JP2604124B2 - ナフチリジン誘導体 - Google Patents

ナフチリジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】米国特許第４,３４１,７８４号には一般式
【化２】 を有するある種の置換７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸
が公開されている。この化合物は抗菌活性を有すると記
載されている。
【０００２】ザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（The Journal of Medicinal Chemistry）第
２３巻第１３５８頁（１９８０年）には構造式
【化３】 （式中
【化４】 はピロリジニルでありうる）を有するある種の置換キノ
リン−３−カルボン酸が記載されている。米国特許第
４,１４６,７１９号も参照されたい。これら化合物は抗
菌活性を有すると記載されている。
【０００３】ヨーロッパ特許出願８１ １０ ６７４７号
（１９８２年３月１０日公告、公告番号第０４７,００
５号）には構造式
【化５】 （式中ＡはハロゲンでありそしてＢはピロリジンまたは
ピペリジンのような環状アミン置換基でありうる）を有
するある種のベンゾオキサジン誘導体が公開されてい
る。
【０００４】ある種の７−複素環置換１,８−ナフチリ
ジンはユーロ・ジェー・メド・ケム・キミカ・セラポイ
チカ（Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica）第
２９巻第２７頁（１９７７年）に記載されている。米国
特許第３,７５３,９９３号および同第３,９０７,８０８
号にはある種の７−ピリジルキノリンが公開されてい
る。
【０００５】これら文献にはこれら化合物が抗菌活性を
有することが教示されている。本発明はその第一番目の
一般的な化学的化合物面においては構造式Ｉ
【化６】 を有する化合物およびその医薬上受容しうる酸付加塩ま
たは塩基塩に関する。ここで上式Ｉ中Ｚは、−Ｚ′〜
(ＣＲ5Ｒ6)n″ＮＲ3Ｒ4、
【０００６】
【化７】 でありここでＺ′は
【０００７】
【化８】 であり、ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、Ｃ−ＯＨ、１〜３個
の炭素原子を有するＣＯ−アルキル、１〜３個の炭素原
子を有するＣ−ＮＨ−アルキルまたはＮであり、Ｙは水
素、弗素、塩素または臭素であり、ｎは１、２、３また
は４であり、ｎ′は１、２、３または４（ここでｎ＋
ｎ′は合計２、３、４または５である）でありｎ″は
０、１または２でありそしてｎ′′′は１または２であ
り、Ｒ1は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
または陽イオンであり、Ｒ2は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル、ビニル、ハロアルキルまたは２〜４個の
炭素原子を有するヒドロキシアルキルであるかまたは３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ3
は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ4
は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜４
個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフルオ
ロエチルまたはＲ7ＣＯ−（ここでＲ7は１〜４個の炭素
原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシである）であるが但しＸがＮでありそして
Ｚが
【０００８】
【化９】 （式中ｎ＋ｎ′は３である）である場合はＲ3は３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、または
Ｒ3が１〜４個の炭素原子を有するアルキルでありそし
てＲ4が１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜４
個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルまたはトリフ
ルオロエチルであるものとし、Ｒ5は水素、または１〜
３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ6は水素ま
たは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ここ
でＸがＣ−ＯＨである場合はＣ−ＯＨのその水素および
Ｎ−Ｒ2のＲ2は環形成性の基
【０００９】
【化１０】 （ここでＲ8は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基でありそしてＲ9は水素または１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基である）により置換されうる
ものとする。記号〜の意味はその基がその分子の残りの
構成分の他の原子に結合する位置を示すことのみを意図
するものである。
【００１０】ＸがＣ−ＯＨである化合物（ここでこの水
素およびＮＲ2のＲ2は環形成性の基−Ｃ(Ｒ8)Ｈ−Ｃ(Ｒ
9)Ｈ−により置換されている）は下記の式を有する。
【化１１】
【００１１】本発明の好ましい化合物はＺ′が
【化１２】 である化合物である。Ｚが
【化１３】 である本発明化合物も好ましい。
【００１２】本発明の他の好ましい化合物はＹが弗素で
ある化合物である。本発明の他の好ましい化合物はＸが
Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｆである化合物である。本発明の他
の好ましい化合物はＣ−Ｏが−ＣＨＲ8ＣＨＲ9基により
１−位の窒素に結合しておりそしてＲ8およびＲ9がそれ
ぞれ水素またはメチルである環状誘導体である。本発明
の他の好ましい化合物はＲ1が水素であるかまたは医薬
上受容しうる塩基塩例えば金属塩またはアミン塩である
化合物である。本発明の他の好ましい化合物はＲ2がエ
チル、ビニルまたは２−フルオロエチルである化合物で
ある。本発明の他の好ましい化合物はｎ″が１であり、
Ｒ3が水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであり
そしてＲ4、Ｒ5およびＲ6が水素である化合物である。
【００１３】最も好ましい化合物はＸがＮまたはＣＦで
あり、Ｚが
【化１４】 であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がエチル、ビニルまたは
２−フルオロエチルでありそしてＲ3が水素、メチル、
エチル、１−または２−プロピルである化合物、または
その医薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩である。
【００１４】さらに、最も好ましい化合物にはＹが弗素
であり、ＸがＣＦであり、Ｒ2がシクロプロピルであ
り、Ｚが
【化１５】 （式中ｎ″は０または１でありそしてＲ3は水素、メチ
ル、エチル、１−または２−プロピルである）でありそ
してＲ1が水素である化合物またはその医薬上受容しう
る塩基塩が包含される。
【００１５】最も好ましい化合物にはまたＹが弗素であ
り、ＸがＮであり、Ｒ2がシクロプロピルであり、Ｚが
【化１６】 （式中ｎ″は０または１でありそしてＲ3は水素、メチ
ル、エチル、１−または２−プロピルである）でありそ
してＲ1が水素である化合物またはその医薬上受容しう
る塩基塩が包含される。
【００１６】すなわち、本発明が意図する化合物は式
Ｉ′
【化１７】 〔式中、Ｚは基−(ＣＨ2)nＮＲ3Ｒ4（ここでｎは０また
は１であり、Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
り、そしてＲ4は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
る）で置換される１−ピロリジニルであり；ＸはＮであ
り；そしてＲ2はシクロプロピルである〕で表わされる
化合物、その医薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩で
ある。
【００１７】本発明の特に好ましい種類を列記すれば下
記のとおりである。７−〔３−（アミノメチル）−１−
ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−７−〔３−
〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−
１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸。
【００１８】本発明にはまた、第２番目の一般的化学的
化合物面においては下記構造式
【化１８】 （式中Ｒ3およびＲ4は前記定義のとおりであるが但しＲ
3は水素ではありえないものとする）を有する化合物お
よびその酸付加塩も包含される。
【００１９】本発明にはさらにその第２番目の一般的化
学的化合物面の特別の種類としてエチル〔（３−ピロリ
ジニル）メチル〕カルバメート、Ｎ−エチル−およびＮ
−メチル−３−ピロリジンメタンアミン、２−メチルお
よび２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン
である中間化合物およびそれらの酸付加塩も包含され
る。
【００２０】本発明には下記構造式
【化１９】 を有する化合物を式Ｚ〔式中Ｚは構造式
【００２１】
【化２０】 （式中前出の記号すべては式Ｉに定義されたとおりであ
りそしてＬは好ましくは弗素または塩素である離脱基で
ある）を有する化合物である〕に相当するアミンと反応
させることからなる式
【００２２】
【化２１】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉに定義されたと
おりである）を有する化合物の製法も包含される。
【００２３】本発明にはまた医薬上受容しうる担体と組
み合わせた構造式Ｉを有する化合物およびその医薬上受
容しうる塩の抗菌的に有効な量を包含する医薬組成物も
包含される。本発明にはまた細菌感染の治療を必要とす
る哺乳動物に前記定義された医薬組成物の抗菌的に有効
な量を投与することからなる哺乳動物の細菌感染治療法
も包含される。
【００２４】構造式IIIを有する本発明化合物は構造式I
VまたはＶを有する相当する化合物を所望の環状アミンV
Iａ、VIｂまたはVIｃで処理することにより容易に調製
されうる。この反応のためには、化合物VIａ、VIｂまた
はVIｃのアルキルアミン置換基は、所望の場合は、それ
を反応条件に対して実質上不活性となす基により保護す
ることができる。従って例えば、下記のような保護基が
用いられうる、すなわちカルボン酸アシル基例えばホル
ミル、アセチル、トリフルオロアセチル、アルコキシカ
ルボニル基例えばエトキシカルボニル、第三ブトキシカ
ルボニル、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル、
β−ヨードエトキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル基例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、シ
リル基例えばトリメチルシリル、およびトリチル、テト
ラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニト
ロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ
−トルエンスルホニルおよびベンジルが使用されうる。
【００２５】保護基は化合物IVまたはＶと化合物VIａ、
VIｂまたはVIｃとの反応後所望の場合は当業者に知られ
た操作により除去されうる。例えば、エトキシカルボニ
ル基は酸または塩基加水分解により除去されそしてトリ
チル基は水素添加分解により除去されうる。
【００２６】構造式IVまたはＶを有する化合物と適当に
保護された式VIａ、VIｂおよびVIｃの化合物との反応は
溶媒を用いてまたは用いずして、好ましくは高められた
温度で反応が実質上完結するに充分な時間遂行されう
る。この反応は好ましくは酸受容体例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、第三
アミン例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはピコリ
ンの存在下に実施される。あるいはまた式VIの化合物の
過剰が酸受容体として利用されることもできる。
【００２７】この反応の好ましい溶媒は非反応性溶媒例
えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノー
ル、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、ピコリン、水等である。溶媒混
合物も使用されうる。好ましい反応温度は約２０℃〜約
１５０℃である。温度が高ければ高いほど通常反応時間
は短くて済む。保護基Ｒ4の除去は生成物IIIの単離前ま
たは後のいずれかにて行われうる。あるいはまた、保護
基Ｒ4は除去される必要がない。
【００２８】構造式IVおよびＶを有する出発化合物はこ
の技術分野で知られているか、または新規な場合は、知
られた出発物質から標準的操作またはその変形により調
製されうる。すなわち下記化合物が注記された文献中に
記載されている。
【００２９】
【化２２】 （ヨーロッパ特許出願８０ ４０ １３６９）、
【化２３】 〔ジェー・メド・ケム（J. Med. Chem.）、第２３巻第
１３５８頁（１９８０年）〕、
【００３０】
【化２４】 （ヨーロッパ特許出願第００７８３６２号）、
【化２５】 （ヨーロッパ特許第００００２０３号（１９７９
年））、
【００３１】
【化２６】 （英国特許第２,０５７,４４０号）、
【化２７】 （ヨーロッパ特許出願第８１ １０ ６７４７号）。
【００３２】１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸は２,３,４,５−テトラフルオロ−安息香酸か
ら出発して一連の反応により調製されうる。２,３,４,
５−テトラフルオロ安息香酸のナトリウム塩をオキサリ
ルクロライドと反応させそして生成物をマグネシウム末
の存在下にマロン酸ジエチルと縮合させて加水分解する
と２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチル
エステルが得られる。次にこの化合物をオルト蟻酸トリ
エチルおよび無水酢酸、続いてシクロプロピルアミンで
処理して２−（２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−２−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエス
テルとなし、次にこのものを閉環させそして水素化ナト
リウムで加水分解して所望の中間体となす。
【００３３】７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸は４−（６−クロロ−３−ニト
ロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボン酸エチ
ルエステルから出発して一連の反応により調製されう
る。中間体１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸は硝酸および硫
酸の混合物を用いて７〜ヒドロキシ誘導体に変換でき、
次にこれはオキシ塩化燐で処理することにより塩素によ
り置換されて所望の中間体を生ずる。前記Ｎ−シクロプ
ロピル中間体の２種類の合成は製造例中に記載される。
【００３４】構造式VIａ、VIｂまたはVIｃを有する本発
明に使用される化合物は既知化合物であるかまたはそれ
らは知られた出発物質から標準的操作によるかまたはそ
の変形により調製されうる。例えば、構造式Ｄ
【化２８】 を有する３−ピロリジンメタンアミンは知られた出発物
質であるメチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキシレートＡ〔ジェー・オルグ・
ケム（J. Org. Chem.）第２６巻第１５１９頁（１９６
１年）〕から下記反応順序により容易に製造されうる。
【００３５】
【化２９】 Ｒ3が水素である化合物、すなわち３−ピロリジンメタ
ンアミンはジェー・オルグ・ケム（J. Org. Chem.）第
２６巻第４９５５頁（１９６１年）に報告されている。
【００３６】すなわち化合物ＡはＲ3ＮＨ2で処理するこ
とにより相当するアミドＢに変換されうる。例えば、メ
チルアルコールのようなアルカノール中のエチルアミン
の飽和溶液が用いられうる。次にジアミドＢが還元され
て相当するジアミンＣを生成しうる。この還元は例えば
テトラヒドロフランのような好都合な溶媒中で水素化ア
ルミニウムリチウムを用いて実施されうる。次に化合物
Ｃは例えば水素および炭素上の２０％パラジウム触媒を
用いて脱ベンジル化されてジアミンＤを生成しうる。あ
るいはまた、ＣにおいてＲ＝Ｈである場合は、第一アミ
ン官能基は前記定義された基Ｒ4で保護されうる。例え
ば、第一アミン官能基はよく知られた操作によりアセチ
ルクロライドのようなアシルハライドでアシル化されう
る。Ｃの第一アミン官能基はまたメチレンクロライドの
ような好都合な溶媒中で１,８−ジアザビシクロ〔５.
４.０〕ウンデス−７−エンのような強塩基の存在下に
クロロ蟻酸エチルで処理することによりエチルエステル
のようなカルバメートエステルにも変換されうる。次に
ベンジル基は例えば化合物Ｃについて記載されたように
して除去されて、それにより化合物Ｄ（式中Ｒは−ＣＯ
2Ｅｔである）が生成され、このものはVIａまたはVIｂ
型の化合物に変換されたのち構造式IVまたはＶを有する
化合物との反応により構造式ＩまたはＩａを有する相当
する化合物を生成しうる。−ＣＯ2Ｅｔ基は標準的操作
により除去されうる。
【００３７】同様に構造式VIｂにより表わされるスピロ
アミノ化合物も知られた出発物質３−エトキシカルボニ
ル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル
〔ジェー・オルグ・ケム（J. Org. Chem.）第４６巻第
２７５７頁（１９８１年）〕から下記反応順序により容
易に調製されうる。
【００３８】
【化３０】
【００３９】化合物２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナ
ン（式中Ｒ3はＨである）は前記文献中に記載されてい
る。すなわち化合物Ｅは水中でＲ3ＮＨ2例えばメチルア
ミンで処理することにより相当するアミドＦに変換され
続いて水素化ナトリウムとベンジルクロライドを用いて
実施されうるベンジル化によりＧが得られうる。ジアミ
ンＨへの還元は水素化アルミニウムリチウムを用いて達
成されうる。例えば水素および炭素上の２０％パラジウ
ム触媒を用いる続く脱ベンジル化によりジアミンＪが得
られる。
【００４０】本発明はまた構造式
【化３１】 を有する化合物を構造式
【化３２】 を有するアミジンと反応させることからなる式
【００４１】
【化３３】 （式中Ｘ、Ｙ、Ｒ1−Ｒ6およびｎ″は式Ｉに定義された
とおりである）を有する本発明化合物の製法にも関す
る。
【００４２】さらに、本発明はまた構造式
【化３４】 を有する化合物を調製するに当り、
【００４３】ａ） 構造式
【化３５】 を有する化合物を式
【化３６】 （これら式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は式Ｉで
定義されたとおりであり、ｎ″は１または２でありそし
てＨａｌは任意の好都合なハロゲン好ましくは塩素であ
る）を有するジハロケトンと反応させてハロメチルチア
ゾール
【００４４】
【化３７】 を生成させ、 ｂ） 化合物Ｘのハロゲン原子を式Ｒ3Ｒ4Ｎ−を有する
アミノ基とまたはアジドイオンと置換し、 ｃ） アジド基を還元して化合物Ｉｃ（式中Ｒ3および
Ｒ4は水素である）を生成させ、そして ｄ） 場合により第一アミノ官能基をアルキル化して化
合物Ｉｃ（式中Ｒ3および／またはＲ4は１〜３個の炭素
原子を有するアルキルである）を生成させる、ことから
なる方法にも関する。
【００４５】本発明の最終工程は構造式
【化３８】 を有する化合物を構造式XII
【化３９】 を有するチオアミドと反応させることからなる構造式
【００４６】
【化４０】 （式中Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ6およびｎ″は式Ｉに定義された
とおりである）を有する化合物の製造である。
【００４７】Ｚが
【化４１】 である構造式Ｉを有する本発明化合物は相当して置換さ
れたメチルケトン
【００４８】
【化４２】 から調製されうる。ここで上式中Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ6およ
びｎ″は前記定義のとおりである。すなわち化合物XIII
は第三ブトキシ−ビス−ジメチルアミノメタンで処理し
て構造式XIV
【００４９】
【化４３】 を有する化合物を生成しうる。この反応はジメチルホル
ムアミドのような非反応性溶媒中で２種類の反応体を高
められた温度で混合することにより実施されうる。
【００５０】次に化合物XIVを構造式
【化４４】 （式中Ｒ1〜Ｒ6およびｎ″は式Ｉに定義されたとおりで
ある）を有する任意の種々の置換アミジンと反応させて
相当して置換されたピリミジンを生成させうる。この反
応はカリウム第三ブトキサイドのような塩基の存在下に
第三ブタノールのような不活性溶媒中の２種類の反応体
を高められた温度で混合することにより実施されうる。
例えば個々の収量を最大となすためのこれら反応におけ
る変動は当業者の技術範囲内である。
【００５１】Ｚが
【化４５】 である構造式Ｉを有する本発明化合物はまた相当して置
換されたメチルケトンXIIIからも調製されうる。すなわ
ち化合物XIIIをはじめに臭素化してα−ブロモケトンXV
Iとなす。
【００５２】
【化４６】 この反応は酢酸のような非反応性溶媒中で化合物XIIIを
臭素酸カリウムおよび臭化水素酸で処理することにより
実施されうる。次に化合物XVIを構造式
【００５３】
【化４７】 （式中Ｒ1〜Ｒ6およびｎ″は前記定義のとおりである）
を有する任意の種々のチオアミドと反応させて相当して
置換された２−（置換）−チアゾール−４−イル化合物
となしうる。この反応はエタノールまたはジメチルホル
ムアミドのような非反応性溶媒中通常は室温で化合物XV
IおよびXVIIを混合することにより実施されうる。例え
ば個々の収量を最大となすためのこれら反応における変
動は当業者の技術範囲内である。
【００５４】Ｚが
【化４８】 である構造式Ｉを有する本発明化合物は相当して置換さ
れたチオアミド
【００５５】
【化４９】 から初めにこのXVIIIをジハロケトン
【化５０】 と反応させてハロメチルチアゾール
【００５６】
【化５１】 を生成させることにより調製されうる。
【００５７】好ましい操作においては、１,３−ジクロ
ロアセトンをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非
反応性溶媒中でXVIIIと混合しそして約１００℃におよ
そ４時間加熱する。生成物XIX（式中Ｈａｌは塩素であ
る）は標準操作により単離および精製されうる。次にこ
の化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好都
合な非反応性溶媒中約１００℃に約４時間加熱すること
によりアジドイオン好ましくはナトリウムアジドで処理
する。かくして生成されたアジド化合物
【化５２】 を次に還元して相当する第一アミンＩｃ（式中Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素である）を生成させうる。好
ましい操作においては、アジドを酢酸中に溶解させそし
て炭素上の１０％パラジウム触媒を用い大気圧下に水素
ガスで処理する。相当する第二および第三アミンはXIX
を適当なアミンと反応させることにより生成されうる。
式ＩにおいてＺがVIａ、VIｂまたはVIｃである場合は、
Ｒ2がシクロアルキルである化合物は米国特許第４,３５
９,５７８号に概説された方法によるかまたはヨーロッ
パ特許公告第０００７８３６２号記載の方法により調製
されうる。
【００５８】Ｚが
【化５３】 である式Ｉａの化合物は式
【００５９】
【化５４】 （式中Ｒ1、Ｒ8、Ｒ9およびＹは前記定義のとおりであ
る）を有するメチルケトンを用いて出発し式Ｉｂおよび
Ｉｄの化合物について前記された方法により調製されう
る。
【００６０】本発明化合物はハイフェッツ（Heifetz）
氏他のアンチミクロ・エージェンツ・アンド・ケモス
（Antimicr. Agents & Chemoth.）第６巻第１２４頁
（１９７４年）に記載された微量滴定希釈法により試験
した場合に抗菌活性を示す。
【００６１】本発明化合物は医薬上受容しうる酸付加塩
および／または塩基塩のいずれも形成しうる。塩基塩は
アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンのよ
うな金属またはアミンを用いて形成される。陽イオンと
して使用される金属の例はナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウム等である。例えば銀、亜鉛、コバ
ルトおよびセリウムのような重金属塩も包含される。か
かる重金属塩は直接または水に分散しうる親水性担体の
ような生理学的に受容しうる担体と組み合わせて火傷被
害者の冒された表面に適用された場合に特に火傷の治療
に有効である。適当なアミンの例はＮ,Ｎ−ジベンジル
エチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ンおよびプロカインである。
【００６２】医薬上受容しうる酸付加塩は有機および無
機酸を用いて形成される。塩形成に適当な酸の例は塩
酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サ
リチル酸、りんご酸、グルコン酸、フマル酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等
である。塩は遊離塩基形態物をモノまたはジ等の塩を形
成させるに充分な量の所望の酸と常法により接触させる
ことにより調製される。遊離塩基形態物は塩形態物を塩
基で処理することにより再生されうる。例えば、塩基の
希水溶液が用いられうる。水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの希水溶液が
この目的に適当である。遊離塩基形態物は極性溶媒中に
おける溶解度のようなある種の物理的性質においてそれ
らのそれぞれの塩形態物とは幾分相異するが、しかし他
方塩は本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離塩
基形態物と等価である。Ｒ′が水素である場合に過剰の
塩基を使用すると相当する塩基性塩が得られる。
【００６３】本発明の化合物は溶媒和されてない形態の
みならず水和された形態を含む溶媒和された形態でも存
在しうる。一般に、水和された形態等を含む溶媒和され
た形態は本発明の目的にとって溶媒和されてない形態と
等価である。
【００６４】本発明により意図されるアルキル基には別
に３個より多いと記載されている場合以外は１〜約３個
の炭素原子を有する直鎖および分枝状炭素鎖のいずれも
包含される。かかる基の代表的なものはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等である。
【００６５】本発明により意図されるシクロアルキル基
にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシルのような３〜６個の炭素原子を有す
るものが包含される。
【００６６】本発明により意図されるアルコキシ基には
別に断わりなければ１〜約６個の炭素原子を有する直鎖
および分枝状炭素鎖のいずれも包含される。かかる基の
代表的なものはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、第三ブトキシ、ヘキソキシ等である。
【００６７】ハロアルキルなる用語は２〜４個の炭素原
子を有するハロゲン置換された直鎖および分枝状炭素鎖
を包含することが意図される。当業者はハロゲン置換基
が鎖のα−炭素原子上に存在しえないことは認識しよ
う。かかる基の代表例をあげればβ−フルオロエチル、
β−クロロエチル、β,β−ジクロロエチル、β−クロ
ロプロピル、β−クロロ−２−プロピル、γ−ヨードブ
チル等である。ハロゲンなる用語は別に記載がなければ
弗素、塩素、臭素および沃素を包含することが意図され
る。
【００６８】本発明のある種の化合物は光学活性形態で
存在しうる。純粋なＤ異性体、純粋なＬ異性体、ならび
にラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明により意
図される。さらに不斉炭素原子がアルキル基のような置
換基中に存在しうる。かかる異性体すべてならびにそれ
らの混合物が本発明に包含されることが意図される。本
発明化合物は多種類の経口、非経口および局所用投薬形
態にて調製および投与されうる。下記の投薬形態物には
活性成分として式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当
する医薬上受容しうる塩が包含されうることは当業者に
明らかであろう。
【００６９】本発明に記載された化合物から医薬組成物
を調製するには、不活性な医薬上受容しうる担体は固形
または液状であることができる。固形製剤には粉剤、錠
剤、分散しうる顆粒、カプセル、カシェー、坐薬および
軟膏が包含される。固形担体は希釈剤、香味剤、可溶化
剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても
作用しうる１種類またはそれ以上の物質でありうる。こ
れはカプセル化物質であることもできる。粉剤において
は、担体は微細に分割された固形物で、このものが微細
に分割された活性化合物と混合される。錠剤においては
活性化合物は必要な結合性質を有する担体と適当な割合
で混合されそして所望の形状および寸法に成形される。
粉剤および錠剤は活性成分５または１０〜約７０％を含
有するのが好ましい。適当な固形担体は炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペ
クチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「製
剤」なる用語は活性成分（他の担体を伴ってまたは伴わ
ずして）が担体により包囲され、従って担体が活性成分
と共にあるカプセルを提供する担体としてのカプセル化
物質を伴う活性化合物の製剤を包含することが意図され
る。同様に、カシェーも包含される。錠剤、粉剤、カシ
ェーおよびカプセルは経口投与に適した固形投薬形態物
として使用されうる。
【００７０】液状形製剤には溶液、懸濁液および乳濁液
が包含される。例をあげれば非経口注射用の水または水
−プロピレングリコール溶液があげられうる。かかる溶
液は生物学的系統に受容されうるように調製される（等
張性、pH等）。液体製剤はまたポリエチレングリコール
水溶液中における溶液においても製剤化されうる。経口
使用に適当な水溶液は活性成分を水中に溶解させそして
所望に応じ適当な着色剤、フレーバー、安定剤および濃
厚化剤を添加することにより調製されうる。経口使用に
適当な水性懸濁液は微細に分割された活性成分を粘稠な
物質、すなわち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび
他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることにより調
製されうる。
【００７１】軟膏製剤は生理学的に受容しうる担体と共
に式Ｉの化合物の重金属塩を含有する。担体は望ましく
は慣用の水分散しうる親水性のまたは水中油型担体特に
慣用の半固形またはクリーム様の水分散しうるかまたは
水溶性の水中油型乳剤であり、これは最小限の不快さし
か伴わずに冒された火傷表面または感染表面に適用され
うる。適当な組成物は微細に分割された化合物を親水性
担体または基剤または軟膏に混入またはそれらと均質に
混合することにより調製されうる。
【００７２】医薬製剤は単位投薬形態であるのが好まし
い。かかる形態においては、製剤を適当量の活性成分を
含有する単位量に小分けされる。単位投薬形態物は分離
した量の製剤例えば小包みにされた錠剤、カプセル、バ
イアルまたはアンプル中における粉末、および管または
ジャー中における軟膏を含有する包装された製剤である
ことができる。単位投薬形態物はまたカプセル、カシェ
ー、錠剤、ゲルまたはクリームそれ自身であるかまたは
任意のこれら包装された形態物の適当な数でありうる。
製剤の単位薬量中における活性化合物量は個々の適用お
よび活性成分の効力に応じ１mg〜１００mgの間を変動し
うるかまたはその間に調整されうる。
【００７３】細菌感染治療用薬剤として治療上使用する
には本発明の医薬方法において使用される化合物は一日
当り約３mg〜約４０mg／kgの初期量で投与される。約６
mg〜約１４mg／kgの一日量範囲が好ましい。しかしなが
ら薬用量は患者の要求、処置される状態の重さおよび用
いられる化合物に応じ変動されうる。個々の状況にとっ
て適正な薬用量の判定は専門家の技術範囲内である。一
般に、治療はその化合物の至適量より少ない比較的少量
を用いて開始される。然るのち薬用量をその状況の下で
の至適効果が達成されるまで少しずつ増量する。便宜
上、所望ならば総一日量を分割しそして一日の間に分け
て投与することもできる。
【００７４】本発明化合物の好ましい製法を下記実施例
により説明するが本発明はそれらに限定されるものでは
ない。 参考例 ７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸５．６５ｇ
（２０ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸、４．６５ｇ（２５ミ
リモル）の３−第３級ブトキシカルボニルアミノピロリ
ジン、７．９ｇ（５０ミリモル）の１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エンおよび１５０ｍ
ｌのアセトニトリルからなる懸濁液を１時間６０℃で撹
拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を１００ｍｌの
トリフルオロ酢酸中に溶解した。１時間室温で撹拌した
後に溶媒を真空中で除去し、残留物を水中に懸濁させつ
いでそのｐＨを５０％水酸化ナトリウムで１１．５に調
整した。清澄させるために繊維ガラスパッドを通して濾
過した後に濾液を６Ｍ塩酸でｐＨ６．６の酸性にした。
生成する沈澱を濾過により除去し、水、２−プロパノー
ル、エーテルで洗浄しついで真空中で乾燥させて６．５
ｇ（９８％）の表題化合物を得た。融点２８４〜２８６
℃。
【００７５】実施例２ ７−〔（３−アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ５.１ｇ（１８ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸、２.０ｇ（２
０ミリモル）の３−アミノメチルピロリジン、５.５ｇ
（３６ミリモル）の１,８−ジアザビシクロ〔５.４.
０〕ウンデク−７−エンおよび１２５mlのアセトニトリ
ルからなる懸濁液を３時間室温で撹拌した。沈澱を濾過
により除去し、アセトニトリルで洗浄しついで真空乾燥
させて４.３５ｇ（７０％）の表題化合物を得た。融点
２１０〜２１２℃。
【００７６】実施例３ ７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 ５.７ｇ（２０ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸、１０.３ｇ
（８０ミリモル）の３−エチルアミノメチルピロリジン
および１２５mlのアセトニトリルからなる懸濁液を初期
発熱（６０℃）後０.５時間室温で撹拌した。固体を濾
過により除去し、アセトニトリルで洗浄しついで真空乾
燥させて６.０ｇ（８０％）の表題化合物を得た。融点
２６８〜２７０℃。
【００７７】実施例４ ７−〔３−〔（２−プロピルアミノ）メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−
３−カルボン酸 １.１３ｇ（３.０ミリモル）の７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸、０.６３ｇ
（４.４ミリモル）の３−〔（２−プロピル）アミノメ
チル〕ピロリジン、１.２２ｇ（８.０ミリモル）の１,
８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデク−７−エンお
よび３０mlのアセトニトリルからなる懸濁液を２時間室
温で撹拌した。沈澱を濾過により除去し、アセトニトリ
ルで洗浄しついで真空乾燥させて１.３ｇ（８４％）の
表題化合物を得た。融点２４０〜２４３℃。
【００７８】実施例５ ７−〔３−〔（プロピルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−
カルボン酸 １.１３ｇ（４.０ミリモル）の７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸、０.６３ｇ
（４.４ミリモル）の３−〔（プロピルアミノ）メチ
ル〕ピロリジン、１.２２ｇ（８.０ミリモル）の１,８
−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデク−７−エンおよ
び３０mlのアセトニトリルからなる懸濁液を２.５時間
室温で撹拌した。沈澱を濾過により除去し、アセトニト
リルで洗浄しついで真空乾燥させて１.１５ｇ（７４
％）の表題化合物を得た。融点２３０〜２３３℃。
【００７９】以下に出発物質の製法を記載する。 実施例Ａ エチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ート ２.５リットルのクロロホルム中における２６.４ｇ
（０.１７モル）の３−アセチル−４−フルオロアニリ
ンおよび３４.６ml（０.３５モル）の１,３−プロパン
ジチオールの溶液を５℃に冷却した。これを撹拌し、そ
の溶液中に５〜１０℃で１５分間塩化水素ガスを泡立た
せそして一夜、撹拌しながらその反応を室温に加温し
た。６０℃で真空中において溶媒を除去し、固体残留物
を２回で８００mlのトルエン中に入れついで６０℃で真
空蒸留した。その固体物質を１.５リットルのクロロホ
ルムに溶解し、２００mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で２回、２００mlの水で２回洗浄しついで硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去して、４−フル
オロ−３−（２−メチル−１,３−ジチアン−２−イ
ル）ベンゼンアミンを含有している茶色油状物を得た。
この油状物を１.２リットルのトルエンに溶解し、これ
に３４.４ml（０.１７モル）のジエチルエトキシメチレ
ンマロネートを加えた。トルエンを、最高温度が１２０
〜１２５℃に達するまで２時間かかって蒸留して除去し
た。ジエチル〔〔〔４−フルオロ−３−（２−メチル−
１,３−ジチアン−２−イル）フェニル〕アミノ〕メチ
レン〕プロパンジオエートを含有しているこの生成する
茶色油状物を２５０℃に予熱された５００mlのダウサー
ムＡ中に直接注いだ。この混合物の温度は２５０℃に上
昇し、１５分間加熱した。冷却後混合物を徐々に２リッ
トルのペンタン中に注ぎついで一夜、激しく撹拌した。
固体を集め、ペンタンで十分に洗浄しついで乾燥させて
４０ｇの淡茶色固体であるエチル６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−７−（２−メチル１,３−ジチアン−２−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートを
得た。さらに精製しないで、この物質を一夜、８５℃に
おいて２.７リットルのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中
における７５.３ｇ（０.５５モル）の炭酸カリウムおよ
び４３.６ml（０.５５モル）の沃化エチルで処理した。
溶媒を６５℃で真空中において除去し、残留物を２リッ
トルのクロロホルムに溶解し、十分に水洗しついで硫酸
マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去して４
８.２ｇの淡茶色固体であるエチル１−エチル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−７−（２−メチル−１,３−
ジチアン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレートを得た。さらに精製せずに、この物質を１
リットルの８０％アセトニトリル／水に溶解し、これを
窒素下で室温において３０分かかって２リットルの８０
％アセトニトリル／水中における２８.９ｇ（０.１３モ
ル）の酸化第二水銀および７２.９ｇ（０.２７モル）の
塩化第一水銀の十分に撹拌した懸濁液に加えた。この反
応を窒素下で６時間加熱して還流させついで室温に冷却
しそしてセライトのパッドを通して濾過した。フィルタ
ーパッドを３リットルの１：１ジクロロメタン：ヘキサ
ンで洗浄した。濾液の有機相を分離し、５００mlの５Ｍ
酢酸アンモニウム溶液で２回、５００mlの水で２回洗浄
しついで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空中
で除去し、固体残留物を１.５リットルのジエチルエー
テル中で一夜、撹拌した。固体を集め、ジエチルエーテ
ルで十分に洗浄しついで乾燥させて２３.４ｇの表題化
合物、エチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレートを得た。融点１０６〜１０８℃。
【００８０】実施例Ｂ エチル７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 ５０mlの酢酸中における２.４５ｇ（８.０ミリモル）の
エチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ートの溶液を０.４６ｇの臭化カリウムで処理しついで
これに３.８mlの４８％臭化水素酸を３０分かかって滴
加した。この混合物を室温で２４時間撹拌しついで２０
０mlの氷水中に注いだ。沈澱を濾過し、水洗しついで乾
燥させて２.８７ｇのエチル７−ブロモアセチル−１−
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレートを得た。
【００８１】実施例Ｃ ７−（２′−ジメチルアミノエテニル）カルボニル−１
−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル ５０mlのジメチルホルムアミド中における２.０ｇ（６.
５ミリモル）のエチル７−アセチル−１−エチル−６−
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレートに１.７１ml（１.２５当量）のビス
−第３級ブトキシジメチルアミノメタンを加えた。この
混合物を１８時間７０℃で加熱した。ついでこの混合物
を濃縮し、残留物をエーテルで処理しついで濾過して
１.９５ｇの７−（２′−ジメチルアミノエテニル）カ
ルボニル−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ルを得た。融点１７６〜１７９℃。
【００８２】実施例Ｄ エチル７−(２′−ジメチルアミノエテニル）カルボニ
ル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート ６５mlのジメチルホルムアミド中における５.００ｇ
（１５.５ミリモル）のエチル７−アセチル−１−エチ
ル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレートに４.２７ml（１.３当
量）のビス第３級ブトキシジメチルアミノメタンを加え
た。この混合物を一夜、５５℃に保持した。この混合物
を濃縮し、固体をエチルエーテル中に懸濁した。これを
濾過して４.８８ｇのエチル７−（２′−ジメチルアミ
ノエテニル）カルボニル−１−エチル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシレートを得た。融点１７５〜１７７℃。
【００８３】実施例Ｅ ７−シアノ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−６−フル
オロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル ８℃における４０mlの１Ｎ ＨＣｌ中の２.７８ｇ（１０
ミリモル）の７−アミノ−１,４−ジヒドロ−１−エチ
ル−６−フルオロ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テルの懸濁液に、温度を８℃に保持しながら０.７２ｇ
（１０.５ミリモル）の亜硝酸ナトリウムおよび５mlの
水からなる溶液を滴加した。この橙色溶液を０.５時間
５〜８℃で撹拌した。４５〜５０℃で１.０７ｇ（１２
ミリモル）のシアン化第一銅、２.２８ｇ（３５ミリモ
ル）のシアン化カリウムおよび２５mlの水からなる溶液
に１０分かかってジアゾニウム溶液を加えた。泡立って
いる混合物を１.２５時間５０〜６０℃で撹拌しながら
加熱しついで１０mlの２９％水酸化アンモニウムで処理
しそして２０分間５０℃で撹拌した。この溶液を氷で冷
却しそして固体を濾過により集めた。この固体をアセト
ニトリルから再結晶させて０.２８ｇの表題化合物を得
た。融点２０５〜２０７℃。アセトニトリル濾液を蒸発
乾固させ、残留物をエーテルで磨砕してさらに別の０.
６３ｇの生成物を得た。
【００８４】実施例Ｆ １−エチル−６−フルオロ−７−チオカルバモイル−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステル ２５mlのピリジンおよび１mlのトリエチルアミン中にお
ける１.５０ｇ（５.２ミリモル）の７−シアノ−１−エ
チル−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルの溶液に５時間硫化水素を通した。
密閉フラスコ中で一夜、撹拌した後に沈澱した固体を濾
過し、ピリジンおよびエーテルで洗浄しついで乾燥させ
て１.２８ｇの、黄色がかった固体である表題化合物を
得た。融点１９８〜１９９℃（分解）。 元素分析値（Ｃ15Ｈ15Ｎ2Ｏ3ＦＳとして） 計算値：Ｃ ５５.８８％ Ｈ ４.６９％ Ｎ ８.６９％
Ｓ ９.９５％ 実測値：Ｃ ５５.７７％ Ｈ ４.７８％ Ｎ ８.４３％
Ｓ １０.１５％
【００８５】実施例Ｇ ７−アセチル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２,６−ジフルオロアセトフェノン ３００mlのジエチルエステル中における６４.１９ｇ
（４５５ミリモル）の２,６−ジフルオロベンゾニトリ
ルに−７８℃で１時間たって６５０mlの１.６Ｍメチル
リチウム（２.０当量）を加えた。この混合物を２.５時
間−７８℃で撹拌しついで２５０mlの６Ｎ塩酸で処理し
た。この反応を５℃にしついで一夜放置して室温にさせ
しめた。各層を分離しついで水層をジクロロメタンで洗
浄した。エーテル層およびジクロロメタン層を一緒に
し、それを乾燥させついで濃縮して油状物を得、それを
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製
して６１ｇの２,６−ジフルオロアセトフェノンを淡黄
色液体として得た。ＩＲ（液体フィルム）１７０９、１
６２２cm-1。
【００８６】２,６−ジフルオロ−３−ニトロアセトフ
ェノン ０℃における１００mlの濃硫酸に温度を０〜１０℃に保
持しながら１７.０ｇ（１０９ミリモル）の２,６−ジフ
ルオロアセトフェノンを２０分かかって徐々に加えた。
この溶液に−５℃で、添加前にあらかじめ０℃において
混合された２０mlの濃硫酸および６.５mlの７０％硝酸
の混合物を加えた。この反応温度を５℃に保持するのに
十分な割合でニトロ化剤を加えた。ついでこの反応を２
０分間撹拌し、氷上に注いだ。この混合物を２回ジクロ
ロメタンで抽出した。ジクロロメタンを乾燥させついで
濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー
により精製して１４.８ｇの２,６−ジフルオロ−３−ニ
トロアセトフェノンを淡黄色油状物として得た。ＩＲ
（液体フィルム）：１７１５、１６２０、１５９０、１
５４０、１３５０cm-1。
【００８７】ジエチル３−アセチル−２,４−ジフルオ
ロアニリノメチレンマロネート １８.１ｇ（９０.０ミリモル）の２,６−ジフルオロ−
３−ニトロアセトフェノンにメタノール、ラネーニッケ
ルおよび水素ガスを加えた。この混合物が理論量の水素
を吸収したらそれを過剰のジエチルメチレンマロネート
中に濾過した。メタノールを除去し、混合物をトルエン
で処理しついで蒸留して半分の容量にした。ついでこの
混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル：ペンタン
で撹拌して２４.４ｇの３−アセチル−２,４−ジフルオ
ロアニリノメチレンマロネートを得た。融点８２〜８４
℃。
【００８８】エチル７−アセチル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート ３８０mlの還流ダウサームＡに１４.４ｇ（４２.２ミリ
モル）の３−アセチル−２,４−ジフルオロアニリノメ
チレンマロネートを３つに分けて加えた。この反応を３
０分間撹拌した。冷却後それを５００mlのペンタンで処
理した。固体を濾過しついでエーテル：ペンタンで洗浄
して７.９ｇのエチル７−アセチル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレートを得た。融点２６７〜２７０℃。
【００８９】９００mlのジメチルホルムアミド中におけ
る２２.３ｇ（７６.６ミリモル）のエチル７−アセチル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレートに２５.６ｇ（２.５当
量）の炭酸カリウムおよび２２ml（３.６当量）の沃化
エチルを加えた。この混合物を一夜、４５℃で撹拌し
た。この混合物を濃縮した。残留物を水に溶解し、ジク
ロロメタン中に抽出した。ジクロロメタンを濃縮し、残
留油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製して１０.５ｇのエチル７−アセチル−１−エ
チル−６,８−ジクロロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレートを得た。融点１２９〜
１３０℃。
【００９０】４００mg（１.２３ミリモル）のこの物質
に５mlの６Ｎ塩酸を加え、その懸濁液を一夜、８５℃で
撹拌した。これを濾過して３１０mgの７−アセチル−１
−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点２５０〜
２５１℃。
【００９１】実施例Ｈ １−エテニル−６,７,８−トリフルオロ−１,８−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 同様の方法で６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ルをジブロモエタンで処理する場合には１−エテニル−
６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エステルが得られる。融点
１３４〜１３５℃。その後これを塩酸で加水分解したと
ころ１−エテニル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得ら
れた。融点１８６〜１８７℃。
【００９２】実施例Ｉ ７−（ブロモアセチル）−１−エチル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ３０mlの酢酸中における１.１２ｇ（３.８０ミリモル）
の７−アセチル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に
０.１８ｇの臭酸カリウムおよび１.４８mlの４８％臭化
水素酸を加えた。この混合物を２４時間５０℃で撹拌し
た。この混合物を半分の容量に濃縮し、これに２０mlの
水を加えた。固体を濾過して１.３ｇの７−ブロモアセ
チル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点
２１３〜２１５℃。
【００９３】同様の方法で７−（ブロモアセチル）−
６,８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点１７３〜１７５℃および１０−（ブロモアセチル）
−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄｅ〕−１,４−ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸、融点２２４〜２２５℃
が製造された。
【００９４】実施例Ｊ ７−アセチル−６,８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロメチル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 室温において２５０mlのジメチルホルムアミド中におけ
る１.６２ｇ（３４.０ミリモル）の水素化ナトリウム
（油中の５０％分散液、ペンタン洗浄された）に１００
mlのジメチルホルムアミド中に溶解した１０.０ｇ（３
４ミリモル）のエチル７−アセチル−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレートを加えた。この混合物を２時間撹拌し、こ
れに１３.０ｇ（２.４当量）の１−ブロモ−２−フルオ
ロエタンを加えた。この混合物を５０℃で一夜、撹拌し
た。それを濃縮し、ついで水とジクロロエタンとの間に
分配した。ついでジクロロエタンを濃縮し、残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して３.７５ｇのエ
チル７−アセチル−６,８−ジフルオロ−１−（２−フ
ルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボキシレートを得た。融点１５５〜１５６
℃。この物質を共溶媒として２−プロパノールを用いて
２Ｎ塩酸で加水分解して２.９５ｇの７−アセチル−６,
８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。融点２１５〜２１６℃。
【００９５】実施例Ｋ ６,７,８−トリフルオロ−１−（２−フルオロメチル）
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 同じ方法で、６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ルは６,７,８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸に変換された。融点２０７〜２１１℃。
【００９６】実施例Ｌ １０−アセチル−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ
ｅ〕−１,４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸 １−〔６−フルオロ−２−〔２−（２−メチル−１,３
−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ〕−３−ニトロ
フェニル〕エタノン −７８℃で３００mlのテトラヒドロフラン中における３
５.４５ｇ（０.２３０モル）の２−ヒドロキシメチル−
２−メチル−１,３−ジオキソラン０.７８Ｈ2０に１０
０mlの２.３Ｍ ｎ−ブチルリチウムを加えた。この溶液
を−４０℃に加温し、これに０℃において２００mlのテ
トラヒドロフラン中における４６.３５ｇ（０.２３０モ
ル）の２,６−ジフルオロ−３−ニトロアセトフェノン
を加えた。ついでこの反応を３０分間撹拌し、それを１
０００mlの、酢酸エチル：飽和塩化アンモニウム溶液
（１：１）中に注いだ。この溶液をセライトを通して濾
過した。各層を分離し、その水性層を３×５００mlの酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、これを塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで溶媒
を減圧で除去した。生成物をヘキサン：エーテル（４：
１）を使用してシリカ上でクロマトグラフィーにかけて
４１.２ｇの１−〔６−フルオロ−〔２−（２−メチル
−１,３−ジオキソラン−２−イル）−プロポキシ〕−
３−ニトロフェニル〕エタノンを得た。
【００９７】１−（２−アセチル−３−エタノン−１−
（２−アセチル−３−フルオロ−６−ニトロフェノキ
シ）−２−プロパノン ２.２ｇ（７.３５ミリモル）の１−〔６−フルオロ−２
−〔２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イ
ル）プロポキシ〕−３−ニトロフェニル〕エタノンおよ
び３６０mlの、水：塩酸：酢酸（１００：１０：２５
０）を一夜、撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を
ジクロロメタン中に入れついでそれを繰り返し水洗し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させついで溶媒
を減圧で除去した。残留物をペンタン：Ｅｔ2Ｏ（３：
１）中で磨砕して１.７８ｇの１−（２−アセチル−３
−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−プロパノン
を得た。融点６４〜６５℃。
【００９８】１−（７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−
３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イ
ル）エタノン ４.９８ｇ（１９.５ミリモル）の１−（２−アセチル−
３−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−プロパノ
ン、１００mlの９５％エタノールおよび１ｇのラネーニ
ッケルからなる混合物を１８時間室温で４.５×１０5Pa
において水素雰囲気中で振盪した。この反応を濾過し、
溶媒を減圧で除去した。残留物をヘキサン：エーテル
（１：１）を用いてシリカ上でクロマトグラフィーにか
けて２.７６ｇの１−（７−フルオロ−３,４−ジヒドロ
−３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−８−イ
ル）エタノンを得た。
【００９９】４−〔（８−アセチル−７−フルオロ−
２,３−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−１,４−ベンゾキ
サジン−４−イル）メチレン〕−２,２−ジメチル−１,
３−ジオキサン−４,６−ジオン ３.６６ｇ（１７.４９ミリモル）の１−（７−フルオロ
−３,４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾ
キサジン−８−イル）エタノン、１００mlのメタノール
および３.９１ｇ（２１.０ミリモル）の４−（メトキシ
メチレン）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−
４,６−ジオンからなる混合物を一夜、室温で撹拌し
た。この反応を濾過しついで溶媒を減圧で除去した。結
晶をペンタンで磨砕して４.３０ｇの４−〔（８−アセ
チル−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−
４Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−４−イル）メチレン〕
−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオ
ンを得た。融点１８４〜１８５℃。
【０１００】１０−アセチル−９−フルオロ−２,３−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕−１,４−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸 ７.２２ｇ（１９.８７ミリモル）の４−〔（８−アセチ
ル−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−２
Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−４−イル）メチレン〕−
２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４,６−ジオ
ンおよび７２.２ｇのポリりん酸からなる混合物を２時
間６５℃で加熱した。この反応混合物を冷却しついで氷
上に注ぎ、結晶を濾過しついでエチルエーテルで磨砕し
て３.４５ｇの１０−アセチル−９−フルオロ−２,３−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕−１,４−ベンゾキサジン−６−カ
ルボン酸を得た。融点２５８〜２５９℃。
【０１０１】実施例Ｍ Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボックスアミド １００ｇ（０.４３モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート〔J.
Org. Chem. ２６、１５１９（１９６１）〕、５００ml
のメタノールおよび１００ｇ（３.２モル）のメチルア
ミンからなる混合物を１６時間圧力容器中で１００℃に
おいて加熱した。この反応混合物を冷却し、アンモニア
およびメタノールを減圧下で除去した。残留物をジクロ
ロメタン中に入れついで３×１００ml １Ｎ 水酸化ナト
リウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、溶媒を減圧で除去して８８.３ｇのＮ−メチル−
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
カルボックスアミドを白色固体として得た。融点８２.
５〜８３.０℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2として） 計算値：Ｃ ６７.２２％ Ｈ ６.９４％ Ｎ １２.０６
％ 実測値：Ｃ ６６.９８％ Ｈ ６.６９％ Ｎ １２.０２
％
【０１０２】この物質は次の工程で使用された。 Ｎ−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン １０００mlのテトラヒドロフラン中における３７.４０
ｇ（１.００モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸
濁液に窒素下においてテトラヒドロフラン中における８
８.３ｇ（０.３８０モル）のＮ−メチル−５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボックス
アミドの溶液を滴加した。ついでこの反応を一夜、還流
した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、これに３７.４m
lの水、３７.４mlの１５％水酸化ナトリウムおよび１１
２.２mlの水を加えた。沈澱した固体を濾過しついで熱
エタノールで洗浄した。濾液を一緒にし、それを濃縮し
ついでジクロロメタン中に溶解し、濾過し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させそして溶媒を減圧下で蒸発させて６
８.６８ｇのＮ−メチル−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンメタンアミンを油状物として得た。この物
質はさらに精製せずに次の工程で使用された。
【０１０３】Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン ６７.２８ｇ（０.３２モル）のＮ−メチル−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン、３ｇの２
０％Ｐｄ／Ｃおよび６００mlのメタノールからなる混合
物を１８時間室温で約４.５×１０5Paにおいて水素雰囲
気中で振盪した。別の３ｇの２０％Ｐｄ／Ｃを加えて水
素化を６.５時間続けた。別の３.０ｇの２０％Ｐｄ／木
炭を加えてさらに水素化を４.５時間続けた。触媒を濾
過しそしてその濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を真
空下で（７２〜７６℃、１０.５mmHg）蒸留して８.３２
ｇのＮ−メチル−３−ピロリジンメタンアミンを得た。
【０１０４】実施例Ｎ Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキシアミド ２００ｇ（０.８６モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート〔J.
Org. Chem. ２６、１５１９（１９６１）〕、１０００
mlのメタノールおよび２００ｇ（４.４モル）のエチル
アミンからなる混合物を１７.２時間圧力反応器中で１
００℃において加熱した。この反応混合物を冷却し、過
剰のエチルアミンおよびメタノールを減圧下で除去し
た。残留物をジクロロメタン中に入れついで３×１５０
ml １Ｎ 水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去して１０
４.６ｇのＮ−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−３−ピロリジンカルボキシアミドを白色固体と
して得た。融点９７〜９９℃。
【０１０５】この物質は次の工程で使用された。 Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン ８００mlのテトラヒドロフラン中における１０８.６８
ｇ（２.８６０モル）の水素化アルミニウムリチウムの
懸濁液に窒素下で６００mlのテトラヒドロフラン中にお
ける１９４.５ｇ（０.７９０モル）のＮ−エチル−５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカル
ボックスアミドの溶液を滴加した。ついでこの反応を４
時間還流した。この反応フラスコを氷浴中で冷却し、こ
れに１０８mlの水、１０８mlの１５％水酸化ナトリウム
および３２４mlの水を加えた。沈澱した固体を濾過しつ
いで熱エタノールで洗浄した。濾液を一緒にし、これを
濃縮しついでジクロロメタン中に溶解し、濾過し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させそして溶媒を減圧下で蒸発さ
せて１５１.９ｇのＮ−エチル−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジンメタンアミンを油状物として得
た。
【０１０６】この物質はさらに精製せずに次の工程で使
用された。 Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン １５１.６５ｇ(０.６９５モル)のＮ−エチル−１−(フ
ェニルメチル)−３−ピロリジンメタンアミン、５ｇの2
0％Ｐｄ／Ｃおよび１１００mlのエタノールからなる混
合物を２１.６時間室温で約４.５×１０5Paにおいて水
素雰囲気中において振盪した。別の５ｇの20％Ｐｄ／Ｃ
を加えて水素化を２４時間続けた。触媒を濾過し、濾液
を減圧下で蒸発させた。残留物を真空中で(８８〜９１
℃、１１.５mmHg）蒸留して６６.０ｇのＮ−エチル−３
−ピロリジンメタンアミンを得た。
【０１０７】実施例Ｏ Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジ
ンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキシア
ミド １５０mlのテトラヒドロフラン中における２１.９ｇ
（０.１００モル）のメチル−５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレートの混合
物を窒素下で氷浴中において０℃に冷却し、これに２
４.３２ｇ（０.１５０モル）のカルボニルジイミダゾー
ルを加えた。この反応を０℃で３０分間ついで室温で３
０分間撹拌した。これに１３.５５ｇ（０.１００モル）
の２,２,２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩、１５.
２２ｇ（０.１００モル）の１,８−ジアザビシクロ
〔５.４.０〕ウンデク−７−エンおよび１００mlのテト
ラヒドロフランからなる溶液を加えた。この反応を一
夜、室温で撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残留物を
ジクロロメタンに入れついで３×１５０ml飽和炭酸水素
ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を酢酸エチ
ルを用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィーにかけ
ることにより精製して８.５０ｇの５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエ
チル）−３−ピロリジンカルボックスアミドを得た。融
点１１０〜１１２℃。
【０１０８】この物質は次の工程で使用された。 １−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオ
ロエチル）−３−ピロリジンメタンアミン １００mlのテトラヒドロフラン中における８.５０ｇ
（２８.３モル）の５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピ
ロリジンメタンアミンの混合物を５０mlのテトラヒドロ
フラン中における３.２２ｇ（８４.９ミリモル）の水素
化アルミニウムリチウムに滴加した。この反応を２時間
還流し、ついで一夜、室温で撹拌した。この反応を氷浴
中で冷却し、これに３.２mlの水、３.２mlの１５％水酸
化ナトリウムおよび９.６mlの水を加えた。沈澱した塩
を濾過しついで熱エタノールで洗浄した。濾液を一緒に
し、これを減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン
に入れ、濾過しついで硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。溶媒を減圧で除去して７.１５ｇの１−（フェニル
メチル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３
−ピロリジンメタンアミンを得た。
【０１０９】この物質はさらに精製せずに、次の工程で
使用された。 Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジ
ンメタンアミン ７.１５ｇ（２６.３ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロメチル）−３−ピ
ロリジンメタンアミン、１００mlのメタノールおよび
０.７ｇの２０％Ｐｄ／Ｃからなる混合物を２４時間約
４.５×１０5Paおよび室温において水素雰囲気中で振盪
した。触媒を濾過しついで濾液を減圧下で蒸発させた。
残留物を真空下で（６３〜６５℃、２.８mmHg）蒸留し
て２.５５ｇのＮ−(２,２,２−トリフルオロエチル）−
３−ピロリジンメタンアミンを得た。
【０１１０】実施例Ｐ Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンカルボキシアミド １５０mlのアセトニトリル中における１０.９６ｇ（５
０ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボン酸の溶液に９.７３ｇ（６０ミ
リモル）の１,１′−カルボニルジイミダゾールを加え
た。この反応を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却しつ
いで４.１３ｇ（７０ミリモル）のｎ−プロピルアミン
で処理した。２時間撹拌した後に溶媒を真空中で除去
し、残留物をエーテルと水との間に分配した。有機層を
水、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過しついで真空中で蒸発させて１２.０ｇの５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−
ピロリジンカルボックスアミドを得た。融点８６〜８７
℃。
【０１１１】１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンメタンアミン １５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中における８.２ｇ
（０.２モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液
に１２.０ｇ（４５.６ミリモル）の固体５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジン
カルボックスアミドを滴加した。添加が終了したら、こ
の反応混合物を室温で１８時間ついで還流で２時間撹拌
した。室温に冷却後この混合物を最後の添加を滴定しな
がら８mlの水、８mlの１５％水酸化ナトリウム水溶液お
よび２４mlの水で順次、少しずつ処理して顆粒状沈澱を
調製した。この固体を濾過により除去し、テトラヒドロ
フランで洗浄しついで濾液を真空中で蒸発させて９.６
ｇの１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロ
リジンメタンアミンを重質のシロップとして得た。
【０１１２】この物質はさらに精製せずに次の工程のた
めに使用された。 Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン １４.０ｇ（６０.０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタンアミン、
１.０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１４０mlのメタノール
からなる混合物を２４時間約４.５×１０5Paおよび室温
において水素雰囲気中で振盪した。触媒をセライトを通
して濾過することにより除去し、その濾液を濃縮しつい
で真空蒸留して７.１ｇのＮ−プロピル−３−ピロリジ
ンメタンアミンを得た。沸点４９〜５０℃／０.２５m
m。
【０１１３】実施例Ｑ Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキシアミド １５０mlのアセトニトリル中における１６.４ｇ（７５
ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボン酸の溶液に１３.８ｇ（８５ミリ
モル）の１,１′−カルボニルジイミダゾールを加え
た。この反応を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却しつ
いで４.８５ｇ（８５ミリモル）のシクロプロピルアミ
ンで処理した。この反応を１８時間室温で撹拌し、溶媒
を真空中で除去しそして残留物をクロロホルムと水との
間に分配した。有機層を水、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過しついで真空中で蒸発さ
せて１８.３ｇの５−オキソ−１−（フェニルメチル）
−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンカルボキシアミ
ドを得た。融点９４〜９６℃。
【０１１４】１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンメタンアミン １５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中における８.２ｇ
（０.２０モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁
液に１８.０ｇ（７０.０ミリモル）の固体、５−オキソ
−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−
ピロリジンカルボックスアミドを滴加した。添加が終了
したら、この反応混合物を室温で１８時間ついで還流で
２時間撹拌した。これを室温に冷却した後にその混合物
を８mlの水、８mlの１５％水酸化ナトリウム水溶液およ
び２４mlの水で順次、最後の添加を滴定しながら少しず
つ処理して顆粒状沈澱を調製した。固体を濾過により除
去し、テトラヒドロフランで洗浄しついで濾液を真空中
で蒸発させて１６.０ｇの１−（フェニルメチル）−Ｎ
−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミンを重油
として得た。これはさらに精製せずに次の工程で使用さ
れた。
【０１１５】Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタ
ンアミン １３.６ｇ（５９.０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタンアミ
ン、０.５ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１４０mlのメタノ
ールからなる混合物を２４時間室温で約４.５×１０5Pa
において水素雰囲気中で振盪した。触媒をセライトを通
して濾過することにより除去し、濾液を濃縮しついで真
空中で蒸留して６.３ｇのＮ−シクロプロピル−３−ピ
ロリジンメタンアミンを得た。融点８８〜９０℃／１３
mm。
【０１１６】実施例Ｒ Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンカルボキシアミド １５０mlのアセトニトリル中における１６.４ｇ（７５.
０ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボン酸の溶液に１３.８ｇ（８５.０
ミリモル）の１,１′−カルボニルジイミダゾールを加
えた。この反応を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却し
ついで５.０ｇ（８５ミリモル）のイソプロピルアミン
で処理した。この反応を１８時間室温で撹拌し、溶媒を
真空中で除去しついで残留物をクロロホルムと水との間
に分配した。有機層を水、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させついで真空中で蒸発させて１８.
６ｇの５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２
−プロピル）−３−ピロリジンカルボックスアミドを得
た。融点１２２〜１２４℃。
【０１１７】１−（フェニルメチル）−Ｎ−(２−プロ
ピル)−３−ピロリジンメタンアミン １５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中における８.２ｇ
（０.２モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液
に１８.３ｇ（７０.０ミリモル）の固体、５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−
ピロリジンカルボックスアミドを滴加した。添加終了
後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌しついで２時
間還流した。これを室温に冷却後その混合物を、最後の
添加を滴定しながら８mlの水、８mlの１５％水酸化ナト
リウム水溶液および２４mlの水で順次少しずつ処理して
顆粒状沈澱を調製した。この固体を濾過により除去し、
テトラヒドロフランで洗浄しついで濾液を真空中で蒸発
させて１５.６ｇの１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２
−プロピル）−３−ピロリジンメタンアミンを重質のシ
ロップとして得た。この物質はさらに精製せずに次の工
程のために使用された。
【０１１８】Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメ
タンアミン １３.４ｇ（５８.０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタンア
ミン、１.０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１３０mlのメタ
ノールからなる混合物を２４時間約４.５×１０5Paおよ
び室温で水素雰囲気中において振盪した。触媒をセライ
トを通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮しつ
いで真空蒸留して６.３ｇのＮ−（２−プロピル）−３
−ピロリジンメタンアミンを得た。融点５８〜６０℃／
３.５mm。
【０１１９】実施例Ｓ ２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシアミド ４６.７ｇ（１２００モル）のメチル−５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレー
ト〔J. Org. Chem.，２６、１５１９（１９６１）〕、
３６.７ｇ（１６００モル）の２−アミノエタノールお
よび５００mlのメタノールからなる混合物を一夜還流し
た。この反応を室温に冷却しついで溶媒を減圧で除去し
た。残留物をジクロロメタンに入れついで３×１００ml
１Ｎ 水酸化ナトリウムで抽出した。水性層をpH５に
し、３×１５０mlジクロロメタンで抽出し、ついでpHを
８にし、再び３×１５０mlジクロロメタンで抽出した。
水性層を減圧で濃縮し、生成するスラリーをジクロロメ
タン中で撹拌した。塩は濾去した。有機層を一緒にし、
それを硫酸マグネシウム上で乾燥させそして溶媒を減圧
で除去して４７.９ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）
−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジ
ンカルボキシアミドを油状物として得た。これはさらに
精製せずに次の工程で使用された。
【０１２０】２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エタノール ２００mlのテトラヒドロフラン中における４６.６６ｇ
（０.１７８モル）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
５−オキソ−２−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
カルボックスアミドの混合物を１５０mlのテトラヒドロ
フラン中における２０.２５ｇ（０.５３４モル）の水素
化アルミニウムリチウムのスラリーに滴加した。この反
応を３時間還流し、ついで氷浴中で冷却した。その後２
０mlの水、２０mlの１５％水酸化ナトリウムついで６０
mlの水を加えて後処理を行った。この反応を濾過し、沈
澱をエタノールで洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、残留
物をジクロロメタンに入れ、硫酸マグネシウム上で乾燥
させついで溶媒を減圧下で除去して３２.３１ｇの２−
〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕メ
チル〕アミン〕エタノールを油状物として得た。この物
質はさらに精製せずに次の工程で使用された。
【０１２１】２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノール ３２.３２ｇの２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕−メチル〕アミノ〕エタノール、３３
０mlのメタノールおよび３ｇの２０％Ｐｄ／木炭からな
る混合物を１８時間約４.５×１０5Paおよび室温におい
て水素雰囲気中で振盪した。ついで溶媒を減圧で除去し
た。残留物を真空下で（沸点１２９〜１３１℃、１.５m
mHg）蒸留して１１.４３ｇの２−〔（３−ピロリジニル
メチル）アミノ〕エタノールを得た。
【０１２２】実施例Ｔ １,１−ジメチルエチル〔１−（ジフェニルメチル）−
３−アゼチジニル〕カルバメート ３４mlの水および１００mlの第３級ブタノールの混合物
中における１２.２ｇ（５１.２ミリモル）の１−（ジフ
ェニルメチル）−３−アゼチジンアミンの溶液を１１.
４ｇ（５２ミリモル）のジ第３級ブチルジカルボネート
で少しずつ処理した。添加終了後、この反応を６０℃で
１時間ついで室温で１８時間加熱した。この反応混合物
を水で希釈しついでクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
しついで真空中で蒸発させて１４.３ｇの１,１−ジメチ
ルエチル−〔１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジ
ニル〕カルバメートを得た。融点１４８〜１５３℃。
【０１２３】実施例Ｕ １,１−ジメチルエチル−（３−アゼチジニル）カルバ
メート １００mlのテトラヒドロフラン中における１４.２ｇ
（４２.０ミリモル）の１,１−ジメチルエチル−〔１−
（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕カルバメー
トの溶液を２４時間４.５×１０5Paにおいて水素雰囲気
中で２ｇの２０％Ｐｄ／Ｃと共に振盪した。この反応を
セライトを通して濾過しついで溶媒を真空中で除去し
た。残留物をヘキサンで数回磨砕して６.５ｇの１,１−
ジメチルエチル−（３−アゼチジニル）カルバメートを
不溶性残留物として得た。
【０１２４】実施例Ｖ １−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジンメタンアミ
ン ２００mlの乾燥テトラヒドロフラン中における５.７ｇ
（０.１５モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁
液を１８.６ｇ（７５ミリモル）の固体、３−シアノ−
１−（ジフェニルメチル）アゼチジンで少しずつ処理し
た。添加終了後、この反応を２時間室温で撹拌し、４時
間還流しついで１８時間室温で撹拌した。最後の水添加
を滴定しながら、順次６mlの水、６mlの１５％水酸化ナ
トリウムおよび１８mlの水を加えることによりこの反応
を分解して顆粒状沈澱を得た。無機沈澱を濾過により除
去し、テトラヒドロフランで洗浄しついで真空中で蒸発
させて１６.９ｇの１−（ジフェニルメチル）−３−ア
ゼチジンメタンアミンを重油として得た。
【０１２５】実施例Ｘ １,１−ジメチルエチル〔〔１−（ジフェニルメチル）
−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメート ３４mlの水および１００mlの第３級ブタノール中におけ
る１２.０ｇ（４７ミリモル）の１−（ジフェニルメチ
ル）−３−アゼチジンメタンアミン、２.０８ｇ（５２
ミリモル）の水酸化ナトリウムの溶液に１１.４ｇ（５
２ミリモル）のジ第３級ブチルジカルボネートを滴加し
た。この反応を６０℃で１時間ついで室温で１８時間加
熱した。ついでこの反応を水で希釈し、クロロホルムで
抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過しついで真空中で蒸発させて１４.２ｇの１,
１−ジメチルエチル〔〔１−（ジフェニルメチル）−３
−アゼチジニル〕メチル〕カルバメートを得た。
【０１２６】実施例Ｙ １,１−ジメチル（３−アゼチジニルメチル）カルバメ
ート １５０mlのテトラヒドロフラン中における１３.７ｇ
（３８.９ミリモル）の１,１−ジメチルエチル〔〔（１
−ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カ
ルバメートの溶液を２４時間４.５×１０5Paにおいて水
素雰囲気中で２ｇの２０％Ｐｄ／Ｃと共に振盪した。こ
の反応をセライトを通して濾過しついで溶媒を真空中で
除去した。残留物をヘキサンで数回磨砕して６.８ｇの
１,１−ジメチル−（３−アゼチジニル）カルバメート
を粘稠性油状物として得た。これはさらに精製せずに使
用された。
【０１２７】実施例Ｚ １−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジ
ンカルボキシアミド ７５mlのアセトニトリル中における７.５ｇ（２８ミリ
モル）の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カ
ルボン酸の溶液に６.０ｇ（３７ミリモル）の１,１′−
カルボニルジイミダゾールを加えた。この反応を２時間
６０℃で加熱し、引き続き３.１１ｇ（３０.８ミリモ
ル）のトリエチルアミンおよび２.０８ｇ（３０.８ミリ
モル）のメチルアミン塩酸塩で処理した。この反応をさ
らに１時間６０℃で撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させつ
いで残留物をクロロホルムに溶解した。これを水洗しつ
いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、クロロホル
ム層を真空中で蒸発させて９.０ｇの１−（ジフェニル
メチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジンカルボキシアミ
ドを得た。融点１０３〜１０７℃。
【０１２８】実施例ＡＡ １−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジ
ンメタンアミン ５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中における３.２ｇ
（８５ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁
液に５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中における８.５
ｇ（２８ミリモル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ−メチ
ル−３−アゼチジンカルボキシアミドの溶液を滴加し
た。添加終了後、この反応を２時間還流し、室温に冷却
しついで最後の水添加を滴定しながら３.４mlの水、３.
４mlの１５％水酸化ナトリウムおよび１０.２mlの水を
順次加えて分解して顆粒状沈澱を得た。無機沈澱を濾過
により除去し、テトラヒドロフランで洗浄しついで真空
中で蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過しついで真空中で蒸発
させて７.０ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチ
ル−３−アゼチジンメタンアミンを重いシロップとして
得た。これはさらに精製せずに使用された。
【０１２９】実施例ＢＢ Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタンアミン １００mlのメタノール中における６.７ｇ（２５ミリモ
ル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ−メチル−３−アゼチ
ジンメタンアミンの溶液を１８時間４.５×１０5Paで水
素雰囲気中において２.０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃと共に振
盪した。この反応をセライトを通して濾過しついで溶媒
を真空中で除去した。残留物をヘキサンで数回磨砕して
不溶性残留物としての２.３ｇのＮ−メチル−３−アゼ
チジンメタンアミンを重いシロップとして得た。これは
さらに精製せずに使用された。
【０１３０】実施例ＣＣ １−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジ
ンカルボキシアミド ７５mlのアセトニトリル中における７.５ｇ（２８ミリ
モル）の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カ
ルボン酸の溶液に６.０ｇ（３７ミリモル）の１,１′−
カルボニルジイミダゾールを加えた。この反応を２時間
６０℃で加熱し、続いて３.１ｇ（３０.８ミリモル）の
トリエチルアミンおよび２.５２ｇ（３０.８ミリモル）
のエチルアミン塩酸塩で処理した。この反応をさらに１
時間６０℃で撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させついで残
留物をクロロホルムに溶解した。これを水洗しついで硫
酸マグネシウム上で乾燥させた後に、クロロホルム層を
真空中で蒸発させて９.４ｇの１−（ジフェニルメチ
ル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジンカルボキシアミドを
得た。融点９１〜９３℃。
【０１３１】実施例ＤＤ １−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジ
ンメタンアミン ５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中における３.２ｇ
（８５ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁
液に５０mlの乾燥テトラヒドロフラン中における８.５
ｇ（２８.０ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）−
Ｎ−エチル−３−アゼチジンカルボキシアミドの溶液を
滴加した。添加終了後、この反応を２時間還流し、室温
に冷却しついで最後の水添加を滴定しながら順次に３.
４mlの水、３.４mlの１５％水酸化ナトリウム水溶液お
よび１０.２mlの水を加えて分解して顆粒状沈澱を得
た。この無機沈澱を濾過により除去し、テトラヒドロフ
ランで洗浄しついで真空中で蒸発させて６.７ｇの１−
（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジンメ
タンアミンを重質のシロップとして得た。これはさらに
精製せずに使用された。
【０１３２】実施例ＥＥ Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタンアミン １００mlのメタノール中における６.４ｇ（２３ミリモ
ル）の１−(ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３−ア
ゼチジンメタンアミンの溶液を１８時間４.５×１０5Pa
で水素雰囲気中において２.０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃと共
に振盪した。この反応をセライトを通して濾過しついで
溶媒を真空中で除去した。残留物をヘキサンで数回磨砕
して不溶性残留物として１.６ｇのＮ−エチル−３−ア
ゼチジンメタンアミンを重いシロップとして得た。これ
はさらに精製せずに使用された。
【０１３３】実施例ＦＦ ２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−
１,３,８−トリオン ４０mlの４０％メチルアミン水溶液中における２０.３
ｇ（０.０８４モル）の３−エトキシカルボニル−５−
オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル〔J.Org. C
hem. ４６、２７５７（１９８１）〕の溶液を一夜、室
温で撹拌しついでこれを油浴中に入れ、３０分かかって
徐々に２２０℃に加熱し、揮発物質を開いたフラスコか
ら蒸留させしめた。粗生成物をエタノールから晶出させ
て１２.５６ｇの表題化合物を得た。融点２０１〜２０
４℃。 元素分析値（Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ ５２.７４％ Ｈ ５.５３％ Ｎ １５.３８
％ 実測値：Ｃ ５２.８７％ Ｈ ５.６０％ Ｎ １５.２５
％
【０１３４】実施例ＧＧ ７−ベンジル−２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナン−１,３,８−トリオン 窒素雰囲気下においてあらかじめトルエンで２回洗浄さ
れそして１０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドでおお
われた水素化ナトリウムの５０％油性懸濁液０.０５０
ｇ（１０.４ミリモル）に２０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中における１.８２ｇ（１０ミリモル）の２−
メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,
８−トリオンの溶液を徐々に加えた。これを１時間撹拌
した後に１.４０ｇ（１１ミリモル）のベンジルクロラ
イドを加えついで室温で一夜、撹拌を続けた。真空中で
濃縮して容量を少なくした後に、残留物を４０mlの水で
希釈しついでジクロロメタンで２回抽出した。有機相を
一緒にし、これを水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せついで蒸発させて固体を得た。トルエン：ヘキサンか
ら晶出させて１.７４ｇの表題化合物を得た。融点１５
７〜１５８℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ ６６.１６％ Ｈ ５.９２％ Ｎ １０.２７
％ 実測値：Ｃ ６６.４５％ Ｈ ５.７９％ Ｎ １０.０９
％
【０１３５】実施例ＨＨ ２−ベンジル−７−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナンジ塩酸塩 ３０mlのテトラヒドロフラン中における０.９５ｇ（２
５ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に
５０mlのテトラヒドロフラン中における１.３６ｇ（５.
０ミリモル）の７−ベンジル−２−メチル−２,７−ジ
アザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオンの溶
液を滴加した。この混合物を室温で一夜、撹拌し、１時
間還流し、冷却し、ついで０.９５mlの水、０.９５mlの
１５％水酸化ナトリウム溶液および２.８mlの水で少し
ずつ処理した。無機固体を濾過により除去した後、濾液
を真空中で濃縮してシロップを得、これをイソプロパノ
ールに溶解しついでイソプロパノール中における過剰の
６Ｎ塩化水素で処理した。これを晶出させて０.９７ｇ
の表題化合物を得た。融点２３３〜２３４℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｃｌ2として） 計算値：Ｃ 59.40％ Ｈ 7.98％ Ｎ 9.24％ Ｃｌ 23.
38％ 実測値：Ｃ 59.37％ Ｈ 7.98％ Ｎ 9.03％ Ｃｌ 23.
09％
【０１３６】実施例ＩＩ ２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩
酸塩 １５０mlのメタノール中における７−ベンジル−２−メ
チル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩の
溶液を２日間４.５×１０5Paで１.０ｇの２０％Ｐｄ／
Ｃ触媒を用いて水素化した。濾過後、濾液を濃縮して濃
シロップを得、これにアセトニトリルを添加して晶出さ
せて１６４℃で軟化しそして１６８〜１７０℃で融解す
る１１.５０ｇの表題化合物を得た。 元素分析値（Ｃ8Ｈ18Ｎ2Ｃｌ2として） 計算値：Ｃ 45.08％ Ｈ 8.51％ Ｎ 13.15％ Ｃｌ 3
3.27％ 実測値：Ｃ 45.24％ Ｈ 8.77％ Ｎ 13.18％ Ｃｌ 3
3.26％
【０１３７】実施例ＪＪ ２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−
１,３,８−トリオン 過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム中における２４.３３ｇ
（０.１００ミリモル）の３−エトキシカルボニル−５
−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステルの懸濁液
を室温で３時間撹拌し、希塩酸で酸性にしついで真空中
で蒸発乾固させた。生成物である３−カルボキシ−５−
オキソ−３−ピロリジン酢酸をイソプロピルアルコール
に入れ、濾過により不溶性塩化ナトリウムから分離し、
濃縮してシロップを得、それを１００mlの７０％エチル
アミン中に溶解した。この溶液を油浴中で徐々に２３０
℃に加熱して揮発物質を蒸留させしめついで１０分間２
３０〜２４０℃に維持した。これを冷却後、その生成物
をイソプロピルアルコールから晶出させて１０.１２ｇ
の表題化合物を得た。融点、１６８〜１６９℃。 元素分析値（Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ ５５.０９％ Ｈ ６.１７％ Ｎ １４.２８
％ 実測値：Ｃ ５５.０３％ Ｈ ５.８４％ Ｎ １４.０１
％
【０１３８】実施例ＫＫ ２−エチル−７−ベンジル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナン−１,３,８−トリオン ５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中における水素
化ナトリウム（トルエンで洗浄された２.２０ｇの６０
％油状懸濁液（０.０５５モル））の懸濁液を１００ml
のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中における１０.０ｇ
（０.０５１モル）の２−エチル−２,７−ジアザスピロ
〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオンの溶液で徐々に
処理した。１５分撹拌した後に、６.４ml（０.０５５モ
ル）のベンジルクロライドを滴加し、その混合物を一
夜、撹拌し、真空中で濃縮しついで水−メチレンクロラ
イドと共に振盪した。有機層を乾燥させ、蒸発させそし
て生成物をトルエン−ヘキサンから晶出させて１１.１
１ｇの表題化合物を得た。融点、１２５〜１２６.５
℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ ６７.１１％ Ｈ ６.３４％ Ｎ ９.７９％ 実測値：Ｃ ６７.４１％ Ｈ ６.３３％ Ｎ ９.７９％
【０１３９】実施例ＬＬ ２−ベンジル−７−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナンジ塩酸塩 ２５０mlのテトラヒドロフラン中における６.００ｇ
（０.１５８モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸
濁液に１００mlのテトラヒドロフラン中における１１.
００ｇ（０.０３８５モル）の２−エチル−７−ベンジ
ル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−
トリオンの溶液を滴加した。これを一夜、撹拌した後に
その混合物を１時間還流し、冷却しついで６mlの水、６
mlの１５％水酸化ナトリウムおよび１８mlの水で少しず
つ処理した。無機固体を濾過により分離し、濾液を濃縮
し、エーテル中に入れ、硫酸マグネシウムで乾燥させつ
いで再蒸発させた。生成するシロップをイソプロピルア
ルコールに溶解しついでイソプロピルアルコール中にお
ける過剰の塩化水素で処理して９.６３ｇの表題化合物
を得た。融点、１９６〜１９８℃（分解）。 元素分析値（Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｃｌ2として） 計算値：Ｃ 60.56％ Ｈ 8.26％ Ｎ 8.83％ Ｃｌ 22.
35％ 実測値：Ｃ 60.51％ Ｈ 8.08％ Ｎ 8.69％ Ｃｌ 22.
26％
【０１４０】実施例ＭＭ ２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩
酸塩 １００mlのメタノール中における９.５０ｇ（０.０３０
モル）の２−ベンジル−７−エチル−２,７−ジアザス
ピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩の溶液を２２時間４.５×
１０5Paにおいて１.０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃ触媒で水素化
した。これを濾過した後に、その溶液を濃縮してシロッ
プにしついでアセトニトリルから晶出させて６.６ｇの
表題化合物を得た。融点１６８〜１７２℃。 元素分析値（Ｃ9Ｈ20Ｎ2Ｃｌ2として） 計算値：Ｃ 47.58％ Ｈ 8.86％ Ｎ 12.33％ Ｃｌ 3
1.21％ 実測値：Ｃ 47.70％ Ｈ 8.58％ Ｎ 12.39％ Ｃｌ 3
0.92％
【０１４１】実施例ＮＮ １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２,３,４,５−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼン
プロパン酸，エチルエステル ７５mlのジクロロメタン中における３０.０ｇ（１５５
ミリモル）の２,３,４,５−テトラフルオロ安息香酸に
１４.８ml（１.１当量）のオキサリルクロライドを加え
た。ついでこの混合物を３滴の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドで処理し、その活発な反応を一夜、室温で撹
拌した。ついでこの混合物を濃縮して油状物を得、これ
をトルエン中に入れついで再濃縮して次の工程で使用さ
れる２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロライ
ドを得た。
【０１４２】−３５℃において７００mlの乾燥テトラヒ
ドロフラン中における４０.９２ｇ（３１０ミリモル）
のマロン酸半エチルエステルにｎ−ブチルリチウムの流
れを１当量になるまで加えた。添加中この混合物を−１
５〜−３０°に維持しついで−５℃に加温し、それを１
０mgのビピリジルで処理した。この温度で残りのｎ−ブ
チルリチウムを指示薬が桃色になるまで加えた。全部で
２８２mlの２.２Ｎ ｎ−ブチルリチウムが加えられた。
この混合物を再び−７８℃に冷却し、これに温度を一定
に保ちながら１００mlの乾燥テトラヒドロフラン中にお
ける２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロライ
ドの溶液を加えた。この酸クロライドの添加後反応混合
物を４５分間撹拌した。それを−３５℃に加温しついで
これを１３５mlの２Ｎ塩酸中に注いだ。この混合物に１
リットルの水および１.５リットルのジクロロメタンを
加えた。その水性相を分離しついでさらに別の１.５リ
ットルのジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒に
し、これを炭酸水素ナトリウムついで１Ｎ塩酸で洗浄し
た。そのジクロロメタンを乾燥させ（硫酸マグネシウム
で）ついで濃縮して固体を得、これを冷ペンタンで磨砕
して３７.８ｇの２,３,４,５−テトラフルオロ−β−オ
キソ−ベンゼンプロパン酸，エチルエステルを得た。融
点６３〜６５℃。
【０１４３】１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 １７.６ｇ（６６.６ミリモル）の２,３,４,５−テトラ
フルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸に１４.６
ｇ（約１.５当量）のトリエチルオルトホルメートおよ
び１６.１９ｇ（２.３８当量）の酢酸無水物を加えた。
この混合物を２時間１２０°で還流しついで８０℃に冷
却し、真空中で濃縮した。この混合物を第３級ブタノー
ルで希釈し、１０℃に冷却しついでこれに１２０mlの第
３ブタノール中における３.８ｇ（１.０５当量）のシク
ロプロピルアミンを加えた。この混合物を２０℃で３０
分間撹拌しついで一夜、５０℃に加温した。これにこの
温度で５０mlの第３ブタノール中の７.５ｇのカリウム
第３ブトキシドを加え、その混合物を４時間撹拌した。
それを濾過し、固体を２５０mlの熱酢酸中に溶解しつい
で２００mlの３Ｎ塩酸を１００℃で４時間かかって少し
ずつ加えた。この混合物を冷却し、固体を集めて１５.
４４ｇ（８２％）の１−シクロプロピル−６,７,８−ト
リフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を得た。融点、２２６〜２２８℃。
【０１４４】実施例ＯＯ １,１−ジメチルエチル（３−ピロリジニル）カルバメ
ート １,１−ジメチルエチル〔１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕カルバメート ７７.０ｇ（０.４４モル）の３−アミノ−１−（フェニ
ルメチル）ピロリジン〔J. Med. Chem. ２４、１２２９
（１９８１）〕、４４０ml（０.４４モル）の１.０Ｎ水
酸化ナトリウムおよび６００mlの第３級ブチルアルコー
ルからなる溶液を９８.２ｇ（０.４５モル）のジ第３級
ブチルジカルバメートで少しずつ処理した。この反応を
１８時間室温で撹拌しついで溶媒を真空中で除去した。
残留物をエーテルと水との間に分配した。その水性層を
エーテルで再抽出し、各エーテル層を一緒にし、それを
水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4で）、濾過しついでエー
テルを石油エーテルで置き換えながら蒸気浴上で蒸発さ
せた。生成する結晶を濾過により除去し、エーテル／石
油エーテル（１：１）で洗浄しついで真空乾燥させて８
４.８ｇの１,１−ジメチルエチル〔１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジニル〕カルバメートを得た。融点１
１４〜１１５℃、濾液を濃縮することにより第２群（１
６.７ｇ）が得られた。
【０１４５】１,１−ジメチルエチル（３−ピロリジニ
ル）カルバメート ２７.６ｇ（０.１モル）の１,１−ジメチルエチル〔１
−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル〕カルバメー
ト、１.０ｇの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１４０mlのメタノ
ールからなる混合物を２４時間約５０psiおよび室温に
おいて水素雰囲気中で振盪した。触媒はセライトを通し
て濾過することにより除去し、濾液を真空中で濃縮し
て、放置すると固化した１８.４ｇの１,１−ジメチルエ
チル（３−ピロリジニル）カルバメートを得た。
【０１４６】実施例ＰＰ ４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ−２
−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエス
テル １２６.０ｇ（０.４モル）の４−（６−クロロ−３−ニ
トロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル（ＥＰ出願公告第９４２５号明細書に記載
のようにして製造された）、７６.１ｇ（０.５モル）の
１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデク−７−エ
ン（ＤＢＵ）、２８.６ｇ（０.５モル）のシクロプロピ
ルアミンおよび５００mlの無水エタノールからなる溶液
を４８時間室温で撹拌した。ついでこの溶液を４時間還
流で加熱しそして真空中で濃縮した。残留物をクロロホ
ルムと水との間に分配した。クロロホルム層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させついで真空中で濃縮した。残留物
をエーテルで磨砕して６４.０ｇの表題化合物を得た。
融点１００〜１０３℃。
【０１４７】４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−ニトロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジン
カルボン酸エチルエステル ６４.０ｇ（０.１９モル）の４−〔６−（シクロプロピ
ルアミノ）−３−ニトロ−２−ピリジニル〕−１−ピペ
ラジンカルボン酸エチルエステル、１１５mlの酢酸無水
物および１１５mlの酢酸からなる溶液を３６時間蒸気浴
上で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエタノ
ールおよびトルエンの混合物で磨砕し、これも真空中で
蒸発させて６８.３ｇの表題化合物を得た。融点９０〜
９３℃。
【０１４８】４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−アミノ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジン
カルボン酸エチルエステル １７.０ｇ（４５ミリモル）の４−〔６−（アセチルシ
クロプロピルアミノ）−３−ニトロ−２−ピリジニル〕
−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、１.５ｇ
のラネーニッケルおよび１８０mlの無水エタノールから
なる混合物を約２４時間約５０psiおよび室温で水素雰
囲気中において振盪した。触媒はセライトを通して濾過
することにより除去しそして溶媒を真空中で除去して１
５.２ｇの表題化合物を得た。融点１４９〜１５０℃。
【０１４９】２−〔４−（エトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル〕−６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−ピリジンアゾニウムテトラフルオロボレート ２０.８ｇ（６０ミリモル）の４−（６−アセチルシク
ロプロピルアミノ）−３−アミノ−２−ピリジニル〕−
１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、４４mlのエ
タノールおよび２７mlの４８％テトラフルオロ硼酸から
なる溶液を０℃に冷却し、これを温度を０〜５℃に維持
しながら窒素下において８mlの水中における４.５６ｇ
（６６ミリモル）の亜硝酸ナトリウムの溶液で少しずつ
処理した。添加終了後、この反応を１時間０〜５℃で撹
拌しついで温度を１０℃以下に保持しながら１５０mlの
無水エーテルで処理した。固体を濾過により除去し、そ
の沈澱をエタノール／エーテル（１：１）、エーテルで
洗浄しついで真空中で乾燥させて２４.５ｇの表題化合
物を得た。融点、１００〜１０５℃（分解）。
【０１５０】４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミ
ノ）−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジ
ンカルボン酸エチルエステル ８００mlの還流トルエンに固体としての４６.２ｇ（０.
１モル）の２−〔４−（エトキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニル〕−６−（アセチルシクロプロピルアミノ）
−３−ピリジンジアゾニウムテトラフルオロボレートを
少しずつ加えた。添加終了後この反応を１０分間還流し
ついでトルエンを不溶性沈澱から傾瀉した。トルエンを
真空中で蒸発させついで残留物をクロロホルムと水との
間に分配した。クロロホルム層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水で洗浄しついで硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で蒸発させて１３.７ｇの表題化合物を粘
稠性油状物として得た。最初のトルエン不溶性物質をク
ロロホルムおよび水中に分配させることによりさらに別
の１０.２ｇを得ることができた。その有機層を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させついで真空中で蒸発させ、残留物をクロロホ
ルム／酢酸エチル（６：４）で溶離させながらシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけた。またこのフラクシ
ョンは放置しても晶出しない粘稠性油状物であった。両
フラクションはその後の工程で使用されるに十分純粋で
あった。
【０１５１】４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３
−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボ
ン酸エチルエステル ２１.９ｇ（６３ミリモル）の４−〔６−（アセチルシ
クロプロピルアミノ）−３−フルオロ−２−ピリジニ
ル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、１７
０mlの１５％塩酸および２３５mlのメタノールからなる
溶液を１時間還流しついで１８時間室温で撹拌させしめ
た。メタノールを真空中で除去し、その水性酸を１.０
Ｎ水酸化ナトリウムでpH１０.５の塩基性にした。この
混合物をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム層を
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで真空中で
蒸発させて１７.６ｇの表題化合物を得た。融点、６８
〜７０℃。
【０１５２】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 Ａルート １−〔シクロプロピル〔６−〔４−（エトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル〕−５−フルオロ−２−ピリジ
ニル〕アミノ〕メチレン〕プロパン二酸ジエチルエステ
ル ３.８ｇ（１２.３ミリモル）の４−〔６−（シクロプロ
ピルアミノ）−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−
ピペラジンカルボン酸，エチルエステル、２.７ｇ（１
２.３ミリモル）のジエチル（エトキシメチレン）マロ
ネートおよび５０mlのキシレンからなる溶液を２４時間
還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロロホル
ム／酢酸エチル（８０／２０）で溶離させながらシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけて、さらに精製せず
に使用される２.３ｇの表題化合物を粘稠性油状物とし
て得た。
【０１５３】エチル１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（エトキ
シカルボニル）−１−ピペラジニル〕−１,８−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート 温度を５５〜６０℃に保持しながら、１５mlの酢酸無水
物中における２.３ｇ（４.８ミリモル）の〔〔シクロプ
ロピル〔６−〔４−（エトキシカルボニル）−１−ピペ
ラジニル〕−５−フルオロ−２−ピリジニル〕アミノ〕
メチレン〕プロパンジ酸ジエチルエステルの溶液を５ml
の９８％硫酸で少しずつ処理した。添加が終了したら、
この反応を１時間撹拌しついで５０ｇの氷上に注いだ。
この水性懸濁液をクロロホルムで抽出し、そのクロロホ
ルム層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
しついで真空中で蒸発させた。残留物を、また真空中で
除去される数個の部分のエタノール／トルエンで磨砕し
て０.４ｇの表題化合物を得た。融点１８４〜１８６
℃。最初の水性フラクションを濃縮することによりさら
に別の０.５ｇの生成物を得ることができた。融点１８
４〜１８６℃。
【０１５４】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ０.７ｇ（１.６ミリモル）のエチル１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−
１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、６mlの
１０％水酸化ナトリウム水溶液および２mlのエタノール
からなる懸濁液を３時間還流した。この反応を繊維ガラ
スパッドを通して濾過することにより清澄しついで６.
０Ｍ塩酸でpH１.５の酸性にしそして凍結乾燥させた。
残留物を１０mlの水酸化アンモニウム中に溶解し、その
溶液を真空中で濃縮した。生成した沈澱を濾過により除
去し、エタノール水溶液、エーテルで洗浄しついで真空
乾燥させて０.０４ｇを得た。融点、２７４〜２７６
℃。
【０１５５】Ｂルート ４−〔６−〔シクロプロピル（２,２−ジメチル−４,６
−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イリジン）アミ
ノ〕−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジ
ンカルボン酸エチルエステル １７.６ｇ（５７ミリモル）の４−〔６−（シクロプロ
ピルアミノ）−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−
ピペラジンカルボン酸エチルエステル、１１.６ｇ（６
３ミリモル）の５−（メトキシメチレン）−２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオンおよび２５
０mlのメタノールからなる溶液を４時間室温で撹拌し
た。この固体を濾過により除去し、メタノール、エーテ
ルで洗浄しついで真空乾燥させて１７.６ｇの表題化合
物を得た。融点１７７〜１７８℃。
【０１５６】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（エトキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル〕−３−カルボン酸 温度を５０〜６０℃に保持しながら、１２５mlの酢酸無
水物中における１７.０ｇ（３７.０ミリモル）の４−
〔６−（シクロプロピル（２,２−ジメチル−４,６−ジ
オキソ−１,３−ジオキサン−５−イリデン）アミノ〕
−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカ
ルボン酸エチルエステルの溶液を３５mlの９８％硫酸で
少しずつ処理した。添加終了後、この反応を２時間撹拌
しついで６００ｇの氷上に注いだ。この混合物を１時間
撹拌し、生成する沈澱を濾過により除去し、水洗しつい
で真空乾燥させて１０.２ｇの表題化合物を得た。融点
２７７〜２７９℃。
【０１５７】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 １０.２ｇ（２５ミリモル）の１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４
−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−１,
８−ナフチリジン−３−カルボン酸、１００mlの１０％
水酸化ナトリウム水溶液および４０mlのエタノールから
なる溶液を３時間還流した。この溶液を濃縮して１２５
mlにしついで氷酢酸で酸性化してpH７.３にした。生成
する沈澱を濾過により除去し、５０％エタノール水溶
液、エーテルで洗浄しついで真空乾燥させて７.２ｇの
表題化合物を得た。融点２７４〜２７６℃。
【０１５８】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１,８−
ナフチリジン−３−カルボン酸 温度を２５〜３０℃に保持しながら、１０mlの９８％硫
酸中における２mlの７０％硝酸の溶液に１.０ｇ（３.０
ミリモル）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸を少しずつ加
えた。生成する溶液を１８時間室温で撹拌しついで４０
ｇの氷上に注いだ。この混合物を２４時間室温で撹拌
し、真空中で濃縮し、そのpHを水酸化ナトリウム水溶液
で１２に調整しついで繊維ガラスパッドを通して濾過し
た。濾液を６.０Ｍ塩酸で酸性化してpH３.５にし、生成
する沈澱を濾過により除去し、水ついでエーテルで洗浄
しそして真空乾燥させて０.２３ｇの表題化合物を得
た。融点、３２５〜３２７℃。
【０１５９】７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ２mlのオキシ塩化りん中における０.１９ｇ（０.７２ミ
リモル）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１,８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の懸濁液を１／２時間還流
で加熱した。生成する溶液を室温に冷却し、溶媒を真空
中で除去した。残留物を氷−水で磨砕し、生成する固体
を濾過により除去し、水ついでエーテルで洗浄しついで
真空乾燥させて０.１１ｇの表題化合物を得た。融点、
２０９〜２１２℃。
【０１６０】実施例ＱＱ （Ｓ）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミンジ塩
酸塩 〔３Ｒ−（Ｒ(＊),Ｒ(＊)）〕−５−オキソ−１−（１
−フェニルエチル）−３−ピロリジンカルボン酸および
〔３Ｓ−（Ｒ(＊),Ｒ(＊)）〕−５−オキソ−１−（１
−フェニルエチル）−３−ピロリジンカルボン酸 １００mlのキシレン中における１３.１０ｇ（０.１モ
ル）のイタコン酸および１２.１２ｇ（０.１モル）のＲ
(＋)−α−メチルベンジルアミンの混合物を一夜、還流
し、室温に冷却しついで濾過して１４.７６ｇ（６３
％）の無色結晶である表題化合物をジアステレオマーの
混合物として得た。 〔α〕D＋１１３.６℃（ｃ，１.１６、エタノール）。 元素分析値（Ｃ13Ｈ15ＮＯ3として） 計算値：Ｃ ６６.９３％ Ｈ ６.４８％ Ｎ ６.００％ 実測値：Ｃ ６７.３０％ Ｈ ６.２４％ Ｎ ５.９２％
【０１６１】〔３Ｒ−（Ｒ(＊),Ｒ(＊)）〕−メチル−
５−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−３−ピロリ
ジンカルボキシレートおよび〔３Ｓ−（Ｒ(＊),Ｓ
(＊)）〕−メチル−５−オキソ−１−（１−フェニルエ
チル）−３−ピロリジンカルボキシレート １３００mlのメタノール中における１２６.６ｇ（０.５
４３モル）の〔３Ｒ−（Ｒ(＊),Ｒ(＊)）〕−５−オキ
ソ−１−（１−フェニルエチル）−３−ピロリジンカル
ボン酸および〔３Ｓ−（Ｒ(＊),Ｓ(＊)）〕−５−オキ
ソ−１−（１−フェニルエチル）−３−ピロリジンカル
ボン酸および０.５０ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶
液を一夜、還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロ
ロメタンに入れ、３×３００ml １Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4で）ついで蒸発させてジア
ステレオマーエステルの混合物、１３１.７ｇを得た。
これを、酢酸エチル−ペンタン（３：２）を用いてシリ
カゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけて７４.
９ｇ（５６％）の〔３Ｒ−（Ｒ(＊),Ｒ(＊)）〕−メチ
ル５−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−３−ピロ
リジンカルボキシレートを液体として得た。〔α〕D＋
８４.１°（ｃ，１.０６、メタノール）。 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ3として） 計算値：Ｃ ６８.００％ Ｈ ６.９３％ Ｎ ５.６６％ 実測値：Ｃ ６７.７４％ Ｈ ７.２７％ Ｎ ５.４８％
【０１６２】後の方のフラクションを蒸発させて３８.
３ｇ（２９％）の〔３Ｓ−（Ｒ(＊),Ｓ(＊)）〕−メチ
ル５−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−３−ピロ
リジンカルボン酸を無色結晶として得た。融点、６９〜
７１℃、〔α〕D＋１１６.２℃（ｃ，１.０３、メタノ
ール）。 元素分析値（Ｃ14Ｈ17ＮＯ3として） 計算値：Ｃ ６８.００％ Ｈ ６.９３％ Ｎ ５.６６％ 実測値：Ｃ ６６.６９％ Ｈ ６.９４％ Ｎ ５.３４％
【０１６３】〔３Ｒ−（Ｒ(＊),Ｒ(＊)）〕−１−（１
−フェニルエチル）−３−ピロリジンメタノール ７５mlの乾燥テトラヒドロフラン中における１０.０ｇ
（４０.５ミリモル）の〔３Ｒ−（Ｒ(＊),Ｒ(＊)）〕−
メチル５−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−３−
ピロリジンカルボキシレートの溶液を１００mlのテトラ
ヒドロフラン中における６.５０ｇ（１７１ミリモル）
の水素化アルミニウムリチウムの混合物に滴加した。こ
の混合物を一夜、還流し、５０mlのテトラヒドロフラン
で希釈しついで６.５mlの水、６.５mlの１５％水酸化ナ
トリウムおよび１９.５mlの水で希釈した。固体を濾過
により除去し、濾液を蒸発させてシロップを得、これを
ジクロロメタンに溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4で）つ
いで再蒸発させて８.０６ｇの粗結晶性生成物を得た。
ヘキサンから再結晶させて７.２５ｇ（８７％）の表題
化合物を得た。融点８６〜８８℃、〔α〕D＋５１.３℃
（ｃ，１.０６、メタノール）。 元素分析値（Ｃ13Ｈ19ＮＯとして） 計算値：Ｃ ７６.０６％ Ｈ ９.３３％ Ｎ ６.８２％ 実測値：Ｃ ７６.３８％ Ｈ ９.６３％ Ｎ ７.０５％
【０１６４】〔３Ｒ−（Ｒ(＊),Ｒ(＊)）〕−３−クロ
ロメチル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン ５mlの１,２−ジクロロエタン中における０.５０ｇ
（２.４４ミリモル）の〔３Ｒ−（Ｒ(＊),Ｒ(＊)）〕−
１−（１−フェニルエチル）−３−ピロリジンメタノー
ルの溶液を２mlのチオニルクロライドで処理し、２時間
還流し、蒸発させついでエーテルでの磨砕により晶出さ
せて０.６４ｇ（１００％）の表題化合物を塩酸塩とし
て得た。融点、１４０〜１４６℃、〔α〕D＋２７.８℃
（ｃ，１.０７、メタノール）。 元素分析値（Ｃ13Ｈ19Ｃｌ2Ｎとして） 計算値：Ｃ 60.00％ Ｈ 7.36％ Ｎ 5.38％ Ｃｌ 27.
25％ 実測値：Ｃ 59.75％ Ｈ 7.09％ Ｎ 5.25％ Ｃｌ 26.
94％
【０１６５】〔３Ｓ−（Ｒ(＊),Ｓ(＊)）〕−Ｎ−エチ
ル−１−（１−フェニルエチル）−３−ピロリジンメタ
ンアミン ６０mlの７０％エチルアミン中における４.０ｇ（１５.
４ミリモル）の〔３Ｒ−（Ｒ(＊),Ｒ(＊)）〕−３−
（クロロメチル）−１−（１−フェニルエチル）ピロリ
ジンの溶液を一夜、蒸気浴上で圧力瓶中において加熱し
た。この混合物を冷却し、濾過しついで蒸発させて濃シ
ロップを得、これを５０mlの２Ｎ水酸化ナトリウムで処
理しついで３×３０mlジクロロメタンで抽出した。有機
層を一緒にし、これを乾燥させ（ＭｇＳＯ4で）ついで
蒸発させて３.４９ｇ（９８％）の表題化合物をシロッ
プとして得た。〔α〕D＋４５.６℃（ｃ，１.０４、メ
タノール）。 元素分析値（Ｃ15Ｈ24Ｎ2として） 計算値：Ｃ ７７.５３％ Ｈ １０.４１％ Ｎ １２.０
６％ 実測値：Ｃ ７７.１４％ Ｈ １０.２３％ Ｎ １１.９
１％
【０１６６】（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタ
ンアミンジ塩酸塩 １００mlのメタノール中における５.９７ｇ（２５.７ミ
リモル）の〔３Ｓ−（Ｒ(＊),Ｓ(＊)）〕−Ｎ−エチル
−１−（１−フェニルエチル）−３−ピロリジンメタン
アミンの溶液を２３時間５０psiにおいて０.６ｇの２０
％Ｐｄ／Ｃ触媒で水素化した。これにさらに触媒（０.
６ｇ）を加え、反応をさらに２３時間続けた。これを濾
過し、溶媒を蒸発させた後に生成物を蒸留して２.０５
ｇ（６２％）の表題化合物を遊離塩基として得た。沸点
７４℃（８mmHg）。１試料（０.２５ｇ）を１０mlのエ
ーテルに溶解し、それを２−プロパノール中における１
mlの６Ｎ塩化水素で処理し、エタノールから２回晶出さ
せた後に０.２９ｇのアミンジ塩酸塩を得た。融点１８
４.５〜１８５.５℃、〔α〕D＋５.４℃（ｃ，０.８
５、０.１Ｎ ＮａＯＨ）。
【０１６７】実施例ＲＲ Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジンカルボキシアミド １５.０ｇ（６４.３ミリモル）のメチル−５−オキソ−
１−（フェニルメチル）ピロリジンカルボキシレート
〔J. Org. Chem. ２６、１５１９（１９６１）〕および
１００mlのメチルアルコールからなる混合物を０.５時
間０℃に冷却した。この溶液に過剰のＮ,Ｎ−ジメチル
アミン（約５０ｇ、１.１１モル）を加えた。この反応
を一夜、撹拌しついで室温にした。この混合物を減圧下
で濃縮しついでクロロホルム、ヘキサン、２−プロパノ
ール（６：３：１）を使用してシリカ上でクロマトグラ
フィーにかけて４.９１ｇ（３１％）のＮ,Ｎ−ジメチル
−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジ
ンカルボキシアミドを澄んだ黄色油状物として得た。こ
の物質は次の工程で使用された。
【０１６８】Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジンメタンアミン １.４１ｇ（３５ミリモル）の水素化アルミニウムリチ
ウムおよび３０mlのテトラヒドロフランからなる懸濁液
中に２.９１ｇ（１１.８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチル
−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジ
ンカルボキシアミドおよび１５mlの無水テトラヒドロフ
ランからなる溶液を滴加した。この反応混合物を一夜、
還流しついで室温に冷却した。この溶液に１.５mlの
水、１.５mlの１５％水酸化ナトリウムおよび４.５mlの
水を加えた。生成する沈澱を濾過した。濾液を減圧下で
濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させついで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を
管球から管球へ移行させる蒸留によって１.５ｇ（５８
％）のＮ,Ｎ−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンメタンアミンを澄んだ液体として得た。こ
の物質は次の工程で使用された。
【０１６９】Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンメタン
アミン １.２５ｇ（５.７２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチル−１
−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン、
１００mlのメチルアルコール、０.２ｇの２０％Ｐｄ／
Ｃおよび水素からなる混合物を５５.１psi.の圧力で振
盪した。１６.８時間後に触媒を濾過し、濾液を減圧下
で蒸発させた。残留物を管球から管球へ移行させる蒸留
によって０.７１ｇ（９７％）のＮ,Ｎ−ジメチル−３−
ピロリジンメタンアミンを澄んだ黄色油状物として得
た。
【０１７０】実施例ＳＳ Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ピロリジンメタンアミン Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロ
リジンメタンアミン ３２.９ｇ（０.１５モル）の５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸〔J. Org. Che
m. ２６、１５１９（１９６１）〕および３００mlのジ
クロロメタンからなる溶液に１５.２ｇ（０.１５モル）
のＮ−メチルモルホリンを加えた。１５分後この溶液を
−２５℃に冷却し、これに１６.３ｇ（０.１５モル）の
エチルクロロホルメートを加えた。さらに１０分後この
反応に１３.５ｇ（０.１８モル）のジエチルアミンおよ
び１８mlのジクロロメタンからなる溶液を加えた。二酸
化炭素が発生し、１.５時間後に１０mlのジクロロメタ
ン中における別の１０ｇ（０.１３モル）のジエチルア
ミンを加えた。この反応を４時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナ
トリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させつい
で減圧下で濃縮した。残留物を１７.４ｇ（０.４６モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムおよび２１０mlの無
水テトラヒドロフランからなる懸濁液に加えた。この反
応を一夜還流しついで室温に冷却した。この冷却された
溶液を１７.４mlの水、１７.４mlの１５％水酸化ナトリ
ウムおよび５２.２mlの水と共に急冷した。生成する沈
澱を濾過しついでエチルアルコールで洗浄した。濾液を
減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに入れ、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して２５.８
ｇ（６９％）のＮ,Ｎ−ジエチル−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジンメタンアミンを黄色油状物として
得た。この物質は精製せずに次の工程で使用された。
【０１７１】Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ピロリジンメタン
アミン ２５.４ｇ（０.１０モル）のＮ,Ｎ−ジエチル−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン、２
００mlのメチルアルコール、２ｇのＰｄ／Ｃおよび水素
からなる混合物を５１.５psi.の圧力で振盪した。２０.
３時間後、触媒を濾過しついで濾液を減圧下で濃縮し
た。残留物を蒸留して１５.９ｇのＮ,Ｎ−ジエチル−３
−ピロリジンメタンアミンを得た。
【０１７２】実施例ＴＴ ３−（エチルアミノ）ピロリジン ２５mlの酢酸中における１２.７ｇ（７２ミリモル）の
３−アミノ−１−（フェニルメチル）ピロリジンに７５
mlの酢酸無水物を加え、その混合物を４時間還流した。
この反応を濃縮し、水中に入れついでpH１.１において
エーテルで抽出した。エーテルを乾燥させ（硫酸マグネ
シウムで）ついで濃縮して１０.９３ｇの油状物を得
た。この物質を直接、乾燥テトラヒドロフラン中に入
れ、これを１０℃で７５mlのテトラヒドロフラン中にお
ける７.０ｇ（１８４ミリモル）の水素化アルミニウム
リチウムに滴加した。この混合物を１８時間還流し、室
温に冷却し、７.０mlの水、７.０mlの１５％水酸化ナト
リウムおよび２１.０mlの水で順次、処理した。この混
合物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタンに入れ、乾燥さ
せ（硫酸マグネシウムで）さらに濃縮しついで真空蒸留
して８.３０ｇの３−（エチルアミノ）−１−（フェニ
ルメチル）ピロリジンを得た。この生成物を１００mlの
メタノール中における１.０ｇの２０％Ｐｄ／木炭で処
理しついで５１.４psi.で水素化した。２４時間後この
混合物を濾過し、濃縮しついで蒸留して２.１ｇの３−
（エチルアミノ）ピロリジンを得た。
【０１７３】実施例ＵＵ ２−〔（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル〕アゼ
チジン １−ベンジル−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）メチル〕アゼチジン 温度を６０℃以下に保持しながら、１４.４ｇ（８２.０
ミリモル）の１−ベンジル−２−（アミノメチル）アゼ
チジン〔仏国特許第７９−００２５８号明細書、ケミカ
ルアブストラクツ９４：２０８５７３ｎ（１９８
１）〕、９０mlの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１２５ml
の第３級ブチルアルコールからなる溶液に１９.６４ｇ
（９０ミリモル）のジ−第３ブチルジカルボネートを滴
加した。添加終了後、この反応を３時間６０°で、つい
で１８時間室温で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残
留物をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を水
洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4で）ついで真空中で蒸発さ
せて１９.３ｇ（９５％）の表題化合物を淡黄色油状物
として得た。これはさらに精製せずに使用された。
【０１７４】２−〔（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
メチル〕アゼチジン １８.８ｇ（６８.０ミリモル）の１−ベンジル−２−
〔（第３ブトキシカルボニルアミノ）メチル〕アゼチジ
ン、８.２ｇ（１３７ミリモル）の酢酸、１.０ｇの２０
％Ｐｄ／Ｃおよび２００mlのテトラヒドロフランからな
る懸濁液を１６時間４８.３〜５１.７psi.の圧力および
２１.５〜２７℃の温度において水素雰囲気中で振盪し
た。触媒を濾過して除去しついで溶媒を真空中で除去し
て、さらに精製せずに使用される１１.７ｇ（９２％）
の表題化合物を無色粘稠性油状物として得た。
【０１７５】実施例ＶＶ ６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−１−（１
−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ３.０ｇ（１１.３３ミリモル）の２,３,４,５−テトラ
フルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸，エチルエ
ステルに２.７６ｇの酢酸無水物および２.５ｇのトリエ
チル−オルトホルメートを加えた。これらを２.５時間
還流しついで８０℃で高真空下において濃縮した。残留
油状物を４５℃において５０mlの第３級ブタノール中に
おける１.３３ｇ（１.１当量）の１−アミノ−１−メチ
ルシクロプロパン塩酸塩（米国特許第３,４５１,８０２
号明細書）で処理した。この混合物に２０mlの第３級ブ
タノール中における１.４３ｇ（１.１当量）のカリウム
第３級ブトキシドを加えた。２４時間後この混合物を２
０mlの第３級ブタノール中におけるさらに別の１.１当
量のカリウム第３ブトキシドで処理しついで２４時間７
５°に加熱した。この反応を冷却し、一部分濃縮しつい
で濾過した。それらの固体を７５mlの熱酢酸に溶解しつ
いでこれに１００℃で２時間かかって２５mlの３Ｎ塩酸
を少しずつ加えた。この反応をさらに２時間この温度に
維持しついで２０mlの水を加えた。この混合物を冷却し
ついで濾過して２.０ｇの６,７,８−トリフルオロ−１,
４−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点２９２
〜２９４℃。
【０１７６】実施例ＷＷ ６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−１−（２
−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ２−メチルシクロプロピルアミン（米国特許第３,４５
１,８０２号明細書に記載のようにして製造された）に
ついて実施例ＶＶの操作を使用すると３.０ｇ（１１.３
３ミリモル）の２,３,４,５−テトラフルオロ−β−オ
キソ−ベンゼンプロパン酸，エチルエステルは異性体の
混合物として１.７９ｇの６,７,８−トリフルオロ−１,
４−ジヒドロ−１−（２−メチルシクロプロピル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸に変換された。融点
１６７〜１６８℃。
【０１７７】実施例ＸＸ ６,７,８−トリフルオロ−１−（２,２,２−トリフルオ
ロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 ２,２,２−トリフルオロエチルアミンについて実施例Ｖ
Ｖの操作を使用すると、３.０ｇ（１１.３３ミリモル）
の２,３,４,５−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼ
ンプロパン酸，エチルエステルは１.２８ｇの６,７,８
−トリフルオロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチ
ル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸に変換された。融点２０５〜２０７℃。
【０１７８】実施例ＹＹ １−（シクロプロピルメチル）−６,７,８−トリフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 シクロプロピルメチルアミンについて実施例ＶＶの操作
を使用すると、３.０ｇ（１１.３３ミリモル）の２,３,
４,５−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパ
ン酸，エチルエステルは１.３１ｇの１−（シクロプロ
ピルメチル）−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に変換され
た。融点２２３〜２５５℃（遅い分解）。
【０１７９】実施例ＺＺ ６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−１−（１
−メチルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 イソプロピルアミンについて実施例ＶＶの操作を使用す
ると、３.０ｇ（１１.３３ミリモル）の２,３,４,５−
テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸，エ
チルエステルは１.２１ｇの６,７,８−トリフルオロ−
１,４−ジヒドロ−１−（１−メチルエチル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸に変換された。融点２５
６〜２６０℃。
【０１８０】実施例ＡＡＡ １−シクロペンチル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 シクロペンチルアミンについて実施例ＶＶの操作を使用
すると、３.０ｇ（１１.３３ミリモル）の２,３,４,５
−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸，
エチルエステルは１.６３ｇの１−シクロペンチル−６,
７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸に変換された。融点２０６〜２
０７℃。
【０１８１】実施例ＢＢＢ １−シクロヘキシル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 シクロヘキシルアミンについて実施例ＶＶの操作を使用
すると、３.０ｇ（１１.３３ミリモル）の２,３,４,５
−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸，
エチルエステルは２.１３ｇの１−シクロヘキシル−６,
７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸に変換された。融点２６１〜２
６４℃。
【０１８２】実施例ＣＣＣ １−シクロブチル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 シクロブチルアミンについて実施例ＶＶの操作を使用す
ると、３.０ｇ（１１.３３ミリモル）の２,３,４,５−
テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸，エ
チルエステルは１.０１ｇの１−シクロブチル−６,７,
８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸に変換された。融点、１９２〜１
９４℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トマス・エフ・ミツク アメリカ合衆国ミシガン州（48103）ア ンアーバー．サンセツトロード915 (72)発明者 ジエフリー・ビー・ニコルス アメリカ合衆国ミシガン州（48197）イ プシランテイ．レイクリツジドライブ 4867 (56)参考文献 特開 昭60−28978（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−89480（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−72753（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−260577（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−197686（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ′ 【化１】 〔式中、Ｚは基−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４（ここでｎは
    １であり、Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであ
    り、そしてＲ４は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであ
    る）で置換される１−ピロリジニルであり；ＸはＮであ
    り；そしてＲ２はシクロプロピルである〕で表わされる
    化合物、その医薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩。
  2. 【請求項２】 ７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロ
    リジニル〕−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
    ６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
    −カルボン酸、その低級アルキルエステルまたはその医
    薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩である請求項１記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エ
    チルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−１，４−
    ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
    リジン−３−カルボン酸、その低級アルキルエステルま
    たはその医薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩である
    請求項１記載の化合物。
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