JPWO2005026147A1 - ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】 安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規なキノロンカルボン酸系化合物を提供する。【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で示されるグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ，ＰＲＳＰ，ＶＲＥといった耐性菌に対し、強い抗菌活性を示しかつ安全性に優れた７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチルピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体（代表例：１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸）を提供する。

Description

本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物に関する。
ノルフロキサシンの開発以来、ニューキノロンと呼ばれるキノロンカルボン酸系抗菌剤の開発が全世界で行われ、現在感染症の治療薬として重要な位置を占めるまでに発展している。
近年になってグラム陽性菌を中心に各種抗菌剤に耐性を示すメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）あるいはバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）などが増加し、治療の大きな妨げになっている。従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤はグラム陽性菌に対する抗菌力が本質的に弱いため、これらの耐性菌に対する治療薬として十分な効力を有しているとは言い難い。さらにキノロンカルボン酸系抗菌剤に対して耐性を示す黄色ブドウ球菌（ＱＲＳＡ）の増加も治療をさらに困難なものにしている。
３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル基を有するキノロンカルボン酸誘導体の例は知られているが、耐性菌に対する抗菌力や安全性については明らかとなっていない（特許文献１、２）。また、４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル基を有するキノロンカルボン酸誘導体については合成並びにその生物学的活性に関する報告はない。
特開昭５９−６７２６９号公報 ＷＯ９７／４００パンフレット
本発明が解決しようとする課題は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規なキノロンカルボン酸系化合物を提供することにある。
本発明はグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ，ＰＲＳＰ，ＶＲＥといった耐性菌に対し、強い抗菌活性を示しかつ安全性に優れた７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチルピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体を提供する。
即ち、本発明は
１）一般式（Ｉ）
Figure 2005026147
（式中、Ｒ１はハロゲン原子で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基、ハロゲン原子で１または２以上置換されていてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、またはハロゲン原子およびアミノ基から選択される同一または異なる置換基で１または２以上置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基を、Ｒ２は水素原子、炭素数１から３のアルキル基、医薬的に許容される陽イオンまたはプロドラッグとして容認できる基を、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基または炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ５は炭素数１から３のアルキル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはフッ素原子を、Ｒ６は水素原子またはフッ素原子を、Ａは窒素原子または＝Ｃ−Ｘ（Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基または炭素数１から３のアルコキシ基を示す）を示す）
で表されるキノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物、
２）前記一般式（Ｉ）においてＲ１がシクロプロピル基、２−フルオロシクロプロピル基、エチル基、２−フルオロエチル基、４−フルオロフェニル基または２，４−ジフルオロフェニル基である１）に記載の化合物およびその塩並びに水和物、
３）前記一般式（Ｉ）においてＲ１がシクロプロピル基、２−フルオロシクロプロピル基、エチル基、２−フルオロエチル基、４−フルオロフェニル基または２，４−ジフルオロフェニル基、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子である１）に記載の化合物およびその塩並びに水和物、
４）前記一般式（Ｉ）においてＲ１がシクロプロピル基、２−フルオロシクロプロピル基、エチル基、２−フルオロエチル基、４−フルオロフェニル基または２，４−ジフルオロフェニル基、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子およびＡが窒素原子または＝Ｃ−Ｘ（Ｘが水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはメチル基）である１）に記載の化合物およびその塩並びに水和物、
５）前記一般式（Ｉ）においてＲ１がシクロプロピル基、２−フルオロシクロプロピル基、エチル基、２−フルオロエチル基、４−フルオロフェニル基または２，４−ジフルオロフェニル基、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子、Ｒ５がフッ素原子またはメチル基およびＲ６が水素原子またはフッ素原子、Ａが窒素原子または＝Ｃ−Ｘ（Ｘが水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはメチル基）である１）に記載の化合物およびその塩並びに水和物、
６）上記１）ないし５）に記載の化合物及びその塩並びに水和物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤、に関するものである。
前記一般式（Ｉ）において医薬的に許容される陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンあるいはアンモニウムイオンを、およびプロドラッグとして容認できる基としてはピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、フタリジニル基、インダニル基、メトキシメチル基および５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基を示す。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
また、炭素数１から６のアルキル基とはエチル基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、２−ブチル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基およびヘキシル基を示す。炭素数３から６のシクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基を示す。炭素数１から３のアルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基およびシクロプロピル基を示す。炭素数１から３のアルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−プロポキシ基およびシクロプロピルオキシ基を示す。アリール基とはフェニル基およびナフチル基を示す。ヘテロアリール基とはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基およびイミダゾイル基を示す。
前記一般式で表される本発明化合物は新規な化合物であり、グラム陽性菌、特にＭＲＳＡ，ＰＲＳＰ，ＶＲＥといった耐性菌に対し、強い抗菌活性を示しかつ安全性に優れている。
前記一般式（Ｉ）で表されるキノロンカルボン酸誘導体としては、例えば１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−１−ピロリジニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−メチル−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、およびその塩並びに水和物等を挙げることができる。
前記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の製造方法の一実施形態を以下に示す。
本発明化合物は、例えば一般式（ＩＩ）
Figure 2005026147
［式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡは一般式（Ｉ）と同じ、Ｒ７はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子を、Ｒ８は水素原子、炭素数１から６のアルキル基、ベンジル基または一般式（ＩＩＩ）
Figure 2005026147
（式中Ｒ９およびＲ１０は同一または異なってフッ素原子または低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。）を示す。］で表される化合物を一般式（ＩＶ）
Figure 2005026147
（式中Ｒ５およびＲ６は一般式（Ｉ）と同じ、Ｒ１１は水素原子あるいはｔ−ブトキシカルボニル基等の窒素原子の保護基を示す。）で表される化合物あるいはその酸付加塩と反応させた後、必要ならばホウ素キレート、エステルあるいは窒素原子の保護基を除去することにより製造することができる。
一般式（ＩＩ）と一般式（ＩＶ）で表される化合物との反応は無溶媒またはアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、脱酸剤の存在下で実施される。脱酸剤としてはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩あるいはトリエチルアミン、ジアザビシクロ−７−ウンデセン、ピリジンなどの有機塩基性物質等を使用することができる。反応温度は通常室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５℃から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間で、通常３０分から１５時間で完結する。
一般式（Ｉ）で表される化合物は所望ならば、常法に従ってその塩に変換することができる。塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩があげられる。
さらに本発明化合物がヒトまたは動物へ投与される時は、従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用される。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、シロップ剤、水剤、点眼剤、座薬等により経口または非経口的に使用される。
本発明化合物およびその塩には、２つ以上の不斉炭素に基づく複数の光学異性体が存在し得るが、本発明はこれらの光学異性体もしくはジアステレオ異性体のいずれをも含み、またそれらの任意の比率を示す混合物またはラセミ体をも含むものである。
次に本発明化合物の試験例及び製造方法を、実施例をもって詳細に説明する。
＜参考例１＞
ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（４．０４ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（３．５８ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液に氷水冷下でシクロプロピルアミン（１．５３ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテル混液で結晶化させ、析出晶を濾取した。濾取した結晶をヘキサン−ジイソプロピルエーテル混液で洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶のｔｒａｎｓ−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（４．０７ｇ）を得た。
融点：８１−８３℃．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋）．
第二工程：
ｔａｒｎｓ−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（３．８０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）に懸濁し、１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（５８．８ｍＬ）を加えた後、８時間加熱還流した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）で抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５３ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、無色油状のｔａｒｎｓ−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（３．０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３４５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２１Ｈ３３Ｎ２Ｏ２（ＭＨ＋）として
計算値 ３４５．２５４２
実測値 ３４５．２５０５．
第三工程：
ｔａｒｎｓ−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（３．００ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え３．９×１０５Ｐａの水素圧下、室温で６間撹拌した。反応液中の触媒を濾去し、濾去した触媒をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、残渣を減圧乾燥して淡褐色油状のｔｒａｎｓ−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（２．１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：２５５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１４Ｈ２７Ｎ２Ｏ２（ＭＨ＋）として
計算値 ２５５．２０７３
実測値 ２５５．２０７９．
第四工程：
ｔｒａｎｓ−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（２．０７ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、室温で１３時間放置した。析出した結晶を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄後、減圧乾燥してｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジントリフルオロ酢酸塩を２．４７ｇ得た。この塩（２．３７ｇ）を水（５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１４とした後、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留で精製し、ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（６６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．３０−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．４５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２・２ＣＦ３ＣＯＯＨとして
計算値：Ｃ；４０．８４，Ｈ；５．２７，Ｎ；７．３３
実測値：Ｃ；４０．９０，Ｈ；５．４７，Ｎ；７．３７．
＜参考例２＞
（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（６．２７ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に懸濁し、シクロプロピルアミン（１．７６ｍＬ）次いで塩酸１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２．２ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、白色結晶の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（３．３２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏとして
計算値：Ｃ；７４．３８，Ｈ；８．５８，Ｎ；１０．８４
実測値：Ｃ；７４．４６，Ｈ；８．６７，Ｎ；１０．７２．
第二工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（５．５２ｇ）を用い、参考例１の第二工程と同様に反応を行い淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（４．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３４５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２１Ｈ３３Ｎ２Ｏ２（ＭＨ＋）として
計算値 ３４５．２５４２
実測値 ３４５．２５８５．
第三工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（４．００ｇ）を用い、参考例１の第三工程と同様に反応を行い、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（２．８８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：２５５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１４Ｈ２７Ｎ２Ｏ２（ＭＨ＋）として
計算値 ２５５．２０７３
実測値 ２５５．２０７０．
第四工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（２．７８ｇ）を用い、参考例１の第四工程と同様に反応を行い、（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（７３０ｍｇ）を得た。
比旋光度：＋７４．６°（ｃ＝０．６４８、メタノール）．
元素分析値（％）：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２・２ＣＦ３ＣＯＯＨとして
計算値：Ｃ；４０．８４，Ｈ；５．２７，Ｎ；７．３３
実測値：Ｃ；４０．７３，Ｈ；５．２６，Ｎ；７．３６．
＜参考例３＞
（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（１４．５ｇ）を用い、参考例２の第一工程と同様に反応を行い、淡褐色結晶の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（６．３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏとして
計算値：Ｃ；７４．３８，Ｈ；８．５８，Ｎ；１０．８４
実測値：Ｃ；７４．６４，Ｈ；８．６６，Ｎ；１０．７１．
第二工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（６．１３ｇ）を用い、参考例１の第二工程と同様に反応を行い淡褐色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（４．６７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３４５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２１Ｈ３３Ｎ２Ｏ２（ＭＨ＋）として
計算値 ３４５．２５４２
実測値 ３４５．２５４７．
第三工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（４．４７ｇ）を用い、参考例１の第三工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（３．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：２５５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１４Ｈ２７Ｎ２Ｏ２（ＭＨ＋）として
計算値 ２５５．２０７３
実測値 ２５５．２０７５．
第四工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−メチルピロリジン（２．８５ｇ）を用い、参考例１の第四工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンを（１．２１ｇ）を得た。
比旋光度：−７４．５°（ｃ＝０．６２、メタノール）．
元素分析値（％）：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２・２ＣＦ３ＣＯＯＨとして
計算値：Ｃ；４０．８４，Ｈ；５．２７，Ｎ；７．３３
実測値：Ｃ；４０．８０，Ｈ；５．１８，Ｎ；７．３９．
＜参考例４＞
ｃｉｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
ｃｉｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン（６．８１ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴上で冷却しながらトリエチルアミン（５．２１ｍＬ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（２．８９ｍＬ）を滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、室温に戻した後、ジクロロメタン層を分取し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶解し、シアノテトラブチルアンモニウム（２３．９ｇ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、褐色油状のｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリル（４．６１ｇ）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２４０，１４９６，１４５４ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋）．
第二工程：
水素化リチウムアルミニウム（８０％，３．８９ｇ）をジエチルエーテル（９０ｍＬ）に懸濁し、ｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリル（４．１１ｇ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液を氷水冷下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を氷水冷下で注意して滴下した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈したの値、不溶物を濾去、不溶物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して淡黄色油状のｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジン（２．３５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．６６（ｂｒ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
第三工程：
ｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジン（１０００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下でベンズアルデヒド（０．５０ｍＬ）を滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌したのち、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ）を追加し、さらに５．５時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（２×３０ｍＬ）で抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、淡黄色油状のｃｉｓ−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチルピロリジン（６９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２（Ｍ＋）として
計算値 ２９４．２０９６
実測値 ２９４．２１１０．
第四工程
ｃｉｓ−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチルピロリジン（６８０ｍｇ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ（７００ｍｇ）、酢酸（１．３２ｍＬ）、［１−（エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（１．８５ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３５ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応液中の不溶物を濾去、不溶物をメタノールで洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣に水（５ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、トルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状のｃｉｓ−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジン（６４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２（Ｍ＋）として
計算値 ３３４．２４０９
実測値 ３３４．２４０３．
第五工程：
ｃｉｓ−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジン（６４０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）及びクロロホルム（０．７７ｍＬ）を加え、３．９×１０５Ｐａの水素圧下、５０℃で７時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去し、濾去した触媒をエタノールで洗浄後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣に水（２ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、塩化ナトリウムを加えて塩析した後、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、淡褐色油状のｃｉｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：１５５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＣＩ＋）Ｃ９Ｈ１９Ｎ２（ＭＨ＋）として
計算値 １５５．１５４８
実測値 １５５．１５５３．
＜参考例５＞
（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン（４．００ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴上で冷却しながらトリエチルアミン（３．０６ｍＬ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（１．７０ｍＬ）を滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、室温に戻した後、ジクロロメタン層を分取し、水層をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、シアノテトラブチルアンモニウム（５．５３ｇ）及びシアン化ナトリウム（２．０５ｇ）を加え、８０℃で１３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、褐色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリル（３．３２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋）．
第二工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリル（３．２０ｇ）を用い、参考例４の第二工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジン（２．９８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
第三工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジン（２．８０ｇ）を用い、参考例４の第三工程と同様に反応を行い、（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチルピロリジン（３．４９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２として
計算値 ２９４．２０９６
実測値 ２９４．２０７２．
第四工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチルピロリジン（３．４０ｇ）を用い、参考例４の第四工程と同様に反応を行い（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジン（３．７２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３３５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２として（ＭＨ＋）
計算値 ３３５．２４８７
実測値 ３３５．２５０３．
第五工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジン（３．６０ｇ）を用い、参考例４の第五工程と同様に反応を行い、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：１５５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＣＩ＋）Ｃ９Ｈ１９Ｎ２として
計算値 １５５．１５４８
実測値 １５５．１５３９．
＜参考例６＞
（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジンの合成
第一工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン（４．６２ｇ）を用い、参考例５の第一工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリル（３．０７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
第二工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニトリル（３．００ｇ）を用い、参考例４の第二工程と同様に反応を行い、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジン（１．４４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２（Ｍ＋）として
計算値 ２０４．１６２６
実測値 ２０４．１６１４．
第三工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチル−３−アミノメチルピロリジン（１．０６ｇ）を用い、参考例４の第三工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１．２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２として
計算値 ２９４．２０９６
実測値 ２９４．２１０６．
第四工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１．４０ｇ）を用い、参考例４の第四工程と同様に反応を行い（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジン（１．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３３５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２として
計算値 ３３５．２４８７
実測値 ３３５．２４９８．
第五工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−メチルピロリジン（７００ｍｇ）を用い、参考例４の第五工程と同様に反応を行い、（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（２１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：１５５（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＣＩ＋）Ｃ９Ｈ１９Ｎ２として
計算値 １５５．１５４８
実測値 １５５．１５１０．
＜参考例７＞
ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジンの合成
第一工程：
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−トリフルオロメチル−３−ピロリジンカルボン酸（３．００ｇ）を用い、参考例１の第一工程と同様に反応を行い、ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−トリフルオロメチル−３−ピロリジンカルボキサミド（３．３２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
第二工程：
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−トリフルオロメチル−３−ピロリジンカルボキサミド（３．２１ｇ）を用い、参考例１の第二工程と同様に反応を行い、ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−トリフルオロメチルピロリジン（３．３７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３９９（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２１Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ２として
計算値 ３９９．２２５９
実測値 ３９９．２２５４．
第三工程：
ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−トリフルオロメチルピロリジン（３．２７ｇ）を用い、参考例１の第三工程と同様に反応を行い、ｔｒａｎｓ−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−トリフルオロメチルピロリジン（２．３８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３０９（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１４Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ２として
計算値 ３０９．１７９０
実測値 ３０９．１７８３．
第四工程：
ｔｒａｎｓ−３−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル］−４−トリフルオロメチルピロリジン（２．３０ｇ）を用い、参考例１の第四工程と同様に反応を行い、ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン（９９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．２９−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ９Ｈ１５Ｆ３Ｎ２・２ＣＦ３ＣＯＯＨとして
計算値：Ｃ；３５．７９，Ｈ；３．９３，Ｎ；６．４２
実測値：Ｃ；３５．８２，Ｈ；３．９０，Ｎ；６．５９．
＜参考例８＞
（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成（Ｉ法）
第一工程：
（Ｅ）−３−ベンジルオキシプロペニル−（１Ｒ）−カンホルスルタム（２１．６ｇ）をトリフルオロ酢酸（０．１１６ｍＬ）を含むジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、室温でＮ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）ベンジルアミン（１５．０ｇ）を滴下した後、さらに２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）次いで水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の淡黄色油状物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間放置した。析出晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶のＮ−［［（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル］カルボニル］−（２’Ｓ）−ボルナン−１０，２−スルタム（１１．５ｇ）を得た。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：シクロヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、さらにＮ−［［（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル］カルボニル］−（２’Ｓ）−ボルナン−１０，２−スルタム（８．４８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，５．３Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．４２−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．６３−４．６６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，１０Ｈ）．
第二工程：
水素化リチウムアルミニウム（８０％，５．５６ｇ）をテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）に懸濁し、食塩−氷浴上で冷却しながらＮ−［［（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル］カルボニル］−（２’Ｓ）−ボルナン−１０，２−スルタム（１９．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を滴下した後、−５℃以下で１時間撹拌した。反応液に水（３４ｍＬ）を注意して滴下した後、不溶物を濾取し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２×５００ｍＬ）で抽出した。塩酸層を合わせ３０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１４）とし、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡黄色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル）メタノール（９．９１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１０Ｈ）．
第三工程：
Ａ法：（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル）メタノール（９．８０ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、３．９×１０５Ｐａの水素圧下、５０℃で２１時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒及びセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、３．９×１０５Ｐａの水素圧下、５０℃で２０時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒及びセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（３．７７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６．１Ｈｚ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ）．
水酸化ナトリウム（２．７０ｇ）を水（２５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた溶液に（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（１．００ｇ）を溶解し、氷水浴上で冷却しながら塩化カルボベンゾキシ（０．９７ｍＬ）を滴下した。５℃以下で１時間撹拌した後、塩化カルボベンゾキシ（０．９７ｍＬ）を滴下した。さらに５℃以下で１時間撹拌した後、塩化カルボベンゾキシ（０．９７ｍＬ）を滴下し、５℃以下で１時間次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、乳白色タール状の（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（１．１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．０８−２．４０（ｂｒ＋ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７９（ｂｒ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７６（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．３３（ｂｒ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
Ｂ法：（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジル−４−ベンジルオキシピロリジン−３−イル］メタノール（１０．０ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３．００ｇ）を水（６０ｍＬ）に懸濁したもの、次いでギ酸アンモニウム（２１．２ｇ）を加え、撹拌しながら４時間加熱還流した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒及びセライトパッドをメタノール−水混液（８０：２０）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣の淡褐色タール状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらトリエチルアミン（９．４０ｍＬ）を加えた後、塩化カルボベンゾキシ（６．００ｍＬ）を滴下した。氷水冷下で１．５時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、乳白色タール状の（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（７．６６ｇ）を得た。
本化合物はＡ法で得た化合物と一致した。
第四工程：
Ａ法：（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（３．１９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９１ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらイミダゾール（６．０５ｇ）次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５．７４ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に溶解した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシピロリジン（５．４６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：４８０（ＭＨ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６７（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシピロリジン（５．４６ｇ）をテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら水（２３ｍＬ）次いで酢酸（６８ｍＬ）を加えた後、室温で８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（２．７４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：３６６（ＭＨ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．０７−０．０８（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），５．１２８（ｓ，１Ｈ），５．１３５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（２．７３ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながらトリエチルアミン（１．２１ｍＬ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（０．７１ｍＬ）を−５℃以下で滴下した。−５℃以下で１時間撹拌後、反応液を水洗（２×２５ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．１４ｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシピロリジン（３．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：３９１（ＭＨ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．０７−０．０９（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシピロリジン（３．０５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１３．３ｍＬ）を滴下した後、さらに１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（７０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１５０ｍＬ，１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（２．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：２７７（ＭＨ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１８−２．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
Ｂ法：（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（３．００ｇ）、アジ化ナトリウム（２．３２ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．４３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を混合し、氷水浴上で冷却しながら四臭化炭素（４．３４ｇ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２５時間さらに６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（５ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、淡褐色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（２．９４ｇ）を得た。本化合物はＡ法で得た化合物と一致した。
Ｃ法：（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、２，４，６−コリジン（０．７９ｍＬ）を加えた後、氷水浴上で冷却しながら塩化メタンスルホニル（４６．２μＬ）を滴下した。氷水浴上で２時間撹拌した後、冷蔵庫（３℃）中で１５時間放置した。反応液を水（２ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２×２ｍＬ）、飽和食塩水（２×２ｍＬ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル１：２→酢酸エチル）で精製し、淡黄色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジンを３８．７ｍｇ、白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン（１３３ｍｇ）を得た。
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン（１２５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（５０．０ｍｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、水洗（２×１ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（９１．０ｍｇ）を得た。本化合物はＡ法で得た化合物と一致した。
第五工程：
Ａ法：（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（１．２０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．２０ｍＬ）を滴下した後、室温で３時間撹拌した。再度、反応容器を食塩−氷浴上で冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５７ｍＬ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。氷水浴上で冷却しながら反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を滴下し、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（７２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：２７９（ＭＨ＋）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．３４−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｄｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
Ｂ法：（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（１．７９ｇ）をトルエン（５６ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．０３ｍＬ）を加えた後、ペルフルオロ−１−オクタンスルホニルフルオリド（２．８０ｍＬ）を滴下し、さらに１時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物をトルエンで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡褐色シロップ状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．５８ｇ）を得た。本化合物はＡ法で得た化合物と一致した。
第六工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．３５ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（１９０ｍｇ）を加え、水素気流（風船）中室温で２時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾取し、濾取した触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して淡褐色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．１３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：２５３（ＭＨ＋）．
第七工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．１０ｇ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（４４０ｍｇ）次いでベンズアルデヒド（０．４４ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ボラン−ピリジン錯体（０．４４ｍＬ）を加え、室温でさらに３．５時間撹拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、無色タール状の（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ＋）．
第八工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．１５ｇ）をメタノール（２１ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ（１．０５ｇ）、酢酸（１．９２ｍＬ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２．７０ｍＬ）及びシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（６３３ｍｇ）を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。反応液中の不溶物をセライトパッドを用いて濾去し、不溶物とセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１４）とした後、メタノールを減圧留去し、残留物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して無色タール状の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．２６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋）．
第九工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．２２ｇ）をエタノール（１４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素気流（風船）中、室温で４時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。さらに溶出物を減圧蒸留し、無色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（４１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：１５９（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＣＩ＋）Ｃ８Ｈ１６ＦＮ２として
計算値 １５９．１２９８
実測値 １５９．１３１６．
＜参考例９＞
（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成（ＩＩ法）
第一工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（１．１８ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ）を加えた後、食塩−氷浴上で冷却しながら臭化ベンジル（１．１０ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（１．０２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２として
計算値 ２０７．１２５９
実測値 ２０７．１２３７．
第二工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（１．３６ｇ）をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴上で冷却しながらトリエチルアミン（０．８３ｍＬ）を加え、ついで塩化メタンスルホニル（０．４６ｍＬ）を滴下した後、さらに３０分間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた後、室温に戻し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈してジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を水洗（２×１０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部から乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン（５８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ６Ｓ２として
計算値 ３６３．０８１０
実測値 ３６３．０８０４．
酢酸エチル：メタノール＝２０：１溶出部より、白色結晶の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン（８４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ４Ｓとして
計算値 ２８５．１０３５
実測値 ２８５．１０４５．
第三工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン（８３５ｍｇ）、アジ化ナトリウム（３８１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を混合し、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン（５７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏとして
計算値 ２３２．１３２４
実測値 ２３２．１３０９．
第四工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン（５６６ｍｇ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．３９ｍＬ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応容器を氷水浴上で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えて希釈した後、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）次いで水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。前半部より淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（７６．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ４として
計算値 ２３４．１２８１
実測値 ２３４．１２６３．
後半部から淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（２２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ４として
計算値 ２３４．１２８１
実測値 ２３４．１２６９．
第五工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（２１５ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（３０．０ｍｇ）を加え、水素気流（風船）中、室温で５時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾去し、触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、減圧濃縮して褐色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（１９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：２０９（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＣＩ＋）Ｃ１２Ｈ１８ＦＮ２として
計算値 ２０９．１４５４
実測値 ２０９．１４６５．
第六工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（１８６ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（８０．０ｍｇ）次いでベンズアルデヒド（９０．８μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、ボラン・ピリジン錯体（９０．２μＬ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加えて１時間撹拌後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧能濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、淡褐色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：２９９（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＣＩ＋）Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ２として
計算値 ２９９．１９２４
実測値 ２９９．１９６０．
第七工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７５ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ（１８０ｍｇ）、酢酸（０．３６ｍＬ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（０．４７ｍＬ）及びシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１１０ｍｇ）を加え、撹拌しながら３時間加熱還流した。反応液中の不溶物をセライトパッドを用いて濾去し、不溶物とセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１４）とした後、メタノールを減圧留去し、残留物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して無色タール状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（１７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ：３３９（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＣＩ＋）Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ２として
計算値 ３３９．２２３７
実測値 ３３９．２２８５．
第八工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（１７０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）及びクロロホルム（０．１７ｍＬ）を加え、３．９×１０５Ｐａの水素圧下、５０℃で２３時間撹拌した。反応液中のパラジウム炭素をセライトパッドを用いて濾去し、パラジウム炭素とセライトパッドをエタノールで洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した。残渣に３０％水酸化ナトリウム水溶液（約１ｍＬ）を加え、塩化ナトリウムを加えて飽和させた後、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡褐色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（６５．４ｍｇ）を得た。本化合物は参考例８（Ｉ法）で得た化合物と一致した。
＜参考例１０＞
（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成
第一工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（２．５０ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．７４ｇ）、安息香酸（２．５５ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながらアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、９．５３ｍＬ）を滴下した。０℃以下で１時間さらに室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。溶出した淡褐色タール状物質をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．０７ｇ）を水（３０ｍＬ）に溶解したものを加え、撹拌しながら３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。このジクロロメタン溶液を飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｓ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（２．０４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：＝２５１（Ｍ＋）．
第二工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メタノール（２．３３ｇ）、アジ化ナトリウム（１．８１ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．６７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６ｍＬ）を混合し、氷水浴上で冷却しながら四臭化炭素（３．３８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１３時間さらに６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（３ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（２．１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：２７７（ＭＨ＋）．
第三工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（３００ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．４３ｍＬ）を滴下した。室温で４時間撹拌した後、反応容器を氷水浴上で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和食塩水（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンと３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンの混合物（２１１ｍｇ）を得た。
第四工程：
酸化白金（ＩＶ）（５０．０ｍｇ）をエタノール（７ｍＬ）に懸濁し、水素気流（風船）中、室温で３０分間撹拌した。これに（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンと３−アジドメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンの混合物（５５１ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を加え、水素気流（風船）中、室温で５時間撹拌した。反応液中の触媒を濾去し、触媒をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンと３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンの混合物（３１３ｍｇ）を得た。
第五工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジンと３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンの混合物（３１０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（１３０ｍｇ）次いでベンズアルデヒド（０．１３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にボラン・ピリジン錯体（０．１９ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、淡黄色油状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３４３（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ２Ｏ２として
計算値 ３４３．１８２２
実測値 ３４３．１８１５．
第六工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１７０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ（１６０ｍｇ）、酢酸（０．２９ｍＬ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（０．４０ｍＬ）及びシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（９３．５ｍｇ）を加え、撹拌しながら３時間加熱還流した。反応液中の不溶物をセライトパッドを用いて濾去し、不溶物とセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ＞１２）とした後、メタノールを減圧留去し、残留物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して無色タール状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３８３（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ２Ｏ２として
計算値 ３８３．２１３５
実測値 ３８３．２１１９．
第七工程
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１６０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２０．０ｍｇ）を加え、水素気流（風船）中室温で５時間撹拌した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾過し、触媒とセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、無色油状の（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（５０．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：１５９（ＭＨ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ８Ｈ１６ＦＮ２として
計算値 １５９．１２９８
実測値 １５９．１２８６．
＜参考例１１＞
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチルピロリジンの合成
第一工程：
（１Ｓ，５Ｒ）−７−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン（７．７３ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）をエタノール（９２ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（４６．３ｍｌ）を加え、８０℃で４４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水洗（２×５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を加え、加熱して結晶化させた後、約１／２まで濃縮し析出晶を濾取した。濾取した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶の（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（４．４１ｇ）を得た。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、さらに（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（１．５０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；６９．９３，Ｈ；８．４２，Ｎ；９．５９
実測値：Ｃ；７０．１６，Ｈ；８．３２，Ｎ；９．６０．
第二工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（７．５４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらイミダゾール（２．６７ｇ）次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．７２ｇ）を加え、室温で９０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水洗（２×１００ｍＬ）し、無視硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、淡黄色タール状の（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（７．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋）．
第三工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（７．００ｇ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、ボラン・硫化ジメチル錯体（２．２０ｍＬ）を加え、撹拌しながら５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（４２ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した後、トルエン層を分取した。トルエン層を水洗（２×３０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−シクロプロピルアミノメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（４．７８ｇ）を得た。
第四工程：
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−シクロプロピルアミノメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（４．７０ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、無色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（５．２８ｇ）を得た。
第五工程：
Ａ法：（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（１．４９ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ボラン・硫化ジメチル錯体（０．６５ｍＬ）を加え、撹拌しながら６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１２．４ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した後、トルエン層を分取した。トルエン層を水洗（１０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１３ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌し、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡褐色結晶の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（１．５０ｇ）を得た。
Ｂ法：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（３．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、７．４２ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、析出した結晶を濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して白色結晶の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（７８１ｍｇ）を得た。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、さらに（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（１．４３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋）．
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ３として
計算値：Ｃ；７０．５５，Ｈ；９．１５，Ｎ；７．４８
実測値：Ｃ；７０．５６，Ｈ；９．２９，Ｎ；７．５２
第六工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（２．６６ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、食塩−氷浴上で冷却しながらトリエチルアミン（１．０５ｍＬ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（０．５８ｍＬ）を滴下した。−５℃以下で３０分間撹拌した後、反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２１．３ｍＬ）を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。この酢酸エチル溶液を水洗（２×５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、淡褐色タール状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（１．１３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋）．
第七工程：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチル−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（１．１０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２３０ｍｇ）を水（４ｍＬ）に懸濁したもの次いでギ酸アンモニウム（９２１ｍｇ）を加え、撹拌しながら９０分間加熱還流した。反応液中の触媒をセライトパッドを用いて濾去、触媒とセライトパッドを２０％含水メタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ減圧濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えた後、氷水冷下、３０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１４）とし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ水洗（２×２０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、淡褐色タール状の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ］メチル−４−フルオロメチルピロリジン（６８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋）．
＜参考例１４＞
（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
第一工程：
１−ベンジル−４−（Ｒ）−メチル−３−（Ｒ）−［（４−（Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル）カルボニル］ピロリジン（１５０ｇ）をシクロプロピルアミン（６５０ｍＬ）に溶解し、室温で２３ｈ撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル（８００ｍＬ）を加え、室温で７０分撹拌した後、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２×４００ｍＬ）で抽出した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸層を合わせ、氷水浴上で冷却しながら、３０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性（ｐＨ１３）とした。析出した結晶を濾取し、水次いでジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して白色結晶の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（５２．２ｇ）を得た。
第二工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド（７０．０ｇ）をトルエン（７００ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらボラン・硫化ジメチル錯体（９０％，３４．３ｍＬ）を滴下し、さらに１５分撹拌した後、反応混合物を加熱還流した。室温まで冷却後、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）を加え、１００℃で２ｈ撹拌した。室温まで冷却後、トルエン層を分取し、水洗（２×２５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留で精製し、無色油状の（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（６２．１ｇ）を得た。
第三工程：
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（２５．０ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５．７ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（１２．５ｇ）を加え、３．９×１０５Ｐａの水素圧下、室温で９時間撹拌した。反応液中の触媒を濾去、濾去した触媒を２５％含水エタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣の淡褐色結晶をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で懸濁して濾取した。濾取した結晶をテトラヒドロフランで洗浄後、減圧乾燥し、白色結晶の（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン・トリフルオロ酢酸塩（３４．１ｇ）を得た。
＜参考例１５＞
（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成（ＩＩＩ法）
第一工程
Ａ法：（３Ｒ，４Ｓ）−デオキシ−３−Ｃ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−アロフラノース（１４．１ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５０ｍＬ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色泡状物質（１０．１ｇ）を得た。
上記の褐色泡状物質（９．６４ｇ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）を混合し、トリエチルシラン（９．４０ｍＬ）及び三フッ化ほう素・ジエチルエーテル錯体（３．８０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、さらに１時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混液に溶解し、過よう素酸ナトリウム（１３．９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物をエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、水素化ほう素ナトリウム（１．３３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水素化ほう素ナトリウム（０．６１ｇ）を追加し、室温でさらに１．５時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、不溶物をエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した後、濾液と洗浄液をあわせ減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、淡黄色タール状の（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（５．０７ｇ）を得た。
Ｂ法：（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル］ピロリジン−３−オール（０．７６ｇ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらクロロぎ酸ベンジル（０．５８ｍＬ）を滴下した後、さらに１時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加え、さらに３０分撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、不溶物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−テトラヒドロフラン（１：１）混液で洗浄した後、濾液と洗浄液をあわせ減圧濃縮した。残渣をエタノール（３２ｍＬ）と水（７ｍＬ）の混液に溶解し、過よう素酸ナトリウム（１．８５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、水素化ほう素ナトリウム（２４２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にアセトン（２ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（８２８ｍｇ）を得た。
第二工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（５０３ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５７７ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらし四臭化炭素（７３０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン（５０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮＯ３（Ｍ＋＋Ｈ）として
計算値 ３１４．０３９２
実測値 ３１４．０３４６．
第三工程
Ａ法：（３Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン（２．７０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．３０ｍＬ）を滴下した後、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に氷水冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）次いで飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、黄褐色タール状の（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン（２．２０ｇ）を得た。
Ｂ法：（３Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン（４９２ｍｇ）をトルエン（１３ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３５ｍＬ）を加えた後、氷水浴上で冷却しながらペルフルオロ−１−オクタンスルホニルフルオリド（０．４２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２℃で３０分、さらに室温で５時間攪拌した後、シリカゲルパッド上にあけ、酢酸エチル（８０ｍＬ）で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン（４２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦＮＯ２（Ｍ＋＋Ｈ）として
計算値 ３１６．０３４８
実測値 ３１６．０３６２．
第四工程：
（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン（４１５ｍｇ）とシクロプロピルアミン（０．９１ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を混合し、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にシクロプロピルアミン（４．５５ｍＬ）を加え、８０℃で６時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡褐色油状の（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（２３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋＋Ｈ）として
計算値 ２９３．１６６５
実測値 ２９３．１６９８．
第五工程：
（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（２．２９ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２２９ｍｇ）を加え、水素気流中、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物中の触媒を濾去し、触媒をエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し、無色油状の（３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１．１４ｇ）を得た。
本化合物は参考例８（Ｉ法）で得た化合物と一致した。
＜参考例１６＞
（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成（ＩＶ法）
第一工程：
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メタノール（３．６４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（４．４１ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（８４ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながら四臭化炭素（５．５７ｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１３時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（８ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）次いで飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、乳白色シロップ状の（３Ｓ、４Ｒ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（３．１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１０Ｈ１８ＢｒＮＯ３（Ｍ＋）として
計算値 ２７９．０４７０
実測値 ２７９．０４７１．
第二工程
Ａ法：（３Ｓ、４Ｒ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（１．９７ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴上で冷却しながらジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．９０ｍＬ）を滴下した後、室温で１９時間攪拌した。反応混合物に氷水冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）次いで飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、黄褐色タール状の（３Ｓ、４Ｓ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．６４ｇ）を得た。
Ｂ法：（３Ｓ、４Ｒ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（５６１ｍｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５０ｍＬ）を加えた後、氷水浴上で冷却しながらペルフルオロ−１−オクタンスルホニルフルオリド（０．９３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２℃で１時間攪拌した後、シリカゲルパッド上にあけ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、黄色油状の（３Ｓ、４Ｓ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（４４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１０Ｈ１７ＢｒＦＮＯ２（Ｍ＋）として
計算値 ２８１．０４２７
実測値 ２８１．０４７０．
第三工程：
（３Ｓ、４Ｓ）−３−ブロモメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン（１．９１ｇ）とシクロプロピルアミン（２３．６ｍＬ）を混合し、８０℃で２３時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡褐色油状の（３Ｓ、４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１．６７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）Ｃ１３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋）として
計算値 ２５８．１７４４
実測値 ２５８．１７５６．
第四工程：
（３Ｓ、４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１．８１ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．４０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌後、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸（１０．８ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル−テトラヒドロフラン混液を加え、析出晶を濾取した。濾取した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、（３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン二トリフルオロ酢酸塩（２．１９ｇ）を得た。
（３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン二トリフルオロ酢酸塩（２．０９ｇ）を水（５ｍＬ）に溶解し、３０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し、無色油状の（３Ｒ、４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（７８５ｍｇ）を得た。本化合物は参考例８で得た化合物と一致した。
実施例１
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（７３．０ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（３０．０ｍｇ）、トリエチルアミン（２９．０μＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を混合し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製した。溶出物を５％酢酸水溶液（２ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で洗浄後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した固体を濾取し、少量の水で洗浄後、減圧乾燥し、淡褐色固体の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３１．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３４（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ４として
計算値 ４３４．１８９１
実測値 ４３４．１９１３
実施例２
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（７０．０ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（３０．０ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡褐色固体の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（４１．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４として
計算値 ４１５．１９０７
実測値 ４１５．１８８１
実施例３
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（７９．４ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（３０．０ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、白色固体の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３３．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４として
計算値 ４６９．１６２５
実測値 ４６９．１６４２
実施例４
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（７６．４ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（３０．０ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、白色固体の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（５５．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４として
計算値 ４５１．１７１９
実測値 ４５１．１６８１
実施例５
１−シクロプロピル−７−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（３００ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１３５ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−７−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４として
計算値：Ｃ；６４．３２，Ｈ；６．５７，Ｎ；９．７８
実測値：Ｃ；６３．９５，Ｈ；６．５７，Ｎ；９．６９
実施例６
１−シクロプロピル−７−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（３００ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチルピロリジン（１７７ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、白色結晶の１−シクロプロピル−７−（ｔｒａｎｓ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−トリフルオロメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ；５７．１４，Ｈ；５．２１，Ｎ；８．６９
実測値：Ｃ；５６．９５，Ｈ；５．２５，Ｎ；８．６４
実施例７
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（３００ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１３７ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、黄色結晶の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ；６７．１３，Ｈ；７．１０，Ｎ；１０．２１
実測値：Ｃ；６７．１１，Ｈ；７．１１，Ｎ；１０．２４
実施例８
１−シクロプロピル−７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（３００ｍｇ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（１３７ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、黄色プリズム晶の１−シクロプロピル−７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ；６７．１３，Ｈ；７．１０，Ｎ；１０．２１
実測値：Ｃ；６７．０４，Ｈ；７．１５，Ｎ；１０．２８
実施例９
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（７３．０ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（３０．０ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、白色結晶の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（４５．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３４（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ；６０．９６，Ｈ；５．８１，Ｎ；９．６９
実測値：Ｃ；６０．７６，Ｈ；５．７２，Ｎ；９．３２
実施例１０
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（２００ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（８５．４ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、黄色結晶の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（５７．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４１８（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ３として
計算値 ４１８．１９４２
実測値 ４１８．１９７４
実施例１１
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［６、７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン（３００ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１１８ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色固体の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸（１４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４５２（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５７．３９，Ｈ；５．４７，Ｎ；９．３１
実測値：Ｃ；５７．４５，Ｈ；５．２８，Ｎ；９．０６
実施例１２
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン（３３４ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１２２ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色固体の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（８４．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４８８（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ５Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ；５４．２１，Ｈ；４．５５，Ｎ；８．６２
実測値：Ｃ；５３．９０，Ｈ；４．５１，Ｎ；８．５５
実施例１３
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−メチル−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン（２１３ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（９４．９ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色アモルファス状の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−メチル−３−キノリンカルボン酸（１５．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３６（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ３として
計算値 ４３６．１８４８
実測値 ４３６．１８７８
実施例１４
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［７−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン（１９９ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（８１．７ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色固体の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−メトキシ−３−キノリンカルボン酸（１１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３４（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５９．７２，Ｈ；５．９２，Ｎ；９．５０
実測値：Ｃ；５９．８７，Ｈ；５．７１，Ｎ；９．４０
実施例１５
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン（２８８ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１２２ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡褐色結晶の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２２（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ；５９．８５，Ｈ；５．９８，Ｎ；９．９７
実測値：Ｃ；５９．８９，Ｈ；５．９０，Ｎ；９．９７
実施例１６
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン（３００ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１２２ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡褐色結晶の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４４０（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５６．８２，Ｈ；５．５６，Ｎ；９．４７
実測値：Ｃ；５６．９０，Ｈ；５．４０，Ｎ；９．３７
実施例１７
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（２１２ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（８４．８ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色固体の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３０（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４として
計算値：Ｃ；６４．３２，Ｈ；６．５７，Ｎ；９．７８
実測値：Ｃ；６４．０４，Ｈ；６．５３，Ｎ；９．７２
実施例１８
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（２１２ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（８４．８ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色固体の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３０（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；６２．３６，Ｈ；６．７１，Ｎ；９．４８
実測値：Ｃ；６２．６５，Ｈ；６．５３，Ｎ；９．４４
実施例１９
１−シクロプロピル−７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（２１２ｍｇ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（８４．８ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色粉末の１−シクロプロピル−７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３０（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；６３．６５，Ｈ；６．６２，Ｎ；９．６８
実測値：Ｃ；６３．７７，Ｈ；６．５４，Ｎ；９．６４
実施例２０
１−シクロプロピル−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）（１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４）ボロン（２１２ｍｇ）、（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（８４．８ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色粉末の１−シクロプロピル−７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（８５．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３０（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；６３．００，Ｈ；６．６７，Ｎ；９．５８
実測値：Ｃ；６２．８９，Ｈ；６．４３，Ｎ；９．５８
実施例２１
７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［６、７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン（１３０ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（５０．０ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色固体の７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（４５．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４４８（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；６０．５２，Ｈ；６．１８，Ｎ；９．２１
実測値：Ｃ；６０．５７，Ｈ；６．０１，Ｎ；９．１７
実施例２２
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
ビス（アセタト−Ｏ）［６、７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン（１３０ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチルピロリジン（５０．０ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行い、淡黄色固体の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（６１．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４４８（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；６１．１２，Ｈ；６．１３，Ｎ；９．３０
実測値：Ｃ；６１．０８，Ｈ；６．０４，Ｎ；９．１８
実施例２３
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２５３ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７４ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデカ−７−エン（１６４μＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を混合し、撹拌しながら３時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（３ｍＬ）を加えて析出物を濾取した。濾取した析出物を水洗後、エタノールで再結晶し、白色結晶の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３９２（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３として
計算値：Ｃ；６１．３７，Ｈ；５．９２，Ｎ；１０．７４
実測値：Ｃ；６１．１３，Ｈ；６．１０，Ｎ；１０．６３
実施例２４
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２００ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１２８ｍｇ）を用い、実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色結晶の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４１０（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３として
計算値：Ｃ；５８．６８，Ｈ；５．４２，Ｎ；１０．２６
実測値：Ｃ；５８．５９，Ｈ；５．３３，Ｎ；１０．２２
実施例２５
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２７１ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７４ｍｇ）を用い、実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色粉末の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４１０（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３・０．４Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５７．６６，Ｈ；５．５２，Ｎ；１０．０９
実測値：Ｃ；５７．８２，Ｈ；５．３１，Ｎ；１０．０４
実施例２６
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２００ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１２０ｍｇ）を用い、実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色結晶の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（９８．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２８（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３として
計算値：Ｃ；５６．２１，Ｈ；４．９５，Ｎ；９．８３
実測値：Ｃ；５５．８１，Ｈ；４．７７，Ｎ；９．８０
実施例２７
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（３５５ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１９０ｍｇ）を用い実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色粉末の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４７７（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３として
計算値：Ｃ；５７．９８，Ｈ；４．２３，Ｎ；１１．７６
実測値：Ｃ；５７．８０，Ｈ；４．１０，Ｎ；１１．６７
実施例２８
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
６，７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３３７ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７４ｍｇ）を用い実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色粉末の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４７６（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；６０．０６，Ｈ；４．５２，Ｎ；８．７６
実測値：Ｃ；６０．１８，Ｈ；４．３５，Ｎ；８．８４
実施例２９
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２８３ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１９０ｍｇ）を用い実施例２３と同様に反応を行い、白色粉末の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（７９．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４０５（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５８．７４，Ｈ；５．５５，Ｎ；１３．７０
実測値：Ｃ；５８．９８，Ｈ；５．３４，Ｎ；１３．７０
実施例３０
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１９９ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１３１ｍｇ）を用い、実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４０４（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３として
計算値：Ｃ；６２．５２，Ｈ；５．７５，Ｎ；１０．４２
実測値：Ｃ；６２．１４，Ｈ；５．６５，Ｎ；１０．２９
実施例３１
１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２１２ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１４２ｍｇ）を用い、実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２２（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３として
計算値：Ｃ；５９．８５，Ｈ；５．２６，Ｎ；９．９７
実測値：Ｃ；５９．５３，Ｈ；５．２５，Ｎ；９．７６
実施例３２
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３００ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７４ｍｇ）を用い、実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色固体の８−クロロ−１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３８（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５７．１３，Ｈ；５．１１，Ｎ；９．５２
実測値：Ｃ；５７．１９，Ｈ；４．９７，Ｎ；９．４９
実施例３３
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
７−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１１６ｍｇ）を用い、実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色結晶の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２３（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５６．２７，Ｈ；５．０８，Ｎ；１３．３５
実測値：Ｃ；５６．４０，Ｈ；４．８８，Ｎ；１３．０５
実施例３４
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２８３ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１９０ｍｇ）を用い、実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色結晶の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２２（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５９．２２，Ｈ；５．３２，Ｎ；９．８７
実測値：Ｃ；５９．１７，Ｈ；５．０９，Ｎ；９．７８
実施例３５
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６、８−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３０１ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１９０ｍｇ）を用い、実施例２３と同様に反応を行い、淡黄色結晶の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１−［（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４４０（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５６．８２，Ｈ；４．８８，Ｎ；９．４７
実測値：Ｃ；５６．９１，Ｈ；４．６７，Ｎ；９．３５
実施例３６
８−クロロ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３１８ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７４ｍｇ）を用い、実施例２３と同様に反応を行い、黄色固体の８−クロロ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（９３．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４５６（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５４．２６，Ｈ；４．７７，Ｎ；９．０４
実測値：Ｃ；５４．３６，Ｈ；４．５４，Ｎ；８．８８
実施例３７
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２５０ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１９０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を混合し、１００℃で９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製した。溶出した黄色固体をエタノールで再結晶し、黄色結晶の５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４４９（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４として
計算値：Ｃ；５８．９２，Ｈ；５．８４，Ｎ；１２．４９
実測値：Ｃ；５８．６０，Ｈ；５．７４，Ｎ；１２．３９
実施例３８
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（７９．０ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（５１．０ｍｇ）を用い、実施例３６と同様に反応を行い、黄色固体の５−アミノ−１−シクロプロピル−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（９．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３３（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３として
計算値 ４３３．２０５１
実測値 ４３３．２０８６
実施例３９
５−アミノ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２４０ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７４ｍｇ）を用い、実施例３６と同様に反応を行い、黄色固体の５−アミノ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２０４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４６７（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４として
計算値：Ｃ；５６．６５，Ｈ；５．４０，Ｎ；１２．０１
実測値：Ｃ；５６．６３，Ｈ；５．３１，Ｎ；１１．８４
実施例４０
５−アミノ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２０．０ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１５．２ｍｇ）を用い、実施例３６と同様に反応を行い、黄色固体の５−アミノ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（９．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４５１（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３として
計算値 ４５１．１９５７
実測値 ４５１．１９９６
実施例４１
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（３２７ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７４ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデカ−７−エン（１６０ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を混合し、８０℃で１時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：アセトン＝２：１→１：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。溶出した淡黄色固体をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた後、６０℃で７０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和（ｐＨ７．５）した後、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、白色結晶の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２１（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；５８．７３，Ｈ；６．３４，Ｎ；１３．０５
実測値：Ｃ；５８．８３，Ｈ；６．１０，Ｎ；１３．００
実施例４２
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（３０９ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（１７４ｍｇ）を用い、実施例４０と同様に反応を行い、淡黄色結晶の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（９１．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ＋）
元素分析値（％）：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３として
計算値：Ｃ；６２．９９，Ｈ；６．４９，Ｎ；１０．０２
実測値：Ｃ；６３．３１，Ｈ；６．４７，Ｎ；９．９５
実施例４３
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（５０．０ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（２９．０ｍｇ）を用い、実施例４０と同様に反応を行い、淡黄色粉末の７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２５．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３８（ＭＨ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３として
計算値 ４３８．２００５
実測値 ４３８．２０１５
＜抗菌活性＞
＜試験例：インビトロ抗菌力＞
本発明化合物のインビトロ抗菌力（最小発育阻止濃度、ＭＩＣ）をＮＣＣＬＳ法［Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄ（１９９７）．ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｍ７−Ａ４．ＮＣＣＬＳ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，Ｐａ．］に準じてＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地を用いた寒天平板希釈法により測定した。ただし、肺炎球菌および腸球菌に対しては、馬脱繊維血を５％含むｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地を用いＭＩＣの測定を行った。その結果を表１に示す。
Figure 2005026147
本発明の新規な７−（３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効である。
従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な新規なキノロンカルボン酸系抗菌剤を提供することができる。

Claims (6)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2005026147
    （式中、Ｒ１はハロゲン原子で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基、ハロゲン原子で１または２以上置換されていてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、またはハロゲン原子およびアミノ基から選択される同一または異なる置換基で１または２以上置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基を、Ｒ２は水素原子、炭素数１から３のアルキル基、医薬的に許容される陽イオンまたはプロドラッグとして容認できる基を、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基または炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ５は炭素数１から３のアルキル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはフッ素原子を、Ｒ６は水素原子またはフッ素原子を、Ａは窒素原子または＝Ｃ−Ｘ（Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基または炭素数１から３のアルコキシ基を示す）を示す）
    で表されるキノロンカルボン酸誘導体およびその塩並びに水和物。
  2. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がシクロプロピル基、２−フルオロシクロプロピル基、エチル基、２−フルオロエチル基、４−フルオロフェニル基または２，４−ジフルオロフェニル基である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
  3. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がシクロプロピル基、２−フルオロシクロプロピル基、エチル基、２−フルオロエチル基、４−フルオロフェニル基または２，４−ジフルオロフェニル基、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
  4. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がシクロプロピル基、２−フルオロシクロプロピル基、エチル基、２−フルオロエチル基、４−フルオロフェニル基または２，４−ジフルオロフェニル基、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子およびＡが窒素原子または＝Ｃ−Ｘ（Ｘが水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはメチル基）である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
  5. 前記一般式（Ｉ）においてＲ１がシクロプロピル基、２−フルオロシクロプロピル基、エチル基、２−フルオロエチル基、４−フルオロフェニル基または２，４−ジフルオロフェニル基、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子、Ｒ５がフッ素原子またはメチル基およびＲ６が水素原子またはフッ素原子、Ａが窒素原子または＝Ｃ−Ｘ（Ｘが水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはメチル基）である請求項１に記載の化合物およびその塩並びに水和物。
  6. 請求項１ないし５に記載の化合物及びその塩並びに水和物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
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