JPS62167769A - キノリン−３−カルボン酸抗菌剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ベルギー特許第８９９．３９９号にはある柚の７−ヒヘ
ラジンー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
が記載されている。西ドイツ特許公開第３，３１８，１
４５号には橡々の７−アミノ−１−シクロプロピル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６
−キノリンカルボン酸が記載されている。ヨーロッ／ぞ
特許公告第１０６４８９号には７−環状アミノ−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−’）ヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が記載されて
いる。 前記した化合物のすべては抗菌剤として有用であり、そ
して式 （式中Ｘは水素または卵巣であり、Ｒ１は水素または低
級アルキルであり、そしてＲ２は１〜３個の炭素原子を
有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキルである）ヲ有する化合物から適当なアミンを
用いて７−フルオロ原子を置換することにより製造され
ると記載されている。 本発明の目的は１−アルキルまたはシクロアルキル−６
，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリ／−３−カルボニトリルを適当なアミンとの
置換反応に使用しそして次に一４１Ｊル基および存在す
る任意の保護基を加水分解して最終生成物となすことに
よる前記した化合物の改良された製法に関する。 本発明方法はより少ない精製工程でより良好な品質の物
買が得られ、反応をより少数の「容器」で実施しうろこ
とにより工程が節約され、そしてテトラフルオロベンゾ
イルクロライドからの総数率か高い。 従って本発明の第１番目の局面は式 （式中Ａは置換アミノ基であシ、そしてＲ２は１〜３個
の炭素原子を有するアルキルまたは６〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキルである）を有する化合物および
その医薬的に受答されうる酸付加塩または塩基塩を製造
するにあたシ、（ａ）　　２　、３　、４　、５−テト
ラフルオロベンゾイルクロライドを少くとも２当蓋の塩
基の存在下にシアノ酢酸第三ブチルと反応させそして酸
処理して式■ を有する化合物となし、 （ｂｌ　　式■の化合物をオルト蟻酸トリメチルまたは
オルト蟻酸トリメチルおよび無水Ｈト敗とぶ流下に処理
し、次に式Ｒ２ＮＨ２を有するアミンの少くとも１当量
と周囲温度で処理し、そして次に極性非プロトン性溶媒
中で少くとも１当量の第三アミンの存在下に還流加熱し
て式■ を有する化合物となし、そして （ｃ）　　この式ＩＩＩの化合物をｆｉｆｔｈアミンＡ
と反応させ、続いて酸加水分解して式１の化合物の医薬
的に受容されうる酸付加塩形態物となし、そして所望の
場合はこの塩を知られた方法により相当する遊離の酸ま
たは医薬的に受容されうるその塩基塩に変換することか
らなる改良された方法に関する。 本発明の第２の局面は式ＩＩＩの化合物を置換アミンＡ
と反応させ続いて酸加水分解して式■の化合物をその相
当する医薬的に受容されうる酸付加塩の形態で得ること
からなる式Ｉの化合物の製法に関する。 本発明の第３の局面は式Ｉを有する抗菌剤の製造に有用
な式■を有する新規中間体に関する。 本発明の第４の局面は本発明の第１の局面における工程
（ｂｌの最終順序において起る閉環反応が一般的方法で
棟々の中間体例えば式 （式中ＲはＯＮまたは０ＯＯＲ’であシ、Ｒ′は１〜６
個の炭素原子を有するアルキルまたはアラルキルである
）をＭする化合物を用い、この化合物を極性非プロトン
性溶媒中において少くとも１当量の第三アミンの存在下
に還流加熱することにより実施して式Ｖ を有する化合物となすことができるという発見に関する
。 本発明における「アルキル」なる用語は特定された直＠
または分枝状の１〜３個または１〜６個の炭素原子を有
する炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−または２
−プロピル等を指すが、エチルが好ましい。 「シクロアルキル」なる用語は３〜６員の飽和炭化水素
環、例えはシクロブチル、シクロはメチル、シクロヘキ
シルおよび好ましくはシクロプロピルを指す。 「アラルキル」は前記定義されたアルキル基ニ結合した
フェニルまたは置換フェニルを意味する。置換フェニル
とは普通の芳香族置換基例えばアルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、またはトリフルオロメ
チルニヨり置換されたフェニルを意味する。好ましいア
ラルキル基はベンジルである。 置換アミン基には、そのアルキル部分が場合によりヒド
ロキシ、アミン、メチルアミノまたはジメチルアミノに
より置換されていてもよい直鎖または分枝状の１〜４個
の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、お
よびその環に他のへテロ原子例えば酸素、硫黄、−５Ｏ
−１−ｓｏ２−またはＮ−Ｒ３（コこでＲ５は水素、・
−１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６個
の炭素原子を有するシクロアルキルである）が介在でき
かつその環が１〜３個の炭素原子を有するアルキル、ヒ
ドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、工ｆルアミノ、アミノメチル、ア
ミノエｆｋ、アルキルアミノメチルまたはアルキルアミ
ノメチル（ここでこれらアルキルは１〜３個の炭素原子
を有する）によってｋｍされていることができる５〜６
負の複索環式アミノ基が包含される。 置換アミンとしては式 （式中Ｒ３は前記定義のとおシであり、そしてｎは１．
２．６、または４であり、 ｎ′は１．２．３、または４であり、こむでｎ＋ｎ’は
合計２．３．４、または５であり、 ｎ”は０．１、または２であり、そしてｎ＃ｖは１また
は２である）を有する基４包含される。 名′候アミノとしてはさらに、 （式中Ｒは水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
、２〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、ベ
ンジ゛ルまたはｐ−アミノペンシルであり、そしてＲ′
は水素または１〜６個の炭素原子を廟するアルカノイル
である）から選択されるもののような二環式アミノ基・
−も包含される。 好ましいアミン基はピペラジンまたはＮ−メチルビペラ
ジン、式 （式中ｎ′は０または１であシそしてＲ３／は水素、メ
チル、エチル、１−または２−プロピルである）を有す
るピロリジン、式 （式中Ｒ，／は前記定義のとおりである）を育すルスヒ
ロアミン、または前記架橋したアミノ基（ＲおよびＲ′
は前記定義のとおりである）である。 本発明方法によりｇＡ造される特に好ましい７−＃換ア
ミノー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キラリンカルボン酸を
あけれは次のとおりである。 ７−［３−（アミノメチル）−１−ビロリジニｋ　］　
−ｌ−シクロプロピル−６，８−’）フルオロ−１，４
−ジヒドｃ１−４−オキソー３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−Ｃ５−ＣＣエチルアミン）メ
チル〕−１−ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 １−工ｔルー７−（３−（（エチルアミン）メチル）−
１−ピロリジニル］　−６，ｓ　−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−〔３−アヱノー１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−Ｃ５−
Ｃ（メｔルアミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−［３−（エチルアミン）−１
−ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキノー６−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−［３−（：Ｃ（１−メチルエチル）アミノ
〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、 ７−　（２，５−ジアザビシクロ［２，２，２）オクト
−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 ７−（：３−　（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ
Ｃ３，２，１］オクト−８−イルクー１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、７−　（１，４−ジアザ
ビシクロ［３，２，１）オクト−４−イル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボ／酸、 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（５−メゾルー２．５−ジアザビシクロＣ
２，２，１〕ヘプト−２−イル）−４−オキソ−６−キ
ノリ／カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−Ｃ２，５−ジアザビシクロ（
２，２，１）ヘプト−２−イル）　−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 およびそれらの医薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩
。 前記したように、式Ｉの化合物はグラム陽性細菌および
グラム陽性細菌の両方に対し抗菌剤として有用である。 その＠１番目の局面における本発明の方法は式■を有す
る抗菌剤の新規で改良された経済的製法である。包含さ
れる工程、試薬、および粂件により全体にわたる工程が
商業的に実行可能なものとなされる。エネルギーの消費
を喪する特別な反応器または極端な温度は何ら必要でな
い。例えば、式１１１（１−有する１−アルキル−また
は１−シクロアルキル−６，７，８−）　ＩＪフルオロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボニトリルはテトラ
フルオロベンゾイルクロライドから簡単な２−容器操作
を用ζ・てＩｊＩＪ、造される。酸クロライドを少くと
も２当量の塩基、例えは水系化ナトリウム、カリウム第
６ブトキサイド等を用いてシアン酢酸第６ブチルと反応
させ、松いて酸処理すると式■を肩するシアノケトエス
テルが得られる。この化合物はオルト蟻酸トリエチルま
たはオルト蟻酸トリメチルおよび無水酢酸で還流処理す
ると式■ を有する中間体が生成し、このものは単離されないが、
しかしその場で式Ｒ２ＮＨ２を有するアミンの０．８〜
１．２当譬を用い周囲温度、例えば２０〜３０℃で処理
すると式〜１ を有するもう一つの中間体が得られ、このものもまた車
雁されないが、しかしその場で例えばトリエチルアミン
、トリプロピルアミン、　　Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ）ｆ−ルアニリン、４−

【ジメ
チルアミノ】ピリジン、Ｎ、Ｎ、Ｎ１　、？Ｊ１−テト
ラメｔルエチレンジアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メ
チルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０
）ウンデス−７−二ンのような第三アミン好ましくはト
リエチルアミンの少くとも１当量の存在下に、例えはジ
メチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、スルホ
ラン、アセトニトリルおよびヘキナメテｋｆ１４Ｈ７ミ
ド（ＨＭＰＴＡ）のような極性非プロトン性溶媒好まし
くはジメチルスルホキシド中で還流加熱される。 式に弐ｍを有するシアノキノリンを例えばトリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、４−（ジメデ
ルアミノ）−ピリジン、Ｎ、Ｎ、Ｎ１．Ｎ１−テトラメ
チルエチレンジアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
ピペリジン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０）ウ
ンデス−７−エンのような第三アミン、好ましくはトリ
エチルアミンの非存在下または好ましくは存在下に前記
ｒＡＪとして定義された適当なアミンの少くとも１当量
と反応させて弐ＩＩＩの化合物中の７−フルオロ原子を
置換する。アミンｒＡＪが例えばピロリジン上にもう一
つの７ミノ基を含有する場合は、このアミン基は所望の
場合はベンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ル例えばエトキシカルボニル、メトキシカルボニルまた
は好ましくは第三ブトキシカルボニルのような知られた
アミノ保護基にょシ保護されていることができる。得ら
れる保物されるがまたは保護されてない１−アルキルま
たは１−シクロアルキル−７−アミノ−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボニトリルはその場で加水分解してニトリルをカルボ
ン＠！に変換しそして任意の保り基を除去することによ
り式Ｉを有する最終生成物を生ずる。加水分解ははじめ
瞑塩散を用い１２０〜１５０℃で実施される。あるいは
また、ニトリルをカルボン酸基に変換するために９８％
硫酸での処理続いて水性硫酸が用いられうる。 本発明の出発物質は２，３，４．５−テトラフルオロベ
ンゾイルクロライドであり、このものはテトラフルオロ
安息香酸から知られた方法により容易に製造される。テ
トラフルオロ安息香酸はテトラフルオロフタルｗ、ｔ−
１４５℃で脱カルボキシル化することにより　Ｇ、Ｃ！
、Ｙａｋｏｂ日Ｏｎ氏他の［Ｚｈｕｒｎａｌ　０ｂｓｈ
ｃｈｅｉ　Ｋｈｉｍｉｉ　３６（１）　、　１３９〜４
２頁（１９６６）”！たは米国特許出願第７７３，４９
０号の記載のようにして製造され、この文献ではテトラ
フルオロフタル酸を極性非プロトン＃＊ｍ媒中塩基触媒
を用いて９０〜１４０℃に加熱している。 式■（式中Ｒは０ＯＯＲ’である〕を１する化合４勿も
また２、３．４．５−テトラフルオロベンゾイルクロラ
イドからも製造されうる。この酸クロライドをはじめ低
温および塩基例えばｎ−ブチルリチウムの存在下にマロ
ン酸の適当な牛エステルで処理し、続いて酸処理すると
式■ ■ を有する適当なケトエステルか得られる。 式Ｖｌを有する化合物はまた代りにテトラフルオロベン
ゾイルクロライドをアセトニトリルまたはテトラヒドロ
フラン中で水素化ナトリウムまたはトリニブルアミンマ
グネシウムクロライドの存在下に相当する第三ブチルマ
ロン酸エステル、例えばメチルまたはエチルエステルと
反応させて式■ となすことによっても製造されうる。この化合物ヲトル
エン、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、ｎ−
ブブールエーテル、ジエチルエーテルのような溶媒また
は関連する非プロトン性溶媒中で塩化水素またはトリフ
ルオロメタンスルホン酸で処理すると式■を有する所望
の化合物が得られる。 式■の化合物をオルト蟻酸トリエチルまたはオルト蟻酸
トリメチルおよび無水ＨＰ緻で処理し、続いて少くとも
１当重の式ＲＮＨ２を１するアミンと周囲温度で処理す
ると式■ を有する所望の中間体が得られる。 ここで用いられるｆｔ侯アミンは既知化合物であるかま
たは知られた出発ｖ！Ｊ質から標準的操作によるかまた
はその変形により製造されうる。 例えは、構造式Ｄ ヲ有する３−ピロリジンメタンアミンは下記反応順序に
従い、既知出発物質メチル５−オキソ−１−（フェニル
メチル）−３−ピロリジンカルボキシレートＡ　［Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、、２６．１５１９（１９６１）参照
〕から容易に製造されうる。 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｂ番 Ｒ５／が水素である化合物、すなわち３−ピロリジンメ
タンアミンはＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、２６．４９５３（
１９６１）Ｋ報告されている。 従って化合物ＡはＲ３／　ＮＨ２で処理することにより
相当するアミドＢに変換されうる。例えは、）ｆルアル
コールのようなアルカノール中のエテルアミンの飽和溶
液が使用されうる。次にジアミドＢを還元して相当する
ジアミ１０を生成させることができる。この還元は、例
えはテトラヒドロフランのような好都合な溶媒中でリチ
ウムアルミニウム水素化物を用いて実施されうる。次に
化合物Ｃは例えは水素および２０％Ｐｄ１０触媒を用い
て脱ベンジル化してジアミンＤを生成させることかでき
る。あるいは１だ、ＣにおいてＲ５＝ＩＩである場合は
、第一アミ７１゛能基はよく知られた操ｒｌ−によりア
セチルクロライドのようなアシルハライドを用いてアシ
ル化することにより保護されうる。Ｃの第一アミン官能
基はまたメチレンクロライドのような好都合な溶媒中で
１．８−ジアザビシクロＣ５，４，０）ウンデス−７−
二ンのような塩基の存在下にクロロ蟻酸エチルで処理す
ることによジエチルエステルのようなカルバメートエス
テルに変換されることもできる。次にベンジル基が、例
えば化合ｗｅについて前記したようにして除去でき、そ
れによりＲ３＝−ｃｏ２ｇｔである化合物りが生成され
、このものはＭａまたは’ｖＩ　ｂ型の化合物に変換し
たのち構造式■ま・たは■を有する化合物と反応させる
とそれにより構造式ＩまたはＩａを肩する相当する化合
物か得られうる。−０００Ｅｔ基は標準的操作により除
去されうる。 同様にスピロアミノ化合物も知られた出発物質６−ニト
キシカルボニルー５−オキソ−３−ビロリジン酢酸工ｔ
ルエステル（：ｌ−Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ！ｈθｍ、Ｊ４６．
２７５７（１９８１）参照〕から下記反応順序に従い容
易に製造されうる。 Ｒ３＝Ｈである化合物２，７−ジアサスビロＣ４，４〕
ノナンは前記文献中に記載されている。このように化合
物Ｅ　ｉ　Ｒ３ＮＨ２で処理、例えは水中でメチルアミ
ンで処理することにより相当するアミドＦに変換でき、
続いて水素化ツ゛トリウムおよびベンジルクロライドを
用いてベンジル化ヲ実施してＧとなしうる。ジアミンＨ
への還元はリチウムアルミニウム水素化物を用いて行わ
れうる。続いて例えば水素および２０％Ｆ（１／○触媒
を用いて脱ベンジル化することによりジアミンＪか得ら
れる。 架橋したアミン化合物は既知化合物であるかまたは知ら
れた出発物質から標準的操作によるかまたはその変異に
より製造されうる。例えは、構逮式Ｂｉ有するエキソお
よびエンド３−アミノ−８−アザヒシクロ［：３．２．
１］オクタンおよびそのアセチル誘尋体Ｅ Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｐは
知られた出発＋＆Ｗ８−（フェニルメチル）−８−アザ
ヒシクロ［：３．２．１］オクタン−６−オ／オキシム
Ａ　（［、Ｔ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｏｈｅｍ、
Ｊ　１９＋４８３（１９８２））から下記反応順序に従
い容易に製造されうる。 本発明により製造された化付物は医薬上受容されうる酸
付加塩および／または塩基塩をさらに形成しうる。塩基
塩は金机またはアミン、例えはアルカリ金属およびアル
カリ土類金、＠または有機アミンを用いて形成される。 陽イオンとして用いられる金属の例をあげれはナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。 例えは銀、亜鉛、コバルトおよびセシウムのような重金
属の塩も包含される。かかる重金楓塩は特圧、直接にか
または生理学的に受容されうる担体例えば水に分散しう
る親水性担体と組み合せて火傷被害者の冒された表面に
適用する場合に火傷の治療に有効である。適当なアミン
の例はＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロ
ブロ力イン、コリン、ジェタノールアミン、エテノ／ジ
アミン、Ｎ−メチルグルカミ／およびプロ力インである
。 医薬上受容されうる酸付加塩は有機および無機酸を用い
て形成される。塩形成に適する酸の例をあげれば塩酸、
硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、チリデ
ル酸、りんご酸、グルコン酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等である
。 塩は遊離塩基形態物をモノまたはジ等の塩を生成させる
に充分な量の所望の酸と接触させることＫより常法によ
り調製される。遊離塩基形態物は塩形態動を塩基で処理
することにより再生されうる。例えば水性塩基の希溶液
が使用されうる。冷水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム溶液がこの目的
に適当である。遊離塩基形態物は極性溶媒中における溶
解度のようなある糧の物理的性質においてそれらのそれ
ぞれの塩形態動とは幾分相異するが、しかし塩は他方で
は本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離塩基形
態物とは等価である。Ｒ’＝Ｈである過剰の塩基を使用
すると相当する塩基塩が得られる。 本発明の化合物は溶媒和されてない形態のみならず水和
された形態勿宮む溶媒和された形態でも存在しうる。一
般に、水和された形態等を含む溶媒和された形態物は本
発明の目的にとつて溶媒和されてない形態と等価である
。 本発明のある棟の化合物は光学活性な形態で存在しうる
。純粋なり異性体、純粋なＬ異性体、ならびにラセミ混
合物を含むその混合物八本発明に包含されることが意図
される。アルキル基のような置換基中に付加的な非対称
炭素原子が存在しうる。かかる異性体およびそれらの混
合物すべてが本発明に包含されることが意図される。 下記の非限定的実施例により本発明の好ましい製法を説
明する。 実施例　１ 第三ブチル２−シアノ−３−オキソ−５−（２，３，４
，５−テトラフルオロフェニル）−プロピオネート鉱油
中の水素化ナトリウムの６０％分散液（１２，ＢＳ’）
をテトラヒドロ７ラン（４００ｄ）Ｋ加えそしてこの混
合物を攪拌しながら水浴を用いて冷却した。温度が１０
℃よシ下にあるように水浴による冷却を続けなからシア
ノ酢酸第三ブチル（２２，８Ｆ）を２０分間かかつて滴
下した。 次に氷−ア七ト／浴を用いて一５℃〜０℃の間の温度を
保ちながら２，３，４．５−テトラフルオロベンゾイル
クロライド（３４Ｆ）を１時間かかつて滴下した。冷却
浴をはずしそして攪拌をさらに３０分間続けるとその間
に混合物は室温にまで温まった。この混合物を減圧下に
鎖編乾固した。・水（１，５ｔ）およびトルエン（１０
０ｒｎｔ）を攪拌下に加えた。層を分離しそして水層を
再びトルエン（１００ゴ）で抽出した。水増を６６％塩
酸を用いてｐｔｔ　ｉに酸性化した。結晶を集め、過剰
の水で洗いそして真空下Ｋｌ温で乾燥して第三ブチル２
−シアノ−３−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラ
フルオロフェニル）プロピオネート（４７１，９３％）
を得た。融点９０〜９２℃。 実施例　２ １−シクロプロピル−６，７，８−）　！Ｊフルオロー
１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリンゴ３−カルボニ
トリル（方法Ａ） 第三ブチル２−シアノ−３−オキソ−３−（２，３，４
，５−テトラフルオロフェニル）フロピオネ−）（３，
６８Ｆ）をオルト蟻酸トリエチル（５，１２１）および
無水酢酸（５，７６Ｆ）を含有するフラスコに加えた。 生成する溶液を３時間還流加熱し、次ＫＸ壁下に＆縮し
て赤色油状物を得た。蒸留の最終段階で温度が１ｏ〜１
５トルで１１５℃に達した。ジメチルスルホキシド（３
，Ｏｆ）を加えそして得られる溶液を５〜ｌ０ＣＫ冷却
した。次にジメルスルホキシド（３，Ｏｆ　）中のシク
ロプロピルアミン＜ｏ、６１ｖ）を水浴で冷却の下に加
えそして攪拌を続けた。水浴をはずしそして溶液を周囲
温度に一夜保持した。１６時間後、トリエチルアミン（
３，７ｍ）を加えそして得られる溶液を還流下に１．５
時間加熱した。この溶液を５〜１０℃に冷却し、結晶を
集め、水洗（３×５ｄ）し、そして真壁下に６０℃で乾
燥させると１−シクロプロピル−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−力
ルボニトリル（２，１０ｒ、６９％）が得られた。融点
２１３〜２１５℃。 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−５−カルボニトリ
ル（方法Ｂ） 第三ブチル２−シアノ−３−（２，３，４，５−テトラ
フルオロフェニル）−プロピ第４−　ト（３，６８２）
をトルエン（１０ｍ）中に溶解させ、そして酢酸（０，
５ｍ）を添加した。この溶液を還流下に７０分間加熱し
そして次にＸ壁下に（５〜１０トル）濃縮して油状物を
得た。オルト蟻酸トリエチル（５，１２ｆ）および無水
酢酸（５，７６Ｆ）を加えそして得られる溶Ｉ＆を３時
間還流加熱した。 この溶液を真空下に（５〜１０トル）ａ縮し、残留する
油状物を室温に冷却しそしてジメチルスルホキシド（４
１ｎｔ）中に溶解させた。得られる溶液を水浴中で冷却
しそしてジメチルスルホキシド（２−）中のシクロプロ
ピルアミン（０，６１？）を攪拌下に加えそして水浴に
よる冷却を続けた。 ３０分後に水浴をとｐ外しそして溶液を室温で一夜放置
せしめた。翌日トリエチルアミン（３，７ｍ１）を加え
そして得られる溶＃、を１時間４５分１１１ｉ１還流せ
しめた。この溶Ｉｖを５〜１０’Ｃに冷却しそして結晶
を集めた。固形＠をジメチルスルホキシド（１−）続い
て水（３ＸＩＵｓりで洗い、次に真壁下に６０℃で乾燥
して１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオＣＪ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−６−カルポ
ニトリル（２２１９，７２％）を得た。融Ａ２１６〜２
１８℃。 実施例　３ ７−（３−ｍ三ブテルオキシカルボニルアミノビロリシ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボニトリル １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−６−カルボニトリ
ル＜５．０４ｔ）および６−（第三ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン（３，９６Ｐ）ｔ−アセトニト
リル（４８ｍ７り中で混合した。 この混合物を遠流点まで加熱するとこの特産ですべての
固形物が溶解した。１５〜２０分間還流させると沈殿が
生成した。還流下に一夜（２２時間）［拌を継続した。 次にトリエチルアミン（６ｍｔ）を加えそしてさらに７
時間速流を続け、次に室温まで冷却させた。固形物をｅ
過により集めそして次にアセトニトリル（１５ｒｒＬｔ
）続いてアセトニトリル（５−）中のトリエチルアミン
（５ＴｒＬｔ）の溶液で洗った。この固形物を真空下に
５０℃で乾燥して７−Ｃ３−（ｓ三ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−１−イルツー１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボニトリル（７，６５ｆ、９３
％）を得た。融点２４９〜２５０℃（分解）。 実施例　４ ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロ
ブロビル−６，８−ジフルオロ−１，４−’、；ヒドロ
ー４−オキソーキノリン−６−カルボ／酸 塩酸（３６％、６．５１）を７−Ｃ５−（第三ブチルオ
キシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルツー１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボニトリル（１，Ｃ
１）Ｋ加えそして得られる混合物を固形物が溶解しそし
てガス発生が止むまで（２０分）室温で攪拌した。得ら
れる溶液を加圧管中に密封しそしてこの管を１３５℃の
油浴中に浸しそこで２時間保持した（　ｐ＝４５　ｐｓ
ｉ）。 次に浴温を１０５℃に低下させてそこでさら［１６時間
保持した（　ｐ＝　１３　ｐａｉ）。熱い溶液をグラス
ウールで濾過しそしてＦｆｉＪＬにテトラヒドロフラン
（８ｍ）を加えた。これを１０〜２０トルで濃縮して半
固体を得、これを次に５％塩酸（２−）中に溶解した。 テトラヒドロフラン（５−）を加えそしてこの溶液を放
置して結晶を得、これを集め、テトラヒドロフランで洗
いそして真空下に乾燥させて７−（６−アミツビロリジ
ンー１−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ｋ　ホ７酸（０，６２Ｆ、　６９％）を得た。融点５０
８〜３１１℃（分解）。 標記化合物はＨｅｌｆｅｔｚ氏他の「Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙＪ　６＋１２４（１９７４）記載の微量滴定希釈
法によυ試験した場合ｒｃ強力な抗菌活性を示す。文献
記載の方法を用いることＫより、下記細菌に対して０．
１よシ小さい最小抑制嬢度値（Ｍ工Ｃ１μｇ／ｍＬ）か
得られた。すなわち、エンテロバクタ−・クロアカニ（
３ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃ１ｏａｃａｅ）　ＭＡ２６
４６　、エシェリヒア拳コリ・ボーゲル（Ｆ：５ｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　Ｖｏｇｅｌ）、クレブシェラ
・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅ’ｌｌａ　ｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｓ）　ＭＧＨ−２、プロテウス・レットゲリ（
Ｐｒｏｔｅｕａ　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）Ｍ１７７１　、シ
ュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ−ｎｅ
ｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ｕニー１８、スタフィロコ
ッカス帯オーレウス（８ｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ　ａｕ
ｒｅｕｓ）Ｈ２８２、スタフィロコッカス・オーレウス
ＵＯ−７６、ストレフトコツカス０フエカリス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉａ）ＭＧＥ−２
、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ　ｐｈｅｎｕｍｏｉａｅ）Ｓ’Ｖ−１、お
よびストレプトコッカス−ピオゲネス（Ｓ　、ｐｙｏｇ
ｅｎｅ　ａ　）Ｏ−２０３゜ 実施例　５ ｘ　ｆ　／Ｉ／　１−シクロプロピル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボキシレート 鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（３，１ｆ　
）を無水ＴＲ１Ｐ　（１５ゴ）で洗った。次に水素化ナ
トリウムを新鮮な無水ＴＨＦ　（７５ｍ７りで処理しそ
してこの混合物を攪拌下に０〜５℃に冷却した。攪拌お
よび冷却を続けなからマロン酸第三ブチルエチル（７，
３ｔ　）を滴下した。添加後、反応混合物の温度を一５
℃に冷却させそして反応混合物の温度を＋５℃より下に
保持しながら２．５．４．５−テトラフルオロベンゾイ
ルクロライド（７，３ｆ　）を４０分間かかつて加えた
。次に回転蒸発器を用いてこの混合物を濃縮して半固体
となしそして残留物を水（２４０ｍ／）およびトルエン
（１５ｍｇ）中に溶解させた。層を分離し、水層をトル
エン（１０ｍ／）で抽出しそして次に３６％塩酸で酸性
化して−５となした。油状の沈殿をメチレンクロライド
（３Ｘ５０ｍｌ）中に抽出した。合一したメチレンクロ
ライド抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ
トリウムをメチレンクロライドで洗いそして合一したメ
チレンクロライドル液（総量２００ｍｇ）をエーテル中
に塩化水素ガスを飽和した溶液（３０Ｉ１１ｔ）で処理
した。得られる溶液を室温で一夜放置しそして次に回転
蒸発器を用いてそのもとの童の約発となるまで濃縮した
。この溶液をアルミナ（Ａｌｃｏａグレード２０．３０
〜２００メツシユ、５０ｔ）の床を通過させた。このア
ルミナを１液の量が３００−となるまでｃｇ２ｃｔ２で
洗った。このＰ液を濃縮してエチル２，３，４．５−テ
トラフルオロベンゾイルアセテートを白色固形物（７，
１’、８２％）として得、この物置７．０？を直接オル
ト蟻酸トリエチル（５，９Ｆ）および無水酢酸（６，５
Ｆ）で処理しそして得られるＩ８液を６．５時間速流さ
せた。次にこの溶ｇ′ｋＸ空蒸留にかけてすべての未反
応のオルト蟻酸トリエチルを宮む揮発性物置を除去した
。ＩＡ留する油状物を水浴を用いて冷却しそしてジメチ
ルスルホキシド（２０ｍ）中のシクロプロピルアミン（
１４４Ｆ）を撹拌および冷却しながら加えた。得られる
溶液を次に室温で一夜攪拌せしめた。トリエチルアミン
（８，５ｍｇ）を加えそしてこの混合物を還流下ＪＩＣ
５時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、結晶を１過
により集め、水洗（３ｘ２５１ｎｔＥＬそして真全乾燥
してエテル１−シクロプロピル−６ｊ＃８−　）’）フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボキシレート（６，８ｒ、８２％〕を得た。融点
１６９〜１７１℃。 実施例　６ ）ｆ−ル１−シクロプロピル−６＃７．８−　）　１）
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボキシレート 塩化マグネシウム（２，３８Ｆ）をアセトニトリル（２
５ｍ）中に加えた。次にマロン酸第三ブチルメチル（４
，４Ｆ）を加えそしてこの混合物を水浴中で攪拌しなが
ら冷却した。アセトニトリル（５−）中のトリエチルア
ミン（７，０ｍｇ）を滴下しく５分間）そして得られる
粘稠なスラリーを０〜５℃で１５分間攪拌した。２，３
，４．５−テトラフルオロベンゾイルクロライド（５，
３１ｒ）ｔｌｉ下（１０分間）シ続いてさらにアセトニ
トリル（５ａｊ）ｔ−滴下した。０〜５℃に冷却しなが
ら攪拌を１時間続けそして次に周囲温度で一夜攪拌した
。この混合物を回転蒸発器を用い１減圧下（１０トル）
Ｋ濃縮しそして固形物をトルエン、（５０ｍ）、ｎ−ブ
チルエーテル（１０＋ｄ）および６％塩酸（３０ｍ）中
に攪拌および冷却下に溶解させた。層を分離しそして有
機層を６％塩酸（２Ｘ１２−）で抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過しそして硫酸ナトリウムをトルエン（
１０ｒＲｔ）で洗った。合一したトルエンｆ液にＨｃｔ
ガスを飽和した。室温で２日間放置したのち、全体を水
（２Ｘ１０ｖ）で抽出しそして纒縮すると固形物が得ら
れこれを真空下に乾燥してメチル２．３，４．５−テト
ラフルオロベンゾイルアセテ−）　＜５．５ｔ、８８％
）を得た。この１勿質をオルト蟻酸トリメチル（６，６
Ｆ）および無水酢酸（７，７ｆ）で処理しそして得られ
る溶液を５．５時間遠流加熱した。次にこの溶液をＸ臣
下に１０トルで濃縮した。蒸留の最終段階で温度は９５
〜１００℃に透した。油状の残留物をジメチルスルホキ
シド（５ｍｇ）中に溶解させそしてこの溶液を水浴を用
いて冷却した。ジスチルスルホキシド（５，６ｍ１）中
Ｋｍ解したシクロプロピルアミンＣ’Ｌ２Ｂ？）を加え
そして生成する溶液を室温で一夜攪拌せしめた。トリエ
チルアミン（６，７ｍ）を加えそして得られる溶液を６
時間還流せしめた。これを５〜１０℃に冷却し、混合物
をｆ過し、固形物を水（６Ｘ２５ｍｊ）で洗いそして終
りに５０℃で真窒ＩｒＬ燥してメチル１−シクロプロピ
ル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−６−カルボキシレート＜５．５ｔ、
８６％）を得た。融点２１４〜２１６℃。 実施例　７ エチル１−シクロプロピル−６１７１８−）　リフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボキシレート エ？　ル２＃３１４．５−　テ）ラフルオロベンゾイル
アセテート（１５，２５ｋｙ）を３０ガロンのステンレ
ススチール製蒸留器に充填しそしてオルト蟻酸トリエチ
ル（１２，６８ｋ））および無水酢酸（１４，３ｋｙ　
）を加えた。この溶液を攪拌しそして穏やかに還流され
るまで加熱した。還流加熱ｔ−４時間続けた。次にこの
溶液を７５℃に冷却しそし【真空蒸留にかけ、この蒸留
期間中温度は未反応のオルト蟻酸トリエチルを含むすべ
ての揮発分を除去するために再び１１０℃に上昇される
。真空をゆるめそしてタンクを数分間窒素でパージした
。残留する油状物を２５〜３０℃に冷却しそして次にジ
メチルスルホキシド（４７ｋｙ）中に溶解させた。温度
を２０〜２５℃に保持しながらシクロプロピルアミン（
５，２８ｋ））を加えそして得られる溶液を２０〜２５
℃で一夜（１６時間）攪拌した。トリエチルアミン（１
４，５ｋｙ　）を加えそして溶液を還流に至らせ、そこ
で６時間保持した。次にこの溶液を２〜６時間かがって
２４℃まで冷却した。結晶を遠心分離にょシ集めそして
スプレーヘッドを用いて脱ミネラル水（１２０ｔ）で洗
った。生成物を真空下に４１〜４６℃で２２時間乾燥す
るとエチル１−シクロプロピル−６，７，８−）リフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−６−カ
ルホ゛キシレート（１５，１ｋｐ、８４％）か得られた
。融点１６９〜１７１℃。 特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは置換アミノ基であり、そしてＲ＿２は１〜３
   個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原
   子を有するシクロアルキルである）を有する化合物およ
   びその医薬的に受容されうる酸付加塩または塩基塩を製
   造するにあたり、 （ａ）２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロ
   ライドを少くとも２当量の塩基の存在下にシアノ酢酸第
   三ブチルと反応させそして酸処理して式II ▲数式、化学式、表等があります▼ II を有する化合物となし、 （ｂ）式IIの化合物をオルト蟻酸トリエテルまたはオル
   ト蟻酸トリメチルおよび無水酢酸と還流下に処理し、次
   に式Ｒ＿２ＮＨ＿２（式中Ｒ＿２は前記定義のとおりで
   ある）を有するアミンの０．８〜１．２当量と周囲温度
   で処理し、そして次に極性非プロトン性溶媒中で少くと
   も１当量の第三アミン塩基の存在下に還流加熱して式I
   II▲数式、化学式、表等があります▼III を有する化合物となし、そして （ｃ）この式IIIの化合物を前記Ａにより定義された置
   換アミンの少くとも１当量と反応させ、続いて酸加水分
   解して式 I の化合物の医薬的に受容されうる酸付加塩
   となし、そして所望の場合はこの化合物を知られた方法
   により相当する遊離の酸または医薬的に受容されうるそ
   の塩基塩に変換することからなる方法。 ２）工程（ｂ）で使用される第三アミンがトリエチルア
   ミンである前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドであ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４）工程（ｃ）の酸加水分解が濃塩酸を用いて１２０〜
   １５０℃で加熱することにより行われる前記特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは置換アミノ基であり、そしてＲ＿２は１〜３
   個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原
   子を有するシクロアルキルである）を有する化合物およ
   びその医薬的に受容されうる酸付加塩または塩基塩を製
   造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は前記定義のとおりである）を有する化合
   物を置換アミンＡ−Ｈ（式中Ａは前記定義のとおりであ
   る）の少くとも１当量と反応させ、続いて酸加水分解し
   、そして所望の場合は得られる医薬的に受容されうる酸
   付加塩を知られた方法により相当する遊離の酸または医
   薬的に受容されうるその塩基塩に変換することからなる
   方法。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
   たは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである
   ）を有する化合物。 ７）Ｒ＿２がシクロプロピルである前記特許請求の範囲
   第６項記載の化合物。 ８）ＡがＮ−Ｒ＿３（ここでＲ＿３は水素または１〜４
   個の炭素原子を有するアルキルである）が介在していて
   もよい５員または６員の複素環式アミノ基でありかつこ
   の環は１〜３個の炭素原子を有するアルキル、アミノ、
   メチルアミノ、エチルアミノ、アルキルアミノメチルま
   たはアルキルアミノエチル（ここでアルキルは１〜３個
   の炭素原子を有する）により置換されていることができ
   る前記特許請求の範囲第５項記載の方法。 ９）Ａがピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎ″は０または１でありそしてＲ＿３′は水素、
   メチル、エチルまたは１−または２−プロピルである）
   を有するピロリジンである前記特許請求の範囲第５項記
   載の方法。 １０）Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３′は水素、メチル、エチル、または１−ま
   たは２−プロピルである）を有する前記特許請求の範囲
   第５項記載の方法。 １１）Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中Ｒは水素、メチル、エチル、１−または２−プロ
   ピル、ヒドロキシエチル、ベンジルまたはｐ−アミノベ
   ンジルであり、そしてＲ′は水素またはアセチルである
   ）を有する前記特許請求の範囲第５項記載の方法。 １２）７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル
   〕１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造
   するための前記特許請求の範囲第５項記載の方法。 １３）１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミ
   ノ）−メチル〕−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフル
   オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
   ルボン酸を製造するための前記特許請求の範囲第５項記
   載の方法。 １４）７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シ
   クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
   −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造するため
   の前記特許請求の範囲第５項記載の方法。 １５）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−７−〔３−〔（メチルアミノ）メチル〕
   −１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
   ボン酸を製造するための前記特許請求の範囲第５項記載
   の方法。 １６）１−シクロプロピル−７−〔３−（エチルアミノ
   ）−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフルオロ−１，４
   −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製
   造するための前記特許請求の範囲第５項記載の方法。 １７）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−７−〔３−〔〔（１−メチルエチル）ア
   ミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３
   −キノリンカルボン酸を製造するための前記特許請求の
   範囲第５項記載の方法。 １８）７−（２，５−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オ
   クト−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリン
   カルボン酸を製造するための前記特許請求の範囲第５項
   記載の方法。 １９）７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシク
   ロ〔３，２，１〕オクト−８−イル〕−１−シクロプロ
   ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソ−６−キノリンカルボン酸を製造するための前記特
   許請求の範囲第５項記載の方法。 ２０）７−（１，４−ジアザビシクロ〔３，２，１〕オ
   クト−４−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
   カルボン酸を製造するための前記特許請求の範囲第５項
   記載の方法。 ２１）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−７−（５−メチル−２，５−ジアザビシ
   クロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）−４−オキソ−
   ３−キノリンカルボン酸を製造するための前記特許請求
   の範囲第５項記載の方法。 ２２）１−シクロプロピル−７−（２，５−ジアザビシ
   クロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）−６，８−ジフ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
   カルボン酸を製造するための前記特許請求の範囲第５項
   記載の方法。 ２３）１−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチ
   ル〕−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
   製造するための特許請求の範囲第５項記載の方法。 ２４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＣＮまたはＣＯＯＲ′であり、Ｒ′は１〜６
   個の炭素原子を有するアルキルまたはアラルキルであり
   、そしてＲ＿２は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
   る）を有する化合物を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＲ＿２は前記定義のとおりである）を有
   する化合物を極性非プロトン性溶媒中において少くとも
   １当量の第三アミンの存在下に還流加熱することからな
   る方法。 ２５）第三アミンがトリエチルアミンである前記特許請
   求の範囲第２４項記載の方法。 ２６）極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドで
   ある前記特許請求の範囲第２４項記載の方法。 ２７）ＲがＣＮまたはＣＯＯＲ′であり、Ｒ′はメチル
   、エチルまたはベンジルである前記特許請求の範囲第２
   ４項記載の方法。 ２８）Ｒ＿２がシクロプロピルである前記特許請求の範
   囲第２４項記載の方法。