JPS60214773A - 抗菌剤 - Google Patents

抗菌剤

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JPS60214773A
JPS60214773A JP60026669A JP2666985A JPS60214773A JP S60214773 A JPS60214773 A JP S60214773A JP 60026669 A JP60026669 A JP 60026669A JP 2666985 A JP2666985 A JP 2666985A JP S60214773 A JPS60214773 A JP S60214773A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許弟４，６４１，７８４号には一般式Ｏ ，＆〆０２Ｈ ≦で０２Ｈ５ １ ｔ−有するある櫨の置換７−（６−アミノー１−ピロリ
シニル）−１−エチル−６−７ルオロー１．４−ジヒド
ロー４−オキソー１．８一ナフチリジン−６−カルボン
酸が公開されている。この化合物は抗１活１１＋−Ｗｆ
ると記械されている。
ザ・ジギーナル・オプ・メデイシナル・ケミストリー（
ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）第２６巻第１３５８員（１９８０年）には
構造式（式中〇一はピロリジニルでφシうる〕？１：有
するりるＩｆｉのｗｔ侯キノリン−３−カルポン咳が記
載括れている。米国特許弟４，１４６，７１９号も参照
されたい。これら化合物は抗困活注を有すると−己載さ
れ゛Ｃいる。
ヨーロッパ％奸出ｉｌｌ８１１０６７４７号（１９８２
年３月１０日公告、公告査号巣０４ス００５号）にはｎ
Ｉ通式 （式中Ａは八ロゲンでめシそしてＢＦｉピロリジンまた
はピペリジンのような譲状アミン置換基であシうる）ｔ
−Ｎナるある復のペンゾオキサジン誘導体が公開されて
いる。
ある種の７−ＩＪ素壌置換１．８−ナフチリジンはユー
ロ・ジェー・メド・ケム・キミヵ・セラボイテカ（ｌｕ
ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｏｈｅｍ．ＯｈｉｍｉｃａＴｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃａ）弟２９巻＃！２７貞（１９７７年）に
ｉｉｄ４ｇされている。米国特許第４７５へ９９３号お
よび同第３．９ｏ乙８０８号Ｋはある種の７−ピリジル
キノリンが公開されている。
これら文献κはζれら化合物が抗菌活性ｔ−有するζと
が教示されている。
本＠明はその弟一番目の一収的な化学的化合物而におい
ては構造式ｌ を彌丁る化合物およびその医薬上受容しうる酸付加塩ま
たは塩基塩に関する。ここで上式１中２はーＺ’〜（Ｏ
Ｒ５Ｒ６），ＩＮＲ５Ｒ４、ＫはＣＨ％ＣｊＣｔ，ＣＦ
，Ｏ−ＯＨ，１〜６個の炭累涼子？令する００−アルキ
ル、１〜６個の辰素涼子ｔ有丁るＯ−ＮＨ−アルキルま
たはＮであ夛、Ｙは水素、弗素、塩素または臭累であシ
、ｎは１、２、３または４であシｎ＋は１、２、５また
は４（ここでｎ＋ｎ’は合計２、３，４または５である
〕であシがは０、１または２であシそしてｎ…は１また
は２であシ，Ｒｌは水素、１〜６個の炭素原子を有する
アルキルまたは陽イオンであ，！ｌｌ、Ｒ２は１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、ビニル、ハロアルキルま
たは２〜４個の炭紫原子を’ｆ’ＴＴるヒドロキシアル
キルでるるかまたは６〜６個の炭素涼子を有するシクロ
アルキルでめシ、Ｒ５は水素、１〜４個の炭素原子を有
するアルキルまたは３〜６個の炭素涼子を有するシクロ
アルキルであシ、Ｒ４！″１：水素、１〜４個の炭素原
子ｔ有するアルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒド
ロキシアルキル、トリフルオロエチルまたはｆｊ７００
−（ここでＲ７は１〜４個の炭累原子ｔ有丁るアルキル
または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである）
であるが但しＸがＮで，−（ａｕ２）＞ あシそして２がーＮＮｆｌ３Ｒ４（式中（（ＯＨ２）ｎ ｎ＋ｎ’は３である）でるる場合はＲ３は６〜６個の炭
素原子をＭ丁るシクロアルキルでるるか、またはＲ３が
１〜４個の炭素涼子を南するアルキルであシそしてＲ４
が１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜４個の炭
累原子を有するヒドロキシアルキルまたはトリフルオロ
エチルであるものとし、Ｒ５は水素、または１〜３個の
炭素涼子會有するアルキルでめ９、Ｒ６は水木ま友は１
〜６個の炭素原子を臂するアルキルでめ９、ここでＸが
Ｏ−ＯＨでめる樋合はＯ−ＯＨのその水素およびＮ−Ｒ
２のＲ２は壌形成性の基 （ここでＲ８は水素または１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基であクそしてＲ９は水素または１〜６個の炭
素原子１ｔｉするアルキル基である）によシ置換されう
るものとする。
記号〜の意味はその基がその分子の残シの構成分の他の
原子に結合する位置を示すことのみを意図するものであ
る。
ＸがＯ−ＯＨである化合物（ここでこの水素およびＮＲ
２のＲ２は櫨形成性の基一ＯＨ−ＯＨ一によシ置換五Ａ されている）は下記の式ｔ−有する。
本発明の好′ましい化合物はｚｌが でるる化合物である。２が である本発明化合物も好ましい。
本発明の他の好ましい化合物はＹが弗累である化合物で
るる。
本発明の他の好ましい化合物はＸがＮ％ＯＨまたはＯ−
Ｆ−”（ある化合１勿である。
本発明の池の好ましい化合物はａ−Ｏが−ＯＨＲ６Ｃ！
ＨＲ９基により１一位の望素に結合しておシそしてＲ８
およびＲ９がそれぞれ水素またはメチルでるる壌状酵４
体でりる。
本発明の他の好ましい化合物はＲ１が水素でるるかまた
は医薬上受谷しうる塩基塩例えば金輌塩またはアミン塩
である化合物である。
本発明の他の好ましい化合物はＲ２がエチル、ビニルま
たは２−フルオロエチルである化合物でるる。
本発明の他の好ましい化合物はｎｌ＋が１でアシ、Ｒ５
が水素、メチル、エチルまたはｎ−プｑピルでｌ）そし
てＲ４、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物である。
最も好ましい化合物はＸがＮまたはＯＦであり、２が／
Ｎ，−Ｒ３ であｐ、Ｒ１が水素であシ，Ｒ２がエチル、ビニルまた
は２−フルオロエチルであシそしてＲ３が水素、メチル
、エチル、１−または２−プロビルである化合物、また
はその医柴上受谷しうる酸付ｉＯ塩または塩基塩である
。
さらに、最も好ましい化合物にはＹが邦累で６Ｃ％Ｘが
ＯＦで６３）、Ｒ２がシクロプ口ピルでろシ、２が （式中ｎ”は０または１でめ９そしてＲ３は水木、メチ
ル、エチル、１−または２−プロビルである）であシそ
してＲ１が水素である化合物またはその医桑上党容しう
る塩基塩が親言される。
最も好ましい化会物には葦たＹが弗累であク、ＸがＮで
めシ、Ｒ２がシクロプ口ビルでｉｂＤ、Ｚが−０（ａａ
２）ｎ−ＮＨＲ３（式中ｎ”ｔｒｉ０１ｆｃ．ｒｌ．１
テ；ｂシそしてＲ３は水素、メチル、エチル、ｉ−ｔた
は２−プロビルである）で６ＤそしてＲ１が水素でりる
化合物またはその医築上受容しうる塩基頃が己ざ纒れる
。
本充・力の的．に女：１ましいイｍｍｔ夕１』６己ｊ−
ればドｉ己のとおりである。
７−［３−（アミノメチル）−１−ビロリジニル〕−１
−エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロー４−オキ
ソー１．８一ナフテリジン−６−カルボン１夜 ７−（３−（アミノメチル）−１−ビロリジ二ル〕−１
−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロー４
−オキソー５−キノリンカルボン酸、 ７−［５−（アミノメテル）一１−ピロリジニル）−６
．８−ジフル万ロー１−（２−フルオロエチル）−１．
４−ジヒドロ−４−オキソー５−キノリンカルポン酸、 ７−Ｃ３−（アミノメチル）−１−ピロリジニルＪ−６
．８−ジ７ルオロ−１−エテニル−１．４−’）ヒドロ
ー４−オキソー６−キノリンカルボン鍍、 １−エチル−７−［３−Ｃ（エテルアミノ）メチル〕−
１−ピロリシニル〕−６−７ルオロー１．４−ジヒドロ
−４−オキシー１，８−ナノテリジン−６−カルボン酸
、 １−エチル−７−Ｃ５−Ｃ（エチルアミン）メチル〕−
１−ビロリジ二ル）−６．８−ジフルオロ−１．４−ジ
ヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボン酸、 ７−１：３−（（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル）−６．８−ジ７ルオロ−１−（２一フルオロエ
チル）−１ｅ４＝’）ヒドロー４−，１−キソ−３−キ
ノリンカルボン酸、 ７−［３−（（エチルアミノ）メチル〕−１一ピロリジ
ニル）−６．８−ジ７ルオロ−１−エテニル−１，４−
ジヒドロー４−オキソー６−キノリン力ノレポン戚一 １−：ｒ：．ｆルー６−７ルオロ−１ｍ’４−シヒトロ
−７−［５−［（（１−メチルエテル）アミノ〕メチル
〕−１−ビロリジニル〕−４−オキソー１．８一ナ７チ
リジン−３−カルボン酸、１−エチル−７−（３−［（
（１−メチルエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピ筒リシ
ニル〕−６．８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロー４−
オキシー３−キメリンカノレボン酸一 ９−７ルオロ−２，６−ジヒドロー３−メチル−１０−
（７−メチル−２．７−ジアザスピロＣ４．４〕ノン−
２−イル）−７−オキソー７Ｈ−ピリドＣ１−２＝３−
ｄｅ）−１＋４−ペンゾオキサジン−６−カルボン＃Ｒ
％ １−エチル−６−７ルオローＬ４−ジヒドロ−７−（７
−メチル−２．７−ジアザスピロＣ４．４Ｅノン−２−
イル）−４−オキソー１．８一ナフチリジン−６−カル
ボン酸、 １−エチル−６，８−ジンルオローＬ４−’）ヒドロー
７−（７−エチル−２．７−ジアザスピロ（４．４）ノ
ン−２−イル）−４−オキソー５−キノリンカルボンＬ
夜、 １−エチル−６．８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロー
７−（７−メチル−２．７−ジアザスピロ（４．４）ノ
ン−２−イル）−４−オキソー３−キノリンカルボン酸
１ ７−（３−アミノー１−ピロリジニル）−１−エチル−
６，８−ジ７ルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキシー
３−キノリンカルボン酸、７−（６−アミノー１−アゼ
チジニル）−１−エチル−６−７ルオロー１．４−’）
ヒドロー４−オキシー１，８−ナ７チリジン−３−カル
ボン酸、７−（３−（アミノメチル）一１−ビロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６ｍＢ−シ７ルオロー１，
４−ジヒドロ−４−オキシー３−キノリンカルポン鍍、 １−シクロブロビル−７−（３−Ｃ（エテルアミノ）メ
チル〕−１−ビロリジニル）−６．８−ジンルオロ−１
．４−ジヒド０−４−オキソー３−キノリンカルボン藏
、 ７−〔５−アミノー１−ビロリジニル〕−１−シクロブ
ロビル−６，Ｂ−’；７ル，ｔＯ−１．４−ジヒドロー
４−オキソー３−キノリンヵルボンｒＲｔ １−シクロプロピル−７−（３−［（メチルアミノ）メ
チル〕−１−ビロリシニルＪ−６．８−ジ７ルオロ−１
．４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸
、 １−シクロプロピル−７−［３−（エチルアミノ＞−１
−ピロリジニル）−６．８−ジフルオロ−１．４−ジヒ
ド０−４−オキシー３−キノリンカルボン戚、 １−シクロプロビル−６．８−ジ７ルオ日−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−（（（１−メチルエチル）アミノ〕
メチル〕−１−ビロリジニル〕一４−オキソー３−キノ
リンカルボン［，７−Ｃ５−＜７ミノメチル）−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロビル−１．４−ジヒドロ
−６−フルオロー４−オキソー１．８−ナ７チリジンー
３−カルボンぱ、 １−シクロプロピル−７−１１３−４（エチルアミノ）
メチル〕−１−ビロリジニノレ）−１．４−ジヒドロ−
６−フルオロ−４−オキソー１，８一ナフチリジン−６
−カルボン酸、 ７−〔６−アミノー１−ビロリジニノレ〕−１−シクロ
プロピル−１，４−ジヒドロ−６−フノレオロ−４−オ
キソー１．８一ナ７チリジン−６−カルポン酸、 およびそれらの医梁上受答しうる改付加塩または塩基塩
。
本発明にはまた、第２番目の一般的化学的化合物面にお
いてはド配構造式 （式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおシであるが但し
Ｒ５は水素ではあシえないものとする）を有する化合物
およびその酸付加塩も包含される。
本発明にはさらにその第２番目の一般的化学的化合物面
の特別の橿類としてエチル〔（６一ピ四リジニル）メチ
ル〕カルバメート、Ｎ一エチルーおよびＮ−メチル−３
−ピロリジンメタンアミン、２−メチルおよび２−エチ
ル−２．７−ｐアザスピロＣ４．４Ｅノナンである甲聞
化合物およびそれらの酸付加塩も包貧される。
本発明には下記構造式 （式中前出の記号すべては式ｌに定義されたとおシであ
シそしてＬは好ましくは弗素または塩素である離脱基で
るる）を有する化合物である〕に相当するアミンと反応
させることからなる式（式中Ｒ１、Ｒ２％Ｘ％Ｙおよび
２は式Ｉに定義されたとおりでψる口ｌする化合物の製
法も包貧される。
本発明にはまた医薬上受容しうる担体と組み脅せた構造
式Ｉｔｓする化合物およひその医薬上受荏しうる塩の抗
菌的に有効な童を包言フーる医楽組成物も包言される。
本始明にはまた＃ａｌｌ！ｌ感染の治療を必要と丁る頃
乳動物に前記定義された医薬組成物の抗菌的に有効な量
を投与することからなる噛乳勤物のａ菌感染治療法も包
言される。
構造式ｍを有する本発明化合物は構造式ＩＶまたはＶを
有する相当する化合物金所望の壌状アミンＶｌａｓ■ｂ
またはＶｉａで処理することによ９谷易にＵｓされうる
。この反応のためには、化合物■ａ％■ｂｌたはＶｉａ
のアルキルアミン置換基は、所望の場合は、それを反応
条件に対して実買上不活注となす基によシ保護丁ること
ができる。
従って例えば、下記のような保護基が用いられつる、す
なわちカルボン威アシル基例えばホルミル、アセチル、
トリフルオロアセチル、アルコキシ力ルボニル基例えば
エトキシカルボニル、第三ブトキシカルポニル、β，β
，β一トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨードエト
キシ力ルボニル、アリールオキシ力ルポニル基例えばペ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ７
カルボニル、フエノキシカルボニル、シリル基例えばト
リメチルシリル、およびトリチル、テトラヒドロピラニ
ル、ビニルオキシカルボニル、０−ニトロフエニルスル
フェニル、ジフェニルホスフイニル、ｐ−｝ルエンスル
ホニルおよびベンジルが使用されうる。
保一基は化合物ＩＶまたはＶと化合物ｖｉａ％Ｉｔ）ま
たは■Ｃとの反応後所望の場合は当業省κ知られた操作
により除去されうる。例えば、エトキシカルポニル基は
改または塩基加水分鱗によ９除去されそしてトリチル基
は水素添加分解によシ除去されうる。
構造式１ｖまたはＶを有する化合物と適当に保護された
式■ａ％ｖＩｂおよび■ｃの化合物との反応は溶媒を用
いてまたは用いずして、好ましくは晟められた温度で反
応が′５Ｎ！買上完結するに充分な時間遂行されうる。
この反応は好ましくは酸受容体例えばアルカリ金属また
はアルカリ士類金稿の炭酸塩または重炭酸塩、第三アミ
ン例えばトリエチルアミン、ビリジンまたはピコリンの
存在下に実施される。あるいはまた式■の化合物の過剰
が改受答体として利用ざれることもできる。
この反応の好ましい溶媒は非反応性溶媒例えばアセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシト，ジメチルホルムアミド、ビ
リジン、ピコリン、水等である。溶媒混合物も使用され
うる。
好ましい反応温度は約２０℃〜約１５０℃でめる。温度
がＩ！ｉければ商いほど通常反応時間は短かくて崎む。
保護基Ｒ４の除去は生成物■のｊ１Ｌｌ４Ｉｉ前またＬ
後のいずれかにて行われうる。りるいはまた１保傾基Ｒ
４は除去される必賛がない。
構造式ｔＶおよびｖｔ石する出発化合物はこの技術分野
で知られているか、またはｉＩＴ現な場合は、知られた
出発物質から標準的操作またはその変形によυＶ＠製さ
れうる。すなわち下記化合物が注記ちれた又１獣中に記
載されている。
（ヨーロッパ特許出顧８０４０１３６９）％〔ジエー９
メド・ケム（Ｊ．Ｍｅｃｌ．Ｏｈｅ＋ｎ）、第２６巻弟
１６５８貞（１９８０年）〕、 （ヨーロッパ特許出！弟００７８３６２号）、（ヨーロ
ッパ特Ｉｆｌ’北００００２０３号（１９７９年））、
（英国特許第２，υ５７，４４０ｇ）、（ヨーロッパ特
許出Ｍ８１１０６７４７号）。
１−シクロプ口ピル−６．７．８−｝リフルオロ−１．
４．−ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルボンポ
は２．３，４．５−テトラフルオロー安息香戚から出発
して一連の反応によシ調製されうる。２．３，４．５−
テト２フルオロ安息香１翼のナトリウム塩をオキサリル
クロライドと反応させそして生成物ｔマグネシウム木の
存在Ｆにマロン敏ジエチルと縮合させて加水分解すると
２．５，４．５−テト２フルオロベンゾイル酢酸エチル
エステルが得られる。次にこの化合物ｔオルト蟻酸トリ
エチルおよび無水酢鍍、続いてシクロプロビルアミンで
処理して２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾ
イル）−２−シクロプロビルアミノアクリル酸エチルエ
ステルとなし、次にこのものを閉壊させそして水素化ナ
トリウムで加水分解して所望の中間体となす。
７−クロロー１−シクロプロピル−６−７ルオロー１．
４−ジヒドロ−４−オキソー１，８−ナフチリジン−６
−カルボン酸は４−（６−クロロー６−二トロ−２−ピ
リジニル）−１−ピ〈２：）ンカルボン酸エチルエステ
ルから出兄して一連の反応によシＩＩＭ！．＃！されう
る。中間体１−シクロブロピル−６−７ルオロ−１．４
−’；ヒドロー４−オキソー７−（１−ビベラジニル）
−１．８一ナフチリジン−６−カルポン酸は硝咳および
硫酸の混合物七用いて７〜ヒドロキシ誘専体に変換でき
、次にこれはオキシ塩化燐で処理することによシ塩索に
よシ置換きれて所望の中間体を生ずる。前記Ｎ−シクロ
プロビル中間体の２柚類の合成は製造例中に記載括れる
。
構造式１ｌＩａｓ■ｂまたはｖＩＣ金有する本発明に使
用される化合物は既知化合物でるるかまたはそれらは知
られた出発物員から襟準的操作によるかまたはその変形
によｐ調装され９る。例えば、横這式Ｄ ヲ有する６−ビロリジンメタンアミンは知られた出兄物
質でるるメチル５−オキソー１−（フエニルメテル）−
ｓ−ビロリジンカルボキシレートＡ〔ジエー・オルグ・
ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｏｈｅｍ．）第２６巻第１５１９頁
（１９６１年）〕から下記反応順序によシ容易に調＃！
込れうる。
Ｒ３が水素である化合物、すなわち６−ピロリジンメタ
ンアミンはジエー・オルグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｏｈｅ
ｍ．）弟２６９１４４９５５貴（１９６１年）Ｋ報告さ
れている。
Ｔなわち化合物ＡはＲ５ｋＪｆで処理することによシ相
当するアミドＢに変換されうる。例えば、メチルアルコ
ールのよりなアルカノール中のエチルアミンの飽和浴液
が用いられうる。次にジアミドＢが還元されて相当する
ジアミンｃｌ生成しうる。この還元は例えばテトラヒド
ロフランのような好都合な溶媒中で水素化アルミニウム
リチウムｔ用いて実施されうる。次に化合物Ｃは例えば
水素および炭素上の２０％パラジウム触媒を用いて脱ベ
ンジル化されてジアミンＤ全生成しうる。あるいはまた
、ＣにおいてＲ＝Ｈである場合は、第一アミン官能基は
前記定義された基Ｒ４で保護されうる。例えば、第一ア
ミン官能基はよく知られた操作によりアセチルクロライ
ドのようなアシルハライドでアシル化されうる。０の弟
一アミン呂龍基はまたメチレンクロライドのような好都
合な溶媒中で１．８−ジアザビシクロ［：５．４．０］
ウンデス−７−エンのような強塩基の存在下にクロロ蟻
酸エチルで処理することによシエテルエステルのような
カルバメートエステルにも変決されうる。次にベンジル
基は例えは化合物Ｃについて記械避れたようにして除去
されて、それによシ化合物Ｄ（式中Ｒは−ａｏ２ｇｔで
ある）が生成され、このものはｖＩａまたはｖＩｂｍの
化合物に変換されたのち構造式Ｉｖまたはｖｔｉ−ｒる
化合物との反応によシ＃造式ｌまたは１ａをＭ丁る相当
丁る化合物ケ生成しうる。
−ｃ＋ｏ２ｘｔ基は標準的操作によｆ）除去ざれうる。
同様に構造式％ｌｌｂによク表わされるスピロアミノ化
合物も知られた出発物′ｘ６−エトキシ力ルボニル−５
−オキソー３−ビロリジンｍ．醒エチルエステル〔シエ
ー・オルグ・ケム（Ｊ−Ｏｚｇ−Ｏｈｅｍ−）弟４６０
弟２７５７貞（１９８１年〕，Ｉから下記反応順序によ
シ容易にｒｊ＠製されうる。
化合物２．７−ジアザスビロＣ４．４Ｅノナン（式中Ｒ
６はＨＴりる）は前記又１駄中に６己載されている。す
なわち化合物Ｅは水中でＲ５ＮＨ２例えばメチルアミン
で処理することによシ相当するアミドＦＫ菱俟され続い
て水系化ナトリウムとペンジルクロライＦ倉用いて実施
δれうるベンジノレ化によ９Ｇが｛＝１られうる。ジア
ミンＨへの還元は水素化アルミニウムリチウムを用いて
達成されうる。例えば水素および炭素上の２０％パラジ
ウム触媒を用いる続く脱ベンジル化によ勺ジアミンＪが
得られる。
本発明はまた構造式 ｔ有する化合物ｔ構造式 Ｈ２Ｎ−０−（ＯＲ５Ｒ６）♂ＮＲ３Ｒ４１ を有するアミジンと反応させることからなる式（式中Ｘ
％Ｙ，Ｒ１−Ｒｄおよびｎ７は式１に定義されたとおシ
である）を有する本兄明化合物の製法にも関する。
さらに、本発明はまた構造式 金有する化合物をシ４製するに当シ、 ａ）構造式 をＭする化合物を式Ｈａ７＝ＯＨ２−０−（ＯＲ５Ｒ６
）Ｂ”−Ｈａｔ（これら式中Ｘ％Ｙ％Ｒ％Ｒ２、Ｒ５お
よびＲ６は式Ｉに定義されたとおシで必シ、ｎ″は１ま
たは２でらｐそしてＨａｔは任惠の好都合なノ・ロゲン
好ましくは塩素でりる〕を有するジハロケトンと反応さ
せてハロメチルテアゾール 倉生成させ、 ｂ）化合物Ｘのハロゲン原子ｔ式Ｒ５Ｒ４ｋＪ−をＭす
るアミノ基とまたはアジドイオンと置換し、Ｃ）アジド
基を還元して化合物１ｃ（式中Ｒ３およびＲ４は水素で
ある）を生成させ、そしてｄ）場合によシ弟一アミノ官
馳基をアルキル化して化合物１０（式中Ｒ３および／ま
たはＲ４は１〜６個の戻系原子合有するアルキルである
）？生成させる、 ことからなる方法にも関する。
本発明の最終工程は構造式 全有する化合物を構造式ＸＪＩ Ｈ２ＮＯ−（ＯＲ５Ｒ６）ｎＷＮＲ３Ｒ４Ｘｆｆ ｋＷ−Ｔるテオアミドと反応させることからなる構造式 （式甲Ｘ，Ｙ，Ｒｊ〜Ｒ６およびｎ″は式１に定義され
たと２９である）を有する化合物の製造である。
２が で必る構煮式１ｔｎｊる本允ｊ男化合物は相当して直侠
されたメチルケトン ０ から調製されうる。ここで上式中Ｘ％Ｙ％Ｒ１〜Ｒ６お
よびｎ″は前記定義のとおりである。すなわち化合物Ｘ
ｌｌｌｉｉ：第三ブトキシービスージメチルアミンメタ
ンで処理して構造式ｘｌｖ と有する化合物を生成しうる。
この反応はジメチルホルムアミドのような非反応性溶媒
中で２桶頬の反応体をー、められた温度で混合すること
ｅこよジ夷雄赳れうる。
次に化合物ＸＩｖと構造式 Ｈ２Ｎ−０−（ＣｊＲ５Ｒ６）ｎｎＮＲ３Ｒ４Ｘ■ （式中Ｒ１〜Ｒ６およびｎ”は式１に定義ざれたとおｐ
でめる〕金壱丁る任息の裡々の置侠アミジンと反応はせ
て相当して直挨されたビリミジンを生成させうる。この
反応はカリウム第三ブトキサイドのような塩基の存在下
に第三ブタノールのような不活性溶媒中の２棟類の反応
体を高められた温度で混合することにより実施されうる
。
例えば個々の収Ｘｔ最大となすためのこれら反応におけ
る変動は当業者の技術範囲内である。
２が〜 でめる構造式１金有丁る本発１男化合物はまたａ当して
置換されたメチルケトンＸｌｌｌからも調製されうる。
すなわち化合物Ｘｌｌｌｋはじめに臭素化してα−プロ
モケトンＸ％ｌＮとなす。
この反応は酢ぱのような非反応注浴媒中で化合物ｘｍｔ
美′Ａばカリウムおよび美化水素戚で処埋することによ
シ実施されうる。次に化合物Ｘｗを構造式 Ｈ２ＮＯ−（ＯＲ５Ｒ６）ｎ＊ＮＲ５Ｒ４ｘｖｎ （式中Ｒ１〜Ｒ６およびｎｌｌは前記定義のとおシであ
る）を有する任意の植々のチオアミドと反応きせて相当
して置換された２−（置換）一チアゾール−４−イル化
合物となしうる。この反応はエタノールまたはジメテル
ホルムアミドのような非反応ａ溶媒中通常は室温で化合
物Ｘ■およびＸ■を混合することによシ実施されうる。
例えば個々の収瀘を最大となすためのこれら反応におけ
る変動は当粟名の妖術範囲内である。
２力； から初めにこのＸ■をジハロケトン ＨａＡ−ＯＨ２−３−ＯＨ２−Ｈａｔ と反応させてハロメチルチアゾール を生成させることによシ調製されうる。
好ましい操作においては、１．３−ジクロロアセトン’
ｉＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非反応注溶媒
中でＸ糧と混合しそして約１００℃におよそ４時間加熱
する。生成物ＸＩＣ式中Ｈａｔは塩系である）は標準操
ｆμによシ年離およひ稍製されうる。次にこの化合物ｉ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好都合な非反応
性溶媒中約１００℃に約４時間加熱することによシアジ
ドイオン好ましくはナトリウムアジドで処理する。かく
して生成されたアジド化合物 を次に還元して相当する弟一アミンＩｃ（式中Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５およびＲ６は水系でめる）を生成させうる。好
ましい操作においては、アジドを酢酸中に溶解させそし
て炭素上の１０％パラジウム触媒ｔ用い大気圧下に水素
ガスで処理する。相当する弟二および弟三アミンはＸ１
［ｔ−適当なアミンと反応させることによシ生成されう
る。式Ｉにおいて２がＶｔａ％ｖＩｂまたはｖＩＣであ
る場合は％Ｒ２がシクロアルキルである化合物は米国％
昨第４，３５９，５７８号に概説された方法によるかま
たはヨーロツノξ％許公告第０００７８５６２号記載の
方法によシ調製されうる。
である式１ａの化合物は式 （式申Ｒ１％Ｒ８％Ｒ９およびＹは前記定義のとおシで
める）ｔＮｊ’るメチルケトンを用いて出兄し弐１ｂお
よび１ｄの化合物について前記された方法によシ調製さ
れうる。
本発明化合吻はハイフエッツ（Ｈｅｉｆｅｔｚ）氏他の
アンチミクロ・エージェンッ・アンド・クモス（Ａｎｔ
ｉｍｉｃｒ．Ａｇｅｎｔｓ＆ｌＯｈｅｍＯｔｈ．）Ｆ，
６巻第１２４負（１９７４年）に記載された微量滴定希
釈法によシ試験した場合に抗菌活性を示す。
前記引用した方法を用いることにょ）、本発明の代表的
化合物および表中で申＊とじて示される従来法化合物７
−（３−アミノー１−ピロリジニル）−１−エチル−６
−７ルオロー１，４一ジヒドロー４−オキソー１．８−
ｆフチリジン−３−カルボン酸についての下記最小抑制
磯度値（以下Ｍ工０と略記する）が得られた（μｇ／ｍ
ｔ）。
−６８６− −６８７− 一θ弼一 本発明化合物は医薬上受谷しうる酸付加塩および／また
は塩基塩のいずれも形成しうる。塩基塩はアルカリおよ
びアルカリ士類金属または／Ｎ機アミンのような金椙ま
たはアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用さ
れる金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム等である。例えば銀、亜鉛、コバルトおよび
セリウムのような重金属塩も包言される。
かかる重金属塩は直接または水に分散しうる颯水注担体
のような生埋学的に受容しうる担体と組み合せて火傷被
害者の冒された表面に通用された場合に特に火傷の治療
に有効でめる。適当なアミンの例はＮ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、コリン、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミンおよびプロカインである。
医薬上受容しうる咳付加塩はＭ機および廁慎酸を用いて
形成される。
塩形成に適当な酸の例は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸１クエ
ン酸％醪＃，マロン酸翫サリチル酸、ｆ）／ｖコ酸、／
ノレコン酸一フマル酸一コハク酸、アスコルビン鍍、マ
レイン酸、メタンスルホン酸等である。塩は遊離塩基形
態物をモノまたはジ等の塩を形成させるに充分な量の所
望の酸と常法によシ接触させることによシ調製される。
遊離塩基形態物は塩形態物を塩基で処理することによシ
再生されうる。例えば、塩基の希水浴液が用いられうる
。水酸化ナトリウム，炭酸カリウム、アンモニアおよび
重戻威ナトリウムの希水浴液がこの目的に適当である。
遊離塩基形態物は惚性浴媒中における溶解度のようなあ
る種の物理的性質においてそれらのそれぞれの塩形態物
とは幾分相異するが、しかし他方頃は本発明の目的にと
ってそれらのそれぞれの）Ｍ＋＊塩基形態物と等価であ
る。Ｒｌが水素でるる場合に過剰の塩基を使用すると相
当する塩基性頃が得られる。
本発明の化合物は溶媒和されてない形態のみならず水和
された形態ｔ含む溶媒和された形態でも存在しうる。一
般に、水和された形態等を含む溶媒和された形態は本発
明の目的にとって溶媒和されてない形態と等価である。
本発明によシ意図されるアルキル基には別に６個よシ多
いと記載され１いる場合以外は１〜約３個の炭糸涼子を
刹する貝饋およ０・分枝状炭素鎖のいずれも包含される
。かかる基の代表的なものはメチル、エチル、プロビル
、インプロビル等である。
本兄切によ９意図されるシクロアルキル基にはシクロゾ
口ピル、シクロブチル、シクロベンチルおよひシクロヘ
キシルのような６〜６個の炭素原子を有するものが包含
される。
本発明によシ意図されるアルコキシ基には別に断わ少な
ければ１〜約６個の炭素涼子ｔ−有する厘鎖および分枝
状炭素鎖のいずれも包詮される。かかる基の代表的なも
のはメトキシ、エトキシ、ブロボキシ、インプロボキシ
、弟三ブトキシ、ヘキソキシ等である。
ハロアルキルなる用語は２〜４個の炭素原子を有するハ
ロゲン置換された［鎖および分枝状炭Ｘｉ！ｉｎ包言す
ることが意図される。当業者はハロゲン置換基が順のα
一炭素原子上に存在しえないことは認識しよう。かかる
基の代表例を６ケｔＬｔ；ｌ’β−フルオ日エチル、β
−ｐｏｏエチル、β．β−シクロロエチル、β−クロロ
プロピル、β−クロロー２−プロピノレ、ｒ＋ヨートフ
チル等である。
ハロゲンなる用語は別にｎピ載がなければ弗索、塩素、
臭素および沃素を包宮することが意図される。
本発明のめる棹の化合物は光学活性形態で存在しうる。
純粋なＤ異性体、純粋なＬ異性体、ならびにラセミ混合
物を含むそれらの混合物が本発明によシ意図される。さ
らに不斉炭巣原子がアルキル基のような置換基中に存在
しうる。
かかる異性体すべてならびにそれらの混合物が本発明に
包詮されることが意図される。
本発明化合物は多種類の経口、非経口およびノ〜所用投
楽形恕にてＷム製および投与されうる。
下記の投薬形態物には活性成分として式Ｉの化合物′ま
たは式Ｉの化合物の相当する医架上受容しうる塩がＬ！
’ｌ宮されうることぱ当梨者に明らかであろ９。
本発明に配躯された化合物から医薬組成物を―製するに
Ｖよ、不ｌ６注な医楽土受谷し９る担体は固形または液
状であることができる。固形製剤には粉剤、錠剤、分散
しうる顆粒、カプセル、カシエー、坐薬および軟膏が包
含される。固形担体は希釈剤、香味剤、可浴化剤１潤滑
剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しう
る１棟類またはそれ以上の物質であシうる。
これはカプセル化物質であることもできる。粉剤におい
ては、担体は微細に分割された固形物で、このものが微
細に分割された活性化合物と混合される。蝦剤において
は活性化合物は必要な結合性質を有する担体と迩当な割
合で混合されそして所望の形状および寸法に成形される
。
粉剤および錠剤は活性成分５または１０〜約７０％を含
有するのが好ましい。適当な固形担体は炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ベ
クチン、デキストリン、ＩＢ粉、４ラテン、トラガカン
ト一メチノレセノレロース、カルポキシメチルセルロー
スナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「
製剤」なる用語は活性成分（他の担体會伴ってまたは伴
わずして）が担体によシ包囲され、従って担体が活性成
分と共にあるカプセルを提供する担体としてのカプセル
化物ｘｉ序う活性化合物の製剤を包含することが意図さ
れる。同様に、カシエーも包含される。錠剤、粉剤、カ
シエーおよびカプセルは経口投与に適した固形投薬形態
物として使用されうる。
敵状形製剤には浴液、懸濁漱および乳濁液が包含ざれる
。例をあげれば非経口注射用の水まタハ水−プロピレン
グリコール溶欣があけられうる。かかる浴欣は生物学的
系統に受容されうるように調製される（等張注，ｐＨ等
）。液体製剤はまたポリエチレングリコール水清敢中に
おける浴故においても製剤化され９る。経口使用に適当
な水溶液は活性成分を水中に浴解させそして所望に応じ
適当な着色剤、フレーバー、安足剤および濃厚化剤を添
加することによシ詞製されうる。経口使用に適轟な水性
懸濁液は微細に分割された活性成分ｔ粘欄な物實一すな
わち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カ
ルポキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の
Ｊヒ濁剤と共に水中に分散させることによシ調製されう
る。
軟１ｆ！ｌ！！！剤は生埋学的に受容しうる担体と共に
式Ｉの化合物の虚金属塩ｔさ４ｆする。担捧は望ましく
は慣用の水分散しうる裂水性のまたは水中油型担体特に
慣用の牛固形またはクリーム様の水分散しうるかまたは
水浴性の水中油型乳剤でめシ、これは最小限の不快さし
か伴わずに冒された火協表面または感染表面に通用ざれ
うる。
適当な組成物は倣細に分割された化合物を観水性担体ま
たは基剤または軟膏に混入またはそれらと均質に混合す
ることによシ調製されうる。
医薬製剤は単位投薬形態であるのが好ましい。
かかる形態においては、製剤を適当量の活性成分金含有
する単位童に小分けされる。単位投桑形態物は分離した
酸の製剤例えば小視みにされた錠剤、カプセル、パイア
ルまたはアンプル中における粉末、および管またはジャ
ー中における軟膏を言廂する包装された製剤であること
ができる。年位投桑形態物はまたカプセル、カシ工一、
ｔ’ＥＭ’ｌ、ゲルまたはクリームそれ自身で必るかま
たは任意のこれら包装された形態物の適当な数であシう
る。
製剤の単位薬雇中における活性化合物虚は個個の通用お
よび活性成分の効力に応じ１Ｍｇ〜ＩＤＯｒｑｙＯ間全
変動しうるかまたはその間に調整されうる。
細菌感染治療用薬剤として治療上使用するには本発明の
医薬方法において使用される化合物は一日当シ約３ｍｇ
〜約４０＃Ｉｙｌｈｐの初期量で投与される。約６ｍｇ
〜約１４１＃／ｋＰの一日量範囲が好ましい。しかしな
がら桑用産は患者の要求、処置される状態の重さおよび
用いられる化合物に応じ変動されうる。個々の状況にと
って適正な薬用量の判定は専門家の技術範囲内である。
一般に、治療はその化合物の至逼憧よシ少ない比較的少
量ヲ用いて開始される。然るのち渠用虐ｔその状況の下
での至過効果が達成されるまで少しずつ増量する。便宜
上、所望ならば総一日ｔｋ分割しそして一日の間に分け
て投与することもできる。
本発明化合物の好ましい製法を下記実施例によ＃）説明
するが本発明はそれらに限定されるものではない。
実施例１ ７−［３−（アミノメチル）−１−ピロリ，）ニル〕−
１−エチル−６−フルオロー１．４−ジヒドロー４−オ
キソー１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸 ７−クロロ−１−エチル−６−フルオロー１，４−ジヒ
ドロー４−オキソー１，８−ナフチリジン−６−カルボ
ンｍ２．ｏｏｒ（Ｚ３９ミリモル）、アセトニトリル２
５０ｍｌおよび６−ピロリジンメタンアミン〔ジエー・
オルグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ！ｌｑｅｍ．）、第２６
巻第４９５５頁（１９６１年））２．２２Ｆ（２２．１
７ミリモル）の混合物を室温で４日間攪拌した。反応混
合物を枦過しそして沈殿をｐＨ１０．５で水酸化アンモ
ニウム５０〇一中に溶解した。この溶液を瀘過しそして
溶媒を減圧下に除去した。生成物を水２×１０−で洗い
、次に乾燥するまでエタノール／エーテル（１：１）混
合物で洗って７−［３−（アミノメチル）−１−ピロリ
ジニル〕−１−エチル−６−フルオロー１，４−ジヒド
ロー４−オキシー１．８−ナフチリジン−６−カルボン
酸１．６！Ｍを得た。融点２１７〜２１８．５℃。
元素分析値（Ｃｈ６Ｈ１９ＦＮ４０３・３４Ｈ２０とし
て）実施例２ １−エチル−６−フルオロ−１．４−：５ヒドロー７−
［５−［（メチルアミノ）一メチル〕−１＝ピロリジニ
ル〕−４−オキソー１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 ７−クロロ−１−エチル−６−７ルオロー１，４ージヒ
ドロー４−オキソー１．８一ナフチリジン−６−カルボ
ン酸１．０Ｏｆ（３．６９ミリモル）、アセトニトリル
４０ｍ／！およびＮ−メチル−３−ピロリジンメタンア
ミン１．２７９（１１．０８ミリモル）を室温で３日間
攪拌した。反応混合物をｐ過しそして沈殿をｐＨ１１で
水酸化アンモニウム水溶液中に溶解させた。この溶液を
瀘遇しそして溶媒を減圧下に除去した。生成物を水５−
、エタノル／エーテル（１：１）混合物１ｏ一そして終
りに乾燥するまでエーテルで洗って１−エチルー６−７
ルオロ−１，４−ジヒドロー７−（３−〔（メチルアミ
ノ）一メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソー１
．８一ナフチリジン−３−カルボン酸０．５７１Ｆを得
た。融点２５１〜２５３℃。
元素分析値（０１７Ｈ２１Ｆ’Ｎ４０５−％Ｈ２０とし
て）１−エチル−７−［３−（（エチルアミノ）一メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロー４−オキソー１，８−ナフチリジン−５−カル
ボン酸 ７−クロロ−１−エチル−６−７ルオロー１，４一ジヒ
ドロー４−オキソー１，８−ナフチリジン−６−力〃ボ
ン酸１．０Ｏｆ（３６９ミリモル）、アセトニトリＮ１
００−およびＮ一エチル−６−ピロリジンメタンアミン
１．４２Ｆ（１１．０８ミリモル）を室温で３日間撹拌
した。反応混合物をＦ遇しそして沈殿を水、エタノール
／エーテル（１：３）混合物そして終りに乾燥するまで
エーテルで洗って１−エチル−７−（３−［（エチルア
ミノ）一メチル）−１−ピロリジエル〕−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソー１．８一ナフチリジ
ン−３−カルボン酸０．７１５Ｆを得た。融点２２９．
５〜２３１．５℃。
元素分析値（Ｃ１Ｉ５Ｈ２３ＦＮ４０５・０．２４Ｈ２
０として）１−エチル−６−７ルオロ−１，４−ジヒド
ロー４−オキシー７−［３−（（プロピルアミノ）一メ
チル〕−１−ピロリジニル］−４−１．８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸 アセトニトリル５〇一中の７−クロロー１一エチ＃−６
−７ルオロー１．４−：）ヒドロー４−オキソー１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸０．８２Ｆ（３．０ミ
リモル）およびＮ−プロビル−３−ピロリジンメタンア
ミン１．４９（１０ミリモル）のほとんど溶液を４時間
還流加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物を水中に
溶解させ、ファイバーグラスパッドで枦過して清澄化し
そして６Ｍ塩酸を用いて戸液をｐＨ１．８に調整した。
得られる透明な溶液を凍結乾燥しそして残留物をエタノ
ールから再結晶して１−エチＡ／−６−フルオロー１．
４−ジヒドロー４−オキソー７−〔３一〔（プロピルア
ミノ）メチル〕−１−ピロリジニル）−１．８−ナフチ
リジン−６−カルボン酸４００〜を塩酸塩として得た。
融点２８１〜２８３℃。
実施例５ １−エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロー７−［
５−（［（１−メチルエチル）アミノ〕−メチル〕−１
−ピロリジニル〕−４−オキソー１．８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 アセトニトリル５〇一中の７−クロロー１−エチル−６
−フルオロー１．４〜ジヒドロー４−オキソー１，８−
ナフチリ：）：／−３−カルボン酸０．８２ｆ（５．０
ミリモル）およびＮ−（２−プロピル→一６−ピロリジ
ンメタンアミン１．４Ｆ（１０ミリモル》のほとんど溶
液を１時間還流加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留
物を水中に溶解させ、７７１′パーグラスパッドでｐ過
して清澄化しそして６Ｍ塩酸を用いてｒ液をｐＨ２．０
に調整した。
得られる透明な溶液を凍結乾燥しそして残留物をエタノ
ールから再結晶して１−エチル−６−７ルオロ−１．４
−）ヒドロー７−［３−（［（１−メチルエチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソー１，
８−カッチリジン−６−カルボン酸２００■を塩酸塩と
して得た。
融点６０２〜６０４℃。
実施例６ ７−［３−［（シクロプロピルアミノ）メチル〕−１−
ピロリジニル〕−１−エチル−６−フルオロー１，４−
ジヒドロ−４−オキソー１，８−ナフチリジン−６−カ
ルボン酸 アセトニトリル５〇一中の７−クロロー１−エチル−６
−フルオロー１．４−：）ヒドロー４一オキソー１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸０．８２Ｆ（３．０ミ
リモル）およびシクロプロビル−３−ピロリジンメタン
アミン１．４ｆ（１０ミリモル）のほとんど溶液を２時
間還流加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物を水中
に溶解させ、ファイバーグラスパッドで枦過して清澄化
しそして６Ｍ塩酸を用いてｐ液をｐＨ２．０に調整した
。得られる透明な溶液を凍結乾燥しそして残留物をエタ
ノールから再結晶して７−［３−［（（シクロプロピル
アミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸６００ｌηを塩酸塩と
して得た。融点２７１〜２７４℃。
実施例７ ７−（３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−エチル−６−７ルオロー１，４−ジヒドロー４−オキ
ソー３−キノリンヵルボン酸１−エチル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリン
ヵルボン酸１．００ｆ（３．９５ミリモル）、アセトニ
トリル４０ｍおよび３−ピロリジンメタンアミン１．２
８Ｆ（１２．７５１モル）の混合物を室温で一夜攪拌し
た。反応混合物を戸過し、沈殿を水１ｏ一エタノール，
／エーテル（１：１）混合物そして終りに乾燥するまで
エーテルで洗って７−［３−（アミノメチル）−１−ピ
ロリジニル〕−１−エチル−６−７ルオロー１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソー６−キノリンヵルボン酸１．１３
Ｆを得た。融点２３４〜２６６℃。
元素分析値（０１７Ｈ２０ＦＮ５０３・３Ｈ２０とシテ
）実施例８ １−エチ）ｖ−６−ンルオロ−１．４−ジヒドロー７−
（３−［（メチルアミノ）メチル」−１ーピロリジニル
〕−４−オキソー３−キノリンカルボン酸 １−エチル−６．７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロー
４−オキソー３−ギノリンカルボン酸１．００ｆ（３．
９５ミリモノレ冫、ｍ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
−、アセトニトリル７５＋ｎおよびＮ一メチル−６−ピ
ロリジンメタンアミン１．３５ｆ（１１．８５ミｌｊモ
ル）の混合物を一夜還流させた。
反応混合物を室温に冷却しそしてい過した。沈殿を水、
エクノー）ｖ／エーテル（１：３）混合物そして終りに
乾燥するまでエーテルで洗って１一エチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロー７−Ｉｊ−［（メテルアミノ）
一メチル〕−１一ピロリジニル〕−４−オキソー６−キ
ノリンカルボン酸１．１７Ｆを得た。融点２４７〜２５
０℃。
元素分析値（０１ｓＨ２２ＦＮｓＯｇ・５Ａｕ２０とし
て）１−エチ／Ｉ／−７−［３−［（エチルアミノ）一
メチル〕−１−ピロリシニル〕−６−７ルオロー１．４
−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸 ７−クロロ−１−エチル−６−７ルオロー１．４−ジヒ
ドロー４−オキソー３−キノリンカルボン酸２．７Ｏｆ
（１０．０ミリモル）、β−ピコリン６０ｄおよびｕ−
エチル−６−ピロリジンーメタ／アミン３．８５Ｆ（３
０．０ミリモル）の混合物を一夜還流させた。反応混合
物を室温に冷却させ、濃水酸化アンモニウム１００−を
添加し、そして溶媒を減圧下に除去した。ジクロロメタ
ン／エーテル（１：３）混合物２００−を加えた。得ら
れる沈殿を洲過し、エタノール／エーテル（１二３）混
合物そして終りに乾燥するまでエーテルで洗って１−エ
チル−７−［ｊ−［（エチルアミノ）ーメチル）−１−
ピロリジニル〕−６−７ルオロー１．４−ジヒドロ−４
−オキソー６−キノリンカルボン酸１．８７ｆを得た。
融点２４８〜２５２℃。
元素分析値（０１ｐＨ２４ＦＮｓＯｓ・１．４８Ｈ２０
として）１−エチル−６．７．８−トリフルオロ−１，
４一ジヒドロー４−オキソー５−ギノリンカルボン酸０
．５（１（１．８４ミリモル）、アセトニトリル５−、
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．Ｏ）ウンデス−７ー
エン０．２Ｅｌ（１．８４ミリモル）および３−ピロリ
ジンメタンアミン０．１９ｆ（１．９４ミリモル）の混
合物を１時間還流させた。次に室温で一夜撹拌した。
反応混合物をｐ過しそして沈殿をエチルエーテルで洗っ
て７−（３−（アミノメチル）−１一ピロリジニル〕−
１−エチル−６．８−’）７ルオロー１，４−ジヒドロ
−４−オキソー６−キノリンカルボン酸０．５６ｆを得
た。融点２１９〜２２１℃。
下記の化合物も前記操作により調製されうる。
７４３−（アミノメチル）一１−ピロリジニル）−６．
８−ジンルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１．４
−ジヒドロ−４−オキシー６ーキノリンカルボン酸、融
点２２４〜２２６℃（１０ａ）および ７−［３−（アミノメチル）一１−ピロリジニル］−６
．８−ジンルオロー１−エテニル−１，４一ジヒドロー
４−オキソー５−キノリンヵルボン酸、融点２０４〜２
０８℃（１ｏｂ）。
実施例１１ １−エチル−７−［３−（（エチルアミノ）メチル）−
１−ピロリジニル〕−６，Ｂ−シフルオロ−１，４−ジ
ヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボン酸 １−エチル−１，４−ジヒドロー４−オキソー６，７．
８−｝’）フルオロー６−キノリンヵルボン酸２２、ｓ
ｏｙ（８６．ｏ３ミリモル）、アセトニトリル２２５ｍ
，Ｎ一エチル−３−ピロリジンメタンアミン１１．２５
Ｆ（８７．０８ミリモル）および１．８−：）アザビ’
／クｏ［５．４．０３’）７テス−７−工ｙ１２．６ｙ
（８３．０３１モル）の混合物を１時間還流させ次に室
温で一夜攪拌した。固形物をｐ過しそしてエーテルで洗
って１−エチル−７−［３−［（エチルアミノ）一メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフルオロ−１．
４−ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルボンｅ２
６．５５ｆを得た。
融点２０８〜２１０℃。
元素分析値（Ｃ１９Ｈ２５Ｆ２Ｎ５０３として）下記化
合物も前記操作により調製されうる。
７−［３−（エチルアミノ）一メチル〕−１−ピロリジ
ニル］−６，Ｓ−：）フルオロー１−（２−フルオロエ
チル）−１．４−：）ヒドロー４−オキソー６−キノリ
ンカルポン酸、融点２２１〜２２３℃（１１ａ）、 ７−〔３−（エチルアミン）一メチル〕−１一ピロリジ
ニル〕−６．８−８）フルオロ−１−エテニノレ−１．
４−’；ヒドロー４−４キソ−６−キノリンカルボン酸
、融点２１７〜２２０℃（１ｌｂ）および １−メチル−７−［３−〔（エチルアミノ冫メチル〕−
１−ピロリジニル）−６．８−’）７ｋオロー１．４−
：）ヒドロー４−オキソー６−キノリンカルボン酸、融
点２６８〜２４０℃（１１０）。
実施例１２ １−エチル−６．８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロー
７−（３−［［（２−ヒドロキシエチル）アミン〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソー６−キノリン
ヵルボン酸 １−エチル−６．７．８−トリフルオロ−４−オキシー
キノリンー６−カルボン酸０．５０ｆ（１．８４ミリモ
ル）、アセトニトリル５ｒｎｌ１１，８−ジアザビシク
Ｉ”ｌ［５．４．０１ウンデス−７−−！ｌ−７０．２
８ｆ（１．８４ミリモル）および２−［（３−ピロリジ
ニルメチル）アミノ〕エタノール２Ｅｌ（１．９４ミリ
モル）の混合物を１時間還流させそして次に室温で一夜
撹拌した。反応混合物をＦ過しそして沈殿を乾燥するま
でエーテルで洗って１−エチル−６．８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロー７一［３−〔［（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ〕メチル：］−１−ピロリジニル〕−４−
オキソー３−キノリンカルポン酸０．５８タを得た。融
点２１５〜２１６℃。
前記操作においてＮ−（２１２＋２−｝リフルオロエチ
ル）一ろ−ピロリジンーメタンアミンを用いると１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−１，４ージヒドロ−４−オ
キソー７−Ｃ３−［（（２，２．２ートリフルオロエチ
ル）アミン〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−３−キノ
リンカルボン酸（１２ａ）、融点１８２〜１８３℃が得
られた。
前記操作において３当量のＮ一（２−プロビル）−３−
ピロリジンメタンアミンを使用しそして１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０）ウ：ｙテス−７−エンな例ら用
いない場合１−エチル−７−［３−［（１−メチルエチ
ル）アミン」メチル〕−１−ビロリジニル〕−６．８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー６−キノ
リンヵルボン酸（ｉｚｂ）、融点１９８〜２００℃、が
得らレタ。
実施例１３ ７−［４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル〕−１
−エチル−６−フルオロー１．４−ジヒドロー４−オキ
シー１．８一ナフチリジン−６−カルボン酸 ７−クロロ−１−エチル−６−７ルオロー１，４−ジヒ
ドロー４−オキソー１．８一ナノチリジン−３−カルボ
ン敵０．５２Ｍ’（０．１９ミリモル）、アセトニトリ
ル１５０−および４−アミノメチルピぱリジン〔ジエー
・メド・ケム（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｏｈｅｍ．）第９巻第４４
１頁（１９６６年））（Ｌ６６Ｆ（５．７６ミリモル）
の混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を一過し
そして沈殿をｐＨ１０．５で水駿化アンモニウム水溶液
５００ｄ中に溶解した。この溶液なｐ過しそして溶媒を
減圧下に除去した。
沈殿を水５ゴで洗い、次に乾燥するまでエーテルで洗っ
て７−［４−（アミノメチル）−１ーピハリシニル〕−
１−エチ／Ｉ／−６−フルオロー１．４−：）ヒドロー
４−オキソー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸０
．４２Ｆを得た。融点２０３〜２０６℃。
元素分析値（０１７Ｈ２１ＦＮ４０５・Ｈ２０として）
７−（３−（アミノメチル）−１−ピベリジニル〕−１
−エチル−６−フルオロー１，４−ジヒドロー４−オキ
ソー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−エチル−６−７ルオロー１，４ージヒ
ドロー４−オキシー１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸１．０４Ｆ（３．８４ミリモル）、アセトニトリル
１００−および３−アミノメチルピぱリジン〔ジエー●
オルグ・ケム（，Ｔ．Ｏｒｇ．Ｏｈｅｍ．）、第４４巻
第４５３６頁（１９７９年）〕１．３２Ｆ（１１．５ミ
リモル）の混合物を室温で４日間攪拌した。
反応混合物をｐ過しそして沈殿をｐＨ１０．５で水酸化
アンモニウム中に溶解した。この溶液をｐ遇しそして溶
媒を減圧下に除去した。生成物を水、次に乾燥するまで
エーテルで洗って７−〔３−（アミノメチ／Ｉ／）−１
−ピぱリジニル〕−１一エチ）ｖ−６−７ルオロー１．
４−ジヒドロー４ーオキシー１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸１．２３Ｆを得た。融点１２０〜１２２℃
。
元素分析値（０１ｙＨ２１ＦＨ４０ｓ−５Ｈ２０とし′
″Ｃ）７−（５−アミノー１−ピロリジニル）−１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−１．４−Ｕヒトアー４−オ
キソー６−キノリンカルボン酸 アセトニトリル５０＋Ｉ１７！中の１−エチル−１．４
−ジヒドロー６．７．８−｝リフルオロ−４−オキソー
３−キノリンカルボン酸０．８１ｆｌＯミリモル》、３
−アセチルアミノピロリジン〔米国特許第４．３４１，
７８４号）１．２８Ｆ（１０ミリモル）およびトリエチ
ルアミン１．５Ｆ（１５ミリモル）の懸濁液を４時間還
流させた。溶媒を真空下に除去しそして残留物を６．０
Ｍ塩酸／エタノーＮ（１：１）混合物５〇一中に溶解さ
せた。この混合物を４時間還流させそし【エタノールを
真空下に除去した。
残留物を水で１００−まで希釈しモし″Ｃ１．ＯＮ水酸
化ナトリウムを用いてｐＨ７．３に調整した。５℃に冷
却したのち、沈殿を戸別し、水、エタノール、エーテル
で逐次的に洗いそして真空下に乾燥して７−（３−アミ
ノー１−ピロリジニル）一１−エチル−６，８−ジフル
オ０−１．４−ジヒドロー４−オキソー３−キノリンカ
ルボン酸０．６Ｆを得た。融点２４０〜２４２℃。
実施例１６ ７−（３−アミノー１−アゼチジニル）−１−エチル−
６−フルオロ−１．４−ジヒドロー４−オキソー１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸７−クμロー１−エチ
ル−６−７／Ｉ／オロー１，４一ジヒド０−４−オキソ
ー１．８一カッチリジン一゛３−カルボン酸α１８ｆ（
ＡＯミリ％）ｖ）、１，１一ジメチルエチル−（３−ア
ゼチジニル）カルメメート１．Ｏｆ（６．０ミリモル）
、トリエチルアミン１．（）ｆ（１０ミリモル）および
アセトニトリル５〇一の懸濁液を４時間還流加熱した。
溶媒を真空下に除去しそして残留物をトリフルオロ酢酸
１〇一中に溶解させた。゛この溶液を室温で１時間攪拌
し、溶媒を真空下に除去しそして残留物を水中に溶解さ
せた。混濁した溶液なｐ過により清澄化しそして１．Ｏ
Ｎ水酸化ナトリウムを用い【ｐ液をｐＨ７．３に調整し
た。生成する沈殿を戸別し、水、エタノールおよびエー
テルで逐次洗った。真空下に乾燥して７−（６−アミノ
ー１一アゼチジニル）−１−エチル−６−７ルオロー１
．４−ジヒドロー４−オキソー１，８−ナフチリジン−
６−カルボ／酸０．２ｆを得た。融点２６０〜２６２℃
。
前記操作において１，１−ジメチル（３−アゼチジニル
メチル）一カルパメートを用いることにより７−（（３
−アミノメチル）一１−アゼテジニル〕−１−エチル−
６−フルオロー１．４一ジヒドロ−４−オキソー１．８
−ナフチリジンー３−カルボン酸が得られた。融点２５
９〜２４０１：（１６ａ）。
実施例１７ １−エチル−６−７ルオロ−１．４−：）ヒドロー７−
Ｃ５−Ｃ．（メチルアミノ）一メチル〕−４−オキソー
１，８−ナ７チリジン−３−カルボン酸７−クロロー１
−エチル−６−フルオロー１．４ージヒドロ−４−オキ
ソー１，８−ナフチリジンー３−カルボン酸０．８１ｆ
（１３ミリモル）％Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタン
アミン０．９ｆ（９．０ミリモル）およびアセトニトリ
ル３０ゴの懸濁液を６時間還流させた。反応混合物を５
℃に冷．却した。戸過した固形物をア七トニトリルおよ
びエーテルで洗いそして真空下に乾燥した。乾燥した固
形物を水７〇一中に輻濁させそしてｐＨ１１０城基性と
なし、ファイバーグラスパッドで枦過して清澄化したの
ちＰ液を１．０Ｍ塩酸を用いてｐＨ７．４に酸性化した
。得られる沈殿を戸別し、水、２−プロパノールおよび
エーテルで逐次洗いそして真空下に乾燥して１−エチル
−６−７ルオロー１．４−ジヒドロー７−（３−〔（メ
チルアミノ）一メチル〕−４−オキシー１．８一ナフチ
リジン−３−カルボン酸２７０■を得た。融点１８０〜
１８２℃。
前記操作においてＮ一エチル−３−アゼチジンメタンア
ミンを用いると１−エチル−７一〔（６−エチルアミノ
メチル）−１−アゼチジニル：］−６−７ルオロー１．
４−ジヒドロー４−オキソー１．８−ナ７チリジン−３
−カルボン酸が得られた。融点２０８〜２１０℃（１７
ａ）。
同様の方法で前記操作を用いＮ一エチル−３ーアゼチジ
ンメタンアミンを１−エチル−１．４一ジヒドロー４−
オキシー６．７．８−｝リフルオロ−６−キノリンカル
ボン酸と反応させると１−エチル−７−［（３−エチル
アミノメチル）−１−アゼチジニル）−６．８−ジフル
オロ−１，４ージヒドロ−４−オキソー３−キノリンヵ
ルボン酸が得られた。融点２０８〜２１０℃（１７ｂ）
。
実施例１８ １０−（３−（アミノメチ／Ｉ／）−１−ピロリジニル
〕−９−７ルオロー２．３−：）ヒドロー５−メチル−
７−オキソー７Ｈ−ピリド［１，２．３一曲〕−１，４
−ペンゾオキサジン−６−カルボン酸９，１０−ジフル
オロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソー７
Ｈ−ピリド（１，２．３−ｄθ〕一１，４−ベンゾオキ
サジンー６−カルボン酸０．７５ｆ（０．２７ミリモル
）、アセトニトリル４０−および３−ピロリジンメタン
アミンα８Ｃｌ（ａＯミリモル）を一夜還流させた。溶
媒を減圧下に除去しそして残留物をエタノール／エーテ
ル（１：１）混合物４０ｍｅとすりつぶして１ｏ−［３
−（アミノメチ／ｌ／）−１−ピロリジニル〕−９−フ
ルオロー２．３−ｕヒドロー３−メチμ−７−オキソー
７Ｈ−ピリドＩｊ，２．３−ｄｅ：Ｉ−１．４−ペンゾ
オキサジン−６−カルボンｐ０．９Ｑｆを得た。融点２
１３〜２１６’Ｃ０ 実施例１９ ９−７ルオロ−２，３−ジヒドロー３−メチル−１０−
［３−［（メチルアミノ）メチル〕−１ーピ０１Ｊジニ
ル〕−７−オキソー７Ｈ−ビリド［１，２％＋−ｄｓｌ
−１．４−ペンゾオキサジン−６−カルボン酸 ９，１０−ジフルオロ−２．６−ジヒドロー３−メチル
ー７−オキソー７Ｈ−ピリドＣ１＋２＋３−ｄｅ）−１
，４−ペンゾオキサジンー６−カルボン酸０．７５ｆ（
２．７ミリモル）、アセトニトリ／Ｉ／４０ｔｎｌおよ
びＮ−メチル−６−ピロリジンメタンアミン０．９１Ｆ
（０．８０ミ！７モル）を一夜還流させた。溶媒を減圧
下に除去しそして残留物をメタノール４〇一ですりつぶ
した。沈殿を沢過し、９５チエタノールで反復して洗い
そして終りに乾燥するまでエーテルで洗って９−７ルオ
ロ−２．３−ｕヒドロー６−メチル−１０−［３−Ｃ（
メチルアミノ）一メチル〕−１−ピロリジニル〕−７−
オキシー７Ｈ−ビリド（１，２．６−ａｅ）−１．４−
ペンゾオキザジン−６−カルボン酸０．６８ｆを得た。
融点２３５〜２３７．５℃。
元素分析値（０１ｐＨ２２Ｆ１ｉ５０４・％［２０どし
て）実施例２Ｄ １０−［３−Ｃ（エチルアミノ）一メチル〕−１−ピロ
リジニル〕−９−フルオロー２．３−ジヒドロ−６−メ
チル−７−オキソー７Ｈ−ピリド［１，２．３−ｄｅ］
−１．４−ペンゾオキサジン−６一カルボン酸 ９．１０−ジフルオロ−２．６−ジヒドロー３−メチル
−７−オキソー７Ｈ−ピリド（１，２．３−ｄθ〕一１
，４−ペンゾオキザジン−６−カルボン酸０７５ｆ（２
．７ミリモル）、アセトニトリル４０−およびＮ一エチ
ル−６−ピロリジンメタンアミン１，０３１（８．００
ミＩＪモル）を一夜還流させた。反応混合物を水浴中冷
却しそして次に枦過した。沈殿なエタ２ノ一ル／エーテ
ル（４：１）混合物で洗いそして次に乾燥するまでエー
テルで洗って１０−Ｃ３−Ｃ（エチルアミノ）一メチル
〕−１−ピロリジニル］−９−フルオロー２．３−シヒ
ドロ−３−メチル−７−オキシー７Ｈ−ピリドＣｉ＊２
＋ｓ−ａｅ）−１１４−ペンゾオキサジンー６−カルボ
ン酸α８６ｆを得た。融点２２１〜２２４℃。
元素分析値（Ｃ２ｏＨ２１ＦＮ３０４・ＨＨ２ｏとシテ
）下記に列記される化合物の一般的操作は次のとおりで
ある。すなわち、適切にハロゲン化されたキノリンまた
はナフチリジンヵルボン酸１ｖ１適当な溶媒（アセトニ
トリルまたはβ一ピコリン）１０ｍｇｂＩａ量の１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０）ウ／デスー７一二ンお
よび１．０５当量のアミンの混合物を所定時間還流させ
、次に室温で一夜攪拌した。生成物を戸取しそして乾燥
するまでエーテルで洗った。
必要なアミンはジエー・ヘテロサイクリック・ケム（Ｊ
．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＯｈｅｍ．）第２０巻第６
２１および４３９頁（１９８３年）記載の方法によって
も調製されうる。
１−エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−７−（
５−メチルオクタヒドロピロロ［３．４−ｃ：］ピロー
ル−２−イル）−４−オキソー１．８一ナノチリジン−
６−カルボン酸（２１）、１−エチル−６−フルオロ−
１．４−シ？−｝’ｏ−７−（オクタヒドロピロロ［５
，４−Ｑ〕ピロールー２−イル）−４−オキソー１，８
−ナフチリジン−６−カルボン酸（２１ａ）、 １−エチル−６−フルオロ−１．４−’，＞ヒ｝’ロー
７−（オクタヒドロー１Ｈ−ピロロ［３ｔ４−ｃ）ピリ
ジン−２−イル）−４−オキソー１．８−ナフチリジン
−６−カルボン酸（２１ｂ）、１−エチＡ／−６−フル
オロ−１．４−ジヒドロ−７−（５−メチルオクタヒド
ローピロロー（３．４−ｃ〕ピロール−２−イル）−４
−オキソー３−キノリンーカルボン酸（２１ｃ）、１−
エチ／Ｌ／−６−７ルオロー１，４−ジヒドロー７−（
オクタヒドロピロロ（３．４−ｃ，ｌ−ピロールー２−
イル）一４−オキソー６−キノリンカルボン酸（２１ｄ
）、 １−エチル−６−７ルオロ−１，４−ジヒドロー７−（
オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロー［３．４−ｃ．’ピリジ
ン−２−イル）一４−オキシー６−キノリンカルボン酸
（２１ｅ）、 １−エチル−６，Ｂ−：）フルオローｊ，４−’；ヒ｝
ｏ−７−（５−メチルオクタヒドローピロロ［３，４−
ｃ〕ピｏ−Ｈ−２−イル）一４−オキシー３−キノリン
カルボン酸、融点２１３〜２１４℃（２１ｆ）、 １−エチル−６，８−ジ７ルオロ−１，４−ジヒドロー
７−〔オクタヒドロピロ四−Ｃ６ｒ４−ａ〕ピロール−
２−イ／Ｌ／）−４−オキソー３−キノリンカルボン酸
（２１ｇ）、 １−エチル−６．８−：５フルオロ−１．４−ジヒドロ
ー７−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロＣ５，４−Ｑ：ピ
リジン−２−イル）−４−オキソー３−キノリンカルボ
ン酸（２１ｈ）。
実施例２２ １−エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロー７−（
２．７−ジアザスピロ〔４．４〕一ノン−２−イル）一
４−オキシー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩
酸塩 アセトニトリル４ｏ一中の１−エチル−６一７ルオロ−
７−クロロー４−オキソー１，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−３−カルポン酸１．１Ｏｆ（４．［］０
ミリ七ル）（ＩＢ濁液を２，７−ジアザスビロ［４．４
：］ノナン１．１０ｆ（８．７ミリモル）で処理しそし
てこの混合物を室温で４時間半攪拌した。
粗製固形物をＰ過し、水１０ｍｊ！と撹拌し、沖過し、
６Ｍ水酸化アンモニウム１００ｒｎ／中に溶解させそし
て凍結乾燥して固形物０．５３Ｆを得た。このものを希
塩酸中に溶解させ、沖過し、凍結乾燥しそしてエタノー
ル／水から結晶化させて標記化合物０．２６ｆを得た。
融点６００℃以上。
元素分析値（Ｃ１ｅＨ２２Ｎ４ｃｘＦｏ５として）１−
エチル−６．８−ジンルオロ−１．４−’）ヒドロー７
−（２．７−ジアザスピロ（，４．４）ノン−２一イル
）−４−オギンー６−キノリンカルボン酸 アセトニトリル４〇一中の１−エチル−６．７．８ート
リフルオロ−４−オキソー１．４−ジヒドロキノリンー
６−カルボン酸０？８１Ｆ（３．０ミリモル）の懸濁液
’ｉ２１７−ジアザスピロ（４．４：Ｊノナン〔ジエー
拳オルグ・ケム（Ｊ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｗ．）第４６巻第
２７５７頁（１９８１年））［１８０Ｆ（６．３ミリモ
ル）で処理しそしてこの混合物を室温で２日間攪拌し、
１時間半還流し、冷却しそして炉過して標記化合物１．
１７Ｆを得た。融点２６４〜２４０℃（分解）。
元素分析値（０１９Ｈ２１ｓＦ２０ｔとして）１−エチ
ル−６−７ルオロ−１，４−ジヒドロー７−（７−メチ
ル−２，７−ジアザスビロ（４．４）ノン−２−イ）ｖ
）−４−オキソー１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸 ２００ｔｄのアセトニトリル中における４．４Ｏｆ（２
０．７ミリモル）の攪拌懸濁液を９．４２Ｆ（６２ミリ
モル）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０）ウンデ
ク−７−エンで処理し、これに５．４２ｆ（２０ミリモ
／Ｉ／）の１−エチル−６−フルオロ−７−クロロー４
−オキソー１．４−：）ヒドロー１．８−ナ７チリジン
−６−カルボン酸を加えた。室温で２３時間攪拌した後
に沈殿した生成物を戸過し、アセトニトリルおよびエー
テルで洗浄しついでエタノールから再結晶させて３．９
９Ｆの表題化合物を得た。融点２５２〜２５４℃（分解
）。
２．８−ｕアザスピロ［５．５］ウンデカンジ塩酸塩〔
ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｏｈｉｍ．Ａ
ａｔａ，）３６１８１５（１９５３））に関して前記操
作を使用して１−エチル−６−７ルオロー１．４一ジヒ
ドロ−７−（２．８−ジアザスピロ（５．５〕ウンデク
−２−イル）一４−オキソー１．８−ナフチリジ／−５
−カルボン酸を得た。融点１８８〜１９２℃（分ＴＪ４
）。（２４ａ）。
実施例２５ １−エチル−６−フルオロ−１．４−：）ヒドロー７−
（７−メチル−２．７−’）アザスピロし４．４３ノン
−２−イル）一４−オキソー３−キノリンカルボン酸 ４０ゴのアセトニトリル中における０、６５２（３．０
５ミリモル）の２−メチル−２．７−：）アザスピロ［
４．４：］ノナンジ塩酸塩の懸濁液を１．３３ｆ（９０
ミリモル）の１．８−ジアザビシクロ（５．４．のウン
デク−７−エンで処理し、これに０．７６ｆ（ｉ０ミリ
モル）の１−エチル−６．７−ジフルオロー１．４−ジ
ヒドＩ：Ｉ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸を加
えた。この混合物を一夜還流し、その熱溶液を炉過した
。室温で晶出させた後に生成物を炉過しついでアセトニ
｝リルで洗浄してα７２Ｆの表題化合物を得た。融点２
３９〜２４１℃（分解）。
元素分析値（０２ｏＨ２４Ｎ５ＰＯｇとして）１−エチ
ル−６．８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロー７−（７
−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４）ノン−２−
イル）−４−オキソー３−キノリンカルボン酸 ４０−・１の〕アセトニトリル中における０．６４９（
６．０ミリモル）の２−メチル−２．７−ジアザスピロ
［４．４］ノナンジ塩酸塩のｇ濁液を１．３３Ｆ（９．
０ミＩ）モル）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０
，］’）ンデクー７−エンで処理し、これに０．８Ｎ’
（３［］ミリモル）の１−エチル−６．７．８−トリ７
ルオロー１．４−ジヒドロー４−オキシー５−キノリン
カルボン酸を加えた。この混合物を室温で４５分間攪拌
し、１．５時間還流しついで案温で一夜攪拌した。その
沈殿を炉過しついでアセトニトリルおよびエーテルで洗
浄して０．８７Ｖの表題化合物を得た。融点２２９〜２
６１℃（分解）。
元素分析値（０２ｏＨ２ｇＮｓＦ２０５として）２．８
−：）アザスピロ［５．５：］ウンデカンジ塩酸塩に関
して前記操作を使用して１−エチル−６，８一ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロー７−（２．８−ジアザスピロ（
５．５）ウンデク−２−イル）−４一オキソー６−キノ
リンカルボン酸を得た。融点２６７〜２６８℃（分解）
、（２６ａ）。
実施例２７ ９−７ルオロ−２．３−ジヒドロー６−メチル−１０−
（７−メチル−２．７−ジアザスピロ［４．４〕ノン−
２−イル）−７−オキソー７Ｈ−ピリド［１，２．３−
ａ●〕１．４−ペンゾキサジン−６−カルボン酸・ ２５ｄのアセトニトリル中における０．４２ｆ（１．９
７ミリモル）の２−メチル−２．７−ジアザスピロ（４
．４）ノナンジ塩酸塩の懸濁液を０．８５ｆ（５．８０
ミリモル》の１．８−：）アザビシクロ（５．４．０）
］ウンデク−７−エンで処理し、これに０．５２Ｆ（１
．８５ミリモル）の９，１０−ジフルオロ−２．３−ジ
ヒドロー３−メチル−７−オキソー７Ｈ−ピリド［１ｔ
２１３−ｄｅ〕１ｒ４−ペンゾキサジン−６−カルボン
酸を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌しついで一
夜還流した。冷却で晶出した生成物を戸過し、アセトニ
トリルで洗浄しついでアセト二トリルから再結晶させて
α４５Ｆの表題化合物を得た。融点２２７〜２３０℃（
分屏）。
元素分析ｉｌｍ（０２１Ｈ２２Ｎ３ＦＯ４として）１−
エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロー７−（７−
エチル−２．７−’）アザスピロ［４．４）ノン−２−
イル）−４−オキソー１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 表辿化合物は実施例２４にしたがって１−エチル−６−
７ルオロ−７−クロロー４−オキソー１，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を２−エチル
−２．７−ジアザスピロ［４．４〕ノナンジ塩酸塩と反
応させることにより製造された。融点２１５〜２１７℃
（分解）。
元素分析値（０２０Ｈ２５Ｎ４ＦＯ！ｌとして）１−エ
チル−６．８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロー７−（
７−エチル−２，７−ジアザスピロ（４．４）ノン−２
−イル）−４−オキソー６−キノリンカルボン酸 表題化合物は実施例２６にしたがって１−エチル−６．
７．８−トリフルオロ−４−オキソー１．４−シヒドロ
キシリンー３−カルボン酸を２−エチル−２．７−ジア
ザスピロ［４．４］ノナン：）＠酸塩と反応させること
により製造された。融点１９９〜２０２℃（分解）。
元素分析値（ａ２１Ｈ２５Ｎ３Ｆ２０５として）実施例
３０ ７−［２−（アミノメチル）一４−チアゾリル〕１−エ
チ７ｔ／−６−フルオロー１．４−：）ヒドロー４−オ
キソー３−キノリンカルボン酸 ４ｒｎｌ．のＮ，Ｎ−）メチルホルムアミド中における
０．５９ｆ（１．５４ミリモル）のエチル７−プロモア
・セチルー１−エチル−６−７ルオロー１．４−：）ヒ
ドロー４−オキソー３−キノリンカルボキシレートの懸
濁液を０．２２Ｆ（１．６７ミリモル）のア七トアミド
チオアセトアミド［Ｊ．Ａｍ．Ｏｈｅｍ．ＳｏＣ．５１
１８１７（１９２９）により製造された〕で処理した。
６時間撹拌後この混合物を０．２２ｍＡ（１．５８ミリ
モル）のトリエチルアミンで処理し、１時間以上攪拌し
ついで４０−の氷水中に注いだ。沈殿を枦過し，水洗し
ついで乾燥させてＤ．４５ｆの粗固体を得た。クロロホ
ルムーメタノール（９：１）で２０ｆシリカゲルのカラ
ム上においてクロマトグラフイーにかけついでエタノー
ルから晶出させて０．３７ｙのエチル７−［２−（アセ
トアミドメチル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−６
−フルオロー１．４−：）ヒドロー４−オキソー６−キ
ノリンカルボキシレートを得た。融点２３０〜２３３℃
（分解）。
３ｍＺ（７）６Ｎ塩酸中における０．５２９（０．７６
ミリモ／Ｉ／）のエチ）Ｌ／７−［２−（アセトアミド
メチル）一４−チアゾリル〕−１−エチル−６−７ルオ
ロー１．４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカル
ボキシレートの溶液を６時間還流で攪拌した。この混合
物を蒸発乾固させついで生成する固体を５ｍ７！の水中
で懸濁させそして１Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ１１まで
加えることにより溶解させた。枦過後、ＩＮ塩酸をｐＨ
６．２まで添加することにより生成物を沈殿させ、ｐ過
し、水洗しついで乾燥させて０．２２Ｆの７−［２−（
アミノメチル）一４−チアゾリル〕−１−エチル・−６
−フルオロ−１．４−ジヒドロー４−オキソー６−ギノ
リンカルボン酸を得た。融点２４９〜２５４’Ｃ（分解
）。
実施例６１ ７−（２−（メチルアミノメテル）−４−チアゾリル〕
−１−エチル−６−７ルオロー１．４−ジヒドロ−４−
オキシー５−キノリンカルボン酸 実施例６０にしたかつて７−プロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロー１．４−ジヒドロー４−オギソー，
６−キノリンカルボ／酸エナルエステルなエタノール中
において２−（Ｎ−アセチルーＮ−メチルアミノ）チオ
アセトアミドと反応させて１−エチル−６−フルオロー
７−（２−（Ｎ−アセチルーＮ−メチルアミノメチル）
−４−チアゾリル］−１．４−：）ヒドロー４−オキソ
ー３−キノリンカルボン酸エチルエステル、融点１７３
〜１７５℃を得、ついでこれを還流６Ｎ塩酸中で加水分
解して表題化合物を得た。
融点２３０〜２３４℃（分解）。
元素分析値（０１７Ｈ１６Ｎ５Ｆ０５Ｂとして）７−［
２−（エチルアミノメチル）一４−チアゾリル〕−１−
エチル−６−フルオロー１，４−ジヒＶロー４−オキソ
ー３−キノリンカルボン酸塩酸塩 実施例３０にしたがって７−プロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロー１，４−ジヒドロー４−オキシー６
−キノリンカルボン酸エチルエステルをエタノール中に
おいて２−（Ｎ−アセチルーＮ一エチルアミン）チオア
セトアミドと反応させて１−エチル−７−［２−（（Ｎ
−アセチルーＮ一エチルアミノ）メチル］−４−チアゾ
リル〕−６−フルオロー１，４−ジヒドロ−４ーオキシ
ー６−キノリンカルボン酸エチルエステル、融点１６０
〜１６１℃を得、ついでこれを還流６Ｎ塩酸中で加水分
解して表題化合物を得た。
融点２８９〜６００℃（分Ｓ）。
元素分析値（Ｃ１ａＨ１ｑＮ５ａλＦＯ５Ｓ・０．３Ｈ
２０として）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロー７−し２−Ｃ［（２−ヒドロキシエチル）一アミ
ノ〕メチル〕−４−チアゾリル〕−４−オキソー６−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩 実施例６０にしたがって７−プロモアセチルー１−エチ
ル−６−フルオロー１．４−ジヒドロー４−オキソー３
−キノリンヵルボン酸エチルエステルをエタノール中に
おいて２−［Ｎ−（２一アセトキシエチル）一Ｎ−アセ
テルアミノ〕チオアセトアミドと反応させることにょり
１ーエチル−６−７ルオロー１．４−ジヒドロ−７−［
２−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）一Ｎーアセチルア
ミノ〕メチル〕−４−チアゾリル〕−４−オキソー６−
キノリンヵルボン酸エチルエステル、（融点１４８〜１
５２℃、再固化後の融点１６４〜１６５℃）を得、つい
でこれを還流６Ｎ塩酸で加水分解して表題化合物を得た
。融点２９０℃（分解）。
元素分析値（０１８Ｈ１７ＮｘＦＯｊ！０４８として）
実施例６４ ７−［２−（１−アミノエチル）−４−チアゾリル〕−
１−エテルー６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オ
インー６−キノリンヵルボン酸笑施例６０にしたかつて
７−プロモアセチル−１−エチル−６−フルオロー１．
４−ジヒドロ−４−オヤソー６−キノリンカルポン酸エ
ヂルエスデルをエタノール中において２−（アセチルア
ミノ）チオプロピオンアミドと反応させて７−［２−［
１−（ｎ−アセチルアミノ）エチル〕−４−チアゾリル
］−１−エチル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４
−オキシー６−キノリンカルボン酸エナルエステル０１
点２３６〜２３Ｂ’Ｃ）を得、ついでこれを還流６Ｎ塩
酸で加水分解して表題化合物を得た。融点２４６〜２５
０℃（分解）。
元素分析値（０１７Ｈ１６Ｎ５ＦＯ５Ｓ−Ｄ．２Ｈ２０
として）７−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル
〕−１−エチル−６．８−ジンルオロー１，４−ジヒド
ロー４−オキシー６−キノリンヵルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドおよびエタノールの混合物中における
８００ｍＶ（１．９９ミリモル）の７−プロモアセチル
−１−エチル−６．８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロ
−４−オキソー６−キノリンカルボン酸に４４６〜（１
．０当量）の２−（Ｎーペンジルオキシヵルボニル）ア
ミノチオアセトアミドを加えた。この混合物を室温で７
２時間撹拌した。この混合物を水および氷に加えそして
固体を戸過して０．９２ｆの１−エチル−６．８−ジン
ルオロー１．４−’）ヒドロー４−オキソ−−７−〔２
−４［（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノメテル
〕−４−チアゾリル〕−６−キノリンカルボン酸を得た
。融点１８５〜１９０℃。
さらに精製せずにこれらの固体を一夜、酢酸中において
臭化水素酸で処理しついでエーテル：酢酸エチル中に注
いだ。炉過により固体を得、それｆｐＨ１０．８におけ
るアンモニア水溶液中に溶解した。この混一合物をＺの
容量に濃縮しついでｐ過して０．４６ｆの７−（２−（
アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−６．
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキシー６−
キノリンカルボン酸を得た。融点１９９〜２０３℃。
同様にして以下の化合物が製造された。
１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロー
７−［２−［（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリ
ャ〕−４−オキソー６−キノリンカルボン酸、融点１７
２〜１７４℃（５５ａ）％７−（２−（（エチルアミノ
）メチル〕−４−チアゾリル〕−１−エチル−６，８−
ジフルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノ
リンカルボン酸、融点１５５〜１５７℃（３５ｈ）、７
−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル）−６．８
−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１．４−
ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸、融点
２１６〜２１８℃（３５０）、６，８−ジフルオロ−１
−（２−７ルオロエチル）−１．４−ジヒドロ−７−（
２（（メチルアミン）メチル〕−４−チアゾリル〕−４
−オキソー３−キノリンカルボン酸、融点２１４〜２１
５℃（５５６）、 ７−［２−［（エチルアミノ）メチル〕−４ーチアゾリ
ル］−６．８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル
）−１．４−シヒドロ−４−オキソー３−キノリンカル
ボン酸、融点１９７〜２０１℃（３５ｅ）および １０−（２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−９
−フルオロー２，６−ジヒドロー６ーメチル−７−オキ
シー７Ｈ−ピリド（１，２．５−ｄｅ）−１，４−ペン
ゾオキザジン−６−カルボン酸、融点２２９〜２６１℃
（５５ｆ）。
実施例３６ ７−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−
エチル−６−７ルオロ−１．４−ジヒドロー８−メチル
アミノー４−オキソー３−キノリンカルボン酸 ５００ｑ（１．３７ミリモル）の７−［２−（アミノメ
チル）一４−チアゾリル〕−１−エチル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキシー６−キノリン
カルボン酸に１５ｍの４０％メチルアミン水溶液を加え
た。この混合物を７２時間５０℃で加熱した。この溶液
をｐＨ６．５にしっいで戸過して３５０〜の７−［２−
（アミノメチル）一４−チアゾリル〕−１−エチル−６
−７ルオロー１．４−’）ヒドロー８−メチルアミノー
４−オキソー６−キノリンヵルボン酸を得た。
融点１９４〜１９５℃。
実施例６７ １−エチル−６−７ルオロ−１，４−ジヒドロー８−メ
トキシ−７−１：２−［（メチルアミノ）メチル〕−４
−テアゾリル〕−４−オキシー３一キノリンカルボン酸 ３０−の乾燥メタノール中におけるｓｏｏ＋ｔｖ（１．
３２ミリモル）の１−エチル−６，８−ジフルオロ−１
．４−ジヒドロー７−（２−（（メチルアミ／）メチル
〕−４−チアゾリル）一４−オ＝１ｒ７−３−キノリン
カルボン酸に３００〜（２ｆｉ量）のカリクム第３級ゾ
トキクドを加えた。還流で２４時間経過鎌この混合物を
冷却し、水で希釈し、ｐＨを６．０にし、ついで涙過し
て３１０Ｈｉの１−エチル−６−７ルオロー１，４−ジ
ヒドロー８−メトキシ−７−４２−［（メチルアミノ）
メチル〕−４−チアゾリル〕−４−オキソー６ーキノリ
ンカルボン酸を得た。融点１６４〜１６６℃。
同様にして７−（２−（アミノメチル）−４−−ｔｙゾ
ｖル〕−１−エチル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ
ー８−メトキシ−４−オキソー６−キノリンカルボン酸
が製造された。融点１７２〜１７５℃（３７ａ）。
実施例６８ １−エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロー８−ヒ
ドロキシ−７−Ｃ２−〔Ｃメチルアミノ）メチル〕−４
−チアゾリル〕−４−オキソー３−キノリンカルボン酸 酢酸中において７００１９（１．７９ミリモル）の１一
エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロー８一メトキ
シー７−［２−［（メチルアミノ）メチル〕−４−チア
ゾリル〕−４−オキソー５−キノリンカルボン酸に８−
の臭化水素酸を加え、その混合物を７０℃に加熱した。
４時間後に８一以上の臭化水素酸を加え、その混合物を
一夜攪拌した。固体な果め、アンモニア水溶液に溶解し
ついで２の容量に濃縮した。これを炉過して５８０ＰＩ
Ｉｉの１−エチル−６−７ルオロー１，４一ジヒドロー
８−ヒドロキシ−７−［２−［（メチルアミノ）メチル
〕−４−チアゾリル〕−４−オキソー３−キノリンカル
ボン酸を得た。融点２４２〜２４６℃。
同様にして７−（２−（アミノメチル）−４−ｆ７ソＩ
Ｊル〕−１−エチル−６−フルオロー１，４−ジヒドロ
ー８−ヒドロキシ−４−オキソー６−キノリンカルボン
酸が製造された。融点２７５〜２７７℃（３８ａ）。
実施例６９ ７−〔４−（アミノメチル）一２−チアゾリル〕−１−
エチル−６−フルオロー１．４−ジヒドロー４−オキソ
ー５−キノリンカルボン酸６υｌのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中における０．１＋ｌ（０．５ミリモル）の
エチル−１−エチルー６−フルオロー７−チオカルパモ
イル−１，４一ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカ
ルボキシレートおよび［１．５：ｌ（２．５ミリモル）
の１，６−ジクロロアセトンの溶液を蒸気浴上で５５時
間加熱した。この反応混合物を冷却しそしてそれを酢酸
エチルで希釈して０．１２Ｆの生成物を得、それをクロ
ロホルム：酢酸エチルから再結晶させてｏ．ｏｓｙのエ
チル７−［４−（クロロメチル）一２−チアソリル〕−
１−エチル−６−７ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソー３−キノリンカルボキシレートを得た。融点２１
４〜２１５℃（分解）。
５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における１
．１０ｆ（２．７８ミリモル）のエチル７−［４−（ク
ロロメチル）−２−チアソリル〕−１−エチル−６−フ
ルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリン
カルボキシレートおよび（１５０ｆ（７．６ミリモル）
のアジ化ナトリウムの混合物を４時間蒸気浴上で加熱し
た。蒸発させてほぼ乾固させた後に５０−の水を加えて
１．０１９の生成物を得、これをエタノールから晶出さ
せて０．９１ｆのエチル７−［４−（アジドメチル）−
２−ｆアソリル〕−１−エチル−６−フルオロー１，４
−ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルボキシレー
トを得た。融点１９２〜１９４℃（分解）。
１２５−の酢酸中における０．８７ｆ（２．１７ミリモ
ル）のエチル７−（４−（アジドメチル）一２一チアソ
リル〕−１−エチル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ
ー４−オキソー６−キノリ／カルボキシレートの溶液を
０．１０ｆの１０チＰｖ０触媒と共に撹拌しついで水素
ガスを１．５時間ソ（７）中に通して泡立たせた。これ
′？：Ｆ過し、溶媒を蒸発させついでエーテルで磨砕し
た後に０．７７ｆのエチル７−〔４−（アミノメチル）
−２−チアゾリル〕−１−エチル−６−７ルオロー１．
４一ジヒドロー４−オキシー６−キノリンカルボキシレ
ートを得た。
１５７の６Ｎ塩酸中におけるＩＸＬ７０Ｆ（１．８７ミ
リモル）のエチ＃７−［４−（アミノメチル）一２−チ
アゾリル〕−１−エチル−６−７ルオロー１，４−ジヒ
ドロー４−オキソー３−キノリンカルボキシレートの俗
液を２．２５時間蒸気浴上で加熱した。１５ｒｎｌの水
を添加後、その混合物をＯ℃に冷却しついで戸過した。
固体を集め、それを８７！の水中に懸濁させ、２Ｎ水酸
化ナトリウムでｐＨ１１において溶解しついで２Ｎ塩酸
をｐＨ６まで添加することにより沈殿させた。この生成
物（ｌ］．３７Ｆ）をＮ，Ｍ−ジメチルホルムアミドか
ら２回晶出させて０．１９ｆの７−［４−（アミノメチ
ル）−２−チアゾリル〕−１−エチルー６−フルオロー
１，４−ジクロロ−４−オキソー３−キノリンカルボン
酸を得た。融点２２４〜２２６℃（分解）。
実施例４０ １−エチル−６−７ルオロ−１，４−ジヒドロー７−［
４−４（メチルアミノ）メチル〕−２一チアゾリル〕−
４−オキソー３−キノリンカルボン酸 ２０ｒｎｌの６Ｎ塩酸中における０．６’Ｌｆ（１．５
４ミリモル）の７−（４−クロロメチル−２−チアゾリ
ル）一１−エチル−６−７ルオロ−１．４−ジヒドロー
４−オキソー６−キノリンカルボン酸エチルエステルの
溶液を２時間還流しついで蒸発乾同させた。生成する固
体を熱水中に懸濁し、戸過しついで乾燥させて０．４８
ｆの粗生成物、７−（４−１ロロメチル−２−チアソリ
ル）−１−エチル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−
４−オキシー６−キノリンカルボン酸を得た。
１００−の４０多メチルアミン水溶液中における０．４
０ｆの７−（４−クロロメチル−２−チアゾリル）−１
−エチル−６−フルオロ−１．４ージヒドロ−４−オキ
ソー６−キノリンカルボン酸の溶液を一夜、室温で攪拌
しり（・で蒸発乾固させた。生成する固体を水から晶出
させて０，３ろＶの表題化合物を得た。融点２１６〜２
１８’Ｃ（分解）。
元素分析値（（１！１７Ｈ１６Ｎ３ＦＯＳＳ・０．２Ｈ
２０として）７−（２−アミノー４−ピリミジニル）−
１−エチル−６−フルオロー１，４−ジヒド算−４−オ
キシー６−キノリンヵルボン酸 ５０℃における１５−の第３級ブタノール中の９０ｏｒ
ｎｑ（２．５ミリモル）の７−（２’−ジメチルアミノ
エテニル冫カノレボニノレー１−エテルー６一フルオロ
ー１，４−ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルに、あらかじめ３０分間第６級ブタ
ノール中において５０℃における１．３５Ｆ（５当量）
のカリウム第６級ブトキシドで処理された５８０Ｎｉ（
２．５当景）のグアニジン塩酸塩を加えた。この最後の
混合物を６０℃で２４時間攪拌した。それを８チ酢酸水
溶液中に注ぎついでクロロホルム中に抽出させた。この
クロロホルムを水で６回抽出した。
このクロロホルムを硫酸マグネシウムで乾燥させついで
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイーによりｉ
ｆｌ’Ａして２９５〜の７−（２−アミノー４−ピリミ
ジニル）−１−−ｎチルー６−フルオロー１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソー６−キノリンカルボ／酸を得た。融
点２４５〜２４７℃。
実施例４２ ７４２−（アミノメチル）一４−ピリミジニル〕−１−
エチル−６，８−ジフルオロ−１．４一ジヒドロー４−
オキソー５−キノリンカルボン酸６０℃において６５−
の第３級ブタノー〃中における１．５ｆ（４．１ミリモ
ル）のエチル７−（２’−’）メｆ）Ｖアミンエテニル
）カルボニルー１−エチル−６，８−ジフルオロ−１．
４−ジヒドロー４ーオキソー６−キノリンカルボキシレ
ートに、５０づの第３級プタノール中における２．４９
ｆ（２．５当量）の２−Ｎ−（ペンジルオキシカルボニ
ル）アミノアセトアミジン塩酸塩および１．１５Ｆ（．
２．５当量）のカリウム第３級ブトキシドの混合物を加
えた。４時間後に、４５２■以上のカリウム第３級ブト
キシドを加えた。この混合物を６０℃で一夜、攪拌した
。それを希塩酸中に注ぎついでジクロロメタンで抽出し
た。このジクロロメタンを濃縮し、その残留物を力２ム
クロマトグラフイーにより精製して５３０〜の１−エチ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソー７−［．２−［［（フエニルメトキシ）カルボニル
〕アミノメチル〕−４−ピリミジニル〕−６−キノリン
カルボン酸を黄色固体として得た。融点１９５〜１９６
℃、ついでこの物質を５時間酢酸中において臭化水素酸
で処理した。この混合物を酢酸エチル：ジエチルエーテ
ル中に注いだ。固体を戸過しついでｐＨ１０。８の水性
アンモニア中に溶解した。この混合物を２の容量に濃縮
し、固体なｐ過して１７６■の７−［２−（アミノメテ
ル）一４−ピリミジニル〕一１−エチル−６．８−：）
フルオロー１，４−ジヒドロー４−オキソー３−キノリ
ンカルボン酸を得た。融点２８５〜２８９℃。
同様にしてグアニジン塩酸塩およびエチル７一（２′−
シメチルアミノエテニル）カルボニルー１−エチル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−メキソー６
−キノリンカルボキシレートを使用し又７−（２−アミ
ノー４−ピリミジニル）一１−エチル−６．８−ジフル
オロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカ
ルボン酸が製造された。融点２８５〜２８６℃（４２ａ
）。
また、２−Ｎ−（ペンジルオキシカルボニル）アミノア
セトアミジン塩酸塩およびエチル７−（２′−ジメチル
アミノエテニル）カルボニルー１−エチル−６−フルオ
ロー１．４−ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカル
ボキシレートから７−［２−（アミノメチル）−４−ピ
リミジニル〕−１−エチル−６−フルオロー１．４−ジ
ヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸が製造さ
れた。融点２０６〜２０８℃（４２ｂ）。
同様にして２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）メチ
ルアミノアセトアミジン塩酸塩およびエチル７−（２’
−ジメチルアミノエテニル）カルボニルー１−エチル−
６−７ルオロー１，４一ジヒドロ−４−オキソー６−キ
ノリンヵルボキシレートから７−［２−［（メチルアミ
ノ））ｉｆ／ｌ／〕−４−ヒＩＪミジニル〕−１−エチ
ルー６−７ルオロ−１．４−ジヒドロー４−オキシー３
−キノリンカルボン酸が製造された。融点２３８〜２３
９℃（４２０）。
実施例４６ ７−［３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６．８−’）フルオロ−１．４−’
）ヒドロー４−オキソー５−キノリンカルボン酸 １．０（１（Ａ５３ミリモル）の１−シクロプロピル−
６．７．８−｝リフルオロ−１．４−ジヒドロ−４ーオ
キソー３−キノリンカルボン酸，１０ｍ／！のアセトニ
トリル、０．５４Ｆ（３．５ミリモル）の１，８ージア
ザビシクロ［５．４．０）ウンデク−７−エンおよび０
．３７Ｆ（１．７ミリモル）のピロリジンメタンアミン
からなる混合物を１時間還流しついで一夜、室温で攪拌
した。ついでこの反応混合物をい過し，その沈殿を乾燥
するまでエチルエーテルで洗浄して１．２１Ｆ（９４．
５％）の表題化合物を得た。
融点２５２〜２６５℃。
実施例４４ １−シクロプロピル−７−［：？ｉ−（（エチルアミノ
）メチル］−１−ビロリジニル）−６ｅｓ−シフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルボ
ン酸 １．０１（ｉ５３ミリモル）の１−シクロプロピル−６
．７．８−トリ７ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソー３−キノリンカルボン酸，１０ｍ／のアセトニトリ
ル，０．５４．９（五５ミリモル）の１．８−ジアザビ
シクロ（５．４．０）ウンデク−７−エンおよび０．４
８．９（５．７ミリモル）のＮ一エチル−３ーピロリジ
ンメタンアミンからなる混合物を１時間還流し，ついで
室温で一夜、攪拌する。ついでこの反応混合物を戸過し
，沈澱を乾燥するまでエチルエーテルで洗浄して１．２
２１８ａ４％）の表題化合物を得る。融点２５６〜２５
８℃。
実施例４５ ７−〔３−アミノー１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキシー３−キノリンカルボン酸７−（５−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プ四ヒル−６１８−ｕフルオロー１．４−ジヒドロ−４
−オキシー３−キノリンカルボン酸 １．５ｔのアセトニトリル中における４９５ｇ（０．１
７５モル）の１−シクロプロピル−１，４一ジヒドロ−
４−オキソー６．７．８−｝リフルオロ−３−キノリン
カルボン酸，５７．５ＩＣ０．２モル）の１．１−ジメ
チルエチル（３−ピロリジニル）カルバメー｝，４０．
４．９（０．４モル）のトリエチルアミンの懸濁液を３
時間還流した。沈澱を沖過Ｋより除去し，アセトニトリ
ルついでエチルエーテルで洗浄しそして真空乾燥させて
７５．０Ｎの表題化合物を得た。融点２６９〜２４０℃
。
７−〔５−アミノー１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロビル−６＋８−９７ルオロ−１．４−ジヒドロ−４−
オキソー３−キノリンカルボン酸２５−のトリフルオロ
酢酸中における１．４９（５．１ミリモル）の７−〔６
一第６級ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル
〕−１−シクロプロビル−６．８−ジフルオロ−１．４
−ジヒドロー４−オキシー３−キノリンカルボン酸の溶
液をガス発生が止むまで室温において攪拌した。
溶媒を真空中で除去し．残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム
中に溶解した。この溶液を水で１００ＷＬＩ．に希釈し
ついで６Ｎ塩酸でｐＨ５．５の酸性にした。
沈澱を沖過により除去し，水，エタノールおよびエチル
エーテルで洗浄した。残留物を真空中で乾燥させて１．
０５ｇ（９７ｑｂ）の表題化合物を得た。融点２９０〜
２９２℃。
７−〔６−アミノー１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロビル−６．８−ジ７ルオローＬ４−’）ヒドロー４−
オキソー３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ７２．４．９（０．１６モル）の７−［３一第６級ブト
キシ力ルポニルアミノ−１−ピロリジニル］−１−シク
ロプロビル−６．８−シフルオロ−１．４−’）ヒドロ
ー４−オキソー６−キノリンカルボン酸，５７５−の６
Ｍ塩酸および７５０−の氷酢酸からなる懸濁液を４時間
６０℃で加熱しついで生成する溶液を１８時間室温で攪
拌した。この反応を清澄させるために繊維ガラスパッド
に通して沖過しついでその済液を真空中で蒸発させた。
残留物を６００−のエタノール：エーテル（１：１）で
磨砕し，固体をＰ過により除去し、エタノール：エーテ
ル（１：１），エーテルで洗浄しついで真空乾燥させて
６３．８．９（９１）の表題化合物を得た。融点３１５
〜３１５℃。
笑施例４６ １−シクロプロピル−７−（３−（（メチルアミノ）メ
チル）−１−ビロリジニル）−６．８−ジ７ルオロー１
．４−ジヒドロ−４−オキシー６−キノリンカルボン酸 １０−のアセトニトリルおよび０．４３．？（２．８ミ
リモル）の１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デク−７−エン中における０．８１１（２．８ミリモル
）の１−シクロプロピル−６．７．Ｂ〜トリフルオロー
１．４−ジヒドロ−４−オキシー３−キノリンカルボン
酸に０．３！Ｍ＋（３．１ミリモル）のＮ−メチル−３
−ピロリジンメタンアミンを加えた。この混合物を１時
間還流しついで一夜．攪拌した。
固体を沖過し，アセトニトリル：エーテル（１：６）で
洗浄してｏ．ａｉｙの表題化合物を得た。融点２６５〜
２６７℃。
実施例４７ １−シクロプロピル−７−（３−（エチルアミノ）一１
−ビロリジニル］−６．８−ジフルオロ−１．４一ジヒ
ドロ−４−オキソー３−キノリンヵルボン酸 １０−のアセトニトリルおよび０．４１（２．８ミリモ
ル）の１．８−ジアザビシクロ［５．４．０）ウンデク
−７−エン中における０．８０ＩＩ（２．８ミリモル）
の１−シクロプロピル−６．７．８−トリフルオロー１
，４−ジヒドロ−４−オキソー５−キノリンカルボン酸
ＫＯ、３５＆（＋．１ミリモル）のＮ一エチル−３−ア
ミノピロリジンを加えた。この混合物を１時間還流しそ
して一夜、攪拌した。固体を枦過しついでエーテル：ア
セトニトリル（６：１）で洗浄して０．８１＆の表題化
合物を得た。融点２６６〜２６８℃。
実施例４８ １−シクロプロビル−６．８−ジフルオロ−１，４一ジ
ヒドロー７−（３−（（（１−メチルエチル）アミノ〕
メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソー３−キノ
リンカルボン酸 １．１．９（３．９ミリモル）の１−シクロプロピル−
６．７．８−トリフルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オ
キソー３−キノリンカルボン酸，１．４１１０ミリモル
）のＮ−（２−プロビル）−６−ビロリジンメタンアミ
ンおよび５０Ｒ／のアセトニトリルがらなる懸濁液を２
時間還流した。沈澱をＦ過により除去し、アセト二トリ
ル，エーテルで洗浄しついで真空乾燥させて１．４Ｉ！
の表題化合物を得た。融点２１８〜２２１℃。
実施例４９ １−シクロプロビル−７−（３−（（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジリル〕−６−クロロー１，４一ジ
ヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルボン酸 ０．３０１１．０ミリモル）の６，７−ジクロロ−１−
シクロプロビル−１，４−ジヒドロ−４−オキシー３−
キノリンカルポ゛冫酸，０．２６ｇ（２．０ミリモル）
のＮ一エチル−６−ピロリジ／メタンアミンおよび１０
−の６−ピコリンからなる溶液を１６時間還流下で加熱
した。この反応混合物を室温に冷却しそして固体を炉去
しついでアセトニトリルで洗浄して０．３３１１の表題
化合物を得だ。融点〉３１０℃０ 実施例５０ 以下の化合物： ７−（３−（アミノメチル）−１−ビロリジニル〕一１
−シクロプロビル−６−フルオロー１，４−ジヒドロ−
４−オキシー３−キノリンカルボン酸および ７−〔６−アミノー１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロビル−６−フルオローＬ４−シヒドロ−４−オキソー
６−キノリンカルボン酸 は実施例４９の方法を使用して７−クロロ−１一シクロ
プロピル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソーキノリン−３−カルポン酸（ヨーロッパ特許出願公
告第７８，３６２号明細１に記載のようにして合成され
る）および所望のアミンまたは保−アミンから製造でき
る。
実施例５１ （ｓ）−１−エチル−７−（３−〔（エチルアミノ）メ
チル］−１−ピロリジニル］−６．８−ジンルオロー１
，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルポン酸 ２０−のアセトニトリル中における２．１７．ｒ（８ミ
リモル）の１−エチル−６１７１８−｝！Ｊフルオロ〜
１，４−ジヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボン
酸および１．２２．９（８ミリモル）の１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０）ウ／デクー７−エンの溶液を１
．０７ｇ（８．４ミリモル）の（Ｓ）−Ｎ一エチル−３
−ピロリジンメタンアミンで処理しついで１時間還流し
た。室温で一夜，放置後白色固体を炉過し，アセトニト
リルおよびエーテルで洗浄しついでアセトニトリルから
再結晶させて２．２！１Ｍ（７４％）の表題化合物の遊
離塩基を得た。
融点１９６〜１９５℃。この生成物を希塩酸中に溶解し
，凍結乾燥させついでエタノール中で懸濁液として攪拌
して２．１１，＠（７０％）の表題化合物を得た。融点
２８０℃（分解）、〔α〕Ｄ−９９．１℃（ＣＩ．００
，０．ＩＮＮａＯＨ）。
元素分析値（Ｃ１，Ｈ２４Ｎ５ＣｔＦ２０３として）（
Ｒ）−１−エチル−７−〔（エチルアミノ）メチル〕−
１−ビロリジニル］−６．８−ジンルオロー１，４一ジ
ヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルポン酸 前記と同じ方法で（Ｒ）−１−エチル−７−（３−（（
エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル）−６．８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキソー６−キ
ノリンカルボン酸塩，融点２８５℃（分解）．〔α）１
＋９２．８℃ｏ（ＣＩ．０３，０．ＩＮＮａＯＨは［３
８一（糖Ｓつ〕−メチル５−オキシー１−（１−フエニ
ルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート｛融点６
９〜７１℃，〔α〕ゎ＋１１８．８℃（Ｃ’１．２１，
−メタノール）｝を（Ｒ）−Ｎ−エチル−６−ピロリジ
ンメタンアミンジクロライド｛融点１８１〜１８３℃，
〔α）Ｄ−５．１℃（ＣＤ．７８，０．ＩＮＮａＯＨ）
ｌ（実施例ＱＱ）に変換し．引き続き１−エチル−６．
７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキソ
ー６−キノリンカルポン酸と反応させることにより製造
された。
実施例５２ ７−［３−［（ジメチルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−エチル−６＋８−”ンルオロー１，４−
ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルポン酸 ０．＋ｌ（２．２ミリモル）の１−エチル−６．７．８
−トリフルオロ−１．４−ジヒドロー４−オキソー６−
キノリンカルポン酸．５−のアセトニトリル、０．３３
ｇ（２．２ミリモル）の１，８−ジアザビシクロ（５．
４．０）ウンデク−７−エンおよび０．３１Ｆ（２．４
ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−３−ビロリジンメタン
アミンからなる混合物を２４時間還流した。この反応を
室温に冷却しついで生成した沈澱を炉過した。沈澱を乾
燥するまでベンタンついでエチルエーテルで洗浄して０
．５９ｇ（７０％）の表題化合物を得だ。融点２０４〜
２０６℃。
実施例５６ ７−（３−［（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−エチル−６．８−’）フルオロー１．４
−ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルボン酸 ０．５．！ｉ’（１．８ミリモル）の１−エチル−６．
７．８−トリフルオロ−１１４−Ｕヒドロー４−オキシ
ー６−キノリンカルボン酸，５−のアセトニトリル、０
．２ｉ（１．８ミリモル）の１，８−ジアザビシクロ［
：５．４．０：］ウンデク−７−エンおよび０．３ｇ（
１．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−６−ピロリジン
メタンアミンからなる混合物を一夜，室温で攪拌した。
生成した沈澱を沖過し，乾燥するまでアセトニトリルつ
いでエチルエーテルで洗浄して０．４５．９（６０％）
の表題化合物を得た。
融点２１０〜２１１℃。
実施例５４ ７−〔５−アミノー１−ピロリジニル〕−１−シクロゾ
ロビル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキソ
ー１．８−ナ７チリジン−６−カルボン酸 ５．６５！ｊ（２０ミリモル）の７−クロロー１−シク
ロブロピル−６−７ルオロ−１１４−シヒドロ＝４−オ
キソー１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸、４．６
５ｇ＜２５ミリモル）の３−第６級ブトキシカルポニル
アミノピロリジン，７．９，？（５０ミリモル）の１．
８−ジアザビシクロ（５．４．０３ウンデク−７−エン
および１５０−のアセトニトリルからなる懸濁液を１時
間６０℃で攪拌した。
溶媒を真空中で除去し、残留物を１００−のトリフルオ
ロ酢酸中に溶解した。１時間室温で攪拌した後に溶媒を
真空中で除去し、残留物を水中に懸濁させついでそのｐ
Ｈを５０％水酸化ナトリウムで１１．５に調整した。清
澄させるために繊維ガラスパッドを通して炉過しだ後に
炉液を６Ｍ塩酸でｐＨ６．６の酸性にした。生成する沈
澱を炉過により除去し，水、２−プロパノール、エーテ
ルで洗浄しついで真空中で乾燥させて６．５Ｉ（９８％
）の表題化合物を得た。融点２８４〜２８６℃。
実施例５５ ７−（（３−アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロー１＋４−シヒドロ−
４−オキシー１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸 ５．１．９（１８ミリモル）の７−クロロー１−シクロ
ゾロピル−６−フルオロ−１＋４−”ヒドロー４−オキ
シー１．８一ナフチリジン−６−カルボン酸，２．０１
２０ミリモル）の３−アミノメチルピロリジン，５．５
．９（３６ミリモル）の１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エンおよび１２５−のアセトニ
トリルからなる懸濁液を３時間室温で攪拌した。沈澱を
炉過により除去し、アセトニ｝ＩＪルで洗浄しついで真
空乾燥させて４．３５１７０Ｓ）の表題化合物會得た。
融点２１０〜２１２℃。
実施例５６ ７−Ｃ５−ＣＣエチルアミノ）メチル〕−１−ピロリシ
ニル〕−１−シクロプロピル−６−７ルオロー１，４−
ジヒドロ−４−オキソー１．８−ナフチリジン−３−カ
ルポン酸 ５．７．９（２０ミリモル）の７−クロロー１−シクロ
プロビル−６−７ルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソー１．８一ナフチリジン−６−カルボン酸，１０．３
．９（８０ミリモル）の３−エチルアミノメチルビロリ
ジンおよび１２５−のアセトニトリルからなる懸濁液を
初期発熱（６０℃）後０．５時間室温で攪拌した。固体
を炉過により除去し，アセト二トリルで洗浄しついで真
空乾燥させて６．１（８０％）の表題化合物を得た。融
点２６８〜２７０℃。
実施例５７ ７−（３−（（２−プロピルアミ／）メチル〕−１−ビ
ロリシニル〕−１−シクロプロピル−６−７ルオロー１
，４−ジヒドロ−４−オキソー１．８−ナ７チリジン−
６−カルボン酸 １．１３，Ｐ（３．０ミリモル）の７−クロロー１−シ
ク四プロピル−６−７ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキシー１，８−ナ７チリジン−３−カルボン酸，０．
６３１（４．４ミリモル）の３−（（２−プロビル）ア
ミノメチル〕ビロリジン，１．２２１９（ａＯミリモル
）の１，８−ジアザビシクロＣ５．４．０）ウンデク−
７−工冫および３〇一のアセトニトリルからなる懸濁液
を２時間室温で攪拌した。沈澱を戸過により除去し，ア
セトニトリルで洗浄しついで真空乾燥させて１．３Ｊｉ
Ｆ（８４％）の表題化合物を得た。融点２４０〜２４３
℃。
実施例５８ ７−（３−（（プｏピルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロビル−６−７ルオロー１，４
−ジヒドロ−４−オキシー１．８−ナ７チリジン−６−
カルボン酸１．１Ｍ（４．０ミリモル）の７−クロロー
１−シクロプロビル−６−７ルオロー１．４−’）ヒド
ロー４−オキソー１，８−ナフチリジン−６−カルボン
酸，０．６５１／（４．４ミリモル）の３−〔（プロピ
ルアミノ）メチル〕ピロリジン，１．２２ｇ（＆Ｏミリ
モル）の１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデ
′クー７−エンおよび６ｏ一のアセトニトリルからなる
懸濁液を２．５時間室温で攪拌した。沈澱をＦ過により
除去し、アセトニトリルで洗浄しついで真空乾燥させて
１．１５１７４チ）の表題化合物を得た。融点２３０〜
２５３℃。
実施例５９ ７−（２−（アミノメチル）−１−アゼチジニル〕−１
ーエチル−６−７ルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキ
シー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸１．０８．
？（４．０ミリモル）の７−クロロー１−エチル−６−
７ルオロー１８４−ジヒドロ−４−オキソー１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸，０．９３，Ｐ（５．０ミ
リモル）の２−〔（第３Ｉｙｊブトキシカルボニルアミ
ノ）メチル〕アゼチジン，１．０１１！（１０ミリモル
）のトリエチルアミンおよび５〇一のアセトニトリルか
らなる懸濁液を２時間還流で攪拌した。溶媒を真空中で
除去し、残留物を２５一のトリフルオロ酢酸中に溶解し
た。室温で２時間攪拌後，溶媒を真空中で除去した。
残留物を水に懸濁させ，そのｐＨを１０係水酸化ナトリ
ウムで１１に調整した。生成する溶液を清澄させるため
に繊維ガラスパッドを通して炉過しついでそのｐ液を１
Ｍ塩酸でｐＨ７．２の酸性にした。生成する沈澱を炉過
により除去し、水，エタノール，エーテルで順次洗浄し
ついで真空乾燥させて０．６６＆Ｃ５２％）の表題化合
物を得た。
融点１９８〜２００℃。
実施例６０ ７−（：３−（（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル）−６．８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロー４
−オキシー１−（２．２．２−｝リフルオロエチル）−
６−キノリンカルポン酸 ７．０艷のアセトニトリル中における０．７６ｆ９（２
．３３ミリモル）の６．７．８−トリ７ルオロ−１−（
２．２．２−ト’Ｊフルオロメチル）−１．４−ジヒド
ロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸に５−のアセ
ト二トリル中における０．３５１（２．３３ミリモル）
の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７
−エンを加えついで０．２１（２．３３ミリモル）の６
−〔（エチルアミノ）メチル〕ピロリジンを加えた。こ
の混合物を１時間還流しついで一夜，室温に保持した。
固体を集め、エーテルで洗浄して０．７７．９の７−［
：３−（（エチノレアミノ）メチノレニ−１−ピロリジ
ニル）−６．８−ジフルオロ−１，７−ジヒドロ−４−
オキソー１−（２．２．２−｝リフルオロエチル）−３
−キノリンヵルボン酸を得た。融点２２２〜２２４℃。
実施例６１ ７−（３−（（エチルアミノ）メチル〕−１−ビロリジ
ニル）−６．８−ジンルオロー１，４−ジヒドロ−１−
（１−メチルシクｐプロビル）−４−オキソー５−キノ
リンカルボン酸 １５．０一のアセトニトリノレ中における０．７５．９
（２．５冫ミリモル）の６．７．８−｝り７ルオロ−１
，４−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロビル）−
４−オキソー３−キノリンヵルボン酸に０．３８．９（
２．５７ミリモル）の１，８−ジアザビシクロ［５．４
．０］ウンデク−７−エンおよび０．３１（２．５７ミ
リモル）ノ３−（（エチルアミノ）メチル〕ビロリジン
を加えた。この混合物を２時間還流しついで冷却しそし
て炉過した。固体をエーテルで洗浄して０．７６．９の
７−（：３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル〕−６．８−ジフルオロ−１，４ージヒドロ−１
−（１−メチルシクロプロビル）−４−オキソー３−キ
ノリンヵルボン酸を得た，融点２６１〜２６３℃。
実施例６２ ７−（３−［（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジ
ニル）−６．８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロ−１−
（２−メチルシクロプロビル）−４−オキシー３−キノ
リンカルボン酸 １５−のアセトニトリル中における０．７５．９（２．
５７ミリモル）の６．７．８−｝り７ルオロ−１，４−
ジヒドロー１−（２−メチルシクロプロビル）．−４−
オキソー３−キノリンヵルボン酸に０．３８．９（２．
５７ミリモル）の１．８−ジアザビシクロ［５．４．０
］ウンデク−７−エンおよび０．３２．？（２．５７ミ
リモル）の３−（（エチルアミノ）メチル〕ピロリジン
を加えた。この混合物を２時間還流し，冷却しついで炉
過しそして固体をエーテルで洗浄して０．８４１９の７
−（：３−（（エチルアミノ）メチル〕一１−ビロリジ
ニル）−６．８−ジフルオロ−１，４−シヒトＣｌ−１
−（２−メチルシクロプロビル）−４−オキソー３−キ
ノリンカルポン酸を得た。
融点２２５〜２２８℃。
実施例６３ ７−（６−アミノー１−ピロリジニル）−６．８−ジン
ルオロー１，４−ジヒドロー１−（２−メチルシクｒ＝
フロビル）−４−オキソー５−キノリンヵルボン酸１０
−のアセトニトリル東における０．４７．９（１．５８
ミリモル）の６．７．８−｝り７ルオロー１，４−ジヒ
ドロ−１−（２−メチルシクロゾロビル）−４−オキシ
ー６−キノリンカルポン酸に０．２４．？（１．５８ミ
リモル）の１，８−ジアザビシクロ（５．４．０３ウン
テク−７−エンおよび０、３０１１．６１ミリモル）の
５−ＣＣ第６級ブトキシカルポニル）アミノ〕ビロリジ
ンを加えた。この混合物を２時間還流し、Ｐ過しついで
エーテルで洗浄して１．１８．９の固体を得，これを１
〇一酢酸に溶解した。この混合物を１００℃に加熱し、
これに４一の３Ｎ塩酸を加えた。これを濃縮して０．１
４＆の７−（３−アミノー１−ピロリジニル）−６．８
−ジンルオロー１．４−ジヒドロー１−（２−メチルシ
クロプロビル）一４−オキシー６−キノリンカルボン酸
を塩酸塩として得た。融点２６７〜２７５℃。
実施例６４ １−（シクロプロビルメチル）−７−［３−（（エチル
アミノ）メチル〕−１−ビロリジニル］−６．８−ジフ
ルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソー３一キノリン
カルボン酸 ８ｍｌのア七トニトリル中における１．ＯＦ（３．３６
ミリモル）の１−（シクロプロビルメチル）−６．７．
８−｝リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキシー３
−キノリンカルボン酸に各々，１−のアセトニトリル中
Ｋあるｏ．ｓ１ｇ（ｓ．ｓ６ミリモル）の１，８−ジア
ザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７一エンおよびＱ
．４１（５．５６ミリモル）の６−〔（エチルアミノ）
メチル〕ピロリジンを加えた。
この混合物を２時間還流しついで室温で一夜，攪拌した
。この混合物を涙過しついでエーテルで洗浄して０．９
３５１！の１−〔シクロプロビルメチル）−７−［３−
（（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル）−６
．８−ジ７ルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソー３
−キノリンカルボン酸を得た。融点１８５〜１８８℃。
実施例６５ １−シクロブチル−７−［３−Ｃ（エチルアミノ）メチ
ル〕−１−ビロリジニル）−６＋８−ｕ７ルオロー１，
４−ジヒドロ−４−オキシー６−キノリンカルボン酸 １０−のアセトニトリル中における０、７６，！７（２
．７ミリモル）の１−シクロブチル−６．７．８−トリ
フルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリ
ンカルボン酸に０．４．Ｆ（２．７ミリモル）の１，８
−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エンお
よび０、３６．９（２．７ミリモル）および０．３６＆
（２．７ミリモル）の３−〔（エチルアミノ）メチル〕
ビロリジンを加えた。この混合物を６．５時間還流し，
冷却し．Ｆｉ過しついでエーテルで洗浄して０．７４．
＠の１−シクロブチル−７−［３−（（エチルアミノ）
メチル）−１−ビロリジニル，１−６．８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロー４−オキソー３−キノリンカルポ
ン酸を得た。融点２２６〜２２５℃。
実施例６６ １−シクロベンチルー７−（３−（（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ビロリジニル］−６．８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドｏ−４−オキシー５−キノリンカルボン酸 １０−のアセトニトリル中における０．８６！！（２．
７ミリモル）の１−シクロペンチルー６．７．８−｝リ
フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリ
ンカルボン酸に０．４０．Ｐ（２．７ミリモル）の１．
８−ジアゾビシクロ（５．４．０：ｌウンデク−７−エ
ンおよび０．３６，Ｆ（２．７ミリモル）の３−〔（エ
チルアミノ）メチル〕ビロリジンを加えた。この混合物
を７時間還流し，冷却し，Ｐ過しついで固体をエーテル
で洗浄して０．８４．９の１−シクロペｙチル−７−［
３−（（エチルアミノ）メチル］−１−ビロリジニル）
−６．８−ジンルオロ−１，４ージヒドロー４−オキソ
ー３−キノリンヵルポン酸を得た。融点２１４〜２１７
℃。
実施例６７ １−エチル−７−（３−（エチルアミノ）−１−ピロリ
ジニル］−６．８−ジフルオロ−１ｅ４−シヒドロ−４
−オキソー６−キノリンカルボン酸１０ｖｎｌのアセト
ニトリル中における１．１’（３．７ミリモル）の１−
エチル−６．７．８−｝リフルオロ−１．４−ジヒドロ
−４−オキシー６−キノリンカルボン酸に０．５６９（
５．７ミリモル）の１，８一ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデクー７−エンおよび０．４１（３．７ミリモ
ル）の６−（エチルアミノ）ピロリジンを加えた。この
混合物を１時間還流し，一夜，室温に保持し．Ｐ過しつ
いで固体をエーテルで洗浄して０．８１＃の１−エチル
−７−（３−（エチルアミノ）−１−ビロリジニル〕−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー
３−キノリンカルボン酸を得た。融点２２７〜２２９℃
。−−１゜一′ 実施例６８ ７−（３−アミノー１−ピロリジニル）−６．８−ジフ
ルオロ−１＋４−シヒドロー１−（．１−メチルシクロ
プロビル）−４−オキシー６−キノリンヵルボン酸 １０ｍ７のアセトニトリル中における１．２４．ｒ（４
．２７ミリモル）の６．７．８−｝リフルオロ−１，４
−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロビル）−４−
オキシー３−キノリンカルボン酸に０．７７＆（４．２
７ミリモル）の３−（（第３級ブトキシヵルボニル）ア
ミノ〕ピロリジンおよび０．６５１１（４．２７ミＩＪ
％ル）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ク−７−エンを加えた。この混合物を１時間還流し，冷
却しついで炉過しそして固体をエーテルで洗浄した。こ
れらの固体を１ｏｏ℃で１０一の酢酸Ｋ溶解しついでこ
れに２一の３Ｎ塩酸を加えた。この混合物を４時間１０
０℃で加熱し，濃縮し．２−プロパノールで磨砕しそし
て固体を沖過し，エーテルで洗浄しついで乾燥させて（
２４時間，８０℃，１２５ｍｍＨｇ）０．９０．！ｉ’
の７−（６−アミノー１−ピロリジニル）−６．８−ジ
フルオロ−１，４一ジヒドロー１−（１−メチルシクロ
プロビル）−４−オキシー３−キノリンヵルボン酸を塩
酸塩として得た。融点＞３００’Ｃｏ 実施例６９ １−シクロヘキシル−７−（３−［（エチルアミノ）メ
チル）−１−ピロリジニル〕−６．８−ジンルオロー１
．４−ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルポン酸 １５−のアセトニトリル中における０．８０，Ｆ（２．
４６ミリモル）の１−シクロヘキシル−６．７．８−ト
リフルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノ
リンヵルボン酸に０．３７．９（２．４６ミリモル）の
１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−
エンおよび０．３５．？（２．５８ミリモル）の３−〔
（エチルアミノ）メチル〕ビロリジンを加えた。
この混合物を１時間還流し，冷却し，沖過しそして同体
をエーテルで洗浄して０．８６，Ｐの１−シクロヘキシ
ル−７−（３−（（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロ
リジニル〕−６．８−：）７ルオロー１，４−ジヒドロ
−４−オキシー３−キノリンヵルボン酸を得た。融点１
９４〜１９６℃。
実施例７０ ７−［３−（（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジ
ニル）−６．８−ジフルオローＬ４−ｕヒドロ−１−（
１−メチルエチル）−４−オキシー３−キノリンカルボ
ン酸 ０．５７ＪｉＢ２．０ミリモル）の６．７．８−｝リフ
ルオロ−１．４−ジヒドロー１−（１−メチルエチル）
−４−オキソー３−キノリンヵルボン酸ｔ０．３２＋Ｊ
（２．２ミリモル）の３−〔（エチルアミノ）メチル〕
ピロリジン，０．３０ｍ／（２．０ミリモル）の１．８
−ジアザビシクロ〔５．４．０）ウンデク−７−エンお
よび１５−のアセトニトリルからなる溶液を１時間還流
下で加熱した。これを室温に冷却後，その混合物を炉過
し，固体をアセトニトリルおよびメタノールで洗浄して
０．５８．９の表題化合物を得た。融点２５０〜２６１
℃。
実施例７１ １−シクロプロピル−７−（３−（（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル）−６−７ルオロー１，４ー
ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルボン酸塩酸塩 ０．５ｉ（２．０ミリモル）の７−クロロー１−シクロ
プロピル−６−７ルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキ
シー３−キノリンカルボン酸，０．５８ｍ７（４．０ミ
リモル）の３−［：（エチルアミノ）メチル〕ピロリジ
ンおよび１０ｍｌの３−ピコリンからなる溶液を１７時
間還流下で加熱した。これを室温Ｋ冷却後その混合物を
炉過しついで固体を熱メタノールで洗浄して０．４１の
表題化合物を得た。融点〉３００℃。
以下に出発物質の製法を記載する。
実施例Ａ エチル７−アセチルー１−エチル−６−７ルオロー１．
４−ジヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボキシレ
ート２．５ｔのクロロホルム中における２６．４ｙ（ｏ
．１７モル）の５−アセチルー４−７ルオロアニリンお
よび３４．６ｄ（０．３５モル）の１，３−プロパンジ
チオールの溶液を５℃に冷却した。これを攪拌し，その
溶液中に５〜１０℃で１５分間塩化水素ガスを泡立たせ
そして一夜，攪拌しながらその反応を室温に加温した。
６０℃で真空中において溶媒を除去し，固体残留物を２
回で８００艷のトルエン中に入れついで６０℃で真空蒸
留した。
その固体物質を１．５ｔのクロロホルムに溶解し，２０
０−の飽和炭酸水素ナ｝ＩＪウム溶液で２回．２００−
の水で２回洗浄しついで硫酸マグネシウムで乾燥させた
。真空中で溶媒を除去して．４−７ルオロ−３−（２−
メチル−１，３−ジチアン−２−イル）ベンゼンアミン
を含有している茶色油状物を得た。この油状物を１．２
ｔのトルエンに溶解し，これに３４．４ｄ（０．１７モ
ル）のジエチルエトキシメチレンマロネートを加えた。
トルエンを，最高温度が１２０〜１２５℃に達するまで
２時間かかつて蒸留して除去した。ジエチル〔〔〔４−
フルオロー３−（２−メチル−１，３−ジチアン−２−
イル）フエニル〕アミノ〕メチレン〕プロパンジオエー
トを含有しているこの生成する茶色油状物を２５０℃に
予熱された５００−のダウサームＡ中に直接注いた。こ
の混合物の温度は２５０℃に上昇し，１５分間加熱した
。冷却後混合物を徐々に２ｔのベンタン中に注ぎついで
一夜，激しく攪拌した。固体を集め、ぱンタンで十分に
洗浄しついで乾燥させて４ｏ１！の淡茶色固体であるエ
チル６−７ルオロー１，４−ジヒドロー７−（２−メチ
ル１，６−ジチアン−２−イル）−４−オキシー３−キ
ノリンカルボキシレートを得た。さらに精製しないで，
この物質を一夜，８５℃において２。７ｔのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中における７５．１（０．５５モル
）の炭酸カリウムおよび４１ａ／（０．５５モル）の沃
化エチルで処理した。溶媒を６５℃で真空中Ｋおいて除
去し，残留物を２ｔのクロロホルムに溶解し，十分に水
洗しついで硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で溶
媒を除去して４ａ２９の淡茶色固体でアルエチル１−エ
チル−６−７ルオロー１，４−ジヒドロー７−（２−メ
チル−１，３−ジチアンー２−イル）−４−オキシー３
−キノリンカルボキシレートを得た。さらに精製せずに
，この物質を１ｔの８０％アセトニトリル／水に溶解し
，これを窒素下で室温において５０分かかつて２ｔの８
０チアセトニトリル／水中における２８．１（０．１３
モル）の酸化第二水銀および７２．１（０．２７モル）
の塩化第一水銀の十分に攪拌した懸濁液に加えた。この
反応を窒素下で６時間加温して還流させついで室温に冷
却しそしてセライトのパッドを通して炉過しだ。フィル
ターパッドを６ｔの１＝１ジクロロメタン：ヘキサンで
洗浄した。炉液の有機相を分離し，５０〇一の５Ｍ酢酸
アンモニウム溶液で２回．５００−の水で２回洗浄しつ
いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除
去し，固体残留物を１．５ｔのジエチルエーテル中で一
夜，攪拌した。
固体を集め，ジエチルエーテルで十分に洗浄しついで乾
燥させて２３．４．９の表題化合物，エチル７−アセチ
ルー１−エチル−６−フルオロー１．４−ジヒドロー４
−オキシー３−キノリンカルボキシレートを得た。融点
１０６〜１０８℃。
実施例日 エチル７−プロモアセチル−１−エチル−６−７ルオロ
ー１．４−ジヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボ
／酸 ５０−の酢酸中における２．４１（ａＯミリモル）のエ
チル７−アセチルー１−エチル−６−７ルオロー１．４
−ジヒドロー４−オキソー５−キノリンカルボキシレー
トの溶液を０．４６＃の臭化カリウムで処理しついでこ
れに６．８一の４８％臭化水素酸を３０分かかつて滴加
した。この混合物を室温で２４時間攪拌しついで２００
一の氷水中に注いだ。沈澱を沖過し．水洗しついで乾燥
させて２．８７．９のエチル７−プロモアセチルー１一
エチル−６−７ルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキソ
ー６−キノリンカルボキシレートを得た。
実施例Ｃ ７−（２’−’；メチルアミノエテニル）カルボニル−
１−エチル−６−７ルオロー１，４−ジヒドロー４−オ
キソー３−キノリンカルボン酸エチルエステル ５０−のジメチルホルムアミド中におりる２．０＆（６
．５ミリモル）のエチル７−アセチルー１ーエチル−６
−７ルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソー６−キノ
リンカルボキシレートに１．７１ｍ（１．２５当量）の
ビスー第３級ブトキシジメチルアミノメタンを加えた。
この混合物を１８時間７０℃で加熱した。ついでこの混
合物を濃縮し，残留物をエーテルで処理しついで炉過し
て１．９５．９の７−（２’−ジメチルアミノエテニル
）カルボニル−１−エチル−６−７ルオロー１，４−ジ
ヒドロ−４−オキシー３−キノリンヵルボン酸エチルエ
ステルを得た。融点１７６〜１７９℃。
実施例Ｄ エチル７−（２’−ジメチルアミノエテニル）カルボニ
ル−１−エチル−６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキシー３−キノリンヵルボキシレート ６５−のジメチルホルムアミド中における５．００＃（
１５．５ミリモル）のエチル７−アセチルー１−エチル
−６ｅ８−シフルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキソ
ー３−キノリンカルボキシレートに４．２７ｍ／（１．
３当ｆｆｉ）のビス第３級ブトキシジメチルアミノメタ
ンを加えた。この混合物を一夜、５５℃に保持した。こ
の混合物を濃縮し，固体をエチルエーテル中Ｋ懸濁した
。これをＰｉして４．８８．９のエチル７−（２’−ジ
メチルアミノエテ二ル）カルボニル−１−エチル−６．
８−ジフルオ”’−Ｌ４−ジヒドロ−４−オキシー３−
キノリンカルボキシレートを得た。融点１７５〜１７７
℃。
実施例Ｅ ７−シアノー１．４−ジヒドロー１−エチル−６−ンル
オｅ＋−３−キノリンカルボン酸エチルエステル ８℃における４０−のＩＮＨＣｔ中の２．７８．９（１
０ミリモル）の７−アミノー１，４−ジヒドロー１−エ
チル−６−７ルオロー３−キ／リンカルボン酸エチルエ
ステルの懸濁液に、温度を８℃に保持しながら０．７２
．９（１０．５ミリモル）の亜硝酸ナトリウムおよび５
−の水からなる溶液を滴加した。この橙色溶液を０．５
時間５〜８℃で攪拌した。４５〜５０℃で１．０７．９
（１２ミリモル）のシアン化第一銅，２．２８＆（３５
ミリモル）のシアン化カリウムおよび２５−の水から々
る溶液に１ｏ分かかつてジアゾニウム溶液を加えた。泡
立っている混合物を１．２５時間５０〜６０℃で攪拌し
ながら加熱しついで１０−の２９チ水酸化アンモニウム
で処理しそして２０分間５０℃で攪拌した。この溶液を
氷で冷却しそして固体をｐ過により集めた。この固体を
アセトニトリルから再結晶させて０．２１の表題化合物
を得た。融点２０５〜２０７℃。アセトニトリルＦ液を
蒸発乾固させ、残留物をエーテルで磨砕してさらに別の
０．６３．？の生成物を得た。
夾施例Ｆ １−エチル−６−７ルオロ−７−チオカルパモイル−１
．４−ジヒドロー４−オキシー６−キノリンカルホン酸
エチルエステル ２５ｍｌのピリジンおよび１−のトリエチルアミン中に
おける１．ｓｏｌ５．２ミリモル）の７−シアノー１−
エチル−６−７ルオロ−４−オキソー６−キノリンカル
ポン酸エチルエステルの溶液に５時間硫化水素を通した
。密閉フラスコ中で一夜，攪拌した後に沈澱した固体を
炉過し，ピリジンおよびエーテルで洗浄しついで乾燥さ
せて１．２８１１の．黄色がかった固体である表題化合
物を得た。融点１９８〜１９９℃（分解）。
元素分析値（Ｃ１５Ｈ１５Ｎ２０，ＦＳとして）７−ア
セチルー１−エチル−６．８−ジソルオロ−１，４−ジ
ヒドロー４−オキシー３−キノリ／カルボン酸 ２＋６−’；７ルオロアセトフエノン ３００ｄのジエチルエステル中における６４．１９ｉ４
５５ミリモル）の２．６−ジフルオロベンゾニトリルに
−７８℃で１時間たって６５０一の１．６Ｍメチルリチ
ウム（２．０当量）を加えた。この混合物を２．５時間
−７８℃で攪拌しついで２５０ｍ／の６Ｎ塩酸で処理し
た。この反応を５℃にしついで一夜放置して室温にさせ
しめた。各層を分離しついで水層をジクロロメタンで洗
浄した。エーテル層およびジクロロメタン層を一緒にし
．それを乾燥させついで濃縮して油状物を得．それをシ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィーＫよシ精製し
て６１ｇの２，６−ジフルオロアセトフエノンを淡黄色
液体として得た。ＩＲ（液体フイルム）１７０９，１６
２２ｃｒｒＬ−’。
２．６−ジンルオロ−３−ニトロアセト７エノン０℃に
おける１００−の濃硫酸に温度を０〜１０℃に保持しな
がら１７．ＯＩＩ（１０９ミリモル）の２，６−ジ７ル
オロアセト７エノンを２０分かカツて徐々に加えた。こ
の溶液に−５℃で、添加前にあらかじめ０℃において混
合された２０−の濃硫酸および６．５一の７０％硝酸の
混合物を加えた。この反応温度を５℃に保持するのに十
分な割合でニトロ化剤を加えた。ついでこの反応を２０
分間攪拌し，氷上に注いだ。この混合物を２回ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタンを乾燥させついで濃
縮して油状物を得，これをカラムクロマトグラフイーに
より精製して１４．８９の２．６−ジフルオロ−５−ニ
トロアセトフエノンを淡黄色油状物として得た。ＩＲ（
液体フイルム）：１７１５，１６２０，１５９０，１５
４０，１３５０α。
ジエチル６−アセチルー２，４−ジフルオロアニリノメ
チレンマロネート １８．１ｇ（９０．（］ミリモル）の２，６−ジフルオ
ロ−６−ニトロアセトフエノンにメタノール，ラネーニ
ッケルおよび水素ガスを加えた。この混合物が理論量の
水素を吸収しだらそれを過剰のジエチルメチレンマロネ
ート中に沖過した。メタノールを除去し，混合物をトル
エンで処理しついで蒸留して半分の容量にした。ついで
この混合物を真空下で濃縮し，残留物をエーテル：ペン
タンで攪拌して２４．１’の６−アセチルー２．４−ジ
フルオロアニリノメチレンマロネートを得た。融点８２
〜８４℃。
エチル７−アセチルー６＋８−）フルオロー１．４−ジ
ヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボキシレート ３８０ｄの還流ダウサームＡに１４．４１１（４２．２
ミリモル）の６−アセチルー２１４−：；フルオロアニ
リノメチレンマロネートを３つに分けて加えた。この反
応を６０分間攪拌した。冷却後それを５００−のぱ冫タ
ンで処理した。固体を沖過しついでエーテル二ぱンタン
で洗浄して７．９ｇのエチル７−アセチルー６，８−ジ
７ルオロ−１，４ージヒドロー４−オキシー６−キノリ
ンカルボキシレートを得た。融点２６７〜２７０℃。
９００−のジメチルホルムアミド中における２２．５＃
（７６．６ミリモル）のエチル７−７セチルー６，８−
ジフルオロ−１．４−シヒドロ−４−オキソー６−キノ
リンカルボキシレートに２５．６１１（２．５当量）の
炭酸カリウムおよび２２ｍｊ（３、６当量）の沃化エチ
ルを加えた。この混合物を一夜、４５℃で攪拌した。こ
の混合物を濃縮した。残留物を水に溶解し．ジクロロメ
タン中に抽出した。
ジクロロメタンを濃縮し、残留油状物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラ７イーによυ精製して１０．５．９
のエチル７−アセチルー１−エチル−６．８−ジクロロ
ー１，４−ジヒドロ−４−オキソー６−キノリンカルボ
キシレートを得た。融点１２９〜１３０℃。
４００ｍ９（１．２３ミリモル）のこの物質に５ｒｎｌ
の６Ｎ塩酸を加え，その懸濁液を一夜．８５℃で攪拌し
た。これを漣過して３１０ｍ９の７−アセチルー１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロー４−オ
キソー３−キノリンカルボン酸を得た。融点２５０〜２
５１℃。
実施例Ｈ １−エテニル−６．７．８−｝リフルオロ−１．８−ジ
ヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボン酸同様の方
法で６．７．８−｝り７ルオロ−１．４−ジヒドロ−４
−オキソー３−キノリンカルポン酸エチルエステルをジ
グロモエタンで処理する場合には１−エテニル−６．７
．８−｝リフルオロ−１＋４−：）ヒドロー４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エステルが得られる。融点１
３４〜１３５℃。その後これを塩酸で加水分解したとこ
ろ１−エテニル−６．７．８−トリフルオロ−１，４一
ジヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボン酸が得ら
れた。融点１８６〜１８７℃。
実施例工 ７−（プロモアセチル）−１−エチル−６．８−ジフル
オロ−１．４−ジヒドロー４−オキシー３−キノリンカ
ルボン酸 ３０−の酢酸中における１．１２１１（３．８０ミリモ
ル）の７−アセチルー１−エチル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロー４−オキシー６−キノリンカルボ
ン酸に０．１８．９の臭酸カリウムおよび１．４８一の
４８チ臭化水素酸を加えた。この混合物を２４時間５０
℃で攪拌した。この混合物を半分の容ｌ．に濃縮し，こ
れＫ２０−の水を加えた。
固体を沖過して１．３９の７−プロモアセチル−１−エ
チル−６＋８−シフルオロ−１．４−ジヒドロー４−オ
キソー３−キノリンカルボン酸を得た。
融点２１３〜２１５℃。
同様の方法で７−（プロモアセチル）−６．８−ジフル
オロ−１−（２−７ルオロエチル）−１．４−ジヒドロ
−４−オキソー３−キノリンカルボン酸，融点１７３〜
１７５℃および１０−（プロモアセチル）−９−フルオ
ロー２．３−ジヒドロー３ーメチル−７−オキソー７Ｈ
−ピリド［１．２．３−ｄθ］−１．４−ペンゾキサジ
ン−６−カルボン酸，融点２２４〜２２５℃が製造され
た。
実施例Ｊ ７−アセチルー６．８−ジ７ルオＤ−１−（２−７ルオ
ロメチル）−１．４−ジヒドロ−４−オキシー５−キノ
リ／カルボン酸 室温において２５０ｄのジメチルホルムアミド中におけ
る１．６２．Ｐ（３４．０ミリモル）の水素化ナトリウ
ム（油中の５０チ分散液，ベンタン洗浄された）ｐｉｏ
ｏ−のジメチルホルムアミド中に′冫ｒ 溶解した１０．０１（３４ミリモル）のエチル７−７セ
チルー６．８−ジ７ルオロ−１．４−ジヒ，ドロー４−
オキシー３−キノリンヵルボキシレートヲ加えた。この
混合物を２時間攪拌し，これに１５．０＃（２．４］ｆ
ｒ）の１−ブロモー２−フノレオロエタンを加えた。こ
の混合物を５０℃で一夜，攪拌した。それを＃＃縮し、
ついで水とジクロロエタンとの間に分配した。ついでジ
クロロエタンをｍ縮し，残留物をカラムクロマトグラ７
イーによＦＪＭ製して３．７５．Ｐのエチル７−７セチ
ルー６，８−ジンルオロー１−（２−７ルオロエチル）
−１．４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンヵルボ
キシレートを得た。融点１５５〜１５６℃。この物質を
共溶媒として２−プロパノールを用いて２Ｎ塩酸で加水
分解して２．９！Ｍ’の７−アセチルー６＋８−’）フ
ルオロー１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸を得た。融点
２１５〜２１６℃。
実施例Ｋ ６．７．８−トリフルオロ−１−（２−フルオロメチル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカル
ボン酸 同じ方法で，６，７．８−｝リフルオロ−１，４−ジヒ
ド０−４−オキソー３−キノリンカルボン酸エチルエス
テルは６ｒ７＋８−｝！Ｊフルオロー１−（２−７ルオ
ロエチル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノ
リンカルボン酸に変換された。融点２０７〜２１１℃。
実施例Ｌ １０−アセチルー９−フルオロー２．３−ジヒドロー３
−メチル−７−オキソー７Ｈ−ピリド（１，２．３−ｄ
ｅ〕−１．４−ペンゾキサジン−６−カルボン酸 １−〔６−７ルオロ−２−（２−（２−メチル−１，３
−ジオキソラン−２−イル）プロボキシ）−３−ニトロ
フェニル〕エタノン −７８℃で６００一のテトラヒドロフラン中における５
５．４５ＩＣ０．２５０モル）の２−ヒドロキシメ，チ
ルー２−メチル−１，５−ジオキソラｙＱ．７８Ｈ２０
に１００一の２．！ＩＭｎ−ブチルリチウムを加えた。
この溶液を−４０℃に加温し，これに０℃において２０
０−のテトラヒドロ７ラン中における４６．３５１＜０
．２５０モル）の２．６−ジフルオロ−６−二トロアセ
トフエノンを加えた。ついでこの反応を３０分間攪拌し
、それを１０００−の，酢酸エチル：飽和塩化アンモニ
ウム溶液（１：１）中に注いだ。この溶液をセライトを
通して戸過した。
各層を分離し，その水性層を３Ｘ５００−の酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物を一緒にし，これを塩水で洗浄
し，硫酸マグネシウム上で乾燥さ′ぜついて溶媒を減圧
で除去した。生成物をヘキサン：エーテル（４：１）を
使用してシリヵ・上でクｐマトグラフイーにかけて４１
．ｉの１−〔６−７ルオロー（２−！（２−メチル−１
，６−ジオキソラン−２−イル）−−／ロポキシ〕−３
−ニトロフエニル〕エタノンヲ得タ。
１−（２−アセチルー３−エタノン−１−（２−アセチ
ルー３−７ルオロー６−ニトロフェノキシ）−２−プロ
パノン ２．２＃（７．５５ミリモル）の１−〔６−７ルオロ−
２−（２−（２−メチル−１，３−ジオキシラン−２一
イル）フロポキシ〕−３−二トロフェニル〕エタノンお
よび３６０−の，水：塩酸：酢酸（１００：１０：２５
０）を一夜，攪拌した。溶媒を減圧で除去し，残留物を
ジクロロメタン中Ｋ入れついでそれを繰り返し水洗した
。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させついで溶媒を
減圧で除去した。残留物をぺ冫タン：Ｅｔ．２０（３：
１）中で磨砕して１．７８Ｆの１−（２−アセチルー３
−７ルオロー６−ニトロフェノキシ）−２−プロパノ．
ンヲ得た。融点６４〜６５℃。
１−（７−７ルオロ−２．３−ジヒドロー６−メチル−
２Ｈ−１．４−ペンゾキサジン−８−イル）エタノン ４．９８．９（１９．５ミリモル）の１−（２−アセチ
ルー３−７ルオロー６−ニトロフェノキシ）−２−プロ
パノン，１００Ｔｎｌの９５％エタノールおよび１ｇの
ラネーニツク“ルからなる混合物を１８時間室温で４．
５Ｘ１０Ｐａにおいて水素雰囲気中で振盪した。この反
応を沢過し，溶媒を減圧で除去した。残留物をヘキサン
：エーテル（１：１）を用いてシリカ上でクロマトグラ
フィーにがけて２．７６ｇの１−（７−７ルオロー６．
４−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ〜１．４−ペンゾキサ
ジン−８ーイル）エタノンを得た。
４−（（８−アセチルー７−７ルオロー２＋５−”ヒド
ロー２−メチル−４Ｈ−Ｌ４−’ンゾキサジンー４−イ
ル）メチレン）−２．２−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−４．６−ジオン ５．６６１（１７．４９ミリモル）の１−（７−７ルオ
ロ−６．４−ジヒドロー３−メチル−２Ｈ−１．４−ペ
ンゾキサジン−８−イル）エタノン．１００ｍ／のメタ
ノールおよび５．９１．ｐ（ｚ１．ｏミリモル）の４−
（メトキシメチレン）−２．２−ジメチル−１．３−ジ
オキシラン−４．６−ジオンがらなる混合物を一夜，室
温で攪拌した。この反応を沖過しついで溶媒を減圧で除
去した。結晶をペンタンで磨砕して４．３ｏｙｏ４−（
（ｓ−ｙセチル−７−７ルオロー２，３−ジヒドロー５
−メチル−４Ｈ一１，４−ペンゾキサジン−４−イル）
メチレン〕一２，２−ジメチル−１．３−ジオキソラン
−４．６ージオンを得た。融点１８４〜１８５℃。
１０−アセチルー９−７ルオロー２．３−ジヒドロー３
−メチル−７−オキシー７Ｈ−ピリド（１．２．３−ｄ
ｅ）−１．４−ペンゾキサジン−６−カルボン酸７．２
２１１（１９．８７ミリモル）の４−（（８−アセチル
ー７−フルオロー２，６−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ
−１．４−ペンゾキサジン−４−イル）一メチレン−２
，２−ジメチル−１，３−ジオキシラン−４，６−ジオ
ンおよび７２．２．９のポリりん酸からなる混合物を２
時間６５℃で加熱した。この反応混合物を冷却しついで
氷上に注ぎ，結晶を炉過しついでエチルエーテルで磨砕
して３．４５．５’の１０−アセチルー９−フルオロー
２，３−ジヒドロ−５−メチル−７−オキソー７Ｈ−ピ
リド（１，２．３−ｄａ）−１．４−ペンゾキサジン−
６−カルボン酸を得た。融点２５８〜２５９℃。
実施例Ｍ Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミンＮ−メチル−
５−オキシー１−（フエニルメチル）一６−ピロリジン
カルボックスアミド １００Ｊｉ’（０．４３モル）のメチル５−オキソー１
−（フエニルメチル）一ピロリジンカルボキシレート（
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｕＬ，１５１９（１９６１））
、５０〇一のメタノールおよび１００Ｉ！（３．２モル
）のメチルアミンからなる混合物を１６時間圧力容器中
で１００℃において加熱した。この反応混合物を冷却し
，アンモニアおよびメタノールを減圧下で除去した。残
留物をジクロロメタン中に入れついで３Ｘ１００ｄｌＮ
水酸化ナ｝ＩＪウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ，溶媒を減圧で除去して８ａ３＆のＮ
−メチル−５−オキソー１−（フエニルメチル）−３−
ピロリジンカルボックスアミドを白色固体として得た。
融点８２．５〜８３．０℃。
元素分析値（Ｃ，３Ｈ１６Ｎ２０２として）この物質は
次の工程で使用された。
Ｎ−メチル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン １０００−のテトラヒドロフラン中における３Ｚ４０．
９（１．００モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸
濁液に窒素下においてテトラヒドロフラン中におけるａ
ａ６ｙ（ｏ．ｓｓｏ−ｒ−ル）のＮ−メチル−５−オキ
ソー１−（フエニルメチル）−５−ピロリジンカルボッ
クスアミドの溶液を滴加した。
ついでこの反応を一夜、還流した。反応フラスコを水浴
中で冷却し，これに３７．４−の水．６Ｚ４一の１５チ
水酸化ナトリウムおよび１１２．２−の水を加えた。沈
澱した固体を炉過しついで熱エタノールで洗浄した。炉
液を一緒にし，それを濃縮しついでジクロロメタン中に
溶解し，Ｆ過し，硫酸マグネシウム上で乾燥させそして
溶媒を減圧下で蒸発させて６ａ６８．９のＮ−メチル−
１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン
を油状物として得た。この物質はさらに精製せずに次の
工程で使用された。
Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタンアミン６７．２８．
？（０．３２モル）のＮ−メチル−１−（フエニルメチ
ル）−３−ピロリジンメタンアミン，３ｇの２０％Ｐｄ
／Ｃおよび６００−のメタノールからなる混合物を１８
時間室温で約４．５Ｘ１０Ｐａにおいて水素雰囲気中で
振盪した。別の５ｇの２０％ｐａ／ｃを加えて水素化を
６．５時間続けた。別の５．０Ｉの２０％Ｐｄ／＊炭を
加えてさらに水素化を４．５時間続けた。触媒をＦ過し
そしてそのＦ液を減圧下で蒸発させた。残留物を真空下
で（７２〜７６℃，１０．５ｍｍＥｇ→蒸留してａ３２
．？のＮ−メチルー３−ピロリジンメタンアミンを得た
。
実施例Ｎ Ｎ一エチル−６−ピロリジンメタンアミンＮ一エチル−
５−オキソー１−（フエニルメチル）−３−ビロリジン
カルポキシアミド ２００ｍ０．８６モル）のメチル５−オキソー１−（フ
エニルメチル）一ピロリジンカルボキシレ−ト（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６．１５１９（１９６１）：Ｉ，１
０００一のメタノールおよび２００．９（４．４モル）
のエチルアミンからなる混合物を１７．２時間圧力反応
器中で１００℃において加熱した。この反応混合物を冷
却し，過剰のエチルアミンおよびメタノールを減圧下で
除去した。残留物をジクロロメタン中に入れついで３Ｘ
１５０ｍｒＩＮ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ，溶媒を減圧で除去して
１０４．６．９のＮ一エチル−５−オキシー１−（フエ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシアミドを白色
固体として得た。融点９７〜９９℃。
この物質は次の工程で使用された。
Ｎ一エチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
メタンアミン ８００−のテトラヒドロフラン中における１０＆６８１
１（２．８６Ｑ％／ｌｚ）の水素化アルミニウムリチウ
ムの懸濁液に窒素下で６００−のテトラヒドロフラン中
における１９４．５Ｊｉ’（０．７９０モル）ノＮ−エ
チル−５−オキソー１−（フェニルメチル）−３−ヒロ
リジンカルボックスアミドの溶液を滴加した。
ついでこの反応を４時間還流した。この反応フラスコを
水浴中で冷却し，これに１ｏ８ｔｎｌ．の水，１０８−
の１５％水酸化ナトリウムおよび３２４一の水を加えた
。沈澱した固体を渥過しついで熱エタノールで洗浄した
。ｒ液を一緒にし，これを濃縮しついでジク四ロメタン
中に溶解し．Ｐ過し，硫酸マグネシウム上で乾燥させそ
して溶媒を減圧下で蒸発させて１５１．ｉのＮ−，Ｃチ
ル−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジンメタンア
ミンを油状物として得だ。
この物質はさらに精製せずに次の工程で使用された。
Ｎ一エチル−３−ピロリジンメタンアミン１５１．６５
．９（０．６９５モル）のＮ一エチル−１−（フエニル
メチル）−３１ビロリジンメタンアミン，！Ｍの２０％
ｐａ／ｃおよび１１００−のエタノールからなる混合物
を２１．６時間室温で約４．５Ｘ１０５Ｐａにおいて水
素雰囲気中において振盪した。別の５１／の２０％Ｐｄ
／Ｃを加えて水素化を２４時間続けた。触媒を炉過し、
Ｆ液を減圧下で蒸発させた。残留物を真空中で（８８〜
９１℃，１１．５ｍｍＨｇ’）蒸留して６６．０．９の
Ｎ一エチル−３−ピロリジンメタンアミンを得た。
実施例Ｏ Ｎ−（２，２．２−トリフルオロエチル）−３−ビロリ
ジンメタンアミン ５−オキシー１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２，２．
２−トリフルオロエチル）−５−ピロリジンカルボキシ
アミド １５０ｄのテトラヒドロフラン中における２１．９．９
（０．１００モル）のメチル−５−オキソー１−（フエ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレートの混合
物を皆素下で水浴中において０℃に冷却し、これに２４
．６２．ｐ（ｏ．１ｓｏモル）のカルポニルジイミダゾ
ールを加えた。この反応をｏ℃で３０分間ついで室温で
３０分間攪拌した。これに１！ｌ．５５．５ｌ（０．１
００モル）の２．２．２−｝リフルオロエチルアミン塩
酸塩，１５．２２．９（０．１００モル）の１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７ーエンおよび
１００−のテトラヒドロ７ランからなる溶液を加えた。
この反応を一夜，室温で攪拌した。溶媒を減圧で除去し
た。残留物をジクロロメタンに入れついで３Ｘ１５０一
飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウム士で乾燥させ，溶媒を減圧下で除去した。
生成物を酢酸エチルを用いてシリヵ上でカラムクロマト
グラフィーにかけることにより精製してａ５（［’の５
−オキソー１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２，２．２
−トリフルオロエチル）−６−ビロリジンカルボックス
アミドを得た。融点１１０〜１１２℃。
この物質は次の工程で使用された。
１−（フエニルメチル）−Ｎ−（２，２．２−トリフル
オロエチル）−３−ビロリジンメタンアミン１００ＩＩ
１／のテトラヒドロフラン中Ｋおけるａ５０．９（２ａ
３モル）の５−オキソー１−（フェニルメチル）−Ｎ−
（２，２．２−｝リフルオロエチル）−３ーピロリジン
メタンアミンの混合物を５０一のテトラヒドロフラン中
における３．２２．９（８４．９ミリモル）の水素化ア
ルミニウムリチウムに滴加した。この反応を２時間還流
し，ついで一夜．室温で攪拌した。この反応を水浴中で
冷却し，これに５．２−の水．五２−の１５チ水酸化ナ
トリウムおよび９．６一の水を加えた。沈澱した塩を炉
過しついで熱エタノールで洗浄した。Ｆ液を一緒にし．
これを減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに入
れ％炉過しついで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶
媒を減圧で除去して７．１５Ｆの１−（フェニルメチル
）−Ｎ−（２．２．２−トリフルオロエチル）−３−ピ
ロリジンメタンアミンを得た。
この物質はさらに精製せずに，次の工程で使用された。
Ｎ−（２．２．２−｝り７ルオロエチル）−３−ビロリ
ジンメタンアミン ｚ．１ｓｌｓ２６．ｓミリモル）の１−（フエニルメチ
ル）−Ｎ−（２，２．２−｝り７ルオロメチル）−３ー
ビロリジンメタンアミン，１００ｍ／のメタノールおよ
び０．７ｇの２０％Ｐｄ／Ｃからなる混合物を２４時間
約４．５Ｘ１０５Ｐａおよび室温において水素雰囲気中
で振盪した。触媒を戸過しついでＦ液を減圧下で蒸発さ
せた。残留物を真空下で（６６〜６５℃，２．８−ψ蒸
留して２．５５．９のＮ−（２，２．２−｝リフルオロ
エチル）−３−ビロリジンメタンアミンを得た。
実施例Ｐ Ｎ−プロビル−３−ピロリジンメタンアミン５−オキソ
ー１−（フェニルメチル）一Ｎ−プロビル−３−ピロリ
ジンカルポキシアミド １５０ｔ＋７のアセトニトリル中における１０．９６＃
（５０ミリモル）の５−オキソー１−（フェニルメチル
）−３−ビロリジンカルボン酸の溶液に９．７３ｇ（６
０ミリモル）の１，１′一カルボニルジイミダゾールを
加えた。この反応を１時間６０℃に加熱し，室温に冷却
しついで４．１３１９（７０ミリモル）のｎ−プロビル
アミンで処理した。２時間攪拌した後に溶媒を真空中で
除去し，残留物をエーテルと水との間に分配した。有機
層を水，ＩＮ塩酸で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥
させ，漣過しついで真空中で蒸発させて１２．１’の５
−オキソー１−（フエニルメチル）−Ｎ−−１ロピルー
３−ピロリジンカルボックスアミドを得た。融点８６〜
８７℃。
１−（フエニルメチル）一Ｎ−プロビル−５−ピロリジ
ンメタンアミン １５０−の乾燥テトラヒドロフラン中におけるａ２，Ｆ
（ａ２モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液Ｋ
１２．Ｏｇ（４５．６ミリモル）の固体５−オキソー１
−（フエニルメチル）一Ｎ−プロビル−３−ピロリジン
カルボックスアミドを滴加した。
添加が終了したら，この反応混合物を室温で１８時間つ
いで還流で２時間攪拌した。室温に冷却後との混合物を
最後の添加を滴定しなから８一の水，８＋ｎｔの１５％
水酸化ナトリウム水溶液および２４ｔｌＬｔの水で順次
、少しずつ処理して顆粒状沈澱を調製した。この固体を
炉過により除去し，テトラヒドロフランで洗浄しついで
済液を真空中で蒸発させて９．６１Ｉ／Ｏ１−（フエニ
ルメチル）−Ｎ−プロビル−６−ピロリジンメタンアミ
ンを重質のシロップとして得た。
この物質はさらに精製せずに次の工程のだめに使用され
た。
Ｎ−プロビル−６−ビロリジンメタンアミン１４．ｏｌ
６ｏ．ｏミリモル）の１−（フエニルメチル）−Ｎ−プ
ロビル−５−ビロリジンメタンアミン，１．０Ｉ１の２
０％Ｐｄ／Ｃおよび１４０−のメタノールからなる混合
物を２４時間約４．５Ｘ１０５Ｐａおよび室温において
水素雰囲気中で振盪した。触媒をセライトを通して漣過
することにより除去し，そのν液を濃縮しついで真空蒸
留して７．１．９のＮープロビル−５−ピロリジンメタ
ンアミンを得た。沸点４９〜５０℃／０．２５間。
実施例Ｑ Ｎ−シクロプロビル−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキシー１−（フエニルメチル）一Ｎ−シクロプロ
ビル−３−ピロリジンカルボキシアミド１５０−のアセ
トニトリル中における１６．４．？（７５ミリモル）の
５−オキシー１−（フェニルメチル）一６−ピロリジン
カルボン酸の溶液に１ｉ８．？（８５ミリモル）の１，
１′一カルボニルジイミダゾールを加えた。この反応を
１時間６０℃に加熱し，室温に冷却しついで４．ｓｓｌ
８５ミリモル）のシクロプロビルアミンで処理した。こ
の反応を１８時間室温で攪拌し，溶媒を真空中で除去し
そして残留物をクロロポルムと水との間に分配した。
有機層を水、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ，Ｐ過しついで真空中で蒸発させて１ａｎの５
−オキソー１−（フエニルメチル）一Ｎ−シクロプロビ
ル−３−ビロリジンカルボキシアミドを得た。融点９４
〜９６℃。
１−（フエニルメチル）−Ｎ−シクロプロビル−３−ピ
ロリジンメタンアミン １５０−の乾燥テトラヒドロンラン中におけるａ２Ｊ？
（０．２０モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁
液に１ａＯｉ７０．ＯミＩＪモル）の固体，５−オキシ
ー１−（フエニルメチル）一Ｎ−シクロゾロビル−３−
ピロリジ／カルボックスアミドを滴加した。添加が終了
したら、この反応混合物を室温で１８時間ついで還流で
２時間攪拌した。これを室温Ｋ冷却した彼にその混合物
を８一の水，８−の１５％水酸化ナトリウム水溶液およ
び２４−の水で順次，最後の添加を滴定しながら少しず
つ処理して顆粒状沈澱を調製した。
固体を炉過によシ除去し，テトラヒドロフランで洗浄し
ついで沖液を真空中で蒸発させて１６．０ｇの１−（フ
エニルメチル）一Ｎ−シクロプロビル−３−ビロリジン
メタンアミンを重油として得た。これはさらＫＮ製せず
に次の工程で使用された。
Ｎ−シクロプロビル−３−ビロリジンメタンアミン １３．６＃（５９．０ミリモル）の１−（フエニルメチ
ル）一Ｎ−シクロプロビル−３−ピロリジンメタンアミ
ン，０．５．９の２０チＰｄ／Ｃおよび１４〇一のメタ
ノールからなる混合物を２４時間室温で約４．５Ｘ１０
Ｐａにおいて水素雰囲気中で振盪した。
触媒をセライトを通して炉過することにより除去し．Ｐ
液を濃縮しついで真空中で蒸留して６．５１のＮ−シク
ロプロビル−６−ビロリジンメタンアミンを得た。沸点
８８〜９０℃／１３ｍｘｏ実施例Ｒ Ｎ−（２−プロビル）−３−ピロリジンメタンアミン ５−オキシー１−（フエニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ビル）−３−ビロリジンカルボキシアミド１５０＋ｎｔ
のアセトニトリル中における１６．４＆（７５．０ミリ
モル）の５−オキソー１−（フェニルメチル）＝３−ピ
ロリジンカルボン酸の溶液に１３．８＃（８５．０ミリ
モル）の１，１′一カルボニルジイミダゾールを加えた
。この反応を１時間６０℃に加熱し，室温に冷却しつい
で５．０．９（８５ミリモル）のインプロビルアミンで
処理した。この反応を１８時間室温で攪拌し，溶媒を真
空中で除去しついで残留物をクｐロホルムと水との間に
分配した。有機層を水，ＩＮ塩酸で洗浄し，硫酸マグネ
シウム上で乾燥させついで真空中で蒸発させて１ａ６．
？の５−オキシー１−（フェニルメチル）一Ｎ−（２−
プロビル）−３−ピロリジンヵルボックスアミドを得た
。融点１２２〜１２４℃０１−（フエニルメチル）−Ｎ
−（２−プロビル）−３−ピロリジンメタンアミン １５０−の乾燥テトラヒドロフラン中におけるａ２１０
．２モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に１
ａ３．９（７０．０ミリモル）の固体，５一オキシー１
−（フエニルメチル）−Ｎ−（２−プロビル）−３−ピ
ロリジンカルボックスアミドを滴加した。添加終了後，
この反応混合物を室温で１８時間攪拌しついで２時間還
流した。これを室温に冷却後その混合物を．最後の添加
を滴定しながら８−の水、８−の１５チ水酸化ナトリウ
ム水溶液および２４ＷＬｔの水で順次少しずつ処理して
顆粒状沈澱を調製した。この固体を炉過Ｋより除去し、
テトラヒドロフランで洗浄しついでν液を真空中で蒸発
させて１５．＋ｌの１−（フエニルメチル）一Ｎ−（２
−プロビル）−３−ビロリジンメタンアミンを重質のシ
ロップとして得た。
この物質はさらに精製せずに次の工程のために使用され
た。
Ｎ−（２−プロビル）−５−ピロリジンメタンアミン １ｉ４．Ｖ（５８．０ばリモル）の１−フェニルメチル
ーＮ−（２−プロビル）−３−ビロリジンメタンアミン
，１．０．９の２０チＰｄ／Ｃおよび１３０−のメタノ
ールからなる混合物を２４時間約４．５Ｘ１０Ｐａおよ
び室温で水素雰囲気中において振盪した。
触媒をセライトを通して戸過することにより除去し，Ｐ
液を濃縮しついで其空蒸留して６．３１ＩのＮ−（２−
プロビル）−６−ビロリジンメタンアミンを得た。沸点
５８〜６０℃７３．５ｗ。
実施例日 ２−（（３−ピ四リジニルメチル）アミン〕エタノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキシー１−（フ
エニルメチル）−３−ピロリジンヵルポキシアミド ４６．７Ｆ（１２００モル）のメチル−５−オキソ−１
−（フエニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレー
ト（，Ｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１５１９（１９
６１））、５６．７ｆ（１６００モル）の２−アミノエ
タノールおよび５００ｄのメタノールからなる混合物を
一夜還流した。この反応を室温に冷却しついで溶媒を減
圧で除去した。残留物をジクロロメタンに入れついで５
Ｘ１００１４１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。水性層
を−５にし、３ｘ１５０ｍジクロロメタンで抽出し、つ
いで一を８にし、再び３×１５０１１Ｌｌジクロロメタ
ンで抽出した。水性層を減圧で濃縮し、生成するスラリ
ーをジクロロメタン中で攪拌した。堪．はｒ去した。有
機層を一緒にし、それを硫酸マグネシウム上で乾燥させ
そして溶媒を減圧で除去して４７．９９０Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−オキソー１−フエニルメチル）
−３−ピ四リジンカルボキシアミドを油状物として得た
。これはさらに精製せずに次の工程で使用された。
２−〔〔（１−（フエニルメチル）−３−ビロリジニル
〕メチル〕アミン〕エタノール２００ｍＡ’のテトラヒ
ドロフラン中における４６．６６ｆ（０．１７８モル）
のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソー２−（
フエニルメチル）−３−ビロリジンカルがツクスア建ド
の混合物を１５０１のテトラヒドロフラン中における２
０．２５ｆ（０．５３４モル）の水素化アルミニウムリ
チウムのスラリーに滴加した。この反応を３時間還汗し
、ついで水浴中で冷却した。その後２０−の水、２０１
の１５チ水酸化ナ｝ＩＪウムついで６０−の水を加えて
後処理を行力った。
この反応をｒ過し、沈殿をエタノールで洗浄した。ｒ液
を減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタンに入れ、硫酸
マグネシウム上で乾燥させついで溶媒を減圧下で除去し
て３２．３１ｆの２一（［（１−（フエニルメチル）−
３−ヒロリシニル〕メチル〕アミン〕エタノールを油状
物として得た。この物質はさらに精製せずに次の工程で
使用された。
２−（（５−ピロリジニルメチル）アミン〕エタノール ３２．３２Ｆの２−（（（１−（フェニルメチル）一３
−ビロリジニル〕−メチル〕アミノ〕エタノール、３３
０１のメタノールおよび３ｔの２ｏ％ｐｄ／木炭からな
る混合物を１８時′間約４．５×１ｏ’ｐａおよび室温
において水素雰囲気中で振盪した。ついで溶媒を減圧で
除去した。残留物を真空下で（沸点１２９〜１３１℃、
１．ｓｒｎｍａｇ）蒸留して１１．４３９の２−［（３
−ピロリジ；ルメチル）アミン〕エタノールを得タ。
実施例Ｔ １，１−ジメチルエチル（１−（Ｎフエニルメチル）−
３−アゼチジニル〕カルノ七メート３４１の水および１
００１Ｌｌの第３級ブタノールの混合物中における１２
．２２（５１．２ミ’Ｊモル）の１−（ジフエニルメチ
ル）−３−アゼチジンアミンの溶液を１１．４ｒ（５２
ミリモル）の：）第３級プチルジカルボネートで少しず
つ処理した。
添加終了稜、との戊応を６０℃で１時■１ついで室温で
１８時間加熱した。この反応混合物を水で希釈しついで
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、Ｆ過しついで真空中で蒸
発させて１４．６２の１．１−シメチルエチル−１−（
ジフエニルメチル）−３−アゼチジニル〕カルパメート
を得た。融点１４８〜１５３℃。
夾施例Ｕ １．１−ジメチルエチルー（３−アゼチジニル）カルノ
メート １００１ＩＬｌ！のテトラヒドロフラン中における１４
．２ｒ（４２．０ミリモル）の１，１−ジメチルエチル
ー［１−（ジフエニルメチル）−３−アゼチジニル〕カ
ルノセメートの溶液を２４時間４．５×１ｏ’ｐａにお
いて水素界囲気中で２ｖの２０％ｐａ／Ｃと共に振盪し
た。この反応をセ２イトを通してＰ過しついで溶媒を真
空中で除去した。残留物をヘキサンで数回磨砕して６．
５１の１．１一リメチルエチル−（３−アゼチジニル）
カルパメートを不溶性残留物として得た。′ 実施例■ １−（：）フエニルメチル）−３−アゼチ．リンメタン
アミン ２００ｄの乾燥テトラヒドロフラン中における５．７１
（０．１５そル）の水素化アルミニウムリチウムの懸滞
液を１８．６ｆ（７５ミリモル）の固体、３−シアノー
１−（ジフエニルメチル）アゼチジンで少しずつ処理し
た。添加終了後、この反応を２時間室温で攪拌し、４時
間還流しついで１８時間室温で掃拌した。最後の水添加
を滴定しながら、順次６１ＩＬｌの水、６＃！ｌの１５
チ水酸化ナトリウムおよび１８−の水を加えることによ
シこの反応を分解して顆粒状沈殿を得た。
無機沈殿なＰ過により除去し、テトラヒドロンランで洗
浄しついで真空中で蒸発させて１６．９Ｆの１−（ジフ
エニルメチル）−３−アゼチジンメタンアミンを重油と
して得た。
実施例Ｘ １，１−ジメチルエチル［［１−（ジフエニルメチル）
−３−アゼチジニル〕メチル〕カルパメート ３４１の水および１００ｄの第３級ブタノール中におけ
る１２．（１（４７ミリモル）の１−（ジフェニルメチ
ル）−３−アゼチリンメタンアミン、２。０８Ｆ（５２
ミリモル）の水酸化ナトリウムの溶液に１１．ｌＦ（５
２ミＩＪモル）のり第３級プチルジカルがネートを滴加
した。この反応を６０℃で１時間ついで宰温で１８時間
加熱した。
ついでこの反応を水で希釈し、クロロホルムで抽出した
。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ｆ
過しついで真空中で蒸発させて１４．２Ｆの１，１−ジ
メチルエチル（（１−（ジフエニルメチル）−３−アゼ
チジニル〕メチル〕カルパメートを得た。
実施例Ｙ １．１−ジメチル（３−アゼチジニルメチル）カルパメ
ート １５０−のテトラヒドロ７ラン中における１３．７Ｆ（
３８．９ミリモル）の１．１−ジメチルエチル［［（１
−ジフエニルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カ
ルパメートの溶液を２４時間４．５Ｘ１０’Ｐａにおい
て水素雰囲気中で２ｆの２０４ｐａ／ｃと共に振！した
。この反応をセライトを通してｆ過しついで溶媒を真空
中で除去した。残留物をヘキサンで数回磨砕して６．８
ｆの１，１−ジメチル−（３−アゼチジニル）カルパメ
ートを粘稠性油状物として得た。これはさらに精製せず
に使用された。
実施例２ １−（９フエニルメチル）一Ｎ−メチル−３−アゼチジ
ンカルがキシアミド ７５耐のアセトニトリル中における７．５ｆ（２Ｅミリ
モル）の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カ
ル〆ン酸の溶液に６．Ｏｆ（３７ミリモル）の１．１′
一カル？ニルジイミダゾールを加えた。この反応を２時
間６０℃で加熱し、引き続き３．１１１Ｆ（３０．８ミ
リモル）のトリエチルアミンおよび２．０８ｆ（３０．
８ミリモル）のメチルアミン塩酸塩で処理した。この反
応をさらに１時間６０℃で攪拌し、溶媒を真空中で蒸発
させついで残留物をクロロホルムに溶解した。これを水
洗しついで硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、クロ
ロホルム層を真空中で蒸発させて９．０ｔの１−（ジフ
ェニルメチル）一Ｎ−メチル−３−アゼチジンカルゴキ
シアミドを得た。融点１０３〜１０７℃。
実施例ＡＡ １−（ジフエニルメチル）一Ｎ−メチル−３−アゼチジ
ンメタンアミン ５０ｄの乾燥テトラヒドロフラン中における３．２ｔ（
８５ミリそル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液
に５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中における８．５
Ｐ（２８ミリモル）の１−ジフエニルメチルーＮ−メチ
ル−３−アゼチジンカルデキシアミドの溶液を滴加した
。添加終了後、この反応を２時間還流し、室温に冷却し
ついで最後の水添加を滴定しながら３．４１ＩＬｌの水
、５．４ｍ７！の１５係水酸化ナトリウムおよび１０．
２ｄの水を順次加えて分解して顆粒状沈殿を得た。
無機沈殿をｆ過によ９除去し、テトラヒドロフランで洗
浄しついで真空中で蒸発させた。残留物をクロロホルム
に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ｆ過しつい
で真空中で蒸発させて７．０１の１−（ジフエニルメチ
ル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタンアミンを重い
シロソッとして得た。これはさらに精製せずに使用され
た。
実施例ＢＢ Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタンアミン１００ｍｌの
メタノール中における６．７９（２５ミリモル）の１−
ジフエニルメチルーＮ−メチル−３−アゼチジンメタン
アミンの溶液を１８時間４．５Ｘ１０５Ｐａで水素雰囲
気中において２．Ｏｆ２０％ｐａ／ｃと共Ｋ振盪した。
この反応をセライトを通してｒ過しついで溶媒を真空中
で除去した。残留物をヘキサンで数回磨砕して不溶性残
留物としての２．３ｆのΣ−メチル−３−アゼチジンメ
タンアきンを重いシロップとして得た。
これはさらに精製せずに使用された。
実施例ＣＣ １−（ジフエニルメチル）一Ｎ−エチル−３−７ゼチジ
ンカルポキシアミド ７５ｄのアセトニトリル中における７．５？（２８ミリ
モル）の１−（ジフエニルメチル）アゼチジン−３−カ
ル？ン酸の溶液に６．Ｃｌ（．５７ミリモル）の１．１
′一カルデニルジイミダゾールを加えた。どの反応を２
時間６０℃で加熱し、続いて３．１Ｆ（３０．８ミリモ
ル）のトリエチルアミンオ！ヒ２．５２Ｆ（３０．８ミ
リモル）のエチルアミン塩酸塩で処理した。この反応を
さらに１時間６０℃で攪拌し、溶媒を真空中で蒸発させ
ついで残留物をクロロホルムに溶解した。これを水洗し
ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、クロロホ
ルム層を真空中で蒸発させて９。４ｆの１−（−，’フ
エニルメチル）一Ｎ＝エチル−３一アゼチジンカルボキ
シアミドを得た。融点９１〜９５℃。
実施例ＤＤ １−（ジフエニルメチル）−Ｎ−エチル−３一アゼチジ
ンメタンアミン ５０１の乾燥テトラヒドロフラン中における３．２ｆ（
８５ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液
に５０１Ｅ／の乾燥テトラヒドロフラン中における８．
５ｆ（２８．０ξリモル）の１−（ジフエニルメチル）
一Ｎ一エチル−３−アゼチジンカルがキシアミドの溶液
を滴加した。添加終了後、この反応を２時間還流し、室
温に冷却しついで最後の水添加を滴定しながら順次に３
．４１の水、３．４１の１５係水酸化ナトリウム水溶液
および１０．２１１Ｌｌの水を加えて分解して顆粒状沈
殿を得た。この無機沈殿をＦ過により除去し、テトラヒ
ドロフランで洗浄しついで真空中で蒸発させて６．７ｆ
の１−（：）フエニルメチル）一Ｎ＝エチル−３−アゼ
チジンメタンアミンを重質のシロップとして得た。これ
はさらに精製せずに使用された。
実施例ＥＩ Ｎ一エチル−３−アゼチジンメタンアミン１００ｄのメ
タノール中における６．４９（２５ミリモル）の１−（
ジフエニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタ
ンアミンの溶液を１８時間４．５Ｘ１０’Ｐａで水素雰
囲気中において２．Ｏｆの２０４ｐｄ／ｃと共に振盪し
た。この反応をセライトを通して沢過しついで溶媒を真
空中で除去した。弗留物をヘキサンで数回磨砕して不溶
性残留物として１．６ｆのＮ一エチル−３一アゼチジン
メタンアミンを重いシロップとして得た。これはさらに
精製せずに使用された。
実施例ＦＦ ２−メチル−２，７−ジアザスビロ［４．４］ノナンー
１．３．８−トリオン ４０−の４０チメチルアミン水溶液中における２０．５
ＶＣ０．ＯＢ４モル）の３−エトキシヵルデ二ルー５−
オキシー３−ビロリジン酢酸エチルエステル（Ｊ．Ｏｒ
ｇ，．Ｃｈｅｍ．４６．２７５７（１９８１）’）の溶
液を一夜、室温で攪拌しついでこれを油浴中に入れ、３
０分かかって徐々に２２０’Ｃに加熱し、揮発物質を開
いたフラスコから蒸留させしめた。粗生成物をエタノー
ルから晶出させて１２．５６ｆの表題化合物を得た。融
点２０１〜２０４＋１ｃｏ 元素分析値（ｃｓＨｌｏＮ２０Ｂとして）Ｃ（婆）Ｈ（
チ）Ｎ（＠ 計算値：５２．７４５．５３１５．３８実測値：５２．
８７５．６０１５．２５実施例ＧＧ ７−ペンジル−２−メチル−２．７−ジアザスピロ［４
．４）ノナンー１．３．８−｝リオン窒素雰囲気下にお
いてあらかじめトルエンで２回洗浄されそ１，て１０ｔ
ＪのＮ，Ｎ−’ジメチルホルムアミドでおおわれた水素
化ナトリウムの５０チ油性懸濁液０．０５Ｏｆ（１０．
４ミリモル）（２０ｄのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中における１．８２Ｓ’（１０ミリモル）の２−メチル
−２，７一ジアザスぎ口［４．４Ｅノナンー１．３．８
−トリオンの溶液を徐々に加えた。これを１時間攪拌し
た後に１。４０Ｆ（１１ミｌＪモル）のペンジルクロラ
イドを加えついで室温で一夜、攪拌を続けた。
真空中で濃縮して容量を少なくした後に、残留物を４０
−の水で希釈しついでジクロロメタンで２回抽出した。
有機相を一緒にし、これを水洗し、研酸マグネシウム上
で乾燥させついで蒸発させて固体を得た。トルエンニヘ
キサンから晶出させて１．７４ｒの表題化合物を得た。
融点１５７〜１５８℃。
元素分析仙（Ｃ１ｂＨよ。Ｎ２０３として）２−ペンジ
ル−７−メチル−２，７−リアザスピロ［４．４）ノナ
ンジ塩酸塩 ３０ｍのテトラヒドロフラン中におｆｆル０．９５Ｐ（
２５ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液
に５０ｄのテトラヒドロフラン中における１．３６ｆ（
５．０ミリモル）の７−ペンジルー２−メチル−２．７
−ジアザスビロ［４．４〕ノナンー１．３．８−｝リオ
ンの溶液を滴加した。
この混合物を室温で一夜、攪拌し、１時間還流し、冷却
し、ついで０．９５ｄの水、０．９５ｒｎｌＯ１５チ水
酸化ナトリウム溶液および２．８ｄの水で少しずつ処理
した。無機固体をｒ過にょシ除去した後、Ｐ液を真空中
で濃縮しそシロップな得、これをインプロパノールに溶
解しついでイイプロ，ｅノール中における過剰の６Ｎ地
化水素で処理した。これを晶出させて０．９７ｔの表題
化合物を得た。融点２３３〜２３４℃。
元素分析値（ＣエａＨ２ｔＮｚｃｔ２として）２−メチ
ル−２，７−：）アザスビロ〔４．４’ｌノナンジ填酸
塩 １５０ｍｌのメタノール中における７−ベンジル−２−
メチル−２，７−リアザスビロ（４．４）ノナンジ塩酸
地の溶液を２日間４．５Ｘ１０Ｐａで１．０１の２０％
ｐａ／ｃ触媒を用いて水素化した。
ｒ過後、ｒ液を濃縮して濃シロップを得、これにアセト
ニトリルを添加して晶出させて１６４℃で軟化しそして
１６８〜１７０℃で融解する１１．５０２の表題化合物
を得た。
元素分析値（ＣＥＩＨ１８Ｎ２Ｃ／，１１として）２−
エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４〕ノナンー１．
３．８−｝リオン 過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム中における２４．３３ｆ（
０．１００？’Ｊモル）の５−エトキシカルボニル−５
−オキソー３−ビロリジン酢酸エチルエステルの懸濁液
を室温で３時間攪拌し、希塩酸で酸性にしついで真空中
で蒸発乾固させた。生成物である３−カルポキシ−５−
オキシー３−ビロリジン酢酸をイソゾロビルアルコール
に入れ、Ｆ過によシ不溶性塩化ナトリウムから分離し、
濃縮してシロップを得、それを１００１の７０係エチル
アミン中に溶解した。この溶液を油浴中で徐々に２３０
℃に加熱して揮発物質を蒸留させしめついで１０分間２
３０〜２４０℃に維持した。これを冷却後、その生成物
をイソプロビルアルコールから晶出させて１０．１２ｆ
の表題イヒ合物を得た。融点、１６８〜１６９℃。
元素分析値（Ｃ９Ｈｌ２Ｎ２０３として）２−エチル−
７−ペンジル−２．７−ジアザスピ口［４．４Ｅノナン
ー１，３．８−｝リオン５０１のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中における水素化ナトリウム（トルエンで洗浄
された２．２Ｏｆの６０％油状懸濁液（０．０５５モル
））の懸濁液を１００−〇Ｎ，Ｎ−リメチルホルムアミ
ド中における１０．Ｏｒ（０．０５１モル）の２−エチ
ル−２，７−リアザスピロ［４．４］ノナンー１，３．
８−トリオンの溶液で徐々に処理した。１５分攪拌した
後に、６．４ｄ（０．０５５モル）のペンジルクロライ
ドを滴加し、その混合物を一夜、攪拌し、真空中で濃縮
しついで水一メチレンクロライドと共に振盪した。有枦
層を乾燥させ、蒸発させそして牛成物をトルエンーヘキ
サンから晶出させて１１．１１Ｆの表題化合物を得た。
融点、１２５〜１２６．５℃。
元素分析値（Ｃエ。ＨエｆｌＮ２ｏ，として）２−ベン
ジル−７−エチル−２．７−シアザスビロ［４．４”ｌ
ノナンジ地酸塩 ２５０−のテトラヒドロフラン中における６．０Ｏｒ（
０．１５８モル）の水素化アルミニウムリチウムのＦ＆
’ｌ濁液に１００−のテトラヒドロフラン中における１
１．０Ｏｒ（０．０３８５モル）の２−エチル−７−ペ
ンジルー２．７−シアザスピロ（４．４］ノナンー１．
３．８−｝リオンの溶液を滴加した。これを一夜、摺拌
した徒にその混合物を１時間還流し、冷却しついで６ｄ
の水、６ｄの１５係水酸化ナ｝ＩＪウムおよび１８ｖｔ
ｌの水で少しずつ処理した。無機固体をｆ過によシ分離
し、ｒ液を濃縮し、エーテル中に入れ、硫酸ｉグネシウ
ムで乾燥させついで再蒸発させた。生成するシロップを
イソプロビルアルコールに溶解しついでイソプロビルア
ルコール中における過剰の塩化水素で処理して９．６３
ｆの表題化合物を得た。融点、１９６〜１９８℃（分解
）。
元素分析値（ｃｘｓＨａａ馬ｃｔ，として）２−エチル
−２．７−リアザスビロ［４．４］ノナンジ地酸塩 １００ｔｌ（Ｄｌタ）−ル中における９、５ｏｔ（０．
０３［１モル）の２−ペンジル−７−エチル−２，７−
リアザスピロ［４．４］ノナンジ塙酸塩の溶液を２２時
間４．５Ｘ１０’Ｐａにオイテ１．Ｏｒ（７）２０１Ｐ
ｄ／Ｃ触媒て水素化した。これをＦ過した後に、その溶
液を濃縮してシロップにしついでアセトニトリルから晶
出させて６．６ｆの表題化合物を得た。
融点１６８〜１７２℃。
元素分析値（ＣｅＨ２ｏＮｍＣｌ２として）１−シクロ
ゾロピル−６．７．８−｝１７フルオロ〜１．４−：）
ヒドロー４−オキソー３−キノリンヵルポン酸 ２，３，４．５−テトラフルオローβ−オキシーベンゼ
ンプロ／々ン酸、エチルエステル ７５ｄのジクロロメタン中における３０．Ｏｒ（１５５
ミリモル）の２．５，４．５−テトラフルオロ安息香酸
に１４．８ｍ／（１．１当Ｊｉ｝）のオキサリルクロラ
イドを加えた。ついでこの混合物を３滴の乾＃Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドで処理し、その活発な反応を一夜
、室温で攪拌した。ついでこの混合物を濃縮して油状物
を得、これをトルエン中に入れついで再濃縮して次の工
程で使用される２，３，４．５−テトラ７ルオロペンゾ
イルクロライドを得た。
−３５℃において７００−の乾燥テトラヒドロフラン中
における４０．９２９＜５１０ミリモル）のマロン酸半
エチルエステルにｎ−ブチルリチウムの流れを１当量に
なるまで加えた。添加中この混合物を−１５〜−３０’
に給持しついで−５℃に加温し、それを１（１１Ｉｖの
ビビリジルで処理した。この温度で残シのｎ−ブチルリ
チウムを指示薬が桃含になるまで加えた。全部で２８２
ｄ（７）２．２Ｎｎ−ブチルリチウムが加えられた。こ
の混合物を再び−７８℃に冷却し、これに温度を一定に
保ちながら１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中にお
ける２，３，４．５−テトラフルオロベンゾイルクロラ
イドの溶液を加えた。この酸クロライドの添加後反応混
合物を４５分間攪拌した。それを−３５℃に加温しつい
でこれを１３５一の２Ｎｉ酸中に注いだ。この混合物に
１ｔの水および１．５ｔのジクロロメタンを加え八〇そ
の水性相を分離しついでさらに別の１．５ｔのジクロロ
メタンで抽出した。有機相を一緒にし、これを炭酸水素
ナ｝ＩＪウムついで１Ｎ塩酸で洗浄した。そのジクロロ
メタンを乾燥させ（硫酸マグネシウムで）ついで濃縮し
て固体を得、これを冷スンタンで磨砕して３７．８Ｆの
２．３，４．５−テトラフルオローβ−オキソーペンゼ
ンプロノ々ン酸、エチルエステルを得た。融点６３〜６
５℃。
１−シクロプロピル−６．７，Ｂ−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸 １７．６Ｆ（６６．６ミリモル）の２．３，４．５−テ
トラフルオローβ−オキソーペンゼンプロノｑン酸に１
４．６ｔ（約１．５当量）のトリエチルオルトホルメー
トおよび１６．１９Ｆ（２．３８当量）の酢酸無水物を
加えた。この混合物を２時間１２σで還流しついで８０
゜Ｃに冷却し、真空中で濃縮した。この混合物を第３級
ブタノールで希釈し、１０゜Ｃに冷却しついでこれに１
２０ｙＬｌ！の第３ブタノール中における５．８？（１
．０５当ｆｔ）のシクロプロビルアミンを加えた。この
混合物を２０゜Ｃで３０分間攪拌しついで一夜、５０゜
Ｃに加温した。これにこの温度で５０ｄの第３ブタノー
ル中の入５ｖのカリウム第３ブトキシドを加え、その混
合物を４時間攪拌した。それを戸過し、固体を２５０１
ｌＬＡ’の熱酢酸中に溶解しついで２０〇一の３Ｎ塩酸
を１００゜Ｃで４時間かがって少しずつ加えた。この混
合物を冷却し、固体を集めて１５．４４Ｆ（８２％）の
１−シクロプロビル−６．７．８−｝リフルオロ−１．
４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸を
得た。融点、２２６〜２２８゜Ｃ０ 実施例００ １．１−ジメチルエチル（６−ピロリジニル）カルパメ
ート Ｌ１’）メチルエチル（１−（フェニルメチル）一６−
ピロリジニル〕カルバメート ７７．０ｆ（０．４４モル）の３−アミノー１−（フエ
ニルメチル）ピロリジｙ［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４
、１２２９（１９８１）］、４４０ｍ７（０．４４モル
）の１．ＯＮ水酸化ナトリウムおよび６００ａ／の第３
級プチルアルコールからなる溶液を９８．２ｆ（０．４
５モル）のジ第３級プチルジヵルパメートで少しずつ処
理した。この反応を１８時間室温で攪拌しついで溶媒を
真空中で除去した。残留物をエーテルと水との間に分配
した。その水性層をエーテルで再抽出し、各エーテル層
を一緒にし、それを水洗し、乾燥させ（Ｍｇ８０，で）
、炉過しついでエーテルを石油エーテルで置き換えなが
ら蒸気浴上で蒸発させた。生成する結晶をｐ過により除
去し、エーテル／石油エーテル（１：１）で洗浄しつい
で真空乾燥させて８４．８２の１．１−ジメチルエチル
（１−（フエニルメチル）−３−ビロリジニル〕カル／
七メートを得た。融点１１４〜１１５゜Ｃ，Ｆ液を濃縮
することにより第２群（１６．７Ｓ’）が得られた。
１，１−ジメチルエチル（３−ビロリジニル）カル／之
メート ２７．６ｆ（０．１モル）の１．１−：ｙメチルエチル
〔１一（フエニルメチル）−３−ピロリジニル〕カルノ
メート、１．Ｏｆの２０％Ｐｄ／Ｃおよび１４０耐のメ
タノールからなる混合物を２４時間約ｓｏｐｓｉおよび
室温において水素雰囲気中で振盪した。触媒はセライト
を通して戸過することにより除去し、Ｆ液を真空中で濃
縮して、放置すると固化した１８．４ｒの１，１−ジメ
チルエチル（３−ビロリジニル）カルパメートを得た。
実施例ＰＰ ４−〔ＬＳ−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロー
２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル １２６．Ｏｒ（０．４モル）の４−（６−クロロー３−
ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボン酸
エチルエステル（ＥＰ出願公告第９４２５号明細書に記
載のようにして製造された）、７６，１グ（０．５モル
）の１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−
７−エン（ＤＢＴＩ）、２８．６ｆ（０．５モル）のシ
クロプロビルアミンおよび５００ｍｌの無水エタノール
からなる溶液を４８時間室温で攪拌した。ついでこの溶
液を４時間還流で加熱しそして真空中で濃縮した。残留
物をクロロホルムと水との間に分配した。クロロホルム
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させついで真空中で濃縮
した。残留物をエーテルで磨砕して６４．Ｏｆの表題化
合物を得た。融点１００〜１０３゜Ｃ０ ４−Ｃ６−Ｃアセチルシクロプロビルアミノ）一３−ニ
トロ−２−ピリジニル〕−１−ビベラジンカルボン酸エ
チルエステル ６４、Ｏｆ（０．１９モル）の４−Ｃ６−（シクロプロ
ピルアミノ）−３−二トロ−２−ピＩＪｕニル〕−１−
ビペラジンカルボン酸エチルエステル、１１５ｄの酢酸
無水物および１１５ｄの酢酸からなる溶液を３６時間蒸
気浴上で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエ
タノールおよびトルエンの混合物で磨砕し、これも真空
中で蒸発させて６８．３ｆの表題化合物を得た。融点９
０〜９５゜Ｃ０ ４−４６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ア
ミノー２−ビリジニル〕−１−ピペラリンカルボン酸エ
チルエステル １７．ｏｒ（４５ミリモル）の４−（６−（アセチルシ
クロプロピルアミン）−３−二トロ−２−ピリジニル−
１−ビペラリンカルボン酸エチルエステル，１．５ｆの
ラネーニッケルおよび１８０ｄの無水エタノールからな
る混合物を約２４時間約５０ｐｓｉおよび室温で水素雰
凹気中において振盪した。触媒はセライトを通して戸過
することにより除去しそして溶媒を真空中で除去して１
５．２Ｍ’の表題化合物を得た。融点１４９〜１５０゜
Ｃ０ ２−［：４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニ
ル］−６−（アセチルシクロプロビルアミノ）−６−ビ
リジンアゾニウム“テトラフルオロボレート ２０．８ｆ（６０ミリモル）の４−（６−アセチルシク
ロプロピルアミン）−３−アミノー２−ピリジニル〕−
１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、４４−のエ
タノールおよび２７１１ｔＩ！の４８％テトラフルオロ
硼酸からなる溶液を０゛Ｃに冷却し、これを温度を０〜
５”Ｃに維持しながら窒素下において８−の水中におけ
る４．５６Ｆ（６６ミリモル）の亜硝酸ナトリウムの溶
液で少しずつ処理した。添加終了後、この反応を１時間
０〜５゜Ｃで攪拌しついで温度を１０゛Ｃ以下に保持し
なから１５０１の無水エーテルで処理した。固体を戸過
により除去し、その沈殿をエタノール／エーテル（１：
１）、エーテルで洗浄しついで真空中で乾燥させて２４
．５ｆの表題化合物を得た。融点、１００〜１０５”（
：’（分解）。
４−（６−（アセチルシクロプロピルアミン）一３−７
ルオロー２−ピリジニル〕゜−１−ピペラシンカルボン
酸エチルエステル ８００１７！の還流トルエンに固体としての４６，２ｒ
（０．１モル）の２−（４−（エトキシカルボニル）−
１−ピペラジニル］−６−（アセチルシクロプロピルア
ミノ）−３−ピリジンジアゾニウムテトラフルオロボレ
ートを少しずつ加えた。添加終了後この反応を１０分間
還流しついでトルエンを不溶性沈殿から傾写した。トル
エンを真空中で蒸発させついで残留物をクロロホルムと
水との間に分配した。クロロホルム層を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で洗浄しついで硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、真空中で蒸発させて１３．７９の表題化合
物を粘稠性油状物として得だ。最初のトルエン不溶性物
質をクロロホルムおよび水中に分配させることによυさ
らに別の１０．２ｒを得ることができた。その噌１６沫
１猛１ｃイト−２献，レ」シーμ［１１＾Ｉ，レＪ舷詠
４冫←Ｊ看し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで真
空中で蒸発させ、残留物をクロロホルム／酢酸エチル（
６：４）で溶離させながらシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけた。またこのフラクションは放置しても晶
出しない粘稠性油状物であった。両フラクションはその
後の工程で使用されるに十分純粋であった。
４−（６−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロー
２−ピリジニル〕−１−ピペラジンヵルボン酸エチルエ
ステル ２１．９Ｓ’（６３ミリモル）の４−Ｃ６−（アセチル
シクロプロビルアミン）−３−７ルオ０−２−ビリジニ
ル〕−１−ピペラジンヵルボン酸エチルエステル、１７
０ｍ＃の１５％塩酸および２５５罰のメタノールからな
る溶液を１時間還流しついで１８時間室温で攪拌させし
めた。メタノールを真空中で除去し、その水性酸を１．
０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０．５の塩基性にした。
この混合物をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム
層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させついで真空
中で蒸発させて１７．６４の表題化合物を得た。融点、
６８〜７０℃０１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
．４−１ヒドロー４−オキシー７−（１−ビ啄ラジニル
）−１，８−ナフチリジン−３−カルデン酸Ａルート １−〔シクロプロピル［６−４４−（エトキシカルボニ
ル）−１−ピ啄ラジニル〕−５−フルオロー２−ピリジ
ニル〕アミン〕メチレン〕プアハンニ酸ジエチルエステ
ル ３．８９（１２．３ミリモル）の４−〔６−（シクロプ
ロピルアミノ）−３−フルオロー２−ビリジニル〕−１
−ピパラジンカルポン酸、エチルエステル、２．７９（
１２．３ミリモル）のジエチル（エトキシメチレン）マ
ロネートおよび５０ｍｌのキシレンからなる溶液を２４
時間還流した。
溶媒を真空中で除去し、残留物をクロロポルム／酢酸エ
チル（８０／２０）で溶離させ々がらシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけて、さらに精製せずに使用さわ
る２．３′？の表題化合物を粘稠性油状物として得た。
エチル１−シクロプロピル−６−７ルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソー７−４４−（エトキシカル？ニル
）−１−ピペラジニル〕−１，ｓ−ナフチリジン−３−
カルがキシレート 温度を５５〜６０℃に保持し力から、１５ｍ／’の酢酸
無水物中における２．３ｆｌ（４．８ミ’Ｊモル）の〔
〔シクロプロビルＣ６−Ｃ４−（エトキシヵルボニル〕
−１〜ビペラジニル〕−５−フルオロー２−ピリジニル
〕アミン〕メチレン〕プロ／Ｑンジ酸ジエチルエステル
の溶液を５ｍ／！の９８チ硫酸で少しずつ処理した。添
加が終了したら、この反応を１時間攪拌しついで５０ｆ
の氷上に注いだ。この水性懸濁液をクロロホルムで抽出
し、そのクロロホルム層を水洗］２、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、ｒ過しついで真空中で蒸発させた。残留
物を、着た真空中で除去される数個の部分のエタノール
／トルエンで磨砕して０．４１の表題化合物を得た。融
点１８４〜１８６℃。
最初の水性フラクションを濃縮することによりさらに別
の０．５２の生成物を得ることができた。
融点１８４〜１８６℃。
１−シクロプロピル−６−７ルオロ−１．４−シヒドロ
−４−オキシー７−（１−ピＡラジニル）−１，８−ナ
フチリジン−３−カルポン酸０．７ｆ（１．６ミリモル
）のエチル１−シクロプロビル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４一オキソー７−Ｃ４−（エトキシカルデ
ニル）一１−ビペラジニル）−１．８−ナ７チリジン−
３一カルボキシレー｝，６ｄの１０％水酸化ナトリウム
水溶液および２ｄのエタノールからなる懸濁液を３時間
還流した。この反応を繊維ガラスパッドを通して炉過す
ることによシ清澄しついで６．０Ｍ塩酸でｐＨ１．５の
酸性にしそして凍結乾燥させた。残留物を１０ｄの水酸
化アンモニウム中に溶解し、その溶液を真空中で濃縮し
た。
生成した沈殿を戸過によシ除去し、エタノール水溶液、
エーテルで洗浄しついで真空乾燥させて００４ＩＩを得
た。融点、２７４〜２７６℃。
Ｂルート ４−Ｃ６−Ｃシクロプロピル（２，２−ジメチル−４．
６−ジオキソ−１，６−ジオキサン−５−イリジン）ア
ミノ）−３−７ルオロー２−ビリジニル〕−１−ビス２
ジンカルボン酸エチルエステル １７．６ｆ（５７ミリモル）の４−（６−（シクロプロ
ピルアミノ）−３−７ルオロー２−ピリジニル〕−１−
ｅベラジンカルポン酔エチルエステル、１１．６ｒ（６
３ミリモル）の５−（メトキシメチレン）−２．２−ジ
メチル−１，６−ジオキサンー４．６−’）オンおよび
２５０ｄのメタノールから々る溶液を４畦間室温で攪拌
した。この固体をＰ過により除去し、メタノール、エー
テルで洗浄しついで真空乾燥させて１７．６ｆの表顧什
合物を得た。融点１７７〜１７８℃。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキシー７−［４−（エトキシカルボニル）−１
−ピペラジニル〕−３−カル？ン酸 温度を５０〜６０℃に保持しながら、１２５１の酢酸無
水物中における１７．ｏｒ（３７．０ミリモル）の４−
（６−（シクロプロビル（２，２−ジメチルー４．６−
ジオキソ−１．３−ジオキサン−５−イリデン）アミノ
〕−３−７ルオロー２−ビリ’）＝ル〕．１−ビＡラジ
ンカルポン酸エチルエステルの溶液を３５ｓＥ／０９８
係硫酸で少しずつ処理した。添加終了後、この反応を２
時間攪拌しついで６００２の氷十に注いだ。この混合物
を１時間攪拌し、生成する沈殿をＦｉｌによ９除去し、
水洗しついで真空乾燥させて１０．２ｆの表題化合物を
得た。融点２７７〜２７９℃。
１−シクロプロビル−６−７ルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソー７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナ
フチリジン−３−カル？冫酸１０．２ｆ（２５ミリモル
）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキシー７−Ｃ４−（エトキシカルぎニル）
−１−ビペラジニル）−１．８−ナ７チリジン−３−カ
ルボン酸、１００ｍの１０ｑ６水酸化ナトリウム水溶液
および４０−のエタノールからなる溶液を３時間還流し
た。この溶液を濃縮して１２５１にしついで氷酢酸で酸
性化してｐＨ７．３にした。
牛成する沈殿をｒ過により除去し、５０チエタノール水
溶液、エーテルで洗浄しついで真空乾燥させて７．２２
の表題化合物を得た。融点２７４〜２７６℃。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−４−オキシー１，８−ナフチリジン
−３−カルデン酸 温度を２５〜３０℃に保持しながら、１０ｍの９８ヂ研
酸中における２ｍｌ！の７０％硝酸の溶液に１．Ｏｒ（
３．０ミリモル）の１−シクロプロビル＝６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ビベラジ
ニル）−１．８−ナフチリジン−３−カルデン酸を少し
ずつ加えた。生成する溶液を１８時間室温で攪拌しつい
で４０ｆの氷上に注いだ。この混合物を２４時間室温で
攪拌し、真空中で＊縮し、その一を水酸化ナトリウム水
溶液で１２に調整しついで繊維ガラスパッドを通して沢
過した。ｒ液を６．０Ｍｍ酸で酸性化してー１３．５に
し、生成する沈殿をｒ過によシ除去し、水ついでエーテ
ルで洗浄しそして真空乾燥させて０．２３ｆの表題化合
物を得た。
融点、３２５〜３２７℃。
７−クロロ−１−シクロゾロビル−６−フルオロー１，
４−ジヒドロ−４−オキシー１，８−ナフチリジン−６
−カルボン酸 ２１！Ｌｌのオキシ塩化りん中における０．１９９（０
．７２ミリモル）の１−シクロプロビル−６−フルオロ
ー１，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキシー１
，８−ナフチリジン−３−カルがン酸の懸濁液を％時間
還流で加熱した。生成する溶液を室温に冷却し、溶媒を
真空中で除去した。残留物を氷一水で磨砕し、生成する
固体をｒ過によシ除去し、水ついでエーテルで洗浄し？
いて真空乾燥させて０．１１ｆの表題化合物を得た。
融点、２０９〜２１２℃。
実施例Ｑ，Ｑ． （ｓ）−Ｎ一エチル−３−ピロリジンメタンアミンリ増
酸塩 Ｃ３Ｒ−（Ｒ？Ｒ＊）〕−５−オキシー１−（１−フエ
ニルエチル）−３−ピロリリンカルデン酸オよび［３８
−（Ｒ７Ｒ″’）１−５−オキソー１−（１−フエニル
エチル）−３−４’ロリシンカルポン酸 １００−のキシレン中における１３．１０ｆ、（０．１
モル）のイタコン酸および１２．１２ｒ（０．１モル）
のＲ（＋）一α−メチルペンジルアミンの混合物を一夜
、逝流し、室温に冷却しついでＰ過して１４．７６ｒ（
６ｓ％）の無色結晶である表題化合物をジアステレオマ
ーの混合物として得た。
〔α〕ゎ＋１１３．６℃（０，１．１６、エタノール）
。
元素分析値（Ｃｘ！ＩＨｘａｌＮＯｓとして）Ｃ３Ｒ−
（Ｒ”＋ｎｌＩ′＞〕−メチル−５−オキソー１−（１
−フェニルエチル）−３−ピロリシンカル？キシレート
および（３ｓ−（Ｒ”，Ｓ”）〕−メチル−５−オキシ
ー１−（１−フエニルエチル）＝３−ピロリジンカルが
キシレート １３００ｄ（７）メタノール中における１２６．６ｔ（
０．５４３モル）の［３Ｒ−（Ｒ”，Ｒ”）］−５−オ
キソー１−（１−フエニルエチル）−６−ピロリジンカ
ル？ン酸および（：ｓｓ−（Ｒ”＋Ｓ”）：）−５−オ
キソー１−（１−フエニルエチル）−３−１’ロリジン
カルデン酸および０．５０５’の１）−｝ルエンスルホ
ン酸の溶液を一夜、還流した。溶媒を蒸発させ、残留物
をジクロロメタンに入れ、３ｘ３００罰ＩＢｉＮａＯＨ
溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，で）ついで蒸発さ
せてジアステレオマーエステルの混合物、１３１．７９
を得た。これを、酢酸エチルーぼンタン（３：２）を用
いてシリカゲルのカラム上でクロマトグラフイーにかけ
て７４．９ｒ（５６１）の（３Ｒ−（Ｒ’：ｆ”）〕−
メｆｙｖ５−オキソー１−（１−フエニルエチル）−３
一ピロリジンカルボキシレートを液体として得た。〔α
〕ゎ＋８４，１゜（ｃ，１．０６、メタノール）。
元素分析値（Ｃｌ４ＨｌヮＮｏ３として）後の方のフラ
クションを蒸発させて３８．３ｆ（２９チ）の（３Ｂ−
（Ｒ？Ｓ”）〕−メチル５−オキ／−１−（１−フエニ
ルエチル）−３−ピロリジンカルデン酸を無色結晶とし
て得た。融点、６９〜７１℃、〔α：１，＋１１６．２
°Ｃ（Ｃ，１．０３、メタノール）。
元素分析値（Ｃｌ．４Ｈｌフ１１１０３として）［３Ｒ
−（Ｒ７Ｒ９））−１−（１−フエニルエチル）−５−
ピロリジンメタノール ７５ｄの乾燥テトラヒドロフラン中における１０．ＯＳ
’（４０．５ミリモル）のＣ３Ｒ−（Ｒ”，Ｒ”）：）
−メチル５−オキソー１−（１−フエニルエチル）＝３
−ピロリジンカルボキシレートの溶液を１００ｄのテト
ラヒドロフラン中における６．５０ｒ（１７１ミリモル
）の水素化アルミニウムリチウムの混合物に滴加した。
この混合物を一夜こ還流し、５０ｍ／のデトラヒドロフ
ランで希釈しついで６，５ｄの水，６．５ｍｌの１５チ
水酸化ナトリウムおよび１９．５ｍｇの水で希釈した。
固体をｒ過によシ除去し、沢液を蒸発させてシロップを
得、これをジクロロメタンに溶解し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ，で）ついで再蒸発させて８．０６Ｆの相結晶性生成
物を得た。ヘキサンから再結晶させて７．２５ｆ（８７
％）の表題化合物を得た。融点８６〜８８℃〔α〕１、
＋５１．３°Ｃ．（Ｃ，１．０６、メタノール）。
元素分析値（Ｃ１３Ｈよ，Ｎｏとして）（３Ｒ−（Ｒ，
Ｒ））−３−クロロメチル−１−（１−フェニルエチル
）ヒロリシン ５ｍＢの１．２−：）クロロエタン中における０．５０
ｆ（２．４４ミ９モル）（ＤＣ３Ｒ−（Ｒ”，Ｒ”））
−１一（１−フエニルエチル）−５−ビロリシンメタノ
ールの溶液を２１のチオニルクロライドで処理し、２時
間還汗し、蒸発させついでエーテルでの磨砕によシ晶出
させてｏ．ｓ４ｆ（１ｏｏ％）の表題化合物な埠酸塩と
して得た。融点、１４０〜１４６℃、〔α］．＋２７．
８℃（（！，１．０７、メタノール）。
元素分析値（Ｃ．５Ｈ１．Ｃｔ，Ｎとして）［３Ｂ−（
ＲτＳ”）”ｌ−Ｎ一エチル−１−（１−フエニルエチ
ル）−５−ピロリシンメタンアミ／６０−の７０チェチ
ルアミン中における４．Ｏｖ（１５．４ミＩ７モル）＋
７）（３Ｒ−（Ｒ”，Ｒ”））−３−（クロロメチル）
−１−（１−フエニルエチ／１／）ピロリジンの溶液を
一夜、蒸気浴上で圧力瓶中において加熱した。この混合
物を冷却し、Ｆ過しついで蒸発させて濃シロップを得、
これを５０ｍ６の２Ｎ水酸化ナトリウムで処理しついで
３×３０ｍｌジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒
にし、これを乾燥させ（ＭｇｓＯ４で）ついで蒸発させ
て３．４Ｓｌ（９８’Ｚ）の表順化合物をシロップとし
て得た。〔α］Ｄ＋４５６℃（（！，１．０４、メタノ
ール）。
元素分析値（Ｃ１１５Ｈ２４Ｎ２として）（ｓ）−ｎ−
エチル−３−ピロリジンメタンアミンジ地酸塩 １００１ＩＬｌノメタノール中における５．９７ｆ（２
５．７ミリモル）の（３８−（Ｒ？Ｓ”）〕一Ｎ一エチ
ルー１−（１−フエニルエチル）−３−ピロリシンメタ
ンアミンの溶液を２３時間５０ｐｓｉにおいて０．６１
１の２０１ｐａ／Ｃ触媒で水素化した。これにさらに触
媒（［ｌＬ６，！ｉ’）を加え、反応をさらに２３時間
続けた。これを戸過し、溶媒を蒸発させた後に生成物を
蒸留して２．０５９（６２％）の表題化合物を遊離塩基
として得ん。沸点７４℃（８ｍｍＨｇ）。１試料（［１
２５，９’）を１０ｄのエーテルに溶解し、それを２−
プロパノール中における１ｄの６Ｎ塩化水素で処理し、
エタノールから２回晶出させた後に０．２９１のアミン
ジ塩酸塩を得た。融点１８４．５〜１８５．５°Ｃ〔α
）１）＋５，４°Ｃ（ｃ，α８５、０．ＩＮＮａＯＨ）
。
実施例ＲＲ Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ピロリジンメタンアミンＮ，Ｎ
−ジメチル−５−オキシー１−（フェニルメチル）−３
−ビロリジンカルボキシアミド１５．ＯＦ（６４．３ミ
リモル）のメチル−５−オキソー１−（フエニルメチル
）ビロリリンカルボキシレート［Ｊ．Ｏｒｐ．Ｃｈｅｍ
．２６．１５１９（１９６１）：］および１００罰のメ
チルアルコールからなる混合物を０．５時間Ｄ℃に冷却
した。この溶液に過剰のＮ，Ｎ−ジメチルアミン（約５
０１、１．１１モル）を加えた。この反応を一夜、相拌
しついで室温にした。この混合物を減圧下で濃縮しつい
でクロロホルム、ヘキサン、２−プロノ々ノール（６：
３：１）を使用してシリカ土でクロマトグラフイーにか
けて４．９１ｆ（３１チ）のＮ，Ｎ−ジメチル−５−オ
キシー１−（フエニルメチル）−３−ピロリジンカルボ
キシアミドを澄んだ黄色油状物として３月だ。この物質
は次の工程で使用された。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（フエニルメチル）−３一ピロ
リジンメタンアミン １．４１ｆ（３５ミＩＪモル）の水素化アルミニウムリ
チウムおよび６０ｍｌのテトラヒドロフランからなる懸
濁液中に２．９１？（１１．８ミ１７モル）のＮ，Ｎ−
ジメチル−５−オキシー１−（フエニルメチル）−３−
ビロリジンカルボキシアミドおよび１５−の無水テトラ
ヒドロフランからなる溶液を滴加した。この反応混合物
を一夜、還流しついで室温に冷却した。この溶液に１．
５罰の水、１．５１１Ｌｌ！の１５チ水酸化ナトリウム
および４．５一の水を加えた。生成する沈殿をｒ過した
。ｆ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させついで溶媒を減圧下で蒸発
させた。残留物を管球から管球へ移行させる蒸留によっ
て１．５Ｍ（５８％）のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（フエ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタンアミンを澄んだ液
体として得た。この物質は次の工程で使用された。
Ｎ，ＩＪ−ジメチル−３−ピロリジンメタンアミン１．
２５ｒ（５．７２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルー１−
（フエニルメチル）−３−ピロリジ／メタンアミン、１
００１のメチルアルコール−０．２２の２０％ｐａ／ｃ
および水素からなる混合物を５５．１ｐθ１．０圧力で
振盪した。１６．８時間後に触媒をｒ過し、ｆ液を減圧
下で蒸発させた。残留物を管球から管球へ移行させる蒸
留によって０．７１９（９７係）のＮ，Ｎ−ジメチル−
５−ピロリジンメタンアミンを澄んだ黄色油状物として
得た。
実施例ＳＳ Ｎ，Ｎ−−，？エチル−３−ピロリジンメタンアミンＮ
，Ｎ−ジエチル−１−（フェニルメチル）−６−ビロリ
ジンメタンアミン ３２．９．９（（ｌＬ１５モル）の５−オキソー１−（
フェニルメチル）−３−ピロリシンヵルボン酸（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６、１５１９（１９６１））および
３００ｄのジクロロメタンからなる溶液に１５．２．９
（０．１５モル）のＮ−メチルモルホリンを加えた。１
５分後この溶液を−２５℃に冷却し、これＫ１６．３ｇ
（１１５モル）のエチルクロロホルメートを加えた。さ
らに１０分後この反応に１３．４Ｍ（［Ｌ１Ｂモル）の
ジェチルアミンおよび１８ｍのジクロロメタンからなる
溶液を加えた。二酸化炭素が発生し、１５時間後に１０
一のジクロロメタン中Ｋおける別の１０ｇ（α１３モル
）のジエチルアミンを加えた。この反応を４時間攪拌し
、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させついで減圧下で濃縮した。残留物を１７．４
ｇ（０．４６モル）の水素化アルミニウムリチウムおよ
び２１０ｄの無水テトラヒドロフランからなる懸濁液に
加えた。
この反応を一夜還流しついで室温に冷却した。
この冷却された溶液を１７．４ｄの水、１″７．４ｙｎ
ｌの１５％水酸化ナトリウムおよび５２．２ｄの水と共
に急冷した。生成す石沈殿を戸遇しついでエチルアルコ
ールで洗浄した。炉液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタ
ンに入れ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真
空下で除去して２５．８ｊ９（６９％）のＮ，Ｎ−ジエ
チル−１−（フェニルメチル）−３−ビロリジンメタン
アミンを黄色油状物として得た。この物質は精製せずに
次の工程で使用された。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ビロリジンメタンアミン２５．
４Ｎ（０１０モル）のＮ，Ｎ−ジェチル−１−（フェニ
ルメチル）−３−ピロリジンメタンアミン、２００ｄの
メチルアルコール，２１９のＰｄ／Ｃおよび水素からな
る混合物を５１５ｐｓｉ．の圧力で振盪した。２α３時
間後、触媒を炉過しついでｐ液を減圧下で濃縮した。残
留物を蒸留して１５．９１ＩのＮ，Ｎ−ジエチル−３−
ピロリリンメタンアミンを得た。
実施例ＴＴ ３−（エチルアミノ）ピロリジン ２５ｍｌの酢酸中における１２．７．９（７２ミリモル
）の３−アミノー１−（フエニルメチル）ピロリジンに
７５ｍ７の酢酸無水物を加え、その混合物を４時間還流
した。この反応を濃縮し、水中に入れついでｐＩ｛１１
においてエーテルで抽出した。エーテルを乾燥させ（硫
酸マグネシウムで）ついで濃縮して１０９３ｇの油状物
を得た。
この物質を直接、乾燥テトラヒドロフラン中に入れ、こ
れを１０℃で７５−のテトラヒドロ７ラン中における７
．１＋（１８４ミリモル）の水素化アルミニウムリチウ
ムに滴加した。この混合物を１８時間還流し、室温に冷
却し、７．０ｍｌの水、７．Ｏｒｄの１５係水酸化ナト
リウムおよび２ｔＯｍｌの水で順次、処理した。この混
合物を戸過し、濃縮し、ジクロロメタンに入れ、乾燥さ
せ（硫酸マグネシウムで）さらに濃縮しついで真空蒸留
して８．３０．９の３−（エチルアミノ）−１−（フエ
ニルメチル）ピロリジンを得た。この生成物を１００ｄ
のメタノール中Ｋおける１．ＯＩＩの２０％Ｐｄ／木炭
で処理しついで５１．４ｐｓｉ．で水素化した。２４時
間後この混合物を沖過し、濃縮しついで蒸留して２．１
ｇの３−（エチルアミン）ピロリジンを得た。
実施例ＵＵ ２−（（ｉ−ブトキシヵルポニルアミノ）メチル〕アゼ
チジン １−ヘン０ｈ−２−（（ｔ−１トキシヵルボニルアミノ
）メチル〕アゼチジン 温度を６０℃以下Ｋ保持しながら、１４．４Ｆ（８２．
０ミリモル）の１−ペンジル−２−（アミノメチル）ア
ゼチジン〔仏国特許第７９−００２５’８号明細書、ケ
ミカルアブストラクッ９４：２０８５７３ｎ（１９８１
））、９ｏ一の１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１２５ｄの
第６級ブチルアルコールからなる溶液に１９．６４ｇ（
９０ミリモル）のジー第３プチルジカルポネートを滴加
した。添加終了後、この反応を３時間６σで、ついで１
８時間室温で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物
をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を水洗し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ，で）ついで真空中で蒸発させて
１９。ｉ（９５％）の表題化合物を淡黄色油状物として
得た。これはさらに精製せずに使用された。
２−（（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル〕アゼ
チジン １８．８ｇ（６ａＯミリモル）の１−ベンジル−２−（
（第３プトキシ力ルポニルアミノ）メチル〕アゼチジン
、ａ２．９（１３７ミリモル）の酢酸、ｔＯｇの２０チ
Ｐｄ／Ｃ’および２００ｄのテトラヒドロフランからな
る懸濁液を１６時間４８３〜５１．７ｐｓｉ．の圧力お
よび２ｔ５〜２７℃の温度において水素雰囲気中で撮盪
した。触媒を炉過して除去しついで溶媒を真空中で除去
して、さらに精製せずに使用される１１．７．９（９２
％）の表題化合物を無色粘稠性油状物として得た。
実施例昔 ６，７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロー１一（
１−メチルシクロプロビル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 ５．０１１（１１３３ミリモル）の２．３，４．５−テ
トラフルオローβ−オキシーベンゼンプロパン酸、エチ
ルエステルに２．７６１１の酢酸無水物および２．５ｇ
のトリエチルーオルトホルメートを加えた。これらを２
．５時間還流しついで８０℃で高真空下において濃縮し
た。残留油状物を４５℃において５０ｄの第３級ブタノ
ール中における１．３３ｇ（ｔｌ当量）の１−アミノー
１−メチルシクロプロノ々ン塩酸塩（米国特許第３，４
５１，８０２号明細書）で処理した。この混合物に２０
−の第３級ブタノール中における１．４３１１．１当量
）のカリウム第３級ブトキシドを加えた。２４時間後こ
の混合物を２０１１１ｌの第３級ブタノール中における
さらに別の１．１当量のカリウム第３プトキシドで処理
しついで２４時間７ダに加熱した。この反応を冷却し、
一部分濃縮しついで沖過しだ。それらの固体舎７５ｍの
熱酢酸に溶解しついでこれＫ１００℃で２時間かかつテ
２５一の６Ｎ塩酸を少しずつ加えた。この反応さらに２
時間この温度Ｋ維持しついで２０ｄの水を加えた。この
混合物を冷却しついで炉過して２．０ｇの６．７．８−
｝リフルオロ−１，４−ジヒドロー１−（１−メチルシ
クロプロビル）−４−オキソー３−キノリンカルボン酸
を得た。融点２９２〜２９４℃。
実施例罪 ６，７．８−｝リフルオロ−１．４−ジヒドロー１−（
２−メチルシクロプロビル）−４−オキシー３−キノリ
ンカルボ／酸 ２−メチルシクロプロビルアミン（米国特許第３，４５
１，８０２号明細書に記載のようにして製造された）に
ついて実施例ＶＶの操作を使用すると３．０，！？（１
１３３ミリモル）の２．３，４．５−テトラ７ｋ，ｄ−
ローβ−オキソーベンゼンプロパン酸、エチルエステル
は異性体の混合物としてｔ７９ｇの６．７．８−｝リフ
ルオロ−１，４−ジヒドロー１−（２−メチルシクロプ
ロビル）−４−オキソー３−キノリンカルボン酸に変換
された。融点１６７〜１６８°ｃｏ 実施例ＸＸ ６，７．８−｝リフルオロ−１−（２，２．２−トリフ
ルオロエチル）−１．４−：）ヒドロー４−オキソー３
−キノリンカルボン酸 ２，２．２−｝リフルオロエチルアミンについて実施例
ＶＶの操作を使用すると、３．Ｏｆｊ（１１３３ミリモ
ル）の２．３，４．５−テト２フルオローβ一オキシー
ベンゼンプロ／Ｑン酸、エチルエステルは１．２８Ｆの
６．７．８−｝リフルオロ−１−（２，２．２−｝！ｊ
’：ｙルオロエチル）−１．４−シヒドロ−４−オキソ
ー３−キノリンカルボ゛ン董に変換された。融点２０５
〜２０７℃。
実施例ＹＹ １−（シクロプロビルメチル）−６．７．８−｝リフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキシー３一キノリンカ
ルポン酸 シクロプ口ピルメチルアミンについて実施例ｖｖの操作
を使用すると、３．０．９（１１．３３ミリモル）の２
．３，４．５−テトラフルオローβ−オキソーベンゼン
プロ／々ン酸、エチルエステルは１３１ｇの１−（シク
ロプロビルメチル）−６．７．８−トリフルオロ−１．
４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸に
変換された。融点２２３〜２５５℃（遅い分解）。
実施例２２ ６，７．８−｝リフルオロ−１．４−ジヒドロー１−（
１−メチルエチル）−４−オキソー３−キノリンカルボ
ン酸 イソプロビルアミンについて実施例■■の操作を使用す
ると、３．０＃（１１．３３ミリモル）の２．３，４．
５−テトラフルオローβ−オキソーベンゼンプロノ々ン
酸、エチルエステルはｔ２１，！ｉ＋の６．７．８−｝
リフルオロ−１，４−ジヒドロー１−（１−メｆルエチ
ル）−４−オキソー３−キノリンカルポン酸に変換され
た。融点２５６〜２６０℃。
実施例ＡＡＡ １−シクロベンチルー６．７．８−｝リフルオロ−１．
４−：）ヒドロー４−オキソー３−キノリンカルボン酸 シクロペンチルアミンについて実施例曹の操作を使用す
ると、３．０Ｉｉ（１１３３ミリモル）の２．３，４．
５−テトラフルオローβ−オキソーベンゼンプロパン酸
、エチルエステルｉｄ１．６３．９の１−シクロぱンチ
ルー６，７，８−｝’）フルオロ−１，４−ジヒドロー
４−オキソー３−キノリンカルボン酸に変換された。融
点２０６〜２０７℃。
実施例ＢＢＢ １−シクロヘキシル−６．７，８−ト！Ｊフルオ０−１
，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キメリンカルボン酸 シクロヘキシルアミンについて実施例品の操作を使用す
ると、３．ＯＦ（１１．３３ミリモル）の２．３，４．
５−テトラフルオローβ−オキシーベンゼンプロ，Ｑン
酸、エチルエステルは２．１３１Ｉの１−シクロヘキシ
ル−６．７．８−｝！ｊフルオロー１．４−：）ヒドロ
ー４−オキソー６−キノリンカルボン酸に変換された。
融点２６１〜２６４℃。
実施例ＣＣＣ １−シクロブチル−６．７．８−｝リフルオロ−１．４
−’）ヒドロー４−オキシー３−キノリンカルボン酸 シクロブチルアミンについて実施例ｖ■の招作を使用す
ると、５．Ｏｆ（１１．３５ミリモル）の２！１，４．
５−テトラフルオローβ−オキソーベン邊ンプロ，Ｑン
酸エチルエステルｔｉ１．０１ｆ（７）１−シクロブチ
ル−６．７．８−｝リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソー６−キノリンカルが〉酸に変換された。融点
、１９２〜１９４℃。
−７４４−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の構造式１ （式中、２は−Ｚ’〜（ＯＲ５Ｒ６）ｎｌｌＮＲ３Ｒ４
    、ｃａｔ％ＣＦ％Ｏ−ＯＨ，１〜６個の炭素原子ｔ有す
    るＣＯ−アルキル、１〜３１１！ｌの炭素涼子ｔ有する
    ０−ＮＨ−アルキルまたはＮであシ、Ｙは水素、弗素、
    塩素または臭素であＪ、ｎは１、２、３または４であ夛
    、ｎｌは１、２、３または４（ここでｎ＋ｎ’は合計２
    、３、４１たは５である）であシｎ１は０、１または２
    でめシそしてｎＩＩ＋は１または２であシ、Ｒｊは水素
    、１〜６個の炭素原子？有するアルキルまたは陽イオン
    であシ，Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
    ビニル、ハロアルキルまたは２〜４個の炭素原子ｔＷす
    るヒドロキシアノレキルであるかまたは３〜６個の炭累
    涼子？有するシクロアルキルであｌ）、Ｒｓは水素、１
    〜４個の炭累原子を有するアルキルまたは６〜６個の炭
    素原子を有するシクロアルキルであシ、Ｒ４は水素、１
    〜４個の炭素原子ｔ有するアノレキノレ、２〜４個の炭
    素涼子？有するヒドロキシアノレキル、トリフルオロエ
    チルまたはＲ７ＣＯ−（ここでＲ７は１〜４個の炭素原
    子ｔ−Ｖするアルキルまたは１〜４個の炭“素原子を有
    するアルコキシである）であるが但しＸがＮであシそし
    ′゜“′【二，ン て２がーＮＮＲ５Ｒ４（式中ｎ＋ｎ’鉱（（ＯＨ２ ３である）でるる場合はＲ５は６〜６個の炭素原子を有
    するシクロアルキルであるか、またはＲ５が１〜４個の
    炭累原子を肩するアルキルでめシそしてＲ４が１〜４個
    の炭素原子ｔ−有するアルキル、２〜４個の炭素原子を
    有するヒドロキシアルキルまた株トリ７ルオロエチルで
    めるものとし、Ｒ５は水素、または１〜６個の炭累涼子
    ｔＷするアルキルでめ夛ｓＲｂは水素または１〜３個の
    炭累原子ｔ庸するアルキルでめシ、ここでＸが０７０Ｈ
    である場合は０−ＯＨのその水素およびＮ−Ｒ２のＲ２
    は積形成注の基にむでＲ８は水系または１〜３個の災累
    原子ｔ″有するアルキル基であシそしてＲ９は水５ｌｃ
    または１〜３個の炭累原子を有するアルキル基でるる）
    によシＩｔ換されうるものと丁゜る）で表わされる化合
    物、その医薬上受答しうる酸付々Ｄ塩または塩基塩。 ２）７−（３−（アミンメチル）−１−ピロリジニル）
    −１−シクロプロピル−６ｍＢ−’）７ルオロー１．４
    −ジヒドロ−４−オキソー３一キノリンカルボン戚、そ
    の低級アルキルエステルまたはそのｔＩ！ｉ楽上受容し
    うる酸付加塩または塩基塩である前記特ＩＦＦ−請求の
    範囲弟１項に記載の化合物。 ５）１−シクロプロピル−７−（３−［：（エチルアミ
    ノ）一メテル〕−１−ビロリジニル〕−６．８−ジフル
    オア−１８４−ジヒドｏ−４−オキソー５−キノリンカ
    ルボン酸、そのｉＪｋ級アルキルエステルまたはその医
    栗上受容しうる酸付加塩または塩基塩である前記特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ４）７−（３−アミノー１−ピロリジニル〕一１−シク
    ロプロピル−６．８−ジ７ルオロ−１．４−ジヒドロ−
    ４−オキシー６−キノリンヵルポン酸、その低級アルキ
    ルエステルまたはその医薬上受答しうる酸付加塩または
    塩基塩でめる前記特許請求の範８第１項に記載の化合物
    。 ５）７−［：３−（アミノメチル）一１−ピロリジニル
    ］ｌ−シクロプロピル−Ｌ４−’；ヒドＯ−６−７ルオ
    ロー４−オキソー１．８−ナフテリジン−３−カルボン
    酸１その低級アルキルエステルまたはその医薬上受容し
    うる酸付加塩または塩基塩でめる前記％ｒｆ一求の範囲
    第１項に記載の化合物， ６）１−シク四プロビル−７−Ｃ３−（（エチルアミノ
    〕メチル〕−１−ビロリジニル〕−１．４−ジヒド０−
    ６−７ルオロー４−オキソー１．８一ナフチリジン−３
    −カルポン酸、その低級アルキルエステルまたはその医
    桑上受容しうる酸付加塩または塩基塩でるる前記特許鯖
    求の範８第１項に記載の化合物。 ７）７−［３−アミノー１−ピロリジニル〕−１−シク
    ロプロビル−１，４−ジヒド目一゛６一フルオロー４−
    オキソー１．８一ナ７チリジン−５−カルポン戚一その
    低級アルキルエステルまたはその医楽上受゛谷しうる威
    付加塩または塩基塩である前記特許請求の範囲弟１項に
    記載の化合物。 ８）１−シクロプロビル−７−［３−（（メチルアミノ
    ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６．８−ジ７ルオロ
    −１ｅ４−’）ヒドロー４−オキソー３−キノリンカル
    ボン酸、その低級アルキルエステルまたはその医薬上受
    容しうる戚付加塩または塩基塩である前記特許請求の範
    囲第ＩＪＩＫ記載の化合物。 ９）１−シクロプロビルー、７−（３−（エチルアミン
    ）−１−ピロリジニル）−６．８−ジ７ルオロ−１．４
    −ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルボンｒＲ％
    その低級アルキルエステルまたはその医薬上受容しうる
    虐付加塩または塩基塩である前記特許請求の範８第１項
    に記載の化合物。 １０）１−シクロプロピル−６，８−ジ７ルオロ−１．
    ４−ジヒドロ−７−（３−［（（１−メチルエチル）ア
    ミノ］メチル〕−１−ビロリジニル〕−４−オキソー３
    −キノリンカルポン酸ｔその低級アルキルエステルまた
    はその＠桑上覚谷しうるば付加！または塩基頃でるる前
    ｍｔ特許請求の範囲第１項Ｋ記載の化合物。 １１）次の構造弐ＩまたはＩ［ａ ♀一“８−θ゛゜ または ＯＨ２ＮＲ！ＩＲ４ １１ａ （式中Ｒ３およびＲ４は前記％許請求の範囲第１項に定
    義されたとお）であるが但しＲ５は水素ではあシえなｈ
    ものとする）で表わされる化合物およびその酸付加塩。
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