真空下に乾燥して８−アミ
ノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔（３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−７−
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−
デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸を得
た。

【０１２３】実施例５ ８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−７−オキソ−２,３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベン
ゾキサジン−６−カルボン酸塩酸塩 ８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔（３
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニ
ル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カル
ボン酸４.６３ｇ（１０.０ミリモル）、６.０Ｍ塩酸５m
l、および氷酢酸５０mlの懸濁液を４時間６０℃に加熱
した。溶媒を真空下に除去し、残存物をエタノール／エ
ーテル(１：１)で摩砕した。沈殿を濾過して集め、エー
テルで洗浄し、真空下に乾燥して８−アミノ−９−フル
オロ−３−メチル−１０−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カル
ボン酸塩酸塩を得た。融点２７５〜２７６℃。

【０１２４】実施例６ ８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔（３
−シクロプロピルアミノメチル）−１−ピロリジニル〕
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸 ８−アミノ−９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−
デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸２.９６
ｇ（１０ミリモル）、Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリ
ジンメタンアミン２.１ｇ（１５ミリモル）、トリエチ
ルアミン３.０３ｇ（３０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１００mlの混合物を４時間１００℃で
加熱した。溶媒を真空下に除去し、残存物を水で摩砕し
た。水性懸濁液を１.０Ｍ塩酸でpH７.２に合わせた。固
体を濾過して集め、水で洗浄し、真空下に乾燥して８−
アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔(３−シ
クロプロピルアミノメチル)−１−ピロリジニル〕−７
−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３
−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸を得
た。

【０１２５】８−アミノ−９,１０−ジフルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カル
ボン酸および所望のアミンまたは保護されたアミンか
ら、上記方法を用いて以下の化合物を調製した。８−ア
ミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−（アミ
ノメチル）−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,４〕
ベンゾキサジン−６−カルボン酸；８−アミノ−９−フ
ルオロ−３−メチル−１０−〔３−〔（プロピルアミ
ノ）メチル）−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸；８−アミノ−９
−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−〔（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−
７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,
３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸；
８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−
〔（２−プロピルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カル
ボン酸、融点２８９〜２９１℃；

【０１２６】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−〔３−〔（２,２,２−トリフルオロエチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸；８−アミノ−９
−フルオロ−３−メチル−１０−〔３−〔（エチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−７−オキソ−２,
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−デ〕〔１,
４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸、融点２８０〜２
８１℃；８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０
−〔２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノン−２−イル〕−
７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,２,
３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸；
８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔７−
（７−メチル）−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノン−
２−イル〕−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド〔１,２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−
カルボン酸、融点２６４〜２６６℃；および８−アミノ
−９−フルオロ−３−メチル−１０−〔７−（７−エチ
ル）−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノン−２−イル〕
−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１,
２,３−デ〕〔１,４〕ベンゾキサジン−６−カルボン
酸。

【０１２７】参考実施例７ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−〔（３−エチルアミノメチル）−１−ピロリジニ
ル〕−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０.４３ｇ（１.５ミリモル）、トリエチルアミ
ン０.６１ｇ（６.０ミリモル）、３−（エチルアミノメ
チル）ピロリジン０.７７ｇ（６.０ミリモル）およびア
セトニトリル２５mlの溶液を２時間還流下に加熱した。
溶媒を真空下に除去し、残存物を水に溶解しガラス繊維
パッドで濾過して痕跡量の不溶性物質を除去した。濾液
をpH７.０に合わせ、生成した沈殿を濾過して集め、水
で洗浄し、真空下に乾燥して標題化合物２００mgを得
た。融点２５０〜２５２℃。

【０１２８】参考実施例８ ５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 アセトニトリル２０ml中５−アミノ−８−クロロ−１−
シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１.５７ｇ（５
ミリモル）に、３−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ〕ピロリジン０.９３ｇ（５ミリモル）およびトリエ
チルアミン１.０ｇ（１０ミリモル）を添加した。混合
物を３時間還流し、冷却し、濾過した。固体をアセトニ
トリルとエーテルで洗浄し、次に酢酸１０mlおよび３Ｎ
塩酸２mlに溶解した。混合物を４時間１００℃で加熱
し、濃縮し、２−プロパノールで摩砕した。生成した固
体を濾過し、エーテルで洗浄して標題化合物１.２ｇを
得た。

【０１２９】類似の方法で下記の化合物も調製した。５
−アミノ−８−クロロ−１−シクロプロピル−７−〔３
−〔(エチルアミノ)メチル〕−１−ピロリジニル〕−６
−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸；５−アミノ−８−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３
−〔（メチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；５−アミノ−８
−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−７−〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸；５−アミノ−７−〔３−（アミノメチル）−３
−メチル−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸；５−アミノ−８−ブロ
モ−１−シクロプロピル−７−〔３−〔(エチルアミノ)
メチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；５
−アミノ−８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−〔（メチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸；５−アミノ−８−ブロモ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−
〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；５−アミ
ノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−ブロ
モ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２３
３〜２３５℃、その乳酸塩の融点１９８〜２００℃；５
−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメ
チル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸；

【０１３０】５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−
７−〔３−〔(メチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジ
ニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；５−ア
ミノ−１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−８
−トリフルオロメチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸；５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−７−
〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；５−アミ
ノ−１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸；５−アミノ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−〔（メチ
ルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−８−メトキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；５−アミノ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−７−〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸；５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸；５−アミノ−１−シクロプロピル−
７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジ
ニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−ヒドロ
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；５−アミ
ノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−８−ヒドロキシ−７−〔３−〔（メチルアミノ）
メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸；

【０１３１】５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−７−〔３
−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；５−アミノ−
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−ヒドロ
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；７−（３
−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
トキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸；７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸；８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メトキシ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；８−クロロ−
１−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ａ (72)発明者 トマス・フレデリツク・ミツク アメリカ合衆国ミシガン州（48103）アン アーバー．サンセツトロード915 (72)発明者 ジヨゼフ・ピーター・サンシエズ アメリカ合衆国ミシガン州（48188）カン トン．メドウレイクロード739

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 〔式中、Ｚは 【化２】 であり；ＹはＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ′、ＯＲまたはＯ
   Ｈであるが、ただしＲおよびＲ′は個々に独立して１〜
   ６個の炭素原子よりなるアルキルまたは３〜６個の炭素
   原子よりなるシクロアルキルであり；ｎは１、２、３ま
   たは４であり；ｎ′は１、２、３または４であるが、た
   だしｎ＋ｎ′は総和で２、３、４または５であり；ｎ″
   は０、１または２であり；Ｒ₁は水素、１〜６個の炭素
   原子を有するアルキルまたはカチオンであり；Ｒ₃は水
   素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６
   個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ₄は水
   素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜４個の
   炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフルオロエ
   チルまたはＲ₇ＣＯ−であるが、ただしＲ₇は１〜４個の
   炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を
   有するアルコキシであり；Ｒ₅は水素または１〜３個の
   炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ₆は水素または１
   〜３個の炭素原子を有するアルキルである〕の化合物お
   よびその薬学的に許容される酸付加塩または塩基塩。
2. 【請求項２】 式： 【化３】 〔式中Ｌはフッ素または塩素であり；ＹはＮＨ₂、ＮＨ
   Ｒ、ＮＲＲ′、ＯＲまたはＯＨであるが、ただしＲおよ
   びＲ′は個々に独立して１〜６個の炭素原子よりなるア
   ルキルまたは３〜６個の炭素原子よりなるシクロアルキ
   ルであり；そしてＲ₁は水素、１〜６個の炭素原子を有
   するアルキルまたはカチオンである〕の化合物を式： 【化４】 〔式中ｎは１、２、３または４であり；ｎ′は１、２、
   ３または４であるが、ただしｎ＋ｎ′は総和で２、３、
   ４または５であり；ｎ″は０、１または２であり；Ｒ₃
   は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３
   〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ₄
   は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜４
   個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフルオ
   ロエチルまたはＲ₇ＣＯ−であるが、ただしＲ₇は１〜４
   個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原
   子を有するアルコキシであり；Ｒ₅は水素または１〜３
   個の炭素原子を有するアルキルであり；そしてＲ₆は水
   素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルである〕
   のアミンと反応させ、ついで所望により、得られた生成
   物を知られた方法でその薬学的に許容される酸付加塩ま
   たは塩基塩に変換することからなる式： 【化５】 〔式中、Ｙ、ＺおよびＲ₁は前述の定義を有する〕の化
   合物の製造方法。